• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Pramipexolum ut Pramipexoli dihydrochloridum monohydricum
• -Hilfsstoffe: Excip. pro compresso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Depotabs zu 0,375 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 3,0 mg und 4,5 mg Pramipexol-Dihydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 2,1 mg und 3,15 mg Pramipexol-Base).
• -Die Depotabs zu 0,375 mg haben die Prägung «026».
• -Die Depotabs zu 0,75 mg haben die Prägung «052».
• -Die Depotabs zu 1,5 mg haben die Prägung «105».
• -Die Depotabs zu 3,0 mg haben die Prägung «210».
• -Die Depotabs zu 4,5 mg haben die Prägung «315».
• -Die Pramipexol-Mepha ER Depotabs dürfen weder geteilt noch zerdrückt werden.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Symptomatische Behandlung der idiopathischen Parkinson-Erkrankung, als Monotherapie oder in Kombination mit Levodopa.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Depotabs sollten oral mit oder ohne Nahrung mit etwas Wasser eingenommen werden. Die Depotabs sollten einmal täglich und jeden Tag immer ungefähr zu selben Zeit eingenommen werden. Die Depotabs sollten ganz geschluckt werden und dürfen weder gekaut noch geteilt bzw. zerdrückt werden. Wird die Einnahme einer Depotabs vergessen, kann die Einnahme der vergessenen Depotabs innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Wird die vergessene Einnahme erst nach 12 Stunden festgestellt, sollte die Dosis ausgelassen und die nächste Einnahme am nächsten Tag zum regulären Zeitpunkt eingenommen werden.
• -Anfangsbehandlung
• -Beginnend mit einer Initialdosis von 0,375 mg/Tag sollte die Dosierung von Pramipexol-Mepha ER in Abständen von 5-7 Tagen schrittweise erhöht werden.
• -Unter der Voraussetzung, dass keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte die Dosis bis zum Erreichen eines maximalen Behandlungserfolgs erhöht werden.
• -Im ersten Schritt (frühestens nach einer Woche) kann die Dosis um 0,375 mg erhöht werden.
• -Ist eine weitere Dosissteigerung erforderlich, sollte die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen um 0,75 mg bis zu einer Höchstdosis von 4,5 mg/Tag erhöht werden.
• -Dauerbehandlung
• -Die individuelle Dosierung von Pramipexol-Mepha ER sollte zwischen 0,375 mg bis maximal 4,5 mg/Tag liegen.
• -In den klinischen Studien, sowohl an Patienten mit frühen als auch mit fortgeschrittenen Erkrankungsstadien, wurde die Wirksamkeit bereits ab einer Tagesdosis von 1,5 mg nachgewiesen. Bei einzelnen Patienten kann durch eine höhere Tagesdosis als 1,5 mg ein zusätzlicher therapeutischer Nutzen erzielt werden.
• -Das betrifft vor allem Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, bei denen eine Verringerung der Levodopa-Dosierung angestrebt wird. Es ist jedoch zu beachten, dass die Inzidenz und der Schweregrad von Somnolenz bei Dosierungen über 1,5 mg/Tag ansteigen.
• -Dosierung bei Patienten mit zusätzlicher Levodopa-Behandlung
• -Bei Patienten mit gleichzeitiger Levodopa-Therapie ist eine Verringerung der Levodopa-Dosis, sowohl während der Anfangs- als auch der Dauerbehandlung mit Pramipexol-Mepha ER angezeigt, um die Möglichkeit einer überschiessenden dopaminergen Stimulation zu vermeiden. Auf Grund von Daten aus einer kontrollierten Studie an Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium ist eine Reduktion der Levodopa-Dosis um 25% (oder mehr) zu empfehlen.
• -Absetzen der Therapie
• -Ein plötzlicher Abbruch einer dopaminergen Therapie kann zur Entwicklung eines malignen neuroleptischen Syndroms führen.
• -Pramipexol-Mepha ER sollte schrittweise um 0,75 mg Pramipexol (entspricht 0,54 mg der Pramipexol-Base) pro Tag reduziert werden, bis zu einer Tagesdosis von 0,75 mg Pramipexol (entspricht 0,54 mg der Pramipexol-Base). Anschliessend sollte die Dosis um 0,375 mg Pramipexol (entspricht 0,26 mg der Pramipexol-Base) pro Tag reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Dosierung bei Parkinson-Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion
• -Die Ausscheidung von Pramipexol hängt von der Nierenfunktion ab. Für die Anfangsbehandlung wird folgendes Dosierungsschema empfohlen:
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >50 ml/min ist keine Reduzierung der Tagesdosis bzw. der Einnahmefrequenz erforderlich.
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30-50 ml/min sollte die Behandlung mit Pramipexol-Mepha ER 0,375 mg Depotabs jeden zweiten Tag eingeleitet werden.
• -Vor einer Erhöhung der Tagesdosis nach einer Woche, sollte Vorsicht angewandt und das therapeutische Ansprechen und die Verträglichkeit sorgfältig beurteilt werden. Ist eine weitere Dosiserhöhung erforderlich, sollte die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen um 0,375 mg Pramipexol bis zu einer Höchstdosis von 2,25 mg Pramipexol pro Tag erhöht werden.
• -Es liegen keine Daten zur Behandlung von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min mit Pramipexol Retardtabletten vor. Die Anwendung von Pramipexol Tabletten sollte in Betracht gezogen werden. Tritt während der Dauerbehandlung eine Abnahme der Nierenfunktion auf, so sollten oben stehende Empfehlungen berücksichtigt werden.
• -Dosierung bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion
• -Der mögliche Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Pramipexol wurde nicht untersucht.
• -Bei Beeinträchtigung der Leberfunktion ist eine Reduktion der Dosis nicht erforderlich, da ca. 90% des absorbierten Wirkstoffs über die Nieren ausgeschieden werden.
• -Dosierung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pramipexol bei Kindern und Jugendlichen bis zu 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber Pramipexol oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels, Hämodialyse.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Wird Pramipexol-Mepha ER einem Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion verschrieben, sollte die Dosierung entsprechend der Angaben im Kapitel «Dosierung/Anwendung» reduziert werden.
• -Halluzinationen und Desorientiertheit
• -Halluzinationen und Verwirrtheit sind bekannte Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit Dopamin-Agonisten und Levodopa. Halluzinationen traten bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Erkrankung, die Pramipexol zusammen mit Levodopa erhielten, häufiger auf als bei Pramipexol-Monotherapie in frühen Erkrankungsstadien. Die Patienten sollten informiert werden, dass (vor allem visuelle) Halluzinationen auftreten können.
• -Dyskinesien
• -Während der Initialbehandlung mit Pramipexol-Mepha ER können Dyskinesien vorkommen, insbesondere bei der Anwendung von Pramipexol-Mepha ER als Zusatztherapie zu Levodopa. Wenn sie auftreten, sollte die Levodopa-Dosis reduziert werden.
• -Plötzliches Einschlafen und Somnolenz
• -Wie bei der Behandlung mit anderen Dopaminagonisten und Levodopa selber, wurde bei Behandlung mit Pramipexol über Somnolenz (sehr häufig) und über plötzliches Einschlafen (gelegentlich) berichtet, insbesondere bei Parkinson-Patienten. Dies hat bei gefährlichen Tätigkeiten wie z.B. Autofahren zu Unfällen oder Beinahe-Unfällen geführt, und kann sowohl für den Patienten als auch für andere Personen lebensbedrohlich sein. In der Regel trat dieses plötzliche Einschlafen ohne Wahrnehmung von Warnanzeichen auf. Werden derartige Fälle von plötzlichem Einschlafen beobachtet, sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Mit Pramipexol behandelte Patienten sollten davor gewarnt werden, dass ihre Sicherheit und die anderer Personen gefährdet ist, wenn diese unerwünschten Wirkungen während des Führens von Fahrzeugen oder der Bedienung von Maschinen eintreten. Den Patienten ist von solchen Aktivitäten abzuraten, falls sie unter Somnolenz und/oder plötzlichem Einschlafen leiden. Wegen möglicher additiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel oder Alkohol in Kombination mit Pramipexol einnehmen (siehe auch «Interaktionen», «Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen», «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Impulskontrollstörungen und zwanghafte Verhaltensweisen
• -Spielsucht, gesteigerte Libido und Hypersexualität wurde bei Parkinson-Patienten berichtet, die mit Dopaminagonisten einschliesslich Pramipexol behandelt wurden. Patienten und Betreuende sollten wissen, dass darüber hinaus weitere Symptome einer Impulskontrollstörung oder zwanghaften Verhaltens wie Essattacken, Hyperphagie und Kaufsucht auftreten können. Eine Dosisreduktion oder ein schrittweises Absetzen der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.
• -Patienten mit psychotischen Störungen
• -Patienten mit psychotischen Störungen sollten mit Dopaminagonisten nur behandelt werden, wenn der mögliche Nutzen die Risiken überwiegt.
• -Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung
• -Im Falle einer schweren kardiovaskulären Erkrankung ist Vorsicht geboten. Wegen des allgemeinen Risikos einer orthostatischen Hypotonie bei dopaminerger Therapie ist es empfehlenswert, den Blutdruck besonders am Anfang der Therapie zu kontrollieren.
• -Augenärztliche Kontrollen
• -In Karzinogenitätsstudien wurde bei Albinoratten unter einer Pramipexol-Überdosierung eine Netzhautdegeneration mit Verlust von Photorezeptoren festgestellt. Diese pathologischen Veränderungen wurden in keiner der anderen untersuchten Spezies (Albinomäuse, pigmentierte Ratten, Affen, Minischweinen) beobachtet. Auf Grund des betroffenen universellen Mechanismus darf dies im Hinblick auf den Menschen nicht ignoriert werden. Allerdings ergaben Untersuchungen beim Menschen bisher keine Hinweise auf das Vorkommen ähnlicher Prozesse.
• -Augenärztliche Untersuchungen werden in regelmässigen Abständen empfohlen oder bei Auftreten von Sehstörungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• -Melanom
• -Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit Morbus Parkinson gegenüber der Gesamtbevölkerung ein erhöhtes Risiko (2- bis ca. 6-fach) haben, ein Melanom zu entwickeln. Ob das festgestellte erhöhte Risiko auf Morbus Parkinson oder auf andere Faktoren zurückzuführen ist, wie Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Parkinson, ist nicht klar. Aus diesen erwähnten Gründen sollten Patienten und die behandelnden Ärzte beraten sein, bei der Anwendung von Pramipexol bzw. anderen dopaminergen Arzneimitteln auf Melanome zu achten.
• -Malignes neuroleptisches Syndrom
• -Nach plötzlichem Absetzen der dopaminergen Therapie wurden Symptome eines malignen neuroleptischen Syndroms beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung, Absetzen der Therapie»).
• -Fertilität
• -Es liegen keine klinischen Studien zur Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben zwar keine direkte oder indirekte schädliche Wirkung auf die männliche Fertilität ergeben, jedoch eine verringerte weibliche Fertilität durch die Beeinflussung des weiblichen Zyklus, wie von einem Dopaminagonisten zu erwarten ist (siehe auch «Präklinische Daten»).
• -Interaktionen
• -Eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die die Plasmaproteinbindung oder den Metabolismus beeinflussen, ist unwahrscheinlich. Cimetidin reduziert die renale Clearance von Pramipexol um annähernd 34%, wahrscheinlich durch Hemmung des kationischen sekretorischen Transportsystems der renalen Tubuli. Deshalb können Pramipexol und Arzneimittel, die die aktive renale Tubulussekretion hemmen oder auf diesem Wege ausgeschieden werden, sich gegenseitig beeinflussen und zu einer reduzierten Clearance von einem oder beiden Arzneimitteln führen. Arzneimittel, die neben Cimetidin in diese Kategorie gehören sind Amantadin, Diltiazem, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Verapamil, Digoxin, Procainamid und Trimethoprim. Wird eines dieser Arzneimittel zusammen mit Pramipexol-Mepha ER verabreicht, sollte auf Zeichen einer Dopaminüberstimulation, wie Dyskinesien, Agitiertheit oder Halluzinationen geachtet werden. In solchen Fällen ist eine Dosisreduktion erforderlich.
• -Selegilin und Levodopa beeinflussen die Pharmakokinetik von Pramipexol nicht. In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n= 9) wurde das Ausmass der Gesamtresorption und Elimination von Levodopa durch die gleichzeitige Verabreichung von Pramipexol nicht verändert. Bei einer Kombinationstherapie kann es aber trotzdem zu einer überschiessenden dopaminergen Stimulation kommen.
• -Die initiale Resorptionsrate von Levodopa war bei 4 von 9 Probanden erhöht, die alle weiblich waren.
• -Die Wechselwirkung mit Anticholinergika und Amantadin wurde nicht geprüft.
• -Wegen möglicher additiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel oder Alkohol in Kombination mit Pramipexol einnehmen sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche den Plasmaspiegel von Pramipexol erhöhen (z.B. Cimetidin).
• -Da die Ausscheidung von Anticholinergika überwiegend über den hepatischen Metabolismus erfolgt, ist eine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Pramipexol eher unwahrscheinlich.
• -Es wird empfohlen, während der Dosissteigerung von Pramipexol-Mepha ER bei Parkinson-Patienten, die Dosierung von Levodopa zu verringern und die Dosierung anderer Anti-Parkinson-Therapeutika konstant zu halten (siehe «Dosierung bei Patienten mit zusätzlicher Levodopa-Behandlung»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Der Einfluss auf Schwangerschaft wurde beim Menschen nicht untersucht. Untersuchungen an Nagetieren und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen. In maternal toxischen Dosen war Pramipexol bei der Ratte auch für den Embryo toxisch (siehe «Präklinische Daten»). Pramipexol-Mepha ER sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist absolut notwendig.
• -Stillzeit
• -Der Übertritt von Pramipexol in die Muttermilch wurde beim Menschen nicht geprüft. Bei Ratten war die Konzentration von Pramipexol und seinen Metaboliten (gemessen als 14C-Radioaktivität) in der Milch höher als im Plasma.
• -Da Pramipexol beim Menschen die Prolaktinsekretion inhibiert, ist eine Hemmung der Laktation zu erwarten.
• -Da keine Daten aus klinischen Studien am Menschen vorliegen, sollte Pramipexol-Mepha ER während der Stillzeit möglichst nicht eingenommen werden. Ist eine Anwendung unvermeidbar, sollte abgestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Dem Patienten sollte bewusst sein, dass Halluzinationen auftreten können und die Verkehrstüchtigkeit beeinflussen können.
• -Patienten sollen vor den möglichen sedierenden Wirkungen (einschliesslich Somnolenz und plötzliches Einschlafen während den täglichen Aktivitäten), welche mit Pramipexol-Mepha ER assoziiert sind gewarnt werden. Da die Somnolenz und plötzliches Einschlafen potentiell gefährliche Auswirkungen haben können, sollten die Patienten angewiesen werden, weder Kraftfahrzeuge zu führen, Maschinen zu bedienen noch andere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuführen. Dies gilt bis genügend Erfahrung mit der Einnahme von Pramipexol-Mepha ER vorhanden ist, um abschätzen zu können, ob die mentalen und/oder motorischen Fähigkeiten durch Pramipexol-Mepha ER negativ beeinflusst werden. Die Patienten sollen bei Somnolenz und Fällen von plötzlichem Einschlafen während täglicher Aktivitäten (z.B. Gespräche, Essen, usw.), welche zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten können, ihren Arzt aufsuchen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Definition der verwendeten Häufigkeitskategorien: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%, <10%), gelegentlich (≥0,1%, <1%), selten (>0,01%, <0,1%).
• -Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen basieren auf der Analyse von gepoolten, Placebo-kontrollierten Studien mit insgesamt 210 Patienten unter Pramipexol Retardformulierung, 1568 Patienten unter Pramipexol Tabletten und 1297 Patienten unter Placebo, sowie von Post-Marketing Studien.
• -(%:Pramipexol Tabletten/Pramipexol-Retardformulierung).
• -Infektionen und Infestationen
• -Gelegentlich: Pneumonie.
• -Endokrine Störungen
• -Gelegentlich: Inadäquate ADH-Sekretion*.
• -Bei Auftreten einer Hyponatriämie sollte differentialdiagnostisch an das Vorliegen eines Syndroms der inadäquaten ADH-Sektretion (SIADH) gedacht werden und weitere mögliche Ursachen ausgeschlossen werden. Ein SIADH kann sich klinisch äussern durch z.B. Störungen des Bewusstseins einschliesslich Koma, Halluzinationen, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Störungen der Konzentration und des Gedächtnisses, Muskelkrämpfe.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Insomnia, Halluzinationen, Verwirrtheit, ungewöhnliche Träume, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen und zwanghaftem Verhalten.
• -Gelegentlich: Störung der Libido, Hypersexualität, Wahnvorstellungen, Paranoia, Spielsucht, Kaufsucht, Unruhe, Essattacken*, Hyperphagie*.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Schwindel (18,4%/5,2%), Dyskinesie (16,8%/7,6%), Somnolenz (11,7%/18,6%).
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Hyperkinesie, plötzliches Einschlafen, Synkope, Amnesie.
• -Die Inzidenz von Somnolenz steigt in Dosierungen über 1,5 mg an (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Augenleiden
• -Häufig: Sehstörungen einschliesslich Diplopie, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe.
• -Herz
• -Gelegentlich: Herzversagen*.
• -In klinischen Studien und der Post-Marketing Erfahrung wurde bei Patienten, die Pramipexol erhielten, über Herzinsuffizienz berichtet. In einer pharmaepidemiologischen Studie wurde beim Einsatz von Pramipexol ein erhöhtes Risiko einer Herzinsuffizienz im Vergleich zu Nicht-Verwendung von Pramipexol gefunden.
• -Gefässe
• -Häufig: Hypotonie.
• -Am Behandlungsbeginn kann eine Hypotonie auftreten, besonders dann, wenn Pramipexol zu schnell in höheren Dosen verabreicht wird.
• -Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• -Gelegentlich: Dyspnoe, Schluckauf.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Übelkeit (17,8%/14,3%).
• -Häufig: Erbrechen, Obstipation.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Exanthem, Pruritus und weitere Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Allgemeine Störungen
• -Häufig: periphere Ödeme, Müdigkeit.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Gewichtsabnahme einschliesslich vermindertem Appetit.
• -Gelegentlich: Gewichtszunahme.
• -* Diese unerwünschte Wirkung wurde nach der Markteinführung beobachtet. Mit 95%iger Wahrscheinlichkeit ist die Häufigkeitskategorie nicht höher als gelegentlich, sondern kann niedriger sein. Eine präzise Häufigkeitseinschätzung ist nicht möglich, da diese unerwünschte Wirkung nicht in klinischen Studien bei n= 2762 mit Pramipexol behandelten Parkinson-Patienten dokumentiert worden ist.
• -Von Patienten, die mit Dopaminagonisten zur Behandlung von Morbus Parkinson, einschliesslich Pramipexol, behandelt wurden, wurde – insbesondere bei hohen Dosierungen – über Anzeichen von pathologischem Spielen (Spielsucht), gesteigerter Libido und Hypersexualität berichtet. Diese Anzeichen waren im Allgemeinen nach Dosisreduktion oder Absetzen reversibel. Fälle von erhöhter Nahrungseinnahme (Hyperphagie) wurden ebenfalls berichtet.
• -Überdosierung
• -Symptome
• -Klinische Erfahrungen mit starker Überdosierung liegen nicht vor. Zu erwarten sind Nebenwirkungen, die mit dem pharmakodynamischen Profil von Dopamin-Agonisten zusammenhängen, z.B. Übelkeit, Erbrechen, Hyperkinesie, Halluzinationen, Agitation und Hypotonie.
• -Behandlung
• -Ein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung von Dopamin-Agonisten ist nicht bekannt. Liegen Zeichen einer zentral-nervösen Stimulation vor, kann die Gabe eines Neuroleptikums angezeigt sein. Die Behandlung einer Überdosierung kann allgemein unterstützende Massnahmen, zusammen mit Magenspülung, intravenöser Flüssigkeitszufuhr, die Gabe von Aktivkohle sowie EKG-Überwachung, erfordern.
• -Pramipexol ist nur in geringem Mass dialysierbar.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: N04BC05
• -Pramipexol, der Wirkstoff von Pramipexol-Mepha ER, ist ein nicht-ergoliner Dopamin-Agonist, der mit hoher Selektivität und Spezifität an Dopaminrezeptoren der D2-Subfamilie, hier vorzugsweise an die D3-Rezeptoren, bindet. Pramipexol besitzt eine volle intrinsische Wirksamkeit.
• -Pramipexol verringert motorische Ausfälle bei Parkinson, indem es die Dopaminrezeptoren im Corpus striatum stimuliert. Tierversuche zeigten, dass Pramipexol die Synthese, Freisetzung und den Turnover von Dopamin hemmt. In Tierversuchen schützt Pramipexol dopaminerge Neurone vor einer Degeneration aufgrund von Ischämie oder der Neurotoxizität von Metamphetamin.
• -In-vitro-Studien zeigen, dass Pramipexol Neuronen vor der neurotoxischen Wirkung von Levodopa schützt.
• -An Probanden wurde eine dosisabhängige Verringerung der Prolaktinkonzentration beobachtet.
• -In einer mit gesunden Probanden durchgeführten klinischen Studie, bei der Pramipexol Retardtabletten rascher als empfohlen (alle 3 Tage) auf eine Dosis von 4,5 mg pro Tag auftitriert wurden, wurden eine Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet. Bei mit Patienten durchgeführten klinischen Studien wurde dieser Effekt nicht beobachtet.
• -Parkinson-Erkrankung
• -In kontrollierten, klinischen Studien wurde die Wirksamkeit von Pramipexol über 6 Monate untersucht. In Langzeitstudien liegen Erfahrungen bis zu 4 Jahren vor.
• -Die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer von einem Tag auf den anderen vorgenommenen Umstellung von Pramipexol (galenische Form mit normaler Wirkstofffreisetzung) auf die gleiche Tagesdosis einer Pramipexol-Retardformulierung wurde in einer doppelblinden klinischen Studie mit Morbus-Parkinson-Patienten im Frühstadium untersucht. Die Umstellung wurde als erfolgreich erachtet, wenn bei den Patienten keine Verschlechterung des UPDRS Teil II+III um mehr als 15% gegenüber dem Ausgangswert auftrat und keine arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse, die zum Absetzen des Arzneimittels führten. Von den 103 zur Behandlung mit einer Pramipexol-Retardformulierung randomisierten Patienten wurden 87 nach einer möglichen Dosisanpassung erfolgreich umgestellt; bei 72 von 87 Patienten wurde keine Dosisänderung vorgenommen.
• -Pharmakokinetik
• +Composition
• +Principe actif: Pramipexolum ut Pramipexoli dihydrochloridum monohydricum.
• +Excipients: excip. pro compresso.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Depotabs à 0,375 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 3,0 mg et 4,5 mg de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté (correspondant à 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 2,1 mg et 3,15 mg de pramipexole base).
• +Les Depotabs à 0,375 mg présentent la mention gravée «026».
• +Les Depotabs à 0,75 mg présentent la mention gravée «052».
• +Les Depotabs à 1,5 mg présentent la mention gravée «105».
• +Les Depotabs à 3,0 mg présentent la mention gravée «210».
• +Les Depotabs à 4,5 mg présentent la mention gravée «315».
• +Les Depotabs de Pramipexol-Mepha ER ne doivent être ni partagés ni écrasés.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement symptomatique de la maladie de Parkinson idiopathique en monothérapie ou en association avec la lévodopa.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Les Depotabs sont à prendre par voie orale avec un peu d'eau, au cours ou en dehors des repas. Les Depotabs doivent être pris une fois par jour et chaque jour à peu près à la même heure. Les Depotabs doivent être avalés entiers et ne doivent être ni mâchés, ni partagés, ni écrasés. Si la prise d'un Depotabs est oubliée, ce Depotabs peut être pris dans un délai de 12 heures. Au-delà de 12 heures, la dose oubliée ne doit plus être prise et la dose suivante doit être prise le lendemain à l'heure habituelle.
• +Traitement de départ
• +En commençant avec une dose initiale de 0,375 mg/jour, augmenter progressivement la posologie de Pramipexol-Mepha ER tous les 5 à 7 jours. A condition qu'aucun effet indésirable grave ne se manifeste, la dose sera augmentée jusqu'à l'obtention d'un succès thérapeutique maximal.
• +Dans une première étape (au plus tôt après une semaine), la dose peut être augmentée de 0,375 mg.
• +S'il s'avère nécessaire de continuer à augmenter la posologie, la dose journalière peut être augmentée de 0,75 mg par semaine jusqu'à la dose maximale de 4,5 mg/jour.
• +Traitement d'entretien
• +La dose individuelle de Pramipexol-Mepha ER devrait être comprise entre 0,375 et 4,5 mg/jour au maximum.
• +L'efficacité d'une dose journalière dès 1,5 mg a pu être démontrée au cours des études cliniques, tant chez les patients à un stade précoce qu'à un stade avancé de la maladie. Chez certains patients, un bénéfice thérapeutique supplémentaire peut être recherché en administrant une dose journalière supérieure à 1,5 mg.
• +Ceci concerne avant tout des patients à un stade avancé de la maladie, chez lesquels on cherche à diminuer la posologie de la lévodopa. Il faut cependant noter que l'incidence et la gravité de la somnolence augmentent pour des dosages supérieurs à 1,5 mg par jour.
• +Posologie chez les patients traités en association avec la lévodopa
• +Chez les patients recevant simultanément de la lévodopa, il est conseillé de réduire la dose de lévodopa, aussi bien en phase de traitement initial que pendant la phase d'entretien avec Pramipexol-Mepha ER, et ce afin d'éviter la possibilité de toute stimulation dopaminergique excessive. Sur la base des données d'une étude contrôlée chez des patients à un stade avancé de la maladie, une réduction de la dose de lévodopa de 25% (ou plus) est conseillée.
• +Interruption du traitement
• +Un arrêt brutal du traitement dopaminergique peut conduire au développement d'un syndrome neuroleptique malin.
• +Pramipexol-Mepha ER doit être arrêté progressivement, par paliers de 0,75 mg de pramipexole (correspondant à 0,54 mg de la forme base) par jour, jusqu'à la dose journalière de 0,75 mg de de pramipexole (correspondant à 0,54 mg de la forme base). La dose doit ensuite être diminuée de 0,375 mg de pramipexole (correspondant à 0,26 mg de la forme base) par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Posologie chez les patients parkinsoniens dont la fonction rénale est réduite
• +L'élimination du pramipexole est dépendante de la fonction rénale. Le schéma posologique recommandé en début de traitement est le suivant:
• +Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml/min, aucune diminution de la dose journalière ou de la fréquence des prises n'est nécessaire.
• +Chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 30 à 50 ml/min, le traitement doit être initié par 0,375 mg de Pramipexol-Mepha ER Depotabs un jour sur deux.
• +Il faut être prudent avant d'augmenter la dose journalière après une semaine et évaluer soigneusement la réponse thérapeutique et la tolérance. S'il s'avère nécessaire de continuer à augmenter la posologie, la dose journalière sera augmentée de 0,375 mg de pramipexole toutes les semaines jusqu'à une dose maximale de 2,25 mg de pramipexole par jour.
• +On ne dispose pas de données sur le traitement par des comprimés retard de pramipexole de patients présentant une clearance de la créatinine <30 ml/min. L'utilisation de comprimés de pramipexole doit être envisagée. Il faut tenir compte des recommandations ci-dessus en cas d'apparition d'une insuffisance rénale au cours du traitement.
• +Posologie chez les patients dont la fonction hépatique est réduite
• +L'influence possible d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du pramipexole n'a pas été étudiée.
• +Lors d'une insuffisance hépatique, une diminution de la posologie n'est pas nécessaire, puisqu'environ 90% de la dose absorbée est éliminée par voie rénale.
• +Posologie chez les enfants et les adolescents
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi du pramipexolen'ont pas été établies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au pramipexole ou à l'un des composants du médicament, hémodialyse.
• +Mises en garde et précautions
• +En cas de prescription de Pramipexol-Mepha ER à un patient atteint d'insuffisance rénale, il est recommandé de réduire la posologie selon les recommandations formulées dans le chapitre «Posologie/Mode d'emploi».
• +Hallucinations et confusion
• +Les hallucinations et la confusion sont des effets indésirables connus lors d'un traitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Des hallucinations se sont manifestées plus fréquemment chez les patients à un stade avancé de la maladie, recevant du pramipexole en même temps que la lévodopa, que chez ceux qui reçoivent du pramipexole en monothérapie à un stade précoce de la maladie.
• +Il faut informer les patients que des hallucinations (surtout visuelles) peuvent se manifester.
• +Dyskinésies
• +Des dyskinésies peuvent se produire au cours du traitement initial par le Pramipexol-Mepha ER, surtout lors de l'utilisation de Pramipexol-Mepha ER en association avec la lévodopa. Si elles surviennent, il faut réduire la dose de lévodopa.
• +Endormissement subit et somnolence
• +Comme lors du traitement par d'autres agonistes de la dopamine et la lévodopa, une somnolence (très fréquente) et un endormissement subit (occasionnel) ont été rapportés sous pramipexole, surtout chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson. Ces manifestations ont conduit à des accidents ou des accidents manqués de peu lors d'activités dangereuses comme la conduite automobile et peut mettre la vie du patient et d'autres personnes en danger. Généralement, cet endormissement subit survient sans signe annonciateur. Si de tels cas d'endormissement subit sont observés, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement doit être envisagé(e). Les patients sous pramipexole doivent être informés de la mise en danger éventuelle de leur sécurité et de celle d'autrui en cas d'apparition de ces effets indésirables lors de la conduite automobile ou l'utilisation de machines. Il convient de déconseiller ces activités aux patients souffrant de somnolence ou d'endormissement subit. En raison des éventuels effets additifs, il faut recommander une vigilance toute particulière lorsque les patients prennent d'autres médicaments sédatifs ou de l'alcool en même temps que le pramipexole (voir également les rubriques «Interactions», «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines», «Effets indésirables»).
• +Troubles du contrôle des pulsions et comportements compulsifs
• +L'addiction au jeu, une augmentation de la libido et une hypersexualité ont été rapportées en cas de maladie de Parkinson traitée par des agonistes de la dopamine, y compris le pramipexole. Les patients et les personnes soignantes doivent savoir que des manifestations supplémentaires sont possibles comme des troubles du contrôle des pulsions ou des comportements compulsifs comme la boulimie, l'hyperphagie et l'achat compulsif. Une réduction de la posologie ou un arrêt progressif du traitement doit être envisagé(e).
• +Patients avec troubles psychotiques
• +Les patients atteints de troubles psychotiques ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si le bénéfice potentiel domine les risques.
• +Patients avec une pathologie cardiaque sévère
• +La prudence est de rigueur en cas de maladie cardiovasculaire sévère. En raison du risque général d'hypotension orthostatique au cours d'un traitement dopaminergique, il est recommandé de contrôler la pression, particulièrement en début de traitement.
• +Contrôles oculaires
• +Une dégénération de la rétine avec perte de photorécepteurs a été observée chez le rat albinos soumis à un surdosage de pramipexole au cours d'études de cancérogénicité. Ces modifications pathologiques n'ont été observées dans aucune des autres espèces examinées (souris albinos, rats pigmentés, singes, minipigs). Sur la base du mécanisme universel concerné, il convient de ne pas négliger ces informations eu égard à l'homme. Toutefois, les études menées jusqu'ici chez l'homme n'ont pas donné d'indications quant à la survenue de processus semblables.
• +Des examens oculaires sont recommandés à des intervalles réguliers ou en cas d'apparition de troubles de la vue (voir les rubriques «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
• +Mélanome
• +Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de maladie de Parkinson ont un risque plus élevé (2 à 6 fois) de développer un mélanome que la population générale. Il n'est pas encore clair si l'augmentation du risque est à imputer à la maladie de Parkinson ou à d'autres facteurs tels que des médicaments pour le traitement de la maladie. Pour ces raisons évoquées, il est conseillé aux patients et aux médecins traitants de porter attention aux mélanomes lors de l'administration du pramipexole ou d'autres médicaments dopaminergiques.
• +Syndrome neuroleptique malin
• +Les symptômes d'un syndrome malin neuroleptique ont été observés suite à l'interruption brusque d'un traitement dopaminergique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi, interruption du traitement»).
• +Fertilité
• +Aucune étude sur l'effet du pramipexole sur la fécondité chez l'homme n'a été conduite. Dans les études chez l'animal, le pramipexole a affecté les cycles oestraux et réduit la fertilité des femelles comme cela est attendu avec un agoniste dopaminergique. Cependant, ces études n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects sur la fécondité des mâles (voir aussi «Données précliniques»).
• +Interactions
• +Une interaction avec d'autres médicaments influençant la liaison aux protéines ou le métabolisme est improbable. La cimétidine réduit la clairance rénale du pramipexole d'environ 34%, probablement par inhibition du système de transport sécrétoire cationique des tubules rénaux. Le pramipexole et les médicaments qui inhibent la sécrétion tubulaire rénale active ou qui sont excrétés par cette voie peuvent s'influencer mutuellement et conduire à une diminution de la clairance de l'un ou des deux médicaments. Les médicaments qui, outre la cimétidine, appartiennent à cette catégorie sont l'amantadine, le diltiazem, la quinidine, la quinine, la ranitidine, le triamtérène, le vérapamil, la digoxine, le procaïnamide et le triméthoprime. Si l'un de ces médicaments est administré conjointement avec Pramipexol-Mepha ER, il faut prendre garde à tout signe d'hyperstimulation dopaminergique tel que dyskinésies, agitation ou hallucinations. Dans de tels cas, une réduction posologique est indispensable.
• +La sélégiline et la lévodopa ne modifient pas la pharmacocinétique du pramipexole. Dans une petite étude pharmacocinétique (n= 9) on a constaté que l'étendue de la résorption totale et de l'élimination de la lévodopa n'était pas modifiée par l'administration simultanée de pramipexole. Un traitement combiné peut cependant provoquer une stimulation dopaminergique excessive.
• +La vitesse d'absorption initiale de la lévodopa a augmenté chez 4 des 9 sujets de l'étude, tous féminins.
• +On n'a pas testé l'interaction avec les anticholinergiques et l'amantadine.
• +En raison de possibles effets additifs, la plus grande prudence est de mise lorsque les patients prennent d'autres médicaments sédatifs ou de l'alcool en combinaison avec pramipexole ainsi que lors de l'utilisation concomitante de médicaments augmentant les concentrations plasmatiques du pramipexole (p.ex. la cimétidine).
• +Comme l'excrétion des anticholinergiques a lieu principalement par le métabolisme hépatique, le risque pharmacocinétique d'interaction avec le pramipexole est plutôt improbable.
• +Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est recommandé de diminuer la posologie de la lévodopa lorsque l'on augmente les doses de Pramipexol-Mepha ER et de maintenir constante la posologie d'autres antiparkinsoniens (voir «Posologie chez les patients traités en association avec la lévodopa»).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +L'effet sur la grossesse n'a pas été étudié chez l'être humain. Des études réalisées sur des lapins et des rongeurs n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes. Aux doses toxiques pour la mère, le pramipexole s'est également montré toxique pour l'embryon chez le rat (voir la rubrique «Données précliniques»). Pramipexol-Mepha ER ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +Le passage du pramipexole dans le lait maternel n'a pas étudié chez l'être humain. Chez les rats, la concentration du pramipexole et de ses métabolites (mesurée par la radioactivité du 14C) dans le lait maternel était supérieure à celle du plasma.
• +Le pramipexole inhibant la sécrétion de la prolactine chez l'être humain, il faut s'attendre à une inhibition de la lactation.
• +En l'absence de données cliniques chez l'homme, Pramipexol-Mepha ER ne doit, si possible, pas être administré pendant l'allaitement. Si l'utilisation du médicament est inévitable, il convient de cesser l'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le patient doit être conscient du fait que des hallucinations peuvent survenir et influencer l'aptitude à la conduite.
• +Les patients doivent être prévenus des éventuels effets sédatifs (y compris somnolence et endormissement subit durant les activités quotidiennes) qui ont été associés à Pramipexol-Mepha ER.
• +Une somnolence et un endormissement subit pouvant avoir des conséquences potentiellement dangereuses, les patients doivent être informés qu'ils devront s'abstenir de conduire, d'utiliser des machines ou d'effectuer d'autres activités à risque. Ceci est valable jusqu'à ce que l'on dispose d'une expérience suffisante avec Pramipexol-Mepha ER pour pouvoir évaluer si les capacités mentales et/ou motrices sont influencées négativement par Pramipexol-Mepha ER. En cas de somnolence et d'épisodes d'endormissement subit pendant les activités quotidiennes (par ex. conversations, repas, etc.), qui peuvent survenir à tout moment du traitement, les patients doivent contacter leur médecin (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Effets indésirables
• +Définition des catégories de fréquence utilisées: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1%, <10%), occasionnel (≥0,1%, <1%), rare (>0,01%, <0,1%).
• +Les effets indésirables mentionnés ci-dessous reposent sur l'analyse d'études regroupées, contrôlées contre placebo avec un total de 210 patients traités par des formulations retard de pramipexole, 1568 patients sous comprimés de pramipexole et 1297 patients sous placebo, ainsi que d'études post-marketing:
• +(%: comprimés de pramipexole/formulation retard de pramipexole).
• +Infections et infestations
• +Occasionnel: pneumonie.
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnel: sécrétion d'ADH inadéquate*.
• +En cas d'apparition d'une hyponatrémie, un diagnostic différentiel est recommandé en raison de l'éventualité d'un syndrome caractérisé par une sécrétion d'ADH inadéquate (SIADH) et les autres causes doivent être exclues. Un SIADH peut se manifester cliniquement par exemple par des troubles de la conscience y compris le coma, des hallucinations, des convulsions, des maux de tête, des troubles de la concentration et de la mémoire, des crampes musculaires.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: insomnie, hallucinations, confusion, rêves inhabituels, troubles du comportement se traduisant par des perturbations du contrôle des pulsions et un comportement compulsif.
• +Occasionnel: troubles de la libido, hypersexualité, idées délirantes, paranoïa, jeu pathologique, achat compulsif, agitation, épisodes boulimiques*, hyperphagie*.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: vertiges (18,4%/5,2%), dyskinésie (16,8%/7,6%), somnolence (11,7%/18,6%).
• +Fréquent: céphalées.
• +Occasionnel: hyperkinésie, endormissement subit, syncope, amnésie.
• +L'incidence de la somnolence augmente pour des dosages supérieurs à 1,5 mg (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Affections oculaires
• +Fréquent: troubles de la vue incluant la diplopie, vision floue, diminution de l'acuité visuelle.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: défaillance cardiaque*.
• +Au cours des études cliniques et de l'acquisition de l'expérience suivant sa commercialisation, une insuffisance cardiaque a été rapportée chez des patients sous pramipexole. Au cours d'une étude pharma-épidémiologique, une augmentation du risque d'insuffisance cardiaque a été constatée sous pramipexole par rapport à la non utilisation de ce médicament.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypotension.
• +Une hypotension peut apparaître au début du traitement, en particulier lorsque le pramipexole est administré trop rapidement à des doses élevées.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnel: dyspnée, hoquet.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: nausées (17,8%/14,3%).
• +Fréquent: vomissements, constipation.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: exanthème, prurit et autres réactions d'hypersensibilité.
• +Troubles généraux
• +Fréquent: oedèmes périphériques, fatigue.
• +Investigations
• +Fréquent: perte de poids y compris baisse de l'appétit.
• +Occasionnel: prise de poids.
• +* Cet effet indésirable a été observé après la mise du médicament sur le marché. Il y a 95% de chances que sa catégorie de fréquence ne soit pas plus élevée qu'«occasionnelle» mais elle peut être plus faible. Une estimation plus précise de sa fréquence n'est pas possible car cet effet indésirable n'est pas documenté dans les études cliniques avec n= 2762 patients traités par le pramipexole et souffrant de la maladie de Parkinson.
• +Des signes de dépendance pathologique au jeu (jeu pathologique), de libido accrue et d'hypersexualité ont été observés chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques, y compris le pramipexole, dans le traitement de la maladie de Parkinson, particulièrement à des doses élevées. Ces signes ont généralement régressé après réduction de la dose ou arrêt du traitement. Des cas d'augmentation de la prise de nourriture (hyperphagie) ont également été rapportés.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +On ne dispose pas d'expériences cliniques mentionnant d'importants surdosages. Il faut s'attendre à des effets indésirables en rapport avec le profil pharmacodynamique des agonistes dopaminergiques, par exemple nausées, vomissements, hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension.
• +Traitement
• +On ne connaît aucun antidote pour traiter un surdosage en agonistes dopaminergiques. L'administration d'un neuroleptique peut être indiquée en présence de signes de stimulation nerveuse centrale. Le traitement d'un surdosage peut nécessiter des mesures générales de soutien, ainsi qu'un lavage gastrique, un apport liquidien intraveineux, l'administration de charbon actif et une surveillance de l'ECG.
• +Le pramipexole n'est éliminé par la dialyse qu'en faible proportion.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: N04BC05
• +Le pramipexole, substance active de Pramipexol-Mepha ER, est un agoniste dopaminergique non ergolin qui se lie très sélectivement et spécifiquement aux récepteurs de la dopamine de la sous-famille D2, et préférentiellement aux récepteurs D3. Le pramipexole possède une efficacité intrinsèque complète. En cas de maladie de Parkinson, le pramipexole diminue les crises motrices en stimulant les récepteurs dopaminergiques situés dans le corps strié.
• +Les études animales ont montré que le pramipexole inhibe la synthèse, la libération et le turnover de la dopamine. Dans les études animales, le pramipexole protège les neurones dopaminergiques d'une dégénérescence ischémique ou de la neurotoxicité de la métamphétamine.
• +Les études in vitro montrent que le pramipexole protège les neurones de l'effet neurotoxique de la lévodopa. On a observé chez les sujets testés une diminution dose-dépendante de la concentration de prolactine.
• +Dans une étude clinique réalisée avec des volontaires sains, chez lesquels la dose de pramipexole sous forme de comprimés retard a été augmentée à 4,5 mg par jour plus rapidement que recommandé (tous les 3 jours), une élévation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque a été observée. Cet effet n'a pas été observé dans les études cliniques réalisées avec des patients.
• +Maladie de Parkinson
• +L'efficacité du pramipexole a été étudiée durant 6 mois dans le cadre d'études cliniques contrôlées.
• +Dans les études à long terme, on dispose d'une expérience allant jusqu'à 4 ans.
• +L'efficacité et la tolérance du remplacement du jour au lendemain de pramipexole (sous forme galénique à libération normale de principe actif) par une formulation retard de pramipexole à la même dose quotidienne ont été évaluées dans une étude clinique en double aveugle chez les patients atteints de maladie de Parkinson au stade précoce. La substitution a été considérée comme un succès si le score UPDRS section II+III ne s'est pas détérioré de plus de 15% par rapport à la valeur initiale et si aucun événement indésirable dû au médicament et ayant entraîné l'arrêt du médicament n'est apparu. La substitution thérapeutique a été couronnée de succès chez 87 des 103 patients randomisés pour recevoir le traitement par formulation retard de pramipexole; aucune adaptation de la dose n'a été effectuée chez 72 de ces 87 patients.
• +Pharmacocinétique
• -Pramipexol wird nach oraler Einnahme rasch und vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit ist grösser als 90%.
• -Nach Einnahme von Pramipexol-Retardtabletten tritt die maximale Plasmakonzentration nach ca. 6 Stunden auf.
• -Bei Einnahme mit Nahrung wird die Bioverfügbarkeit nicht klinisch relevant verändert.
• -Pramipexol verfügt über eine lineare Kinetik im therapeutischen Dosisbereich.
• -Die Plasmaspiegel weisen relativ geringe individuelle Schwankungen auf.
• +L'absorption du pramipexole administré par voie orale est rapide et complète. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90%.
• +La concentration plasmatique maximale est atteinte après env. 6 heures après la prise de comprimés retard de pramipexole.
• +La prise avec des aliments ne modifie pas la biodisponibilité de manière cliniquement significative.
• +La cinétique du pramipexole est linéaire dans le domaine thérapeutique.
• +Les taux plasmatiques présentent relativement peu de variations individuelles.
• -Im Menschen ist die Proteinbindung von Pramipexol gering (<20%). Das Verteilungsvolumen ist gross (400 l). In Ratten wurde eine hohe Wirkstoff-Konzentration im Gehirn festgestellt (sie betrug ca. das 8fache der Plasmakonzentration).
• -Metabolismus
• -Pramipexol wird im Menschen nur in geringem Ausmass metabolisiert.
• +Chez l'homme, la liaison protéique du pramipexole est faible (<20%). Le volume de distribution est important (400 l). On a mesuré chez les rats des concentrations de principe actif importantes au niveau du cerveau (elles atteignaient environ 8 fois la concentration plasmatique).
• +Métabolisme
• +Le pramipexole n'est que faiblement métabolisé chez l'homme.
• -Die renale Exkretion von unverändertem Pramipexol stellt den wesentlichsten Eliminationsweg dar und gilt für ca. 80% der Dosis. Etwa 90% einer 14C markierten Dosis wird über die Nieren ausgeschieden, weniger als 2% werden im Stuhl nachgewiesen. Die Gesamt-Clearance von Pramipexol beträgt ca. 500 ml/min, die renale Clearance ca. 400 ml/min. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) reicht von 8 Stunden bei jungen Patienten bis 12 Stunden bei älteren Patienten.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades war die Pramipexol-Clearance gut mit der Kreatinin-Clearance korreliert. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ca. 20 ml/min) war die Pramipexol-Clearance um etwa 75%, bei Patienten mit mässiggradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ca. 40 ml/min) um etwa 60% herabgesetzt. Bei Dialyse-Patienten ist die Pramipexol-Clearance extrem niedrig, da Pramipexol durch die Dialyse nur in vernachlässigbar geringem Ausmass eliminiert wird.
• -Bezüglich der empfohlenen niedrigeren Anfangs- und Erhaltungsdosen wird auf den Abschnitt «Dosierung bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion» verwiesen.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität nach wiederholter Verabreichung
• -Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung zeigten, dass Pramipexol hauptsächlich auf das ZNS und die weiblichen Fortpflanzungsorgane eine funktionale Wirkung ausübte, die wahrscheinlich aus einem überschiessenden pharmakodynamischen Effekt des Arzneimittels resultierte.
• -Eine Abnahme des diastolischen und systolischen Blutdrucks und der Herzfrequenz wurden beim Minischwein beobachtet. Eine Tendenz zur Blutdruck senkenden Wirkung wurde beim Affen festgestellt.
• -Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• -Die potenziellen Wirkungen von Pramipexol auf die Reproduktion und Entwicklung wurden an Ratten und Kaninchen untersucht. Bei Ratten und Kaninchen erwies sich Pramipexol als nicht teratogen, war aber in maternal-toxischen Dosen bei der Ratte für den Embryo toxisch.
• -Aufgrund des hypoprolaktinämischen Effektes der Substanz und der besonderen Rolle von Prolaktin in der Fortpflanzungsfunktion bei weiblichen Ratten, sind die Wirkungen von Pramipexol auf die Schwangerschaft und weibliche Fertilität noch nicht vollständig aufgeklärt.
• -Eine Verzögerung in der sexuellen Entwicklung (d.h. präputiale Trennung und vaginale Öffnung) wurde bei Ratten beobachtet. Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Genotoxizität und Kanzerogenität
• -Pramipexol zeigte keine Genotoxizität. In einer Karzinogenitätsstudie entwickelten männliche Ratten Hyperplasien und Adenome der Leydig-Zellen, was mit dem prolaktinhemmenden Effekt von Pramipexol erklärt werden kann. Der Befund ist für den Menschen nicht klinisch relevant. Dieselbe Studie zeigte auch, dass Pramipexol bei einer Dosierung von 2 mg/kg (der Salzform) und höher mit einer Retinadegeneration bei Albinoratten assoziiert war. Letzteres wurde bei pigmentierten Ratten nicht beobachtet, auch nicht in einer 2 Jahre dauernden Karzinogenitätsstudie bei Albinomäusen oder anderen untersuchten Spezies.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Pramipexol-Mepha ER Depotabs sind bis zur Verwendung in den Original-Blisterstreifen aufzubewahren.
• -In der Originalverpackung nicht über 30 °C lagern und vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +L'excrétion rénale de pramipexole sous forme inchangée représente la principale voie d'élimination; environ 80% de la dose sont ainsi éliminés. Près de 90% d'une dose marquée au 14C sont excrétés par voie rénale, alors que l'on en retrouve moins de 2% dans les fèces. La clairance totale du pramipexole est d'environ 500 ml/min et la clairance rénale d'environ 400 ml/min. La demi-vie d'élimination (t½) va de 8 heures chez les jeunes patients à 12 heures chez les patients âgés.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale de sévérité variable, la clairance du pramipexole présentait une bonne corrélation avec la clairance de la créatinine. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine d'environ 20 ml/min), la clairance du pramipexole diminuait d'environ 75%; elle s'abaissait d'environ 60% chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine d'environ 40 ml/min). La clairance du pramipexole est extrêmement faible chez les patients dialysés, car le pramipexole n'est éliminé par la dialyse qu'en proportion négligeable.
• +Pour savoir quelles sont les diminutions recommandées pour les doses de départ et les doses d'entretien, veuillez vous référer au paragraphe «Posologie chez les patients dont la fonction rénale est réduite».
• +Données précliniques
• +Toxicité après doses réitérées
• +Les études de toxicité après doses réitérées ont montré que le pramipexole exerce des effets fonctionnels principalement au niveau du système nerveux central et du système génital femelle, probablement par exacerbation de son activité pharmacodynamique.
• +Une diminution des pressions systolique et diastolique et de la fréquence cardiaque a été observée chez le cobaye; et chez le singe, il a été noté un effet hypotenseur.
• +Toxicité pour la reproduction et le développement
• +Les effets potentiels du pramipexole sur la reproduction et le développement ont été étudiés chez le rat et le lapin. Le pramipexole n'a pas montré d'effet tératogène pour ces deux espèces, mais des effets embryotoxiques ont été mis en évidence chez le rat à des doses maternotoxiques.
• +En raison de l'effet hypoprolactinémiant de la substance et du rôle particulier de la prolactine dans la fonction reproductrice chez le rat femelle, les effets du pramipexole sur la grossesse et la fertilité femelle n'ont pas été entièrement élucidés.
• +Un retard du développement sexuel (séparation préputiale et ouverture du vagin) a été observé chez les rats. La pertinence de ces données chez l'homme n'est pas connue.
• +Génotoxicité et cancérogénicité
• +Le pramipexole n'a pas montré d'effet génotoxique. Dans une étude de carcinogénèse, des rats mâles ont développé des hyperplasies et des adénomes des cellules de Leydig, dus à l'effet inhibiteur du pramipexole sur la prolactine. Cette observation n'apparaît pas cliniquement pertinente pour l'homme. Au cours de la même étude, il a été observé que l'administration de pramipexole à des doses supérieures ou égales à 2 mg/kg (de la forme sel) était associée à des dégénérescences de la rétine chez le rat albinos. Cette dernière manifestation n'a pas été mise en évidence chez le rat pigmenté, ni lors d'une étude de carcinogénèse de deux ans chez la souris albinos, ni chez les autres espèces étudiées.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage par la mention «EXP».
• +Remarques concernant le stockage
• +Les Depotabs de Pramipexol-Mepha ER doivent être conservés dans les blisters originaux jusqu'au moment de leur utilisation.
• +Conserver dans l'emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et à l'abri de l'humidité. Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Depotabs zu 0,375 mg: 10 (B).
• -Depotabs zu 0,75 mg: 10, 30 (B).
• -Depotabs zu 1,5 mg: 30 (B).
• -Depotabs zu 3,0 mg: 30 (B).
• -Depotabs zu 4,5 mg: 30 (B).
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Depotabs à 0,375 mg: 10 (B).
• +Depotabs à 0,75 mg: 10, 30 (B).
• +Depotabs à 1,5 mg: 30 (B).
• +Depotabs à 3,0 mg: 30 (B).
• +Depotabs à 4,5 mg: 30 (B).
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2013.
• -Interne Versionsnummer: 1.4
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2013.
• +Numéro de version interne: 1.4