• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Trastuzumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• -Hilfsstoffe: Recombinante humana Hyaluronidase, L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, α,α-Trehalosum-dihydricum, L-Methioninum, Polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Aqua ad iniect.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Durchstechflasche Herceptin subkutan enthält:
• -600 mg/5 ml als Lösung zur subkutanen Injektion.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Mammakarzinom
• -Die Überexpression von HER2 muss vor Beginn einer Herceptin-Behandlung im Tumorgewebe des Patienten immunohistochemisch mit 3+ oder molekularbiologisch [Bestimmung einer HER2-Genamplifikation mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogener-in-situ-Hybridisierung (CISH)] nachgewiesen worden sein.
• -Mammakarzinom im Frühstadium
• -Herceptin subkutan ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium
• -·im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie.
• -·im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.
• -·in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin.
• -·in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Herceptin bei lokal fortgeschrittenem (einschliesslich entzündlichem) Mammakarzinom oder bei Tumoren mit einem Durchmesser ≥1 cm per Ultraschall oder ≥2 cm per Palpation.
• -Dosierung/Anwendung
• -Ein validierter HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Eine Therapie mit Herceptin sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten eingeleitet und soll nur von medizinischen Fachpersonal verabreicht werden.
• -Es ist unbedingt darauf zu achten, die Produktetiketten zu prüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten verordnungsgemäss die korrekte Formulierung (Herceptin i.v. oder Herceptin subkutan) verabreicht wird.
• -Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu prüfen, um sicherzustellen, dass es sich beim Zubereiten und Verabreichen des Arzneimittels um Herceptin (Trastuzumab) und nicht um Kadcyla (Trastuzumab-Emtansin) handelt.
• -Die Umstellung der Therapie von Herceptin i.v. auf Herceptin subkutan und umgekehrt bei Anwendung eines dreiwöchentlichen (q3w) Dosierungsplans wurde in einer randomisierten Studie untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Herceptin subkutan in der Fixdosis 600 mg führt in der Therapie des Mammakarzinoms im Frühstadium zu einer höheren systemischen Trastuzumab Exposition, als sie bei der intravenösen Darreichungsform von Herceptin in empfohlenen Dosen beobachtet wird.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Mammakarzinom im Frühstadium
• -Herceptin subkutan darf nicht intravenös verabreicht werden, sondern nur per subkutane Injektion. Es ist keine Initialdosis erforderlich.
• -Die empfohlene Fixdosis von Herceptin subkutan beträgt 600 mg alle drei Wochen unabhängig vom Körpergewicht des Patienten.
• -Bei der Wahl der Injektionsstelle sollte zwischen dem linken und dem rechten Oberschenkel abgewechselt werden. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm entfernt von der vorherigen Stelle auf gesunder Haut und keinesfalls in Arealen erfolgen, an denen die Haut gerötet, druckempfindlich oder verhärtet ist oder ein Hämatom vorhanden ist. Im Verlauf der Therapie mit Herceptin subkutan sollten andere Medikamente zur subkutanen Verabreichung vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden.
• -Bei der Verabreichung von Herceptin subkutan sollte die Dosis alle drei Wochen über 2-5 Minuten hinweg verabreicht werden.
• -In der pivotalen Studie wurde Herceptin subkutan im neoadjuvanten/adjuvanten Setting an Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium angewendet. Das präoperative Chemotherapieregime bestand aus Docetaxel (75 mg/m²), gefolgt von FEC (5-FU, Epirubicin und Cyclophosphamid) in Standarddosierung (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dauer der Anwendung
• -Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Vergessene Dosen
• -Wenn eine Dosis von Herceptin subkutan versäumt wird, wird empfohlen, die nächste 600-mg-Dosis (d.h. die versäumte Dosis) so bald wie möglich zu verabreichen. Das Intervall zwischen den nachfolgenden Dosen von Herceptin subkutan sollte nicht weniger als drei Wochen betragen.
• -Dosisreduktion
• -In klinischen Studien wurde keine Dosisreduktion für Herceptin vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die Behandlung mit Herceptin fortgeführt werden, doch die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen durch Neutropenie kontrolliert werden. Die speziellen Anweisungen zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerung für die Chemotherapie sind zu beachten.
• -Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert oder auf unter 50% fällt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Herceptin ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• -Ältere Patienten
• -Aufgrund der Daten ist anzunehmen, dass die Verfügbarkeit von Herceptin nicht altersabhängig ist (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -In klinischen Studien erhielten ältere Patienten keine reduzierten Dosen von Herceptin.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Anwendung und Sicherheit von Herceptin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
• -Kontraindikationen
• -Herceptin ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber Trastuzumab, Hamster-(CHO)-Zellprotein oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels bekannt ist.
• -Herceptin und Anthrazykline sollten bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Herceptin und Anthrazyklinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden.
• -Herceptin ist kontraindiziert bei Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Anwendungsbedingte Reaktionen
• -Es ist bekannt, dass unter Anwendung der subkutanen Darreichungsform von Herceptin anwendungsbedingte Reaktionen auftreten. Zur Verringerung des Risikos für das Auftreten von anwendungsbedingten Reaktionen kann eine Prämedikation verabreicht werden.
• -Bei der subkutanen Darreichungsform wurden nicht schwerwiegende, anwendungsbedingte Reaktionen häufiger berichtet. In der Behandlungsphase wurden bei 47,8% bei der subkutanen Darreichungsform und bei 37,2% bei der intravenösen Darreichungsform anwendungsbedingte Reaktionen beobachtet. Obwohl in der klinischen Studie mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin nicht über schwerwiegende anwendungsbedingte Reaktionen, einschliesslich Dyspnoe, Hypotonie, pfeifendem Atemgeräusch, Bronchospasmus, Tachykardie, verminderter Sauerstoffsättigung und Atemnot, berichtet wurde, ist Vorsicht geboten, da derartige Reaktionen im Zusammenhang mit der intravenösen Darreichungsform aufgetreten sind. Diese unerwünschten Wirkungen können im Rahmen einer anwendungsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von anwendungsbedingten Reaktionen nach der ersten Injektion sechs Stunden und nach darauffolgenden Injektionen zwei Stunden lang überwacht werden. Sie können mit einem Analgetikum/Antipyretikum wie Pethidin oder Paracetamol oder mit einem Antihistaminikum wie Diphenhydramin behandelt werden. Schwerwiegende Reaktionen auf intravenös verabreichtes Herceptin wurden erfolgreich mit unterstützenden Massnahmen wie der Gabe von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Kortikosteroiden behandelt.
• -In seltenen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf verbunden, der einen letalen Ausgang haben kann. Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden, könnten einem erhöhten Risiko letaler Reaktionen bei der Injektion ausgesetzt sein. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Anwendungsbedingte Reaktionen können klinisch mitunter nur schwer von Überempfindlichkeitsreaktionen unterschieden werden.
• -Kardiotoxizität
• -Allgemeine Hinweise
• -Bei Patienten unter Herceptin-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko eine kongestive Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV oder asymptomatische Herzfunktionsstörungen zu entwickeln. Die Herzinsuffizienz kann mässig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten kardialen Risiko (z.B. Hypertonie, belegte koronare Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, höheres Alter) sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Herceptin und Anthrazykline sollten bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Herceptin und Anthrazyklinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). Die maximale kumulative Dosis der niedrig dosierten Anthrazyklin-Therapie sollte 180 mg/m2 (Doxorubicin) oder 360 mg/m2 (Epirubicin) nicht übersteigen. Wurden Patienten in der neoadjuvanten Therapie mit niedrig dosierten Anthrazyklinen in Kombination mit Herceptin behandelt, sollte nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. Die klinische Erfahrung in der neoadjuvanten-adjuvanten Therapie bei Patienten über 65 Jahren ist limitiert.
• -Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf. Die kumulative Inzidenz nahm nach 3 Jahren nicht zu. Der Grossteil der linksventrikulären Dysfunktionen besserte sich nach Absetzen der Herceptin-Therapie und/oder Einleitung einer kardialen medikamentösen Therapie.
• -Populationspharmakokinetische Modellsimulationen deuten darauf hin, dass sich Trastuzumab noch bis zu 7 Monate nach Absetzen der Behandlung mit subkutan verabreichtem Herceptin im Blutkreislauf befinden kann (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten, die nach Absetzen von Herceptin Anthrazykline erhalten, sind wahrscheinlich ebenfalls einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität ausgesetzt.
• -Wenn möglich, sollte eine Anthrazyklin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach dem Absetzen einer Herceptin Behandlung vermieden werden.
• -Vor einer Behandlung mit Herceptin, insbesondere bei vorangegangener Behandlung mit Anthrazyklinen, sollte eine Prüfung der Herzfunktion einschliesslich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan erfolgen. Eine Überwachung zur frühzeitigen Erkennung der Patienten, bei denen sich eine Herzfunktionsstörung entwickelt, sollte durch Prüfung der Herzfunktion, wie vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung alle 3 Monate und nach Absetzen der Behandlung alle 6 Monate bis 24 Monate nach der letzten Verabreichung von Herceptin vorgenommen werden. Bei Patienten, die eine Anthrazyklin-haltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine weitere Überwachung empfohlen und sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Verabreichung von Herceptin wiederholt werden oder länger, falls eine kontinuierliche Reduktion der linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) beobachtet wird.
• -Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Herceptin vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Herceptin dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit Herceptin zu sehen ist.
• -Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Herceptin bei Patienten, bei denen eine Herzfunktionsstörung auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Falls während der Herceptin-Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit der Standardmedikation für Herzinsuffizienz behandelt werden. In den pivotalen Studien verbesserte sich der Zustand der meisten Patienten, die eine Herzinsuffizienz oder eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickelt hatten, unter Therapie mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern (ACE-Hemmer), Angiotensin-Rezeptorblockern und Betablockern.
• -Adjuvante and Neoadjuvante Behandlung
• -Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Angina pectoris, welche eine medikamentöse Behandlung erfordert, mit einer Vorgeschichte von oder mit bestehender kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV), anderen Kardiomyopathien, kardialen Arrhythmien, welche eine medikamentöse Behandlung erfordern, klinisch signifikanten Herzklappenerkrankungen, ungenügend eingestellter Hypertonie (mit Standardmedikation eingestellte Hypertonie ausgenommen) und hämodynamisch wirksamem Perikarderguss wurden von den adjuvanten Mammakarzinom-Studien mit Herceptin ausgeschlossen.
• -Bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurde ein Anstieg der Inzidenz von symptomatischen und asymptomatischen kardialen Ereignissen beobachtet, wenn Herceptin i.v. nach einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie verabreicht wurde, im Vergleich zu einer nicht-Anthrazyklin-haltigen Behandlung wie Docetaxel oder Carboplatin. Die Inzidenz war grösser, wenn Herceptin i.v. gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als bei sequenzieller Gabe nach Taxanen. Unabhängig vom verwendeten Behandlungsschema traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf.
• -Die Risikofaktoren für kardiale Nebenwirkungen waren fortgeschrittenes Alter (>50 Jahre), ein tiefer Ausgangswert und abnehmende LVEF (<55%), eine tiefe LVEF vor oder nach Beginn der Behandlung mit Paclitaxel, eine Herceptin-Behandlung und vorangegangene oder gleichzeitige Einnahme von antihypertensiven Arzneimitteln. Bei Patienten, die Herceptin nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie erhielten, stand das Risiko für Herzfunktionsstörungen in Zusammenhang mit einer höheren, vor Beginn der Herceptin-Behandlung verabreichten kumulativen Dosis von Anthrazyklinen und einem höheren Body Mass Index (BMI >25 kg/m2).
• -In der Hauptstudie BO22227 wurde Herceptin gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, die vier Zyklen Epirubicin enthielt (kumulative Dosis 300 mg/m2), verabreicht. Bei einer medianen Nachbeobachtungsphase von 40 Monaten lag die Inzidenz einer kongestiven Herzinsuffizienz im Herceptin i.v. Arm bei 0,0% und im Herceptin subkutanen-Arm bei 0,7%. Bei Patienten mit einem geringeren Körpergewicht (<59 kg, dem niedrigsten Körpergewichtsquartil) wurde die Fixdosis, die im Herceptin subkutanen-Arm verwendet wurde, nicht mit einem erhöhten Risiko für kardiale Ereignisse oder einer signifikanten Abnahme der LVEF in Verbindung gebracht.
• -Pulmonale Reaktionen
• -Über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Lunge während der Behandlung mit Herceptin in der Post-Marketing Phase wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Manche dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zusätzlich wurde über interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich Lungeninfiltrationen, akutes Atemnot Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, pleurale Effusionen, Atembeschwerden, akute pulmonale Ödeme und Atemversagen berichtet.
• -Risikofaktoren im Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen schliessen frühere oder gleichzeitig durchgeführte andere anti-neoplastische Therapien ein, bei denen ein Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen bekannt ist, wie beispielsweise Taxane, Gemcitabin, Vinorelbin und Strahlentherapie. Bei Patienten, die aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen malignen Erkrankung und Komorbiditäten an einer Ruhedyspnoe leiden, kann ein erhöhtes Risiko für pulmonale Ereignisse bestehen. Daher sollten diese Patienten nicht mit Herceptin behandelt werden.
• -Infektionen
• -Die Rate schwerer Infektionen (NCI-CTCAE Grad ≥3) lag im Herceptin i.v.-Arm bei 5,0% gegenüber 7,1% im Herceptin subkutan-Arm. Die Rate schwerer Infektionen (von denen die meisten aufgrund einer stationären Aufnahme ins Krankenhaus oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes identifiziert wurden) betrug im Herceptin i.v.-Arm 4,4% und 8,1% im Herceptin subkutan-Arm. Der Unterschied zwischen den Darreichungsformen wurde hauptsächlich während der adjuvanten Behandlungsphase (Monotherapie) beobachtet und ging im Wesentlichen auf postoperative Wundinfektionen, aber auch auf verschiedene andere Infektionen, wie Infektionen der Atemwege, akute Pyelonephritis und Sepsis, zurück. Die Ereignisse heilten im Herceptin i.v.-Arm innerhalb von durchschnittlich 13 Tagen und im Herceptin subkutan-Arm innerhalb von durchschnittlich 17 Tagen aus. Zwischen erfolgtem operativen Eingriff und Beginn der adjuvanten Therapie sollte ein Mindestabstand von 2 Wochen eingehalten werden, gemäss dem Pflegestandard.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen
• -Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Herceptin beim Menschen durchgeführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen Herceptin und den Begleitmedikationen, die in klinischen Prüfungen eingesetzt wurden, sind nicht beobachtet worden.
• -In Studien, in welchen Herceptin in therapeutischen Dosen in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin oder Anastrozol verabreicht wurde, wurde weder die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel noch diejenige von Trastuzumab verändert.
• -Die Konzentrationen von Paclitaxel und Doxorubicin [sowie von deren Hauptmetaboliten 6α-Hydroxyl-Paclitaxel (POH) und Doxorubicinol (DOL)] waren in Anwesenheit von Trastuzumab unverändert. Trastuzumab kann jedoch die Gesamtexposition gegenüber einem Doxorubicin-Metaboliten [7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon (D7D)] erhöhen. Die Bioaktivität von D7D und die klinische Auswirkung der Erhöhung dieses Metaboliten sind ungewiss. In Anwesenheit von Paclitaxel und Doxorubicin wurden keine Veränderungen der Trastuzumab-Konzentrationen beobachtet.
• -Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktions-Substudie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Capecitabine und Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Trastuzumab legen nahe, dass die Exposition gegenüber den bioaktiven Metaboliten (z.B. 5-FU) von Capecitabine durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin bzw. Cisplatin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde. Capecitabine selbst zeigte jedoch bei Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit. Die Daten legen ebenfalls nahe, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabine bzw. Capecitabine plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Herceptin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem potentiellen Risiko für den Fetus.
• -Nach der Markteinführung des Produkts sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik»). Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Herceptin oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.
• -Ob Herceptin die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt.
• -Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin i.v. durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Eine Studie an stillenden Cynomolgus-Affen, die das 25-fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin i.v. erhielten, zeigte, dass Trastuzumab in die Milch übertritt. Der Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG jedoch vom Serum in die Muttermilch übertritt und das Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollte während einer Therapie mit Herceptin nicht gestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Es ist nicht bekannt, ob Herceptin Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen hat; aus seiner pharmakologischen Aktivität und den bisher gemeldeten unerwünschten Ereignissen ergibt sich dafür jedoch kein Anhaltspunkt.
• -Patienten mit anwendungsbedingten Symptomen sollten angewiesen werden, bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome nicht Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die schwerwiegendsten und/oder häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei der Behandlung mit Herceptin sind Kardiotoxizität, Reaktionen auf die Anwendung, Hämatotoxizität (vor allem Neutropenie), Infektionen und pulmonale unerwünschte Ereignisse.
• -Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (von denen die meisten aufgrund einer stationären Aufnahme ins Krankenhaus oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes identifiziert wurden): 14,1% bei Herceptin i.v. gegenüber 21,5% bei Herceptin subkutan. Der Unterschied der Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zwischen den beiden Darreichungsformen war hauptsächlich auf Infektionen mit oder ohne Neutropenie (4,4% gegenüber 8,1%) und kardiale Erkrankungen (0,7% gegenüber 1,7%) zurückzuführen. Kardiale ≥ Grad 3 Ereignisse wurden unter Herceptin subkutan häufiger (1,7%) beobachtet als unter der intravenösen Darreichungsform (0,7%).
• -Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA Klasse II - IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter Behandlung mit Herceptin und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Setting einer neoadjuvanten-adjuvanten Behandlung beim Mammakarzinom im Frühstadium (BO22227) betrugen die anwendungsbedingten Reaktionen in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm 37,2% und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm 47,8%. Schwere anwendungsbedingte Reaktionen (Grad 3) traten in der Behandlungsphase in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm bei 2,0% der Patienten auf und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm bei 1,7%. Es gab keine anwendungsbedingten Reaktionen des Grades 4 oder 5. Reaktionen beinhalten unter anderem Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Exanthem, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotonie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leukopenie, febrile Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie kommen sehr häufig vor. Häufig vorkommende unerwünschte Ereignisse beinhalten Neutropenie. Die Häufigkeit, mit der Hypoprothrombinämie vorkommt, ist nicht bekannt.
• -Schwerwiegende pulmonale unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit Herceptin kommen selten vor, wurden aber gelegentlich mit einem letalen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten unter anderem Lungeninfiltrationen, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes pulmonales Ödem und respiratorische Insuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hypertensive Ereignisse sind häufiger bei Herceptin subkutan aufgetreten: 4,7% bei Herceptin i.v. gegenüber 9,8% bei Herceptin subkutan.
• -Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (>10%), Infektion.
• -Häufig: Zystitis, Herpes Zoster, Influenza, Sinusitis, Hautinfektion, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Pharyngitis.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Zellulitis, Erysipel, Neutropenische Sepsis, Sepsis, Meningitis, Bronchitis.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Häufigkeit nicht bekannt: Fortschreitende maligne Neoplasie, fortschreitende Neoplasie.
• -Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (>10%), Thrombozytopenie (>10%), Neutropenie, febrile Neutropenie (>10%), Leukopenie.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Hypoprothrombinämie, Leukämie, Immunthrombozytopenie.
• -Nach der Zulassung wurden selten Fälle von schwerwiegender lmmunthrombozytopenie mit Blutungen beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten können.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Hypersensitivität.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion, Anaphylaktischer Schock.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Gewichtszunahme (>10%), Gewichtsverlust (>10%), verringerter Appetit (>10%).
• -Häufig: Anorexie.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Insomnie (>10%).
• -Häufig: Angst, Depression, Denkstörungen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Lethargie, paraneoplastische Kleinhirndegeneration.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Tremor (>10%), Schwindel (11%), Kopfschmerzen (21%), Parästhesie (>10%), Hypoästhesie (>10%), Dysgeusie (>10%).
• -Häufig: Störung des Geschmackempfindens, erhöhter Muskeltonus (Muskelhypertonie), periphere Neuropathie, Benommenheit, Schläfrigkeit.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Paresis, Ataxie, Gehirnödem, Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre Störungen.
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (>10%), Konjunktivitis (>10%).
• -Häufig: Trockenes Auge.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Papillenödem, retinale Blutungen, Madarosis.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Taubheit.
• -Herzerkrankungen*
• -Sehr häufig: Herzflattern (>10%), unregelmässiger Herzschlag (>10%), Ejektionsfraktion verkleinert.
• -Häufig: Kongestive Herzinsuffizienz, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Kardiomyopathie, Herzklopfen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: kardiogener Schock, Perikarderguss, Perikarditis, Bradykardie, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Lymphödem (>10%), Hitzewallungen (>10%).
• -Häufig: Hypotension, Hypertension, Vasodilatation.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Keuchen (>10%), Dyspnoe (14%), Husten (>10%), Rhinorrhoe (>10%), Epistaxis (>10%), oropharyngeale Schmerzen (>10%).
• -Häufig: Asthma, Lungenerkrankung, Pleuraerguss, Pneumonie.
• -Gelegentlich: Pneumonitis.
• -Häufigkeit nicht bekannt (Post Marketing Report): Interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Hypoxie, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Cheyne-Stokes-Atmung.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Abdominale Schmerzen (16%), Diarrhoe (43%), Lippenschwellung (>10%), Übelkeit (67%), Erbrechen (50%), Dyspepsie (>10%), Stomatitis (>10%), Obstipation (>10%).
• -Häufig: Trockener Mund, Hämorrhoiden.
• -Gelegentlich: Pankreatitis.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Gastritis.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Häufig: Hepatitis, Leberempfindlichkeit, Leberzellschädigung.
• -Selten: Gelbsucht.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Leberversagen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Erythem (23%), Ausschlag (24%), geschwollenes Gesicht (>10%), Alopezie (>10%), palmoplantare Erythrodysästhesie (>10%), Nageltoxizität (>10%), Nagelstörungen.
• -Häufig: Akne, trockene Haut, subkutane Blutung, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie, Dermatitis.
• -Gelegentlich: Urtikaria.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem, Onychorrhexis, Stevens-Johnson Syndrom.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankugen
• -Sehr häufig: Arthralgie (27%), Muskelverspannungen (>10%), Myalgie (27%).
• -Häufig: Arthritis, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen im Muskelskelett.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Renale Störung.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie, Nierenversagen, Dysurie.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Brustentzündung/Mastitis, Brustschmerzen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Asthenie (45%), Thoraxschmerzen (11%), Schüttelfrost (15%), Fatigue (35%), Influenza-Symptome (12%), anwendungsbedingte Reaktionen (40%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Peripheres Ödem (>10%), Schleimhautentzündung (>10%).
• -Häufig: Unwohlsein, Ödem, Schmerzen an der Injektionsstelle.
• -Die aus den Studien SafeHER und PrefHER berichteten Raten unerwünschter Wirkungen sind mit den in pivotalen Studien aufgetretenen Häufigkeiten vergleichbar.
• -Immunogenität
• -Im neoadjuvant-adjuvanten Setting sind bei 8,1% (24/296) der mit Herceptin i.v. behandelten Patienten und bei 14,9% (44/295) der mit Herceptin subkutan behandelten Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (unabhängig von den Ausgangswerten der Antikörper gegen Trastuzumab). Bei 2 von 24 Herceptin i.v.-Patienten und bei 4 von 44 Herceptin subkutan-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. 20,0% (59/295) der mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin behandelten Patienten entwickelten Antikörper gegen den Hilfsstoff rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). Die klinische Relevanz dieser anti-Herceptin- und anti-rHuPH20 Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von anwendungsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab oder rHuPH20 beeinflusst zu sein.
• -* Kardiologische Langzeitnachbeobachtung bei Mammakarzinom im Frühstadium
• -Nach einer einjährigen Behandlung mit Herceptin und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren betrug in Studie BO16348, die Häufigkeit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III & IV) 0,8% und die Quote milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion 4,6%.
• -Die Reversibilität schwerer chronischer Herzinsuffizienz (definiert als die Folge von mindestens zwei aufeinanderfolgenden linksventrikulären Ejektionsfraktionen mit Werten ≥50% nach dem Ereignis) war für 71,4% der betroffenen Patienten offensichtlich. Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion konnte bei 79,5% der betroffenen Patienten nachgewiesen werden. Ungefähr 17% der durch eine kardiale Dysfunktion bedingten Ereignisse traten nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin ein.
• -In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,1 Jahren blieb in der AC→PH-Gruppe (Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel plus Trastuzumab) die patientenbezogene Häufigkeit von neu auftretender kardialer Dysfunktion, bestimmt anhand der LVEF, im Vergleich zu der nach einer medianen Nachbeobachtung von 2,0 Jahren durchgeführten Auswertung in der AC→PH-Gruppe unverändert: bei 18,5% der AC→PH-Patienten war eine Abnahme der LVEF um ≥10% auf unter 50% zu beobachten. Eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion wurde bei 64,5% der Patienten in der AC→PH-Gruppe beobachtet, die eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz erlitten hatten und bei der letzten Nachuntersuchung asymptomatisch waren, sowie bei 90,3% der Patienten, die eine komplette oder partielle Erholung der LVEF aufwiesen.
• -* Herzfunktionsstörung
• -In der pivotalen Studie BO22227 wurde Herceptin zusammen mit einer neoadjuvanten Chemotherapie verabreicht, die aus vier Zyklen Epirubicin (kumulative Dosis: 300 mg/m2) bestand. Nach einer medianen Nachbeobachtung über 40 Monate betrug die Inzidenz von kongestiver Herzinsuffizienz in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm 0% und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm 0,7%. Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht (<59 kg, das niedrigste Körpergewichtsquartil) war die in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm verwendete Fixdosis nicht mit einem erhöhten Risiko kardialer Ereignisse oder einem erheblichen Abfall des LVEF verbunden.
• -Überdosierung
• -Es wurden Einzeldosen von Herceptin subkutan bis zu 960 mg verabreicht, ohne dass unerwünschte Auswirkungen gemeldet wurden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XC03
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Trastuzumab ist ein in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen produzierter, rekombinanter, humanisierter monoklonaler IgG1 kappa Antikörper mit murinen hypervariablen Bereichen der variablen Region. Der Antikörper bindet spezifisch an die extrazelluläre Domäne des Human Epidermal Growth Factor Rezeptors 2 (HER2).
• -Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches, transmembranes 185 kDa grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist. Eine Überexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Durch die HER2 Genamplifikation steigt die HER2-Proteinexpression auf der Zelloberfläche der Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung des HER2-Proteins einhergeht.
• -Wie aus Studien hervorgeht, haben Mammakarzinom-Patienten mit Tumoren, die HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumoren eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit.
• -Sowohl in vitro als auch in Tieren wurde gezeigt, dass Trastuzumab die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Trastuzumab ist ein Mediator für die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitro Daten zeigen eine Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen.
• -Detektion der HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation beim Mammakarzinom
• -Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunohistochemische Untersuchung (IHC) auf fixierten Tumorblöcken untersucht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogener-in-situ-Hybridisierung (CISH) auf fixierten Tumorblöcken nachgewiesen werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie unter der 3+ -Einstufung für IHC beschrieben ist oder bei einem positiven FISH- oder CISH-Resultat.
• -Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.
• -Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:
• -Einstufung der Färbungsintensität Färbungsmuster Beurteilung der HER2-Überexpression
• -0 Es ist keine Färbung oder eine Membranfärbung bei <10% der Tumorzellen zu beobachten Negativ
• -1+ Eine schwache/kaum wahrnehmbare Membranfärbung ist bei >10% der Tumorzellen zu beobachten. Die Zellen sind nur an Teilen ihrer Membran gefärbt. Negativ
• -2+ Eine schwache bis mässige Färbung der gesamten Membran ist bei >10% der Tumorzellen zu beobachten. Nicht eindeutig
• -3+ Eine mässige bis starke vollständige Membranfärbung ist bei >10% der Tumorzellen zu beobachten. Positiv
• +Composition
• +Principe actif: Trastuzumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).
• +Excipients: Hyaluronidase humaine recombinante, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, α,α-trehalosum-dihydricum, L-methioninum, polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), aqua ad iniect.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +1 flacon d'Herceptin sous-cutané contient:
• +600 mg/5 ml de solution pour injection sous-cutanée.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Cancer du sein
• +Avant l'instauration du traitement par Herceptin, la surexpression de HER2 doit avoir été mise en évidence dans le tissu tumoral du patient par immunohistochimie avec un score de 3+ ou par biologie moléculaire [détermination d'une amplification génique HER2 par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou hybridation in situ chromogénique (CISH)].
• +Cancer du sein au stade précoce
• +Herceptin sous-cutané est indiqué dans le traitement du cancer du sein HER2-positif au stade précoce,
• +·après une intervention chirurgicale, une chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et (si appropriée) une radiothérapie.
• +·après une chimiothérapie adjuvante par la doxorubicine et le cyclophosphamide en association au paclitaxel ou au docétaxel.
• +·en association à une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et carboplatine.
• +·en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par Herceptin, chez les patients ayant un cancer du sein localement avancé (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant ≥1 cm de diamètre à l'échographie ou ≥2 cm à la palpation.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Un test HER2 validé doit obligatoirement être effectué avant le début du traitement (voir «Propriétés/Effets»).
• +Le traitement par Herceptin ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients cancéreux et ne doit être administré que par du personnel médical qualifié.
• +Il est important de vérifier les étiquettes du produit afin de s'assurer que la formulation correcte (Herceptin i.v. ou Herceptin sous-cutané) est administrée au patient, conformément à la prescription.
• +Pour éviter des erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons afin de s'assurer, lors de la préparation et de l'administration du médicament, qu'il s'agit bien d'Herceptin (trastuzumab) et non de Kadcyla (trastuzumab emtansine).
• +Le passage d'Herceptin i.v. à Herceptin sous-cutané et vice versa, avec une administration toutes les trois semaines, a été examiné dans le cadre d'une étude randomisée (voir «Efficacité clinique»).
• +Lors du traitement du cancer du sein au stade précoce, Herceptin sous-cutané à la dose fixe de 600 mg entraîne une exposition systémique au trastuzumab plus élevée que celle observée avec la forme d'administration intraveineuse d'Herceptin aux doses recommandées.
• +Pour assurer la traçabilité des médicaments issus de la biotechnologie, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot lors de chaque traitement.
• +Cancer du sein au stade précoce
• +Herceptin sous-cutané n'est pas destiné à l'administration intraveineuse et doit être administré uniquement par injection sous-cutanée. Une dose initiale n'est pas nécessaire.
• +La dose fixe recommandée d'Herceptin sous-cutané est de 600 mg toutes les trois semaines, quel que soit le poids corporel du patient.
• +Le site d'injection doit être alterné entre la cuisse gauche et la cuisse droite. Les nouvelles injections doivent être réalisées sur une peau saine, à un endroit situé à au moins 2,5 cm du site précédent et jamais à des endroits où la peau est rouge, sensible ou dure, ou présente un hématome. Pendant le traitement par Herceptin sous-cutané, les autres médicaments à administration sous-cutanée doivent de préférence être injectés dans des sites différents.
• +Lors de l'administration d'Herceptin sous-cutané, la dose doit être administrée toutes les trois semaines par voie sous-cutanée, pendant 2 à 5 minutes.
• +Dans le cadre de l'étude pivot, Herceptin sous-cutané a été administré en situation néoadjuvante/adjuvante à des patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce. La chimiothérapie préopératoire se composait de docétaxel (75 mg/m2), suivi par FEC (5-fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide) à une dose standard (voir «Efficacité clinique»).
• +Durée d'administration
• +Les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce doivent être traités pendant 1 an ou jusqu'à rechute de la maladie, selon le critère qui intervient en premier. Lors de cancer du sein au stade précoce, une durée de traitement supérieure à 1 an n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets»).
• +Doses oubliées
• +Si une dose d'Herceptin sous-cutané est oubliée, il est recommandé d'administrer la dose de 600 mg suivante (c.-à-d. la dose oubliée) dès que possible. L'intervalle entre deux doses consécutives d'Herceptin sous-cutané ne doit pas être inférieur à trois semaines.
• +Réduction de la dose
• +Aucune réduction de la dose d'Herceptin n'a été effectuée au cours des études cliniques. Le traitement par Herceptin peut être poursuivi pendant les épisodes d'aplasie médullaire réversible induite par la chimiothérapie, mais les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période quant à la survenue d'éventuelles complications dues à la neutropénie. Il convient de se conformer aux consignes en vigueur en matière de réduction des doses et de prolongation des intervalles posologiques de la chimiothérapie.
• +Si la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en-dessous de 50%, le traitement doit être provisoirement arrêté et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l'espace d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par Herceptin doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel escompté ne soit supérieur au risque encouru par le patient. Ces patients doivent être adressés à un cardiologue pour évaluation et suivi ultérieurs.
• +Patients âgés
• +Sur la base des données disponibles, la disponibilité d'Herceptin ne serait pas dépendante de l'âge (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Au cours des études cliniques, aucune réduction des doses d'Herceptin n'a été effectuée chez les patients âgés.
• +Utilisation chez les enfants et les adolescents
• +L'utilisation et la sécurité d'Herceptin chez les enfants et les adolescents n'ont à ce jour pas été évaluées.
• +Contre-indications
• +Herceptin est contre-indiqué chez des patients qui présentent une hypersensibilité avérée au trastuzumab, aux protéines cellulaires de hamster (CHO) ou à l'un des excipients du médicament.
• +Herceptin ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante d'Herceptin et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie.
• +Herceptin est contre-indiqué chez les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités.
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions liées à l'administration
• +La survenue de réactions liées à l'administration est connue avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin. Une prémédication peut être utilisée afin de réduire le risque de survenue de réactions liées à l'administration.
• +Des réactions non sévères liées à l'administration ont été rapportées plus souvent avec la formulation sous-cutanée. Durant la phase de traitement, le taux de réactions liées à l'administration était de 47,8% avec la formulation sous-cutanée et de 37,2% avec la formulation intraveineuse. Bien que des réactions sévères liées à l'administration, incluant une dyspnée, une hypotension, des râles sibilants, un bronchospasme, une tachycardie, une désaturation en oxygène et une détresse respiratoire, n'aient pas été rapportées dans le cadre de l'étude clinique avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin, la prudence est nécessaire car celles-ci sont survenues avec la formulation intraveineuse. Ces effets indésirables peuvent se produire dans le cadre d'une réaction liée à l'administration ou en tant que réactions retardées. Les patients doivent être surveillés pendant six heures après la première injection et pendant deux heures après les injections suivantes quant à la survenue de réactions liées à l'administration. Celles-ci peuvent être traitées par un analgésique/antipyrétique tel que la péthidine ou le paracétamol, ou un antihistaminique tel que la diphénhydramine. Des réactions sévères liées à l'administration intraveineuse d'Herceptin ont été traitées efficacement par des mesures de soutien telles que l'administration d'oxygène, de bêtamimétiques et de corticoïdes.
• +Dans de rares cas, l'évolution clinique de telles réactions peut avoir une issue fatale. Les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités pourraient encourir un risque accru de réactions létales lors de l'injection. C'est pourquoi ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin (voir «Contre-indications»).
• +Il est parfois difficile de faire la distinction clinique entre des réactions liées à l'administration et des réactions d'hypersensibilité.
• +Cardiotoxicité
• +Remarques générales
• +Les patients traités par Herceptin ont un risque accru de développer une insuffisance cardiaque congestive de classes II-IV de la NYHA ou des troubles fonctionnels cardiaques asymptomatiques. L'insuffisance cardiaque peut être d'intensité modérée à sévère et avoir une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La prudence est recommandée lors du traitement de patients à haut risque cardiaque (p.ex. hypertension, coronaropathie avérée, insuffisance cardiaque congestive, dysfonction diastolique, âge avancé).
• +Herceptin ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante d'Herceptin et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie (voir «Contre-indications»). La dose cumulée maximale d'anthracyclines à faible dose ne doit pas dépasser 180 mg/m2 (doxorubicine) ou 360 mg/m2 (épirubicine). Si les patients ont reçu en traitement néoadjuvant des anthracyclines à faible dose associées à Herceptin, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après l'intervention chirurgicale. L'expérience clinique du traitement néoadjuvant-adjuvant est limitée chez les patients de plus de 65 ans.
• +Quel que soit le schéma utilisé, la plupart des effets indésirables cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. L'incidence cumulée n'a pas augmenté après 3 ans. La majorité des dysfonctions ventriculaires gauches se sont améliorées après l'arrêt du traitement par Herceptin et/ou l'instauration d'un traitement médicamenteux à visée cardiaque.
• +Des simulations de modèles pharmacocinétiques de population suggèrent que le trastuzumab peut encore être présent dans la circulation sanguine jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement par Herceptin administré par voie sous-cutanée (voir «Pharmacocinétique»). Les patients recevant des anthracyclines après la fin d'un traitement par Herceptin sont vraisemblablement aussi exposés à un risque accru de cardiotoxicité.
• +Un traitement par des anthracyclines doit si possible être évité jusqu'à 7 mois après l'arrêt d'Herceptin.
• +Avant le traitement par Herceptin, en particulier lors d'un traitement préalable par des anthracyclines, il convient d'effectuer un bilan cardiaque comportant une anamnèse, un examen physique, un ECG, un échocardiogramme et/ou une angiographie isotopique (MUGA). La surveillance pour le dépistage précoce des patients développant un trouble de la fonction cardiaque doit être effectuée par un bilan cardiaque, comme avant le début du traitement, tous les 3 mois au cours du traitement, puis tous les 6 mois après l'arrêt du traitement et ce jusqu'à 24 mois après la dernière administration d'Herceptin. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie à base d'anthracyclines, une surveillance supplémentaire est recommandée et des contrôles doivent être effectués chaque année jusqu'à 5 ans après la dernière dose d'Herceptin, ou davantage si l'on observe une diminution constante de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG).
• +Si la FEVG baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en-dessous de 50%, l'administration d'Herceptin doit être provisoirement arrêtée et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l'espace d'env. 3 semaines. Dans les cas où la FEVG ne s'est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque cliniquement significative s'est développée, l'arrêt d'Herceptin doit être envisagé de toute urgence, hormis dans les cas particuliers où le bénéfice escompté est jugé supérieur aux risques encourus par le patient. Les patients développant un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque doivent plus souvent faire l'objet de contrôles (p.ex. toutes les 6 à 8 semaines). Au cas où les patients présenteraient une dégradation continue de la fonction ventriculaire gauche tout en restant asymptomatiques, le médecin devrait envisager l'arrêt du traitement en l'absence de bénéfice clinique patent du traitement par Herceptin.
• +La sécurité de la poursuite ou de la reprise du traitement par Herceptin n'a pas été étudiée de manière prospective chez les patients ayant développé un trouble de la fonction cardiaque. En cas de survenue d'une insuffisance cardiaque symptomatique au cours du traitement par Herceptin, celle-ci doit être traitée par les médicaments standards de l'insuffisance cardiaque. Dans le cadre des études pivots, l'état de la plupart des patients ayant développé une insuffisance cardiaque ou un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque s'est amélioré avec un traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ou des bêtabloquants.
• +Traitement adjuvant et néoadjuvant
• +Les patients qui avaient des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor nécessitant un traitement médicamenteux, ainsi que les patients qui présentaient, alors ou dans leurs antécédents, une insuffisance cardiaque congestive (classes II-IV de la NYHA), d'autres cardiomyopathies, des arythmies cardiaques qui nécessitaient un traitement médicamenteux, une valvulopathie cliniquement significative, une hypertension insuffisamment contrôlée (à l'exception d'une hypertension contrôlée par des médicaments standards) et un épanchement péricardique ayant des répercussions hémodynamiques ont été exclus des études ayant porté sur le traitement adjuvant du cancer du sein par Herceptin.
• +Chez les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, l'incidence des événements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été plus élevée lorsque Herceptin i.v. a été administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline qu'après un traitement sans anthracycline tel que le docétaxel et le carboplatine. Cette incidence a été plus élevée lors de l'administration concomitante d'Herceptin i.v. et de taxanes que lors de l'administration séquentielle après des taxanes. Quel que soit le schéma thérapeutique utilisé, la plupart des événements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois.
• +Les facteurs de risque d'effets indésirables cardiaques ont été un âge avancé (>50 ans), une valeur initiale basse et une diminution de la FEVG (<55%), une FEVG basse avant ou après le début du traitement par le paclitaxel, un traitement par Herceptin et la prise antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients ayant reçu Herceptin après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de troubles de la fonction cardiaque a été associé à une dose cumulée plus élevée d'anthracyclines administrées avant le début du traitement par Herceptin, et à un indice de masse corporelle (IMC >25 kg/m²) plus élevé.
• +Dans le cadre de l'étude principale BO22227, Herceptin a été administré en association à une chimiothérapie néoadjuvante qui comportait quatre cycles d'épirubicine (dose cumulée de 300 mg/m2). Après un suivi médian de 40 mois, l'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive était de 0,0% dans le bras Herceptin i.v. et de 0,7% dans le bras Herceptin sous-cutané. Chez les patients de poids corporel plus faible (<59 kg, le premier quartile de poids corporel), la dose fixe utilisée dans le bras Herceptin sous-cutané n'a pas été associée à un risque accru d'événements cardiaques ou à une diminution significative de la FEVG.
• +Réactions pulmonaires
• +Après la commercialisation du médicament, des effets indésirables sévères ont été signalés au niveau pulmonaire pendant le traitement par Herceptin (voir «Effets indésirables»). Ces cas ont occasionnellement eu une issue fatale et peuvent être observés lors d'une réaction liée à la perfusion ou dans le cadre d'une réaction retardée. De plus, les manifestations suivantes ont été signalées: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumonite, épanchement pleural, difficultés respiratoires, œdème aigu du poumon et insuffisance respiratoire.
• +Les facteurs de risque associés aux pneumopathies interstitielles comprennent d'autres traitements antinéoplasiques antérieurs ou simultanés, pour lesquels un rapport avec des pneumopathies interstitielles est connu, comme par exemple les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Les patients souffrant de dyspnée de repos en relation avec des complications d'une maladie maligne avancée et de comorbidités peuvent présenter un risque accru d'événements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin.
• +Infections
• +Le taux d'infections sévères (de grade 3 ou plus selon la classification du NCI-CTCAE) était de 5,0% dans le bras Herceptin i.v. contre 7,1% dans le bras Herceptin sous-cutané. Le taux d'infections sévères (la plupart d'entre elles étaient identifiées en raison d'une hospitalisation du patient ou d'une prolongation d'une hospitalisation existante) était de 4,4% dans le bras Herceptin i.v. et de 8,1% dans le bras Herceptin sous-cutané. La différence entre les formulations était principalement observée durant la phase de traitement en situation adjuvante (monothérapie) et était essentiellement due aux infections des plaies post-opératoires, mais également à différentes autres infections, comme des infections des voies respiratoires, des pyélonéphrites aiguës et des septicémies. Ces événements se sont résolus en moyenne en l'espace de 13 jours dans le bras de traitement Herceptin i.v. et en l'espace de 17 jours dans le bras de traitement Herceptin sous-cutané. Selon le standard de soins, il faut respecter un intervalle d'au moins deux semaines entre l'intervention chirurgicale et le début du traitement adjuvant.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
• +Aucune étude d'interaction spécifique n'a été menée chez l'être humain avec Herceptin. Aucune interaction cliniquement significative entre Herceptin et les médications concomitantes administrées dans le cadre d'essais cliniques n'a été observée.
• +Au cours d'études dans lesquelles Herceptin a été administré à des doses thérapeutiques en association avec le docétaxel, le carboplatine ou l'anastrozole, ni la pharmacocinétique de ces médicaments ni celle du trastuzumab n'ont présenté de modifications.
• +Les concentrations de paclitaxel et de doxorubicine [ainsi que celles de leurs métabolites principaux 6α-hydroxypaclitaxel (POH) et doxorubicinol (DOL)] étaient inchangées en présence du trastuzumab. Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition globale à un métabolite de la doxorubicine [7déoxy-13dihydro-doxorubicinone (D7D)]. L'activité biologique du D7D et l'impact clinique d'une élévation de ce métabolite ne sont pas connus. En présence de paclitaxel et de doxorubicine, aucune modification des concentrations de trastuzumab n'a été observée.
• +Les résultats d'une sous-étude d'interactions médicamenteuses sur l'évaluation de la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine utilisés avec ou sans trastuzumab suggèrent que l'exposition aux métabolites biologiquement actifs de la capécitabine (p.ex. le 5-FU) n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante du cisplatine ou par celle du cisplatine associé au trastuzumab. Cependant, lorsque la capécitabine était associée au trastuzumab, des concentrations plus élevées et une demi-vie allongée de la capécitabine ont été observées. Les données suggèrent également que la pharmacocinétique du cisplatine n'a pas été affectée par l'utilisation concomitante de la capécitabine ou par celle de la capécitabine associée au trastuzumab.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Herceptin ne doit pas être administré pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour la mère prédomine sur le risque encouru par le fœtus.
• +Après la mise sur le marché du produit, des cas d'altérations du développement rénal fœtal (p.ex. hypoplasie rénale) et/ou de la fonction rénale fœtale, associés à un oligoamnios, ont été signalés chez des femmes enceintes qui avaient été traitées par Herceptin. Certains de ces cas se sont accompagnés d'une hypoplasie pulmonaire fœtale d'issue fatale. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Herceptin et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement (voir «Pharmacocinétique»). En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. Si une femme enceinte est traitée par Herceptin, ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par Herceptin ou au cours des 7 mois qui suivent l'administration de la dernière dose d'Herceptin, une surveillance étroite, effectuée par une équipe pluridisciplinaire, est indiquée.
• +On ignore si Herceptin peut affecter la capacité de reproduction.
• +Des études de reproduction ont été conduites chez le singe cynomolgus, auquel on a administré des doses d'Herceptin i.v. jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de poids corporel recommandée chez l'être humain. Un passage transplacentaire du trastuzumab a été observé au stade précoce (du 20e au 50e jour de gestation) et au stade tardif (du 120e au 150e jour de gestation) du développement fœtal. Ces études n'ont cependant révélé aucun signe de fœtotoxicité ou d'altération de la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +Une étude menée chez des singes cynomolgus femelles allaitantes, auxquelles on a administré des doses d'Herceptin i.v. 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de poids corporel recommandée chez l'être humain, a montré que le trastuzumab passe dans le lait maternel. La présence du trastuzumab dans le sérum des bébés singes n'a été associée à aucun effet indésirable pour leur croissance ou leur développement pendant le mois qui a suivi la naissance. On ignore si le trastuzumab passe dans le lait maternel chez l'être humain. Étant donné que, chez l'être humain, des IgG sériques sont libérées dans le lait maternel et que le potentiel toxicologique chez le nourrisson n'est pas connu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Herceptin.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +On ignore si l'administration d'Herceptin a des répercussions sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Sur la base de son activité pharmacologique et des événements indésirables signalés jusqu'ici, aucun élément ne plaide en ce sens.
• +Les patients présentant des symptômes liés à l'administration doivent être informés de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines jusqu'à disparition complète de ces symptômes.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus graves et/ou rapportés le plus fréquemment lors du traitement par Herceptin sont une cardiotoxicité, des réactions liées à l'administration, une hématotoxicité (surtout une neutropénie), des infections et des événements indésirables pulmonaires.
• +Événements indésirables graves (la plupart d'entre eux étaient identifiés en raison d'une hospitalisation du patient ou d'une prolongation d'une hospitalisation existante): 14,1% avec Herceptin i.v. contre 21,5% avec Herceptin sous-cutané. La différence de taux d'événements indésirables graves entre les deux formulations était principalement due aux infections avec ou sans neutropénie (4,4% contre 8,1%) et aux affections cardiaques (0,7% contre 1,7%). Les événements cardiaques de grade 3 ou plus ont été plus souvent observés sous Herceptin sous-cutané (1,7%) qu'avec la formulation intraveineuse (0,7%).
• +La cardiotoxicité (insuffisance cardiaque) de classes II–IV de la NYHA est un effet indésirable fréquent lors du traitement par Herceptin et peut éventuellement avoir une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En situation néoadjuvante-adjuvante lors de cancer du sein au stade précoce (BO22227), le taux de réactions liées à l'administration était de 37,2% dans le bras de traitement par Herceptin i.v. et de 47,8% dans le bras de traitement par Herceptin sous-cutané. Les réactions sévères liées à l'administration (grade 3) ont été rapportées durant la phase de traitement chez respectivement 2,0% des patients dans le bras Herceptin i.v. et 1,7% des patients dans le bras Herceptin sous-cutané. Aucune réaction liée à l'administration de grade 4 ou de grade 5 n'a été rapportée. Ces réactions comprennent notamment des frissons, de la fièvre, des nausées, une urticaire, un exanthème, une dyspnée, un bronchospasme, une tachycardie et une hypotension (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Une leucopénie, une neutropénie fébrile, une anémie et une thrombocytopénie surviennent très fréquemment. Les effets indésirables fréquents comprennent une neutropénie. La fréquence de l'hypoprothrombinémie est inconnue.
• +Les effets indésirables pulmonaires graves sont rares lors d'un traitement par Herceptin, mais étaient occasionnellement associés à une issue fatale. Ces effets comprennent notamment des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumonite, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème aigu du poumon et une insuffisance respiratoire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'hypertension était plus fréquente avec Herceptin sous-cutané: 4,7% avec Herceptin i.v. contre 9,8% avec Herceptin sous-cutané.
• +Liste des effets indésirables
• +Les fréquences indiquées tiennent compte de la terminologie MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1‘000 à <1/100), rares (≥1/10‘000 à <1/1‘000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: rhinopharyngite (>10%), infection.
• +Fréquents: cystite, zona, grippe, sinusite, infection cutanée, rhinite, infection des voies aériennes supérieures, infection urinaire, pharyngite.
• +Fréquence inconnue: cellulite, érysipèle, septicémie neutropénique, septicémie, méningite, bronchite.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquence inconnue: néoplasie maligne progressive, néoplasie progressive.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie (>10%), thrombocytopénie (>10%), neutropénie, neutropénie fébrile (>10%), leucopénie.
• +Fréquence inconnue: hypoprothrombinémie, leucémie, thrombocytopénie immune.
• +Après commercialisation, de rares cas de thrombocytopénies immunes graves, accompagnées d'hémorragies et pouvant survenir quelques heures après la perfusion, ont été observés.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: hypersensibilité.
• +Fréquence inconnue: réaction anaphylactique, choc anaphylactique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: prise de poids (>10%), perte de poids (>10%), diminution de l'appétit (>10%).
• +Fréquents: anorexie.
• +Fréquence inconnue: hyperkaliémie.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: insomnie (>10%).
• +Fréquents: anxiété, dépression, troubles de la pensée.
• +Fréquence inconnue: léthargie, dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: tremblements (>10%), vertiges (11%), céphalées (21%), paresthésie (>10%), hypoesthésie (>10%), dysgueusie (>10%).
• +Fréquents: troubles gustatifs, tonus musculaire augmenté (hypertonie musculaire), neuropathie périphérique, obnubilation, somnolence.
• +Fréquence inconnue: parésie, ataxie, œdème cérébral, léthargie, coma, troubles cérébrovasculaires.
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: larmoiement accru (>10%), conjonctivite (>10%).
• +Fréquents: sécheresse oculaire.
• +Fréquence inconnue: œdème papillaire, hémorragies rétiniennes, madarose.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: surdité.
• +Affections cardiaques*
• +Très fréquents: flutter cardiaque (>10%), battements cardiaques irréguliers (>10%), réduction de la fraction d'éjection.
• +Fréquents: insuffisance cardiaque congestive, tachyarythmie supraventriculaire, cardiomyopathie, palpitations.
• +Fréquence inconnue: choc cardiogénique, épanchement péricardique, péricardite, bradycardie, rythme de galop, tachycardie.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: lymphœdème (>10%), bouffées de chaleur (>10%).
• +Fréquents: hypotension, hypertension, vasodilatation.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: respiration haletante (>10%), dyspnée (14%), toux (>10%), rhinorrhée (>10%), épistaxis (>10%), douleurs oropharyngées (>10%).
• +Fréquents: asthme, affection pulmonaire, épanchement pleural, pneumonie.
• +Occasionnels: pneumonite.
• +Fréquence inconnue (rapport post-commercialisation): pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire, arrêt respiratoire, œdème aigu du poumon, détresse respiratoire aiguë, bronchospasme, hypoxie, œdème laryngé, orthopnée, dyspnée d'effort, hoquet, syndrome de détresse respiratoire aiguë, syndrome de détresse respiratoire, désaturation en oxygène, respiration de Cheyne-Stokes.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: douleurs abdominales (16%), diarrhée (43%), gonflement des lèvres (>10%), nausées (67%), vomissements (50%), dyspepsie (>10%), stomatite (>10%), constipation (>10%).
• +Fréquents: sécheresse buccale, hémorroïdes.
• +Occasionnels: pancréatite.
• +Fréquence inconnue: gastrite.
• +Troubles hépatobiliaires
• +Fréquents: hépatite, sensibilité du foie, atteinte hépatocellulaire.
• +Rares: ictère.
• +Fréquence inconnue: insuffisance hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: érythème (23%), éruption (24%), œdème facial (>10%), alopécie (>10%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (>10%), toxicité unguéale (>10%), troubles des ongles.
• +Fréquents: acné, sécheresse cutanée, hémorragie sous-cutanée, hyperhidrose, éruption maculopapuleuse, prurit, onychoclasie, dermatite.
• +Occasionnels: urticaire.
• +Fréquence inconnue: angio-œdème, onychorrhexie, syndrome de Stevens-Johnson.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très fréquents: arthralgie (27%), contractures musculaires (>10%), myalgies (27%).
• +Fréquents: arthrite, dorsalgies, douleurs osseuses, crampes musculaires, cervicalgies, douleurs des extrémités, douleurs musculo-squelettiques.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: trouble rénal.
• +Fréquence inconnue: glomérulonéphrite membraneuse, glomérulonéphropathie, insuffisance rénale, dysurie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: inflammation des seins/mastite, douleurs des seins.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: asthénie (45%), douleurs thoraciques (11%), frissons (15%), fatigue (35%), symptômes grippaux (12%), réactions liées à l'administration (40%), douleurs (12%), fièvre (12%), œdème périphérique (>10%), inflammation des muqueuses (>10%).
• +Fréquents: malaise, œdème, douleurs au site d'injection.
• +Les taux d'effets indésirables rapportés dans le cadre des études SafeHER et PrefHER sont comparables aux fréquences survenues dans les études pivots.
• +Immunogénicité
• +En situation néoadjuvante-adjuvante, des anticorps anti-trastuzumab ont été décelés chez 8,1% (24/296) des patients traités par Herceptin i.v. et chez 14,9% (44/295) des patients traités par Herceptin sous-cutané (quels qu'aient été les taux initiaux d'anticorps anti-trastuzumab). Chez 2 patients sur 24 traités par Herceptin i.v. et chez 4 patients sur 44 traités par Herceptin sous-cutané, des anticorps neutralisants ont été détectés dans des échantillons prélevés après le début de l'étude. 20,0% (59/295) des patients traités par la formulation sous-cutanée d'Herceptin ont développé des anticorps dirigés contre l'excipient hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). La pertinence clinique de ces anticorps anti-Herceptin et anti-rHuPH20 est inconnue. La pharmacocinétique, l'efficacité [déterminée par la réponse pathologique complète (pCR)] ou la sécurité [déterminée à l'aide de la fréquence des réactions liées à l'administration] du trastuzumab ne semblaient cependant pas être influencées par ces anticorps dirigés contre le trastuzumab ou contre la rHuPH20.
• +* Observation cardiologique au long cours dans le cancer du sein au stade précoce
• +Après un an de traitement par Herceptin et une période de suivi médiane de 8 ans, la fréquence des insuffisances cardiaques chroniques sévères (de classes III et IV de la NYHA) était de 0,8% et le taux de dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique de 4,6% au cours de l'étude BO16348.
• +La réversibilité de l'insuffisance cardiaque chronique sévère (définie par la présence d'au moins deux valeurs successives de fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥50% après l'événement) était évidente pour 71,4% des patients concernés. La réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique a pu être confirmée chez 79,5% des patients touchés. Environ 17% des événements liés à une dysfonction cardiaque sont survenus après la fin du traitement par Herceptin.
• +Dans l'analyse commune des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 comportant une durée médiane de suivi de 8,1 ans, la fréquence rapportée au patient de la dysfonction cardiaque nouvellement apparue, déterminée à l'aide de la FEVG, est restée inchangée dans le groupe AC→PH (doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de paclitaxel plus trastuzumab) par rapport à l'évaluation effectuée après un suivi médian de 2,0 ans dans le groupe AC→PH: une diminution de la FEVG ≥10% à moins de 50% a été observée chez 18,5% des patients du groupe AC→PH. La dysfonction ventriculaire gauche a été réversible chez 64,5% des patients du groupe AC→PH qui avaient souffert d'une insuffisance cardiaque congestive symptomatique et étaient asymptomatiques lors du dernier examen de suivi, ainsi que chez 90,3% des patients qui présentaient un rétablissement complet ou partiel de la FEVG.
• +* Dysfonctionnement cardiaque
• +Dans le cadre de l'étude pivot BO22227, Herceptin a été administré en association à une chimiothérapie néoadjuvante qui comportait quatre cycles d'épirubicine (dose cumulée de 300 mg/m2). Après un suivi médian de 40 mois, l'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive était de 0% dans le bras de traitement par Herceptin i.v. et de 0,7% dans le bras de traitement par Herceptin sous-cutané. Chez les patients de poids corporel plus faible (<59 kg, le premier quartile de poids corporel), la dose fixe utilisée dans le bras de traitement par Herceptin sous-cutané n'était pas associée à un risque accru d'événements cardiaques ou à une diminution significative de la FEVG.
• +Surdosage
• +Des doses uniques allant jusqu'à 960 mg d'Herceptin sous-cutané ont été administrées sans effets indésirables rapportés.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XC03
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par des cellules CHO (ovaire de hamster chinois), qui se lie sélectivement au domaine extracellulaire du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Cet anticorps est une IgG1 kappa qui contient des domaines hypervariables murins de la région variable.
• +Le proto-oncogène HER2 (ou c-erbB2) code pour une grande protéine monocaténaire transmembranaire de 185 kDa, semblable à un récepteur, structurellement apparentée au récepteur du facteur de croissance épidermique humain. Une surexpression de HER2 est observée dans 15% à 20% des cancers du sein primaires. L'amplification génique de HER2 entraîne une augmentation de l'expression de la protéine HER2 à la surface de ces cellules tumorales, allant de pair avec une forte activation de la protéine HER2.
• +Il ressort de certaines études que les patients atteints de cancer du sein qui présentent une tumeur surexprimant HER2 ont une durée de survie sans maladie plus courte que les patients présentant une tumeur ne surexprimant pas HER2.
• +Aussi bien les études in vitro que les essais menés chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération de cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. Le trastuzumab est un médiateur de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps (ADCC). Des données recueillies dans le cadre des études in vitro indiquent que l'ADCC induite par le trastuzumab s'exerce de préférence sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2.
• +Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein
• +Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou présentent une amplification génique de HER2. La surexpression de HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'amplification génique de HER2 doit être mise en évidence par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou par hybridation in situ chromogénique (CISH) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients peuvent bénéficier du traitement par Herceptin s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ à l'IHC, ou un résultat FISH ou CISH positif.
• +Afin d'obtenir des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des méthodes de test.
• +La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par IHC est la suivante:
• +Score d'intensité de coloration Coloration Évaluation de la surexpression de HER2
• +0 Aucune coloration n'est observée ou la coloration de la membrane est observée dans moins de 10% des cellules tumorales. Négative
• +1+ Une coloration faible ou à peine perceptible de la membrane est observée dans plus de 10% des cellules tumorales. Les cellules ne sont colorées que sur une partie de leur membrane. Négative
• +2+ Une coloration faible à modérée de toute la membrane est observée dans plus de 10% des cellules tumorales. Équivoque
• +3+ Une coloration modérée à forte de toute la membrane est observée dans plus de 10% des cellules tumorales. Positive
• -Das Resultat des FISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist, oder - falls Chromosom 17 nicht als Kontrolle mitgeführt wird - wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle vorhanden sind.
• -Das Resultat des CISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn bei über 50% der Tumorzellen mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern vorhanden sind.
• -Vollständige Angaben über die Leistung und Interpretation dieser Tests finden Sie in den Packungsprospekten validierter FISH- und CISH-Assays.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Mammakarzinom im Frühstadium
• -Intravenöse Darreichungsform
• -Für detaillierte Angaben dazu bitte die Fachinformation von Herceptin i.v konsultieren.
• -Neoadjuvante/adjuvante Behandlung
• -Subkutane Darreichungsform
• -Die Studie BO22227 (HannaH) war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit Herceptin subkutan gegenüber Herceptin i.v. ausgehend von den co-primären PK- und Wirksamkeitsendpunkten (Trastuzumab-Ctrough in Zyklus 8 vor Dosisgabe und pCR-Rate bei definitiver Operation) aufzuzeigen. Patienten mit HER2-positivem, operablem oder lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom (LABC), einschliesslich inflammatorischem Mammakarzinom, erhielten Herceptin i.v. oder Herceptin subkutan über acht Zyklen gleichzeitig mit Chemotherapie (Docetaxel, gefolgt von FEC), wurden anschliessend operiert. Die Chemotherapie bestand aus vier Zyklen mit 75 mg/m2 Docetaxel alle 21 Tage, gefolgt von vier Zyklen mit 500 mg/m2 5-Fluoruracil, 75 mg/m2 Epirubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid alle 21 Tage. Anschliessend setzten die Patienten die Therapie mit Herceptin subkutan oder Herceptin i.v. entsprechend der ursprünglichen Randomisierung für weitere 10 Zyklen fort. Die Behandlung dauerte insgesamt ein Jahr.
• -In der Studie BO22227 ergab die Analyse des co-primären Wirksamkeitsendpunkts, der pathologischen Komplettremission (pCR, definiert als Nichtvorhandensein invasiver neoplastischer Zellen in der Brust) Quoten von 40,7% (95% KI: 34,7, 46,9) im Herceptin i.v.-Arm bzw. 45,4% (95% KI: 39,2%, 51,7%) im Herceptin subkutan-Arm. Dies entspricht einer absoluten Differenz von 4,7% zugunsten von Herceptin subkutan-Armes. Die untere Grenze des einseitigen 97,5% Konfidenzintervalls hinsichtlich des Unterschieds zwischen den pCR-Quoten betrug -4,0 bei einer im Voraus festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze von -12,5%. Damit wurde die Nichtunterlegenheit von Herceptin subkutan in Bezug auf den co-primären Endpunkt belegt.
• -Analysen mit einer längeren Nachbeobachtung (Medianwert 41,3 Monate im Herceptin i.v.-Arm bzw. 37,9 Monate im Herceptin s.c.-Arm) unterstützen die nichtunterlegene Wirksamkeit von Herceptin subkutan gegenüber Herceptin i.v. mit vergleichbaren Ergebnissen sowohl für das ereignisfreie Überleben (EFS) als auch für das Gesamtüberleben (OS) (3-Jahres-EFS-Raten von 73% im Herceptin i.v.-Arm und 76% im Herceptin subkutan-Arm sowie 3-Jahres-OS-Raten von 90% im Herceptin i.v.-Arm und 92% im Herceptin subkutan-Arm).
• -Bezüglich der Nichtunterlegenheit des pharmakokinetischen co-primären Endpunkts, des Ctrough-Wertes von Trastuzumab im Steady-State am Ende des Behandlungszyklus 7, siehe «Pharmakokinetik».
• -Umstellung der Behandlung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt
• -In der Studie MO22982 (PrefHER) wurde die Umstellung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium untersucht. Primäres Ziel war es, festzustellen, ob die Patienten eine intravenöse Herceptin-Infusion oder eine subkutane Herceptin-Injektion (entweder mit Herceptin in einer Durchstechflasche oder mit Herceptin in einem Einmalinjektionssystem) bevorzugen. In dieser Studie wurden zwei Kohorten (eine wurde mit Herceptin subkutan in der Durchstechflasche und eine mit Herceptin subkutan in einem Einmalinjektionssystem behandelt) in einem zweiarmigen Cross-over-Design untersucht, in welchem die Patienten randomisiert einer Behandlung mit einer von zwei verschiedenen Herceptin-Behandlungssequenzen alle 3 Wochen (Herceptin i.v. (Zyklen 1-4) → Herceptin s.c. (Zyklen 5-8) oder Herceptin s.c. (Zyklen 1-4) → Herceptin i.v. (Zyklen 5-8)) zugewiesen wurden. Die Patienten hatten entweder zuvor noch keine Behandlung mit intravenösem Herceptin erhalten (20,3%) oder waren mit intravenösem Herceptin als Bestandteil einer laufenden adjuvanten Behandlung eines HER2-positiven Mammakarzinoms im Frühstadium vorbehandelt (79,7%). Die Umstellung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt wurde insgesamt gut vertragen. Die Raten der SUE, UE vom Grad 3 und Behandlungsabbrüche aufgrund von UE waren vor der Umstellung (Zyklen 1-4) niedrig (<5%) und mit den Raten nach der Umstellung (Zyklen 5-8) vergleichbar. Es wurden keine UE vom Grad 4 oder 5 beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• -Die Exposition gegenüber Trastuzumab war nach Verabreichung von Herceptin subkutan in einer Fixdosis von 600 mg alle 3 Wochen derjenigen nach intravenöser Verabreichung von Herceptin in gewichtsbasierter Dosierung alle 3 Wochen nicht unterlegen, wie anhand 33% höherer Talkonzentrationen von Trastuzumab vor der Dosisgabe in Zyklus 8 im Herceptin subkutan-Arm gegenüber dem Herceptin i.v.-Arm gezeigt wurde.
• -Die mittlere gemessene Trastuzumab-Konzentration während der neoadjuvanten Behandlungsphase zum Zeitpunkt vor Dosisgabe in Zyklus 8 betrug im Herceptin s.c-Arm 78,7 µg/ml (Standardabweichung (SD): 43,9 µg/ml) und im Herceptin i.v.-Arm 57,8 µg/ml (SD: 30,3 µg/ml). Während der adjuvanten Behandlungsphase betrug die mittlere gemessene Trastuzumab-Talkonzentration zum Zeitpunkt vor Dosisgabe in Zyklus 13 im Herceptin s.c.-Arm 90,4 µg/ml (SD: 41,9 µg/ml) und im Herceptin i.v.-Arm 62,1 µg/ml (SD: 37,1 µg/ml).
• -Annähernde Steady-State-Konzentrationen werden mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin sowie mit Herceptin subkutan vor Dosisgabe in Zyklus 8 erreicht. Nach Zyklus 8 nahmen die Trastuzumab-Talkonzentrationen bei Anwendung von Herceptin subkutan bis zum Zyklus 13 geringfügig (<15%) zu. Die mittleren Trastuzumab-Talkonzentrationen vor Dosisgabe in Zyklus 18 betrugen 90,7 µg/ml und waren mit den Talkonzentrationen in Zyklus 13 vergleichbar, was die Schlussfolgerung zulässt, dass nach Zyklus 13 kein weiterer Anstieg erfolgt.
• -Die mediane Tmax (Zeit bis Cmax erreicht wird) nach Gabe von Herceptin subkutan in Zyklus 7 betrug ungefähr 3 Tage, jedoch bei hoher Variabilität (Bereich 1-14 Tage). Die mittlere Cmax (Spitzenplasmaspiegel) für Trastuzumab war im Behandlungsarm mit Herceptin subkutan erwartungsgemäss niedriger (149 μg/ml) als im Behandlungsarm mit Herceptin i.v. (Wert am Ende der Infusion: 221 μg/ml).
• -Der mittlere gemessene AUC0-21 (area under curve) Tage-Wert nach der Dosis in Zyklus 7 war bei Anwendung von Herceptin subkutan ungefähr 10% höher als bei Anwendung von Herceptin i.v. (mittlerer AUC-Wert 2268 µg/ml•Tag bzw. 2056 µg/ml•Tag). Die mittlere AUC0–21 Tage nach der Dosis in Zyklus 12 war bei Anwendung von Herceptin subkutan um ca. 20% höher als bei Anwendung der intravenösen Darreichungsform von Herceptin, (mittlerer AUC-Wert 2610 µg/ml•Tag bzw. 2179 µg /ml•Tag).
• -Die Pharmakokinetik von Trastuzumab, verabreicht als intravenöse Darreichungsform von Herceptin oder als Herceptin subkutan, bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurden anhand eines populationspharmakokinetischen Modells beschrieben. Die Bioverfügbarkeit von Trastuzumab, verabreicht als Herceptin subkutan, wurde auf 77,1% geschätzt und die Absorptionsrate erster Ordnung wurde auf 0,4 Tag-1 geschätzt. Die lineare Eliminationsclearance betrug 0,111 l/Tag und das Volumen im zentralen Kompartiment (Vc) betrug 2,91 l. In untenstehender Tabelle sind die Werte der populationspharmakokinetischen Expositionsparameter bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium gezeigt, die mit 600 mg Herceptin subkutan dreiwöchentlich behandelt wurden.
• -Populationsbezogene prognostizierte PK-Expositionswerte (mit dem 5.-95. Perzentil) bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium unter Behandlung mit 600 mg Herceptin subkutan dreiwöchentlich
• -Primärer Tumortyp und Regime Zyklus N Cmin (µg/ml) Cmax (µg/ml) AUC (µg.Tag/ml)
• -Mammakarzinom im Frühstadium Herceptin subkutan 600 mg s. c. q3w Zyklus 1 297 28,2 (14,8–40,9) 79,3 (56,1-109) 1065 (718-1504)
• -Zyklus 7 (Steady State) 297 75,0 (35,1-123) 149 (86,1-214) 2337 (1258-3478)
• +Le résultat du test FISH est généralement considéré comme positif lorsque le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2 ou, si le nombre de copies du chromosome 17 n'est pas mesuré en tant que valeur témoin, lorsqu'il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale.
• +Le résultat du test CISH est généralement considéré comme positif lorsqu'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau cellulaire dans plus de 50% des cellules tumorales.
• +Pour une information complète sur la performance et l'interprétation de ces tests, consulter les notices d'emballage de tests FISH et CISH certifiés.
• +Efficacité clinique
• +Cancer du sein au stade précoce
• +Formulation intraveineuse
• +Pour obtenir des informations détaillées à ce sujet, veuillez consulter l'information professionnelle d'Herceptin i.v.
• +Traitement néoadjuvant/adjuvant
• +Formulation sous-cutanée
• +L'étude BO22227 (HannaH) a été conçue afin de démontrer la non-infériorité du traitement par Herceptin sous-cutané par rapport à Herceptin i.v., sur la base de co-critères principaux d'évaluation de pharmacocinétique et d'efficacité (la Cmin du trastuzumab précédant l'administration de la dose du cycle 8 et la pCR lors de la chirurgie définitive). Des patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif, opérable ou localement avancé, incluant un cancer du sein inflammatoire, ont reçu huit cycles d'Herceptin i.v. ou d'Herceptin sous-cutané, en association à une chimiothérapie (docétaxel suivi de FEC), avant de subir une chirurgie. La chimiothérapie comportait quatre cycles de docétaxel à 75 mg/m2 tous les 21 jours, suivis de quatre cycles de FEC ([5-fluorouracile à 500 mg/m2; épirubicine à 75 mg/m2; cyclophosphamide à 500 mg/m2] tous les 21 jours. Le traitement s'est poursuivi avec Herceptin sous-cutané ou Herceptin i.v., suivant la randomisation initiale des patients, pour 10 cycles supplémentaires pendant une durée totale de un an de traitement.
• +Dans le cadre de l'étude BO22227, l'analyse du co-critère principal d'évaluation d'efficacité, la réponse pathologique complète ou pCR (définie comme l'absence de cellules néoplasiques invasives dans le sein), a montré des taux de 40,7% (IC à 95%: 34,7-46,9) dans le bras Herceptin i.v. et de 45,4% (IC à 95%: 39,2-51,7) dans le bras Herceptin souscutané, soit une différence absolue de 4,7 points de pourcentage en faveur du bras Herceptin sous-cutané. La limite inférieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 97,5% pour la différence des taux de pCR était de -4,0 pour une limite de non-infériorité pré-établie de -12,5%, démontrant ainsi la non-infériorité d'Herceptin sous-cutané pour le co-critère principal d'évaluation.
• +Des analyses comportant un suivi à plus long terme (durée médiane de 41,3 mois dans le bras Herceptin i.v. et de 37,9 mois dans le bras Herceptin s.c.) ont corroboré la non-infériorité de l'efficacité d'Herceptin sous-cutané par rapport à Herceptin i.v., avec des résultats comparables tant pour la survie sans événement (event-free survival, EFS) que pour la survie globale (overall survival, OS) (taux d'EFS à 3 ans de 73% dans le bras Herceptin i.v. et de 76% dans le bras Herceptin sous-cutané et taux d'OS à 3 ans de 90% dans le bras Herceptin i.v. et de 92% dans le bras Herceptin sous-cutané).
• +Pour la non-infériorité du co-critère principal d'évaluation pharmacocinétique, la valeur de Cmin du trastuzumab à l'état d'équilibre à la fin du cycle 7 de traitement, voir «Pharmacocinétiques».
• +Passage de la formulation intraveineuse d'Herceptin à la formulation sous-cutanée d'Herceptin et vice versa
• +L'étude MO22982 (PrefHER) a examiné le passage de la formulation intraveineuse d'Herceptin à la formulation sous-cutanée d'Herceptin et vice versa chez des patients atteints de cancer du sein HER2-positif au stade précoce. L'objectif principal était d'évaluer la préférence du patient vis-à-vis d'une perfusion intraveineuse d'Herceptin ou d'une injection sous-cutanée d'Herceptin (soit Herceptin en flacon, soit Herceptin en dispositif d'injection à usage unique). Dans le cadre de cette étude, deux cohortes (l'une utilisant Herceptin sous-cutané en flacon, l'autre Herceptin sous-cutané en dispositif d'injection à usage unique) ont été étudiées selon un schéma à 2 bras, en cross-over, avec des patients randomisés dans l'une des deux séquences de traitement par Herceptin administré toutes les trois semaines (Herceptin i.v. (cycles 1 à 4) → Herceptin s.c. (cycles 5 à 8) ou Herceptin s.c. (cycles 1 à 4) → Herceptin i.v. (cycles 5 à 8). Les patients étaient soit naïfs de traitement par Herceptin i.v. (20,3%), soit prétraités par Herceptin i.v. (79,7%) dans le cadre d'un traitement adjuvant en cours d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce. D'une manière générale, le passage de la formulation intraveineuse d'Herceptin à la formulation sous-cutanée d'Herceptin et vice versa a été bien toléré. Avant le passage d'une formulation à une autre (cycles 1 à 4), les taux des événements indésirables graves, des événements indésirables de grade 3 et des arrêts de traitement dus à des événements indésirables étaient faibles (<5%) et comparables aux taux observés après le passage d'une formulation à une autre (cycles 5 à 8). Aucun événement indésirable de grade 4 ou de grade 5 n'a été rapporté.
• +Pharmacocinétique
• +L'exposition au trastuzumab après l'administration d'Herceptin sous-cutané à une dose fixe de 600 mg toutes les trois semaines n'était pas inférieure à celle observée après l'administration intraveineuse d'Herceptin à une posologie ajustée au poids corporel toutes les trois semaines, à l'image de la concentration minimale de trastuzumab précédant l'administration de la dose du cycle 8 qui était 33% plus élevée dans le bras Herceptin sous-cutané que dans le bras Herceptin i.v..
• +La concentration moyenne de trastuzumab pendant la phase de traitement néoadjuvant, avant l'administration de la dose du cycle 8, était de 78,7 μg/ml dans le bras Herceptin s.c. (écart-type (ET): 43,9 µg/ml) et de 57,8 μg/ml dans le bras Herceptin i.v. (ET: 30,3 µg/ml). Pendant la phase de traitement adjuvant, avant l'administration de la dose du cycle 13, les valeurs moyennes de la concentration minimale du trastuzumab étaient de 90,4 μg/ml (ET: 41,9 µg/ml) dans le bras Herceptin s.c. et de 62,1 μg/ml (ET: 37,1 µg/ml) dans le bras Herceptin i.v..
• +Les concentrations étaient quasiment à l'état d'équilibre tant avec la formulation intraveineuse d'Herceptin qu'avec Herceptin sous-cutané avant l'administration de la dose du cycle 8. Après l'administration de la dose d'Herceptin sous-cutané du cycle 8, les concentrations minimales de trastuzumab ont faiblement augmenté jusqu'au cycle 13 (<15%). La concentration minimale moyenne de trastuzumab précédant l'administration de la dose du cycle 18 était de 90,7 μg/ml et était comparable à celle du cycle 13, suggérant l'absence de nouvelle augmentation après le cycle 13.
• +Le Tmax médian (temps jusqu'à l'obtention de la Cmax) après l'administration d'Herceptin sous-cutané au cycle 7 était d'environ 3 jours, avec une variabilité interindividuelle élevée (intervalle de 1 à 14 jours). La Cmax moyenne (concentration plasmatique maximale) était, comme on s'y attendait, plus basse dans le bras de traitement par Herceptin sous-cutané (149 μg/ml) que dans le bras de traitement par Herceptin i.v. (valeur en fin de perfusion: 221 μg/ml).
• +L'AUC0-21 jours moyenne après la dose du cycle 7 était environ 10% plus élevée avec Herceptin sous-cutané qu'avec Herceptin i.v. (valeurs d'AUC moyennes respectives de 2268 μg/ml•jour et de 2056 μg/ml•jour). L'AUC0-21 jours moyenne après la dose du cycle 12 était environ 20% plus élevée avec Herceptin sous-cutané qu'avec la formulation intraveineuse d'Herceptin (valeurs d'AUC moyennes respectives de 2610 μg/ml•jour et de 2179 μg/ml•jour).
• +La pharmacocinétique du trastuzumab après l'administration de la formulation intraveineuse d'Herceptin ou d'Herceptin sous-cutané chez des patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce a été décrite au moyen d'un modèle pharmacocinétique de population. La biodisponibilité du trastuzumab administré sous forme d'Herceptin sous-cutané a été estimée à 77,1% et la constante de vitesse d'absorption du premier ordre a été estimée à 0,4 jour-1. La clairance d'élimination linéaire était de 0,111 l/jour et le volume du compartiment central (Vc) était de 2,91 l. Le tableau ci-dessous présente les valeurs du paramètre d'exposition estimées par pharmacocinétique de population pour les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, ayant été traités par 600 mg d'Herceptin sous-cutané administrés toutes les trois semaines.
• +Valeurs d'exposition pharmacocinétique prédites pour les populations concernées (5e-95e percentiles) pour le traitement par 600 mg d'Herceptin sous-cutané toutes les trois semaines chez les patients atteints de cancer du sein au stade précoce
• +Type de tumeur primitive et schéma posologique Cycle N Cmin (µg/ml) Cmax (µg/ml) AUC (µg.jour/ml)
• +Cancer du sein au stade précoce Herceptin sous-cutané 600 mg s.c. toutes les 3 semaines Cycle 1 297 28,2 (14,8-40,9) 79,3 (56,1-109) 1065 (718-1504)
• +Cycle 7 (état d'équilibre) 297 75,0 (35,1-123) 149 (86,1-214) 2337 (1258-3478)
• -Elimination
• -Die Elimination von Trastuzumab nach Gabe der intravenösen Darreichungsform von Herceptin bzw. von Herceptin subkutan wurde unter Verwendung der populationspharmakokinetischen Modelle beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten Cmin,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).
• -Zirkulierendes HER2-Antigen
• -Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors («shed antigen») wurden im Serum von 64% der Patienten mit HER2-überexprimierenden Brusttumoren nachgewiesen (bis zu 1880 ng/ml; median = 11 ng/ml). Patienten mit höheren Ausgangswerten von zirkulierendem HER2-Antigen hatten eher niedrigere minimale Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten zirkulierenden Antigen-Werten erreichten im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur Woche 6. Es konnte keine signifikante Beziehung zwischen dem Ausgangswert des zirkulierenden Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet werden.
• -Für Herceptin subkutan liegen diesbezüglich keine Daten vor.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Aufgrund des signifikanten Einflusses des Körpergewichts auf die Trastuzumab-Clearance und der Verabreichung einer Fixdosis für die subkutane Anwendung war der Unterschied in der Exposition zwischen der subkutanen und der intravenösen Anwendung abhängig vom Körpergewicht.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht (BW) unter 51 kg war der mittlere AUC-Wert von Trastuzumab im Steady-State bei Gabe von Herceptin subkutan etwa 80% höher als bei Gabe von Herceptin i.v.. In der Gruppe mit dem höchsten Körpergewicht, d.h. über 90 kg war der mittlere AUC-Wert im Steady-State bei Gabe von Herceptin subkutan etwa 20% niedriger war als bei Gabe von Herceptin i.v..
• -Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass sich eine Nierenfunktionsstörung nicht auf die Disposition von Trastuzumab auswirkt.
• -Es wurde kein Einfluss von Faktoren wie Alter der Patienten und Serum-Kreatinin auf die pharmakologische Disposition von Trastuzumab gefunden.
• -Präklinische Daten
• -Trastuzumab wurde von Kaninchen (nicht-bindende Spezies) und von Cynomolgus-Affen (bindende Spezies) in Einzeldosis-Toxizitätsstudien bzw. Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen gut vertragen.
• -Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin i.v. durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.
• -Zwei nicht-klinische Toxizitätsstudien zur Abklärung zu kardiotoxischen Wirkungen von Herceptin wurden mit Javaneraffen (Cynomolgus-Affen) durchgeführt:
• -Die Wirkungen von Herceptin wurden bei Tieren untersucht, die an einer durch die Vorbehandlung mit Doxorubicin verursachten manifesten Herzschädigung litten. Nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin traten keine Veränderungen von Parametern auf, die auf eine Herzmuskelzellnekrose hinweisen. Die Ergebnisse zeigten Veränderungen bei einem Parameter, Abstand E-Punkt der Mitralklappenbewegung zum Septum (EPSS), nicht aber bei zwei weiteren Parametern – Verkürzungsfraktion (FS) und zirkumferentiale Faserverkürzung (Vcf) – auf, die auf eine Beeinträchtigung der Herzfunktion hingewiesen hätten.
• -In einer Studie wurden die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Doxorubicin und Herceptin auf die Herzfunktion sowie auf Erythrozyten und Leukozyten mit den entsprechenden Nebenwirkungen der Monotherapie mit den jeweiligen Arzneimitteln verglichen. Die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie hatten einen etwas höheren Schweregrad und eine längere Dauer als die Nebenwirkungen der Monotherapie mit Doxorubicin. Die Monotherapie mit Herceptin zeigte keinerlei unerwünschte Wirkungen.
• -Herceptin subkutan enthält das rekombinante humane Enzym Hyaluronidase (rHuPH20), das zur Verbesserung der Verteilung und Absorption gemeinsam subkutan verabreichter Wirkstoffe verwendet wird. Messbare systemische Konzentrationen von rHuPH20 sind nach lokaler subkutaner Verabreichung von Herceptin subkutan unwahrscheinlich und wurden bei Patienten in Herceptin klinischen Studien nicht festgestellt.
• -Studien bei Mäusen mit rHuPH20 ergaben Reduzierungen des fetalen Gewichts sowie Erhöhungen der Resorptionsraten. Diese Effekte traten nach Exposition gegenüber rHuPH20 auf, die deutlich höher waren, als nach subkutaner Verabreichung von Herceptin subkutan beim Menschen zu erwarten ist. Eine vergleichbare systemische Exposition könnte beim Menschen auftreten, wenn versehentlich eine Bolusdosis von Herceptin subkutan intravenös verabreicht werden würde.
• -In einer Studie zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei Mäusen ergaben sich keine Hinweise auf Teratogenität. Tierexperimentelle Studien lassen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen der rekombinanten humanen Hyaluronidase auf die Fertilität erkennen.
• -Bei geschlechtsreifen männlichen und weiblichen Affen wurde eine 39-wöchige Toxizitätsstudie durchgeführt, die sowohl allgemeine Toxizitätsendpunkte als auch spezielle Fertilitätsendpunkte (Zyklusanalyse, Hormonmessungen, Spermaanalyse und histologische Untersuchung der Fortpflanzungsorgane) umfasste. Weder rHuPH20 noch anti-rHuPH20-Antikörper, für welche gezeigt wurde, dass sie endogene Cynomolgus-Hyaluronidase neutralisieren, hatten eine Auswirkung auf Sperma, Hormone, Menstruation oder das histologische Erscheinungsbild der Fortpflanzungsorgane.
• -In einer weiteren Studie wurden männliche und weibliche Affen mit rekombinanter Cynomolgus-PH20 immunisiert und produzierten signifikante Immunantworten. Die Antikörper erkannten sowohl PH20 als auch akrosomale Hyaluronidase der Affen. In der Gruppe der mit PH20 immunisierten Affen wurden 8 von 14, in der Kontrollgruppe 6 von 14 weiblichen Tieren trächtig. Zwischen der Fertilität und den Antikörpertitern bestand kein Zusammenhang.
• -In Studien an Kaninchen wurden die Wirkungen von neutralisierenden Antikörpern gegen rHuPH20 und endogener Hyaluronidase auf Reproduktionsparameter und die Embryonalentwicklung untersucht. Im Rahmen detaillierter Beurteilungen der Nachkommen bis ins Erwachsenenalter und der Paarungsergebnisse wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität und die embryo-fetale Entwicklung festgestellt.
• -Die umfassende Beurteilung aller verfügbaren tierexperimentellen Studien zeigte, dass keine Auswirkung von anti-rHuPH20-Antikörper auf die männliche oder weibliche Fertilität sowie die Entwicklung der Nachkommen bestand.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Herceptin subkutan und Spritzen aus Polypropylen beobachtet.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Die Durchstechflaschen bei 2 °C-8 °C aufbewahren. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Die Durchstechflaschen sollten nicht länger als 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gelagert werden (nicht über 30 °C lagern).
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die 5-ml-Lösung mit 600 mg ist eine gebrauchsfertige Injektionslösung und braucht nicht verdünnt zu werden.
• -Herceptin sollte vor dem Gebrauch einer Sichtprüfung unterzogen werden, um sicherzustellen, dass keine Feststoffe vorhanden sind oder die Lösung verfärbt ist.
• -Die Herceptin-Injektionslösung ist nur zur Einmalanwendung bestimmt.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Arzneimittel nach dem Aufziehen aus der Durchstechflasche in die Spritze umgehend angewendet werden, da es keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe enthält. Wird es nicht umgehend angewendet, sollte die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattfinden. Nachdem es aus der Durchstechflasche in die Spritze überführt worden ist, ist das Arzneimittel physikalisch und chemisch 48 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und danach 6 Stunden bei Umgebungstemperatur (nicht über 30 °C lagern) in gedämpftem Tageslicht stabil. Diese Lagerungszeit bei Umgebungstemperatur sollte nicht zu der Dauer einer vorgängigen Raumtemperaturlagerung des Arzneimittels in der Durchstechflasche addiert werden (siehe «Besondere Lagerungshinweise»).
• -Nachdem die Lösung in die Spritze überführt worden ist, wird empfohlen, die Transfernadel durch eine Spritzenverschlusskappe zu ersetzen, um ein Austrocknen der Lösung in der Nadel zu vermeiden und die Qualität des Arzneimittels nicht zu beeinträchtigen. Unmittelbar vor der Verabreichung sollte die Injektionsnadel wieder auf die Spritze aufgesetzt und das Volumen auf 5 ml eingestellt werden.
• -Hinweise zur Entsorgung
• -Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
• -Zulassungsnummer
• +Élimination
• +La période d'élimination du trastuzumab après administration de la formulation intraveineuse d'Herceptin et après administration d'Herceptin sous-cutané a été évaluée en utilisant le modèle pharmacocinétique de population correspondant. Les résultats de ces simulations suggèrent que les concentrations sériques de trastuzumab sont <1 µg/ml chez au moins 95% des patients 7 mois après la dernière dose (env. 3% de la Cmin,ss prédite pour la population correspondante, et env. 97% de l'élimination complète).
• +Antigène HER2 circulant
• +Des concentrations mesurables du domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 («shed antigen») ont été décelées dans le sérum de 64% des patients atteints de cancer du sein avec surexpression de HER2 (jusqu'à 1880 ng/ml; médiane = 11 ng/ml). Les patients dont les taux initiaux d'antigène HER2 circulant étaient plus élevés avaient des concentrations sériques minimales plutôt faibles de trastuzumab. Lors d'une administration hebdomadaire, la plupart des patients ayant des taux élevés d'antigène circulant ont obtenu les concentrations sériques souhaitées de trastuzumab jusqu'à la 6e semaine. Aucun rapport significatif n'a été retrouvé entre le taux initial de l'antigène circulant et l'efficacité clinique.
• +Aucune donnée n'est disponible pour Herceptin sous-cutané à ce sujet.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +En raison de l'impact significatif du poids corporel sur la clairance du trastuzumab et de l'utilisation d'une dose fixe pour l'administration sous-cutanée, la différence d'exposition entre l'administration intraveineuse et sous-cutanée était dépendante du poids corporel.
• +Chez les patients avec un poids corporel inférieur à 51 kg, l'AUC moyenne du trastuzumab à l'état d'équilibre était environ 80% plus élevée après l'administration d'Herceptin sous-cutané qu'après l'administration d'Herceptin i.v., alors que dans le groupe avec le poids corporel le plus élevé (>90 kg), l'AUC moyenne à l'état d'équilibre était 20% plus basse après l'administration d'Herceptin sous-cutané qu'après l'administration d'Herceptin i.v..
• +Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients âgés ou chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique. Dans une analyse pharmacocinétique de population, il a été démontré qu'une insuffisance rénale n'affectait pas la cinétique du trastuzumab.
• +La cinétique pharmacologique du trastuzumab n'a pas été affectée par des facteurs tels que l'âge des patients ou la créatinine sérique.
• +Données précliniques
• +Le trastuzumab a été bien toléré par des lapins (espèce ne liant pas l'anticorps) et des singes cynomolgus (espèce liant l'anticorps) dans des études de toxicité à dose unique ou à doses multiples.
• +Des études de reproduction réalisées chez des singes cynomolgus avec des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg d'Herceptin i.v. utilisée chez l'être humain n'ont montré aucun signe de diminution de la fertilité féminine. L'influence sur la fécondité des animaux mâles n'a pas été étudiée. Des études sur la tératogénicité, la toxicité en fin de gestation et le passage transplacentaire n'ont fourni aucun indice de toxicité sur la reproduction.
• +Deux études de toxicité non cliniques pour déterminer les effets cardiotoxiques d'Herceptin ont été réalisées avec des macaques crabiers (singes cynomolgus):
• +Les effets d'Herceptin ont été étudiés chez des animaux souffrant de lésions cardiaques manifestes provoquées par le traitement antérieur par la doxorubicine. Après la fin du traitement par Herceptin, aucune modification de paramètres évoquant une nécrose des cellules myocardiques n'a été révélée. Les résultats ont montré des modifications au niveau d'un paramètre, la distance entre le point E de coaptation de la valve mitrale et le septum (EPSS), mais non au niveau de deux autres paramètres, la fraction de raccourcissement (FS) et le raccourcissement circonférentiel des fibres (Vcf), qui auraient évoqué un trouble de la fonction cardiaque.
• +Dans une étude, les effets indésirables du traitement associant doxorubicine et Herceptin sur la fonction cardiaque ainsi que sur les érythrocytes et les leucocytes ont été comparés à ces mêmes effets lors de la monothérapie par chacun de ces deux médicaments. Les effets indésirables du traitement combiné étaient d'un degré de sévérité un peu plus élevé et d'une durée plus longue que ceux de la monothérapie par la doxorubicine. La monothérapie par Herceptin n'a entraîné aucun effet indésirable.
• +Herceptin sous-cutané contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la distribution et l'absorption des médicaments co-administrés lors d'une administration par voie sous-cutanée. Des concentrations systémiques mesurables de rHuPH20 sont improbables après administration sous-cutanée locale d'Herceptin sous-cutané et n'ont pas été constatées chez les patients lors des études cliniques portant sur Herceptin.
• +Des études menées avec la rHuPH20 chez des souris ont révélé des réductions du poids fœtal ainsi que des augmentations des taux de résorption. Ces effets sont apparus après une exposition à la rHuPH20 et étaient nettement plus élevés que ceux escomptés chez l'être humain après l'administration sous-cutanée d'Herceptin sous-cutané. Une exposition systémique comparable pourrait survenir chez l'être humain si une dose de bol d'Herceptin sous-cutané était administrée par inadvertance par voie intraveineuse.
• +Une étude portant sur le développement embryo-fœtal chez les souris n'a révélé aucun indice de tératogénicité. Les études menées chez l'animal ne laissent apparaître aucun effet nocif direct ou indirect de la hyaluronidase recombinante humaine sur la fertilité.
• +Une étude de toxicité de 39 semaines a été menée chez des singes mâles et femelles ayant atteint la maturité sexuelle avec aussi bien des critères d'évaluation généraux de la toxicité que des critères d'évaluation spécifiques de la fertilité (analyse du cycle, dosages hormonaux, analyse de sperme et examen histologique des organes reproducteurs). Ni la rHuPH20 ni les anticorps anti-rHuPH20, pour lesquels une neutralisation de la hyaluronidase endogène du singe cynomolgus a été démontrée, n'ont un impact sur le sperme, les hormones, la menstruation ou les résultats histologiques des organes reproducteurs.
• +Dans le cadre d'une autre étude, des singes mâles et femelles ont été immunisés par de la PH20 de cynomolgus recombinante et des réponses immunitaires significatives sont apparues. Les anticorps ont reconnu autant la PH20 que la hyaluronidase acrosomique des singes. Dans le groupe des singes immunisés par la PH20, une gravidité s'est déclarée chez 8 singes femelles sur 14 et chez 6 singes sur 14 dans le groupe témoin. Aucun lien n'est apparu entre la fertilité et le taux d'anticorps.
• +Des études réalisées chez le lapin ont examiné les effets des anticorps neutralisants dirigés contre la rHuPH20 et la hyaluronidase endogène sur les paramètres de la reproduction et du développement embryonnaire. Dans le cadre d'évaluations détaillées de la descendance jusqu'à l'âge adulte et des résultats d'accouplement, aucun effet indésirable sur la fertilité mâle ou femelle et sur le développement embryo-foetal n'a été observé.
• +L'évaluation globale de toutes les études menées chez l'animal disponibles a révélé l'absence d'impact des anticorps anti-rHuPH20 sur la fertilité mâle et femelle ainsi que sur le développement de la descendance.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune incompatibilité n'a été observée entre Herceptin sous-cutané et les seringues en polypropylène.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver les flacons à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +Les flacons ne doivent pas être conservés au-delà de 6 heures à température ambiante (pas au-delà de 30 °C).
• +Remarques concernant la manipulation
• +La solution de 5 ml contenant 600 mg est une solution injectable prête à l'emploi et ne doit pas être diluée.
• +Herceptin doit être inspecté visuellement avant l'administration afin de détecter toute présence éventuelle de particules solides ou une décoloration.
• +La solution injectable d'Herceptin est exclusivement destinée à un usage unique.
• +Comme Herceptin ne contient pas de conservateur antimicrobien, le médicament doit être utilisé immédiatement après avoir été transféré du flacon dans la seringue, pour des raisons microbiologiques. En cas d'utilisation non immédiate, la préparation doit être réalisée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées. Une fois transféré du flacon dans la seringue, la stabilité physico-chimique du médicament a été démontrée pendant 48 heures entre 2 °C et 8 °C, puis pendant 6 heures à température ambiante (ne dépassant pas 30 °C) à la lumière du jour tamisée. Cette durée de stockage à température ambiante ne doit pas être additionnée à la durée de stockage préalable à température ambiante du médicament en flacon (voir «Remarques concernant le stockage»).
• +Après le transfert de la solution dans la seringue, il est recommandé de remplacer l'aiguille de transfert par un capuchon de seringue afin d'éviter la déshydratation de la solution dans l'aiguille et ne pas compromettre la qualité du médicament. L'aiguille d'injection doit être fixée à la seringue juste avant l'administration, suivie par l'ajustement du volume à 5 ml.
• +Remarques concernant l'élimination
• +À la fin du traitement ou après son expiration, rapporter le médicament non utilisé dans son emballage original à la personne qui l'a délivré (médecin ou pharmacien) en vue de son élimination conforme.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packung zu 1 Durchstechflasche mit Herceptin subkutan (Trastuzumab) [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, CH-4153 Reinach.
• -Stand der Information
• -November 2016.
• +Présentation
• +Emballage de 1 flacon d'Herceptin sous-cutané (trastuzumab) [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Roche Pharma (Suisse) SA, CH-4153 Reinach.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2016.