• +Risiko einer Hepatitis-B-Virus-Reaktivierung bei Patienten mit HCV- und HBV-Koinfektion
• +Eine Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung wurde bei HCV/HBV-koinfizierten Patienten berichtet, die sich einer Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen gegen HCV unterzogen oder eine solche Behandlung abgeschlossen hatten und keine antivirale Therapie gegen HBV erhielten. In einigen Fällen kam es zu einer fulminanten Hepatitis, Leberversagen und Tod. Es wurden Fälle berichtet bei Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) getestet wurden, und auch bei Patienten mit einem serologischen Befund für eine ausgeheilte HBV-Infektion (d.h. HBsAg negativ und Hepatitis-B-Core-Antikörper (anti-HBc)-positiv). Eine HBV-Reaktivierung wurde auch bei Patienten, die gewisse Immunsuppressiva oder Chemotherapeutika erhielten, berichtet. Das Risiko einer HBV-Reaktivierung im Zusammenhang mit einer Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen gegen HCV kann bei diesen Patienten erhöht sein.
• +Eine HBV-Reaktivierung ist gekennzeichnet durch eine abrupte Erhöhung der HBV Replikation, die sich als eine rasche Erhöhung der HBV DNA Spiegel im Serum manifestiert. Bei Patienten mit ausgeheilter HBV-Infektion kann es zu einem Wiederauftreten von HBsAg kommen. Die Reaktivierung der HBV Replikation kann von einer Hepatitis begleitet sein, d.h. es kann zu einer Erhöhung der Aminotransferasespiegel und, in schweren Fällen, Erhöhung der Bilirubinspiegel, Leberversagen und Tod kommen.
• +Vor Beginn einer Behandlung mit Zepatier gegen HCV sind alle Patienten hinsichtlich des Vorliegens einer bestehenden oder früheren HBV-Infektion durch Messung von HBsAg und anti-HBc zu testen. Patienten mit serologischem Nachweis einer HBV-Infektion sind während der Behandlung mit Zepatier gegen HCV und in der Nachbeobachtungsphase nach deren Abschluss bezüglich klinischen Symptomen oder Laborbefunden eines Wiederaufflammens einer Hepatitis oder einer HBV-Reaktivierung zu überwachen. Im Falle einer HBV-Infektion ist wie klinisch indiziert ein geeignetes Patientenmanagement einzuleiten.
• -·Zepatier ist abzusetzen, wenn die Erhöhung des ALT-Spiegels mit der Symptomatik einer Leberentzündung oder einer Leberdekompensation, oder mit einer Erhöhung des konjugierten Bilirubins, der alkalischen Phosphatase oder der INR einhergeht.
• +·Zepatier ist abzusetzen, wenn die Erhöhung des ALT-Spiegels mit der Symptomatik einer Leberentzündung oder einer Leberdekompensation, oder mit einer Erhöhung des konjugierten Bilirubins, der alkalischen Phosphatase oder der International Normalized Ratio (INR) einhergeht.
• +Bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, ist eine engmaschige Überwachung der INR-Werte empfohlen, da die Leberfunktion während der Behandlung mit Zepatier ändern kann.
• -(300 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich) Interaktion wurde für die Gabe von Grazoprevir alleine untersucht. ↔ Grazoprevir AUC 0,86 (0,55;1,12) Cmax 0,78 (0,51; 1,18) C24 0,89 (0,78; 1,01) ↔ Tenofovir AUC 1,18 (1,09; 1,28) Cmax 1,14 (1,04; 1,25) C24 1,24 (1,10; 1,39)
• +(300 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich) Interaktion wurde für die Gabe von Grazoprevir alleine untersucht. ↔ Grazoprevir AUC 0,86 (0,55; 1,12) Cmax 0,78 (0,51; 1,18) C24 0,89 (0,78; 1,01) ↔ Tenofovir AUC 1,18 (1,09; 1,28) Cmax 1,14 (1,04; 1,25) C24 1,24 (1,10; 1,39)
• -Elvitegravir (150 mg 1× täglich)/Cobicistat (150 mg 1× täglich)/Emtricitabin (200 mg 1× täglich)/Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg 1× täglich)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)/Grazoprevir (100 mg 1× täglich) ↑ Elbasvir AUC 2,18 (2,02; 2,35) Cmax 1,91 (1,77; 2,05) C24 2,38 (2,19; 2,60) (Inhibition von CYP3A und OATP1B) ↑ Grazoprevir AUC 5,36 (4,48; 6,43) Cmax 4,59 (3,70; 5,69) C24 2,78 (2,48; 3,11) (Inhibition von CYP3A und OATP1B) ↔ Elvitegravir AUC 1,10 (1,00; 1,21) Cmax 1,02 (0,93; 1,11) C24 1,31 (1,11; 1,55) ↔ Cobicistat AUC 1,49 (1,42; 1,57) Cmax 1,39 (1,29; 1,50) ↔ Emtricitabin AUC 1,07 (1,03; 1,10) Cmax 0,96 (0,90; 1,02) C24 1,19 (1,13; 1,25) ↔ Tenofovir AUC 1,18 (1,13; 1,24) Cmax 1,25 (1,14; 1,37) C24 1,20 (1,15; 1,26) Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit der fixen Arzneimittelkombination von Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat führt zur Erhöhung der Elbasvir und Grazoprevir Konzentrationen. Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit der fixen Arzneimittelkombination von Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamib wurde nicht untersucht, führt aber sehr wahrscheinlich auch zur Erhöhung der Elbasvir und Grazoprevir Konzentrationen. Die gleichzeitige Verabreichung mit Zepatier ist kontraindiziert.
• +Elvitegravir (150 mg 1× täglich)/Cobicistat (150 mg 1× täglich)/Emtricitabin (200 mg 1× täglich)/Tenofovirdisoproxil-fumarat (300 mg 1× täglich)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)/Grazoprevir (100 mg 1× täglich) ↑ Elbasvir AUC 2,18 (2,02; 2,35) Cmax 1,91 (1,77; 2,05) C24 2,38 (2,19; 2,60) (Inhibition von CYP3A und OATP1B) ↑ Grazoprevir AUC 5,36 (4,48; 6,43) Cmax 4,59 (3,70; 5,69) C24 2,78 (2,48; 3,11) (Inhibition von CYP3A und OATP1B) ↔ Elvitegravir AUC 1,10 (1,00; 1,21) Cmax 1,02 (0,93; 1,11) C24 1,31 (1,11; 1,55) ↔ Cobicistat AUC 1,49 (1,42; 1,57) Cmax 1,39 (1,29; 1,50) ↔ Emtricitabin AUC 1,07 (1,03; 1,10) Cmax 0,96 (0,90; 1,02) C24 1,19 (1,13; 1,25) ↔ Tenofovir AUC 1,18 (1,13; 1,24) Cmax 1,25 (1,14; 1,37) C24 1,20 (1,15; 1,26) Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit der fixen Arzneimittelkombination von Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat führt zur Erhöhung der Elbasvir und Grazoprevir Konzentrationen. Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit der fixen Arzneimittelkombination von Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamib wurde nicht untersucht, führt aber sehr wahrscheinlich auch zur Erhöhung der Elbasvir und Grazoprevir Konzentrationen. Die gleichzeitige Verabreichung mit Zepatier ist kontraindiziert.
• -OPIOID-SUBSTITIONSTHERAPIE
• +OPIOID-SUBSTITUTIONSTHERAPIE
• +Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
• +Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer erhöhten Replikation von Hepatitis-B-Viren (HBV) während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika (DAA) berichtet. Bei einer HBV-Reaktivierung kann es zu abnormalen Leberfunktionstests, d.h. zu einer Erhöhung des Aminotransferase- und/oder des Bilirubinspiegels und, in schweren Fällen, zu Leberversagen oder zum Tod kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenkrankheit und chronischer Hepatitis C Infektion behandelt mit Zepatier oder Placebo in C-SURFER
• +Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenkrankheit und chronischer Hepatitis-C-Infektion behandelt mit Zepatier oder Placebo in C-SURFER
• -Elbasvir zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einer Reihe von in-vitround in-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese, zur Chromosomenabberation in CHO-Zellen sowie in in-vivo-Mikronukleustests an Ratten.
• +Elbasvir zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einer Reihe von in-vitro- und in-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese, zur Chromosomenabberation in CHO-Zellen sowie in in-vivo-Mikronukleustests an Ratten.
• -September 2016.
• -S-CCDS-MK5172A-T-022016-P081/5172A-CHE-2016-013767
• +Mai 2017.
• +S-CCDS-MK5172A-T-032017/MK5172A-CHE-2017-015104