• +Tabletten
• +Granulat
• +Wirkstoffe: Lumacaftor und Ivacaftor
• +Hilfsstoffe:
• +Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Povidon (K30), Natriumdodecylsulfat.
• +Tabletten
• +Granulat
• +Orkambi 100 mg/125 mg Granulat im Beutel
• +Jeder Beutel enthält 100 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.
• +Weisses bis fast weisses Granulat.
• +Orkambi 150 mg/188 mg Granulat im Beutel
• +Jeder Beutel enthält 150 mg Lumacaftor und 188 mg Ivacaftor.
• +Weisses bis fast weisses Granulat.
• -Orkambi ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe „Dosierung/Anwendung“, „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Tabletten
• +Orkambi Tabletten sind angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe „Dosierung/Anwendung“, „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Granulat
• +Orkambi Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Kindern ab 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe „Dosierung/Anwendung“, „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +
• -Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Orkambi bei Patienten ab 6 Jahren
• +Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Orkambi bei Patienten ab 2 Jahren
• +2 bis 5 Jahre mit einem Körpergewicht unter 14 kg Ein Beutel Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg alle 12 Stunden Lumacaftor 200 mg/ Ivacaftor 250 mg
• +2 bis 5 Jahre mit einem Körpergewicht von 14 kg oder mehr Ein Beutel Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg alle 12 Stunden Lumacaftor 300 mg/ Ivacaftor 376 mg
• +Tabletten
• +Granulat
• +Wenn bei Patienten, die aktuell Orkambi einnehmen, eine Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren begonnen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings muss bei Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, bei der Einleitung einer Orkambi-Behandlung eine Dosisreduktion in der ersten Behandlungswoche auf einen Beutel (Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit einem Körpergewicht unter 14 kg; Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit einem Körpergewicht von 14 kg oder mehr) jeden zweiten Tag vorgenommen werden, um die Induktionswirkung von Lumacaftor im Steady State zu berücksichtigen. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen.
• +Wenn die Behandlung mit Orkambi länger als eine Woche unterbrochen und anschliessend wieder aufgenommen wird, während der Patient starke CYP3A-Inhibitoren einnimmt, muss die Orkambi-Dosis in der ersten Behandlungswoche nach Wiederaufnahme der Therapie auf einen Beutel (Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und einem Körpergewicht unter 14 kg; Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit einem Körpergewicht von 14 kg oder mehr) jeden zweiten Tag reduziert werden. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen.
• -Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten unzerkaut zu schlucken (d. h. die Patienten sollen die Tabletten nicht kauen, zerbrechen oder auflösen). Die Patienten können mit der Einnahme von Orkambi an jedem beliebigen Wochentag beginnen.
• -
• +Tabletten
• +Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten unzerkaut zu schlucken (d. h. die Patienten sollen die Tabletten nicht kauen, zerbrechen oder auflösen).
• +Granulat
• +Zum Einnehmen. Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Verwendung vorgesehen.
• +Der gesamte Inhalt jedes Beutels Granulat ist mit einem Teelöffel (5 ml) einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit zu vermischen und die Mischung vollständig zu verzehren. Beispiele für weiche Speisen oder Flüssigkeiten sind püriertes Obst, Joghurt und Milch oder Fruchtsaft. Die Speise oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben. Wird die Mischung nicht sofort eingenommen, ist sie eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen.
• +Ältere Patienten
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht untersucht.
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“).
• +Tabletten:
• +
• -Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 2 Tabletten am Morgen + 1 Tablette am Abend (12 Stunden später) Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 300 mg Lumacaftor + 375 mg Ivacaftor Für Patienten ab 12 Jahren 600 mg Lumacaftor + 375 mg Ivacaftor
• +Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 2 Tabletten am Morgen + 1 Tablette am Abend (12 Stunden später) Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 300 mg Lumacaftor + 375 mg Ivacaftor Für Patienten ab 12 Jahren 600 mg Lumacaftor + 375 mg Ivacaftor
• +Granulat im Beutel:
• +Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) Keine Dosisanpassung Für Patienten im Alter von2 bis 5 Jahren und < 14 kg 200 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor Für Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und ≥ 14 kg 300 mg Lumacaftor + 376 mg Ivacaftor
• +Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 1 Beutel jeden Morgen und jeden zweiten Tag 1 Beutel am Abend Für Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und < 14 kg Tag 1: 200 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor Tag 2: 100 mg Lumacaftor + 125 mg Ivacaftor Für Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und ≥ 14 kg Tag 1: 300 mg Lumacaftor + 376 mg Ivacaftor Tag 2: 150 mg Lumacaftor + 188 mg Ivacaftor
• +Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) 1 Beutel pro Tag oder weniger häufig Für Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und < 14 kg 100 mg Lumacaftor + 125 mg Ivacaftor Für Patienten im Alter von 2 bis5 Jahren und ≥ 14 kg 150 mg Lumacaftor + 188 mg Ivacaftor
• +
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Orkambi mit Vorsicht angewendet werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Ältere Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 6 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 2 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Respiratorische Ereignisse (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) traten bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger auf. Diese Ereignisse führten zum Absetzen der Therapie und können besonders bei Patienten mit einem FEV1 < 40 Prozent des Sollwerts (ppFEV1, percent predicted FEV1) schwerwiegend sein. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitung der Behandlung empfohlen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Bei einigen Patienten wurde nach Einleitung einer Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie auch eine vorübergehende Abnahme des FEV1 beobachtet. Zur Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten, eine Behandlung bei Patienten mit pulmonaler Exazerbation einzuleiten.
• +Respiratorische Ereignisse (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) traten bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger auf. Diese Ereignisse führten zum Absetzen der Therapie und können besonders bei Patienten mit einem FEV1 < 40 Prozent des Sollwerts (ppFEV1, percent predicted FEV1) schwerwiegend sein. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitung der Behandlung empfohlen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Bei einigen Patienten wurde nach Einleitung einer Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie auch eine vorübergehende Abnahme des FEV1 beobachtet. Zur Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten, eine Behandlung bei Patienten mit pulmonaler Exazerbation einzuleiten.
• -Bei CF-Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde über Transaminasenanstiege berichtet. In einigen Fällen ging dieser Anstieg mit einem Anstieg des Gesamtserumbilirubinspiegels einher.
• +Bei CF-Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde häufig über Transaminasenanstiege berichtet. In einigen Fällen ging dieser Anstieg mit einem Anstieg des Gesamtserumbilirubinspiegels einher. Transaminasenanstiege wurden bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei erwachsenen Patienten. Bei den verschiedenen pädiatrischen Alterskohorten wurden Transaminasenanstiege bei den 2- bis 5-Jährigen häufiger beobachtet als bei den 6- bis 11-Jährigen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Das Wechselwirkungsprofil von Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden gilt als das gleiche wie das von Lumacaftor 400 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden, wobei die jeweilige Exposition gegenüber den genannten Dosen zugrunde gelegt wird.
• +Auf der Grundlage der Bioverfügbarkeit und der genannten Dosen wird das Interaktionsprofil für alle Stärken und galenischen Formen als gleich eingestuft.
• -Antiallergika: Montelukast ↔ LUM, IVA ↓ Montelukast Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C8/2C9 durch LUM Es wird keine Dosisanpassung für Montelukast empfohlen. Eine angemessene klinische Überwachung, soweit zweckmässig, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Lumacaftor/Ivacaftor vorzunehmen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Montelukast reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Fexofenadin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Fexofenadin Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von Pgp Eine Dosisanpassung von Fexofenadin kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Fexofenadin verändern.
• -Antibiotika: Clarithromycin, Telithromycin ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund der Inhibition von CYP3A durch Clarithromycin, Telithromycin ↓ Clarithromycin, Telithromycin Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, wird keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen, wenn mit der Gabe von Clarithromycin oder Telithromycin begonnen wird. Wird mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die Clarithromycin oder Telithromycin einnehmen, ist die Dosis von Lumacaftor/Ivacaftor in der ersten Behandlungswoche auf eine Tablette täglich zu reduzieren. Eine Alternative zu diesen Antibiotika, wie z. B. Azithromycin, ist in Betracht zu ziehen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber Clarithromycin und Telithromycin reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• - Erythromycin ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund der Inhibition von CYP3A durch Erythromycin ↓ Erythromycin Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Bei gleichzeitiger Anwendung mit Erythromycin wird keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen. Eine Alternative zu Erythromycin, wie z. B. Azithromycin, ist in Betracht zu ziehen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Erythromycin reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Antiepileptika: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin ↔ LUM ↓ IVA Aufgrund der Induktion von CYP3A durch diese Antiepileptika ↓ Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Antiepileptika wird nicht empfohlen. Die Ivacaftor- und Antiepileptika-Expositionen können signifikant verringert sein, was die Wirksamkeit jeder dieser Wirkstoffe reduzieren kann.
• -Antimykotika: Itraconazol*, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund der Inhibition von CYP3A durch diese Antimykotika ↓ Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM ↓ Posaconazol Aufgrund der Induktion von UGT durch LUM Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, wird keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen, wenn mit der Gabe dieser Antimykotika begonnen wird. Wird mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die diese Antimykotika einnehmen, ist die Dosis von Lumacaftor/Ivacaftor in der ersten Behandlungswoche auf eine Tablette täglich zu reduzieren. Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Antimykotika wird nicht empfohlen. Die Patienten sollten bezüglich eines Durchbruchs einer Pilzinfektion engmaschig überwacht werden, wenn derartige Arzneimittel erforderlich sind. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber diesen Antimykotika reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• - Fluconazol ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund der Inhibition von CYP3A durch Fluconazol ↓ Fluconazol Aufgrund der Induktion durch LUM; Fluconazol wird vor allem renal in unveränderter Form ausgeschieden; bei starken Induktoren wurde jedoch eine mässige Abnahme der Fluconazol-Exposition beobachtet Bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol wird keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen. Eine höhere Dosis von Fluconazol kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Fluconazol reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Antiphlogistika: Ibuprofen ↔ LUM, IVA ↓ Ibuprofen Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C8/2C9 durch LUM Eine höhere Dosis von Ibuprofen kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Ibuprofen reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Arzneimittel gegen Mykobakterien: Rifabutin, Rifampicin*, Rifapentin ↔ LUM ↓ IVA Aufgrund der Induktion von CYP3A durch Arzneimittel gegen Mykobakterien ↓ Rifabutin Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM ↔ Rifampicin, Rifapentin Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Arzneimitteln gegen Mykobakterien wird nicht empfohlen. Die Ivacaftor-Exposition wird dadurch verringert, was die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor reduzieren kann. Eine höhere Dosis von Rifabutin kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Rifabutin reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Benzodiazepine: Midazolam, Triazolam ↔ LUM, IVA ↓ Midazolam, Triazolam Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Benzodiazepinen wird nicht empfohlen. Lumacaftor/Ivacaftor wird die Expositionen gegenüber Midazolam und Triazolam reduzieren, was deren Wirksamkeit verringert.
• -Hormonale Kontrazeptiva: Ethinylestradiol, Norethisteron und andere Gestagene ↓ Ethinylestradiol, Norethisteron und andere Gestagene Aufgrund der Induktion von CYP3A/UGT durch LUM Hormonale Kontrazeptiva einschliesslich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen sind bei Gabe zusammen mit Lumacaftor/Ivacaftor nicht als verlässlich wirksame Verhütungsmethode anzusehen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber hormonalen Kontrazeptiva reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• -Immunsuppressiva: Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus (eingesetzt nach Organtransplantation) ↔ LUM, IVA ↓ Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Immunsuppressiva wird nicht empfohlen. Lumacaftor/Ivacaftor wird die Exposition gegenüber diesen Immunsuppressiva reduzieren, was die Wirksamkeit dieser Immunsuppressiva verringern kann. Die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei organtransplantierten Patienten wurde nicht untersucht.
• -Protonenpumpenhemmer: Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol ↔ LUM, IVA ↓ Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C19 durch LUM Eine höhere Dosis dieser Protonenpumpenhemmer kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber diesen Protonenpumpenhemmern reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• -Phytotherapeutika: Johanniskraut (Hypericum perforatum) ↔ LUM ↓ IVA Aufgrund der Induktion von CYP3A durch Johanniskraut Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Johanniskraut wird nicht empfohlen. Die Ivacaftor-Exposition wird dadurch verringert, was die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor reduzieren kann.
• +Antiallergika: Montelukast ↔ LUM, IVA ↓ Montelukast Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C8/2C9 durch LUM Es wird keine Dosisanpassung für Montelukast empfohlen. Eine angemessene klinische Überwachung, soweit zweckmässig, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Lumacaftor/Ivacaftor vorzunehmen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Montelukast reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• +Fexofenadin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Fexofenadin Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von Pgp Eine Dosisanpassung von Fexofenadin kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Fexofenadin verändern.
• +Antibiotika: Clarithromycin, Telithromycin ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund der Inhibition von CYP3A durch Clarithromycin, Telithromycin ↓ Clarithromycin, Telithromycin Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, wird keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen, wenn mit der Gabe von Clarithromycin oder Telithromycin begonnen wird. Wird mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die Clarithromycin oder Telithromycin einnehmen, ist die Dosis von Lumacaftor/Ivacaftor in der ersten Behandlungswoche auf eine Tablette/einen Beutel täglich zu reduzieren. Eine Alternative zu diesen Antibiotika, wie z. B. Azithromycin, ist in Betracht zu ziehen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber Clarithromycin und Telithromycin reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• +Erythromycin ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund der Inhibition von CYP3A durch Erythromycin ↓ Erythromycin Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Bei gleichzeitiger Anwendung mit Erythromycin wird keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen. Eine Alternative zu Erythromycin, wie z. B. Azithromycin, ist in Betracht zu ziehen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Erythromycin reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• +Antiepileptika: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin ↔ LUM ↓ IVA Aufgrund der Induktion von CYP3A durch diese Antiepileptika ↓ Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Antiepileptika wird nicht empfohlen. Die Ivacaftor- und Antiepileptika-Expositionen können signifikant verringert sein, was die Wirksamkeit jeder dieser Wirkstoffe reduzieren kann.
• +Antimykotika: Itraconazol*, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund der Inhibition von CYP3A durch diese Antimykotika ↓ Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM ↓ Posaconazol Aufgrund der Induktion von UGT durch LUM Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, wird keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen, wenn mit der Gabe dieser Antimykotika begonnen wird. Wird mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die diese Antimykotika einnehmen, ist die Dosis von Lumacaftor/Ivacaftor in der ersten Behandlungswoche auf eine Tablette/einen Beutel täglich zu reduzieren. Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Antimykotika wird nicht empfohlen. Die Patienten sollten bezüglich eines Durchbruchs einer Pilzinfektion engmaschig überwacht werden, wenn derartige Arzneimittel erforderlich sind. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber diesen Antimykotika reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• +Fluconazol ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund der Inhibition von CYP3A durch Fluconazol ↓ Fluconazol Aufgrund der Induktion durch LUM; Fluconazol wird vor allem renal in unveränderter Form ausgeschieden; bei starken Induktoren wurde jedoch eine mässige Abnahme der Fluconazol-Exposition beobachtet Bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol wird keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen. Eine höhere Dosis von Fluconazol kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Fluconazol reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• +Antiphlogistika: Ibuprofen ↔ LUM, IVA ↓ Ibuprofen Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C8/2C9 durch LUM Eine höhere Dosis von Ibuprofen kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Ibuprofen reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• +Arzneimittel gegen Mykobakterien: Rifabutin, Rifampicin*, Rifapentin ↔ LUM ↓ IVA Aufgrund der Induktion von CYP3A durch Arzneimittel gegen Mykobakterien ↓ Rifabutin Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM ↔ Rifampicin, Rifapentin Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Arzneimitteln gegen Mykobakterien wird nicht empfohlen. Die Ivacaftor-Exposition wird dadurch verringert, was die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor reduzieren kann. Eine höhere Dosis von Rifabutin kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Rifabutin reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• +Benzodiazepine: Midazolam, Triazolam ↔ LUM, IVA ↓ Midazolam, Triazolam Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Benzodiazepinen wird nicht empfohlen. Lumacaftor/Ivacaftor wird die Expositionen gegenüber Midazolam und Triazolam reduzieren, was deren Wirksamkeit verringert.
• +Hormonale Kontrazeptiva: Ethinylestradiol, Norethisteron und andere Gestagene ↓ Ethinylestradiol, Norethisteron und andere Gestagene Aufgrund der Induktion von CYP3A/UGT durch LUM Hormonale Kontrazeptiva einschliesslich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen sind bei Gabe zusammen mit Lumacaftor/Ivacaftor nicht als verlässlich wirksame Verhütungsmethode anzusehen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber hormonalen Kontrazeptiva reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• +Immunsuppressiva: Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus (eingesetzt nach Organtransplantation) ↔ LUM, IVA ↓ Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Immunsuppressiva wird nicht empfohlen. Lumacaftor/Ivacaftor wird die Exposition gegenüber diesen Immunsuppressiva reduzieren, was die Wirksamkeit dieser Immunsuppressiva verringern kann. Die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei organtransplantierten Patienten wurde nicht untersucht.
• +Protonenpumpenhemmer: Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol ↔ LUM, IVA ↓ Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C19 durch LUM Eine höhere Dosis dieser Protonenpumpenhemmer kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber diesen Protonenpumpenhemmern reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• +Phytotherapeutika: Johanniskraut (Hypericum perforatum) ↔ LUM ↓ IVA Aufgrund der Induktion von CYP3A durch Johanniskraut Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Johanniskraut wird nicht empfohlen. Die Ivacaftor-Exposition wird dadurch verringert, was die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor reduzieren kann.
• -Antiarrhythmika: Digoxin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Digoxin Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von Pgp Die Serumkonzentration von Digoxin ist zu überwachen und die Dosis zu titrieren, um den gewünschten klinischen Effekt zu erhalten. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Digoxin verändern.
• -Antikoagulantien: Dabigatran ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Dabigatran Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von Pgp Eine angemessene klinische Überwachung sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Lumacaftor/Ivacaftor vorgenommen werden. Eine Dosisanpassung von Dabigatran kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Dabigatran verändern.
• -Warfarin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Warfarin Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von CYP2C9 durch LUM Die International Normalised Ratio (INR) ist zu überwachen, wenn eine gleichzeitige Anwendung von Warfarin mit Lumacaftor/Ivacaftor erforderlich ist. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Warfarin verändern.
• -Antidepressiva: Citalopram, Escitalopram, Sertralin ↔ LUM, IVA ↓ Citalopram, Escitalopram, Sertralin Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C19 durch LUM Eine höhere Dosis dieser Antidepressiva kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber diesen Antidepressiva reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• -Bupropion ↔ LUM, IVA ↓ Bupropion Aufgrund der Induktion von CYP2B6 durch LUM Eine höhere Dosis von Bupropion kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Bupropion reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Kortikosteroide, systemische: Methylprednisolon, Prednison ↔ LUM, IVA ↓ Methylprednisolon, Prednison Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Eine höhere Dosis dieser systemischen Kortikosteroide kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber Methylprednisolon und Prednison reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• -H2-Blocker: Ranitidin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Ranitidin Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von Pgp Eine Dosisanpassung von Ranitidin kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Ranitidin verändern.
• -Orale Antidiabetika: Repaglinid ↔ LUM, IVA ↓ Repaglinid Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C8 durch LUM Eine höhere Dosis von Repaglinid kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Repaglinid reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• +Antiarrhythmika: Digoxin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Digoxin Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von Pgp Die Serumkonzentration von Digoxin ist zu überwachen und die Dosis zu titrieren, um den gewünschten klinischen Effekt zu erhalten. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Digoxin verändern.
• +Antikoagulantien: Dabigatran ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Dabigatran Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von Pgp Eine angemessene klinische Überwachung sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Lumacaftor/Ivacaftor vorgenommen werden. Eine Dosisanpassung von Dabigatran kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Dabigatran verändern.
• +Warfarin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Warfarin Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von CYP2C9 durch LUM Die International Normalised Ratio (INR) ist zu überwachen, wenn eine gleichzeitige Anwendung von Warfarin mit Lumacaftor/Ivacaftor erforderlich ist. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Warfarin verändern.
• +Antidepressiva: Citalopram, Escitalopram, Sertralin ↔ LUM, IVA ↓ Citalopram, Escitalopram, Sertralin Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C19 durch LUM Eine höhere Dosis dieser Antidepressiva kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber diesen Antidepressiva reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• +Bupropion ↔ LUM, IVA ↓ Bupropion Aufgrund der Induktion von CYP2B6 durch LUM Eine höhere Dosis von Bupropion kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Bupropion reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• +Kortikosteroide, systemische: Methylprednisolon, Prednison ↔ LUM, IVA ↓ Methylprednisolon, Prednison Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Eine höhere Dosis dieser systemischen Kortikosteroide kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber Methylprednisolon und Prednison reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
• +H2-Blocker: Ranitidin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Ranitidin Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von Pgp Eine Dosisanpassung von Ranitidin kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Ranitidin verändern.
• +Orale Antidiabetika: Repaglinid ↔ LUM, IVA ↓ Repaglinid Aufgrund der Induktion von CYP3A/2C8 durch LUM Eine höhere Dosis von Repaglinid kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Repaglinid reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern kann.
• -Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertension, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde nach Markteinführung über eine Dekompensation der Leberfunktion, einschliesslich Leberversagen mit Todesfolge, berichtet.
• +Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertension, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde nach Markteinführung über eine Dekompensation der Leberfunktion, einschliesslich Leberversagen mit Todesfolge, berichtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Es wurden Sicherheitsdaten für 161 Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 6 und 11 Jahren (Studie 6 und 7) und für 194 Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 12 und 17 Jahren mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/Ivacaftor in den klinischen Studien erhielten, ausgewertet. Die Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in Studie 1 und 2 eingeschlossen.
• +Es wurden Sicherheitsdaten von 60 Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren, 161 Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studien 6, 7 und 8) und von 194 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/Ivacaftor in den klinischen Studien erhielten, ausgewertet. Die Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in Studie 1 und 2 eingeschlossen.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen bei Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren
• +Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Studie der Phase 3 bei 60 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie 8) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) bzw. 15,0 % (9/60). Bei keinem der Patienten kam es zu Gesamtbilirubinspiegeln > 2 x ULN. Drei Patienten brachen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor wegen Transaminasenanstiegen dauerhaft ab.
• +
• -Veränderungen des FEV1
• -Die Veränderungen des ppFEV1 mit Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie an Patienten mit CF ab 18 Jahren ebenfalls untersucht. Der Behandlungsunterschied zwischen Lumacaftor 400 mg q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere absolute Veränderung des ppFEV1, betrug -4,6 Prozentpunkte (95 %-KI: -9,6; 0,4) von Baseline bis Tag 28, 4,2 Prozentpunkte (95 %-KI: –1,3; 9,7) von Baseline bis Tag 56 und 7,7 Prozentpunkte (95 %-KI: 2,6; 12,8) von Tag 28 bis Tag 56 (nach Zugabe von Ivacaftor zur Lumacaftor-Monotherapie).
• +In Studie 8 bei Patienten mit Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation waren, betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration innerhalb der Gruppe ab Baseline bis Woche 24 -31,7 mmol/l (95% KI: -35,7, -27,6). Ausserdem war die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase (zur Bewertung der Reaktion ohne das Arzneimittel) ein Anstieg von 33,0 mmol/l (95% KI: 28,9; 37,1; nominal p < 0,0001), was auf eine Rückkehr zu den Ausgangswerten nach Auswaschen der Behandlung hinweist. Bis Woche 24 zeigten 16 % der Kinder eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration auf unter 60 mmol/l, während es bei keinem Kind zu einer Abnahme unter 30 mmol/l kam. Veränderungen des FEV1
• +Die Veränderungen des ppFEV1 mit Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie an Patienten mit CF ab 18 Jahren ebenfalls untersucht. Der Behandlungsunterschied zwischen Lumacaftor 400 mg q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere absolute Veränderung des ppFEV1, betrug -4,6 Prozentpunkte (95 %-KI: -9,6; 0,4) von Baseline bis Tag 28, 4,2 Prozentpunkte (95 %-KI: –1,3; 9,7) von Baseline bis Tag 56 und 7,7 Prozentpunkte (95 %-KI: 2,6; 12,8;) von Tag 28 bis Tag 56 (nach Zugabe von Ivacaftor zur Lumacaftor-Monotherapie).
• - Studie 1 Studie 2 Gepoolt (Studie 1 und Studie 2)
• + Studie 1 Studie 2 Gepoolt (Studie 1 und Studie 2)
• +
• +
• -Studie 3 war eine multizentrische Parallelgruppen-Phase-3-Rollover-Erweiterungsstudie, die CF-Patienten ab 12 Jahren aus Studie 1 und Studie 2 einschloss. Diese Erweiterungsstudie war dazu angelegt, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu untersuchen. Von den 1108 Patienten, die in Studie 1 oder Studie 2 eine Behandlung erhielten, wurden 1029 (93 %) in Studie 3 bis zu weitere 96 Wochen (d. h. bis zu insgesamt 120 Wochen) mit Verum behandelt (600 mg Lumacaftor qd / 250 mg Ivacaftor q12h oder 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h). Die primäre Wirksamkeitsanalyse dieser Erweiterungsstudie umfasste Daten bis zu Woche 72 von Studie 3, wobei zusätzlich eine Sensitivitätsanalyse erfolgte, die Daten bis zu Woche 96 von Studie 3 einschloss.
• +Studie 3 war eine multizentrische Parallelgruppen-Phase-3-Rollover-Erweiterungsstudie, die CF-Patienten ab 12 Jahren aus Studie 1 und Studie 2 einschloss. Diese Erweiterungsstudie war dazu angelegt, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu untersuchen. Von den 1108 Patienten, die in Studie 1 oder Studie 2 eine Behandlung erhielten, wurden 1029 (93 %) in Studie 3 bis zu weitere 96 Wochen (d. h. bis zu insgesamt 120 Wochen) mit Verum behandelt (600 mg Lumacaftor einmal täglich/ 250 mg Ivacaftor q12h oder 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h). Die primäre Wirksamkeitsanalyse dieser Erweiterungsstudie umfasste Daten bis zu Woche 72 von Studie 3, wobei zusätzlich eine Sensitivitätsanalyse erfolgte, die Daten bis zu Woche 96 von Studie 3 einschloss.
• +Abbildung 1. Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt†
• +BL T Wo Wo Wo Wo Erw. Erw. Erw. Erw. Erw. Erw. Erw. Erw. Erw. Erw.
• + 15 4 8 16 24 T15 Wo 8 Wo 16 Wo 24 Wo 36 Wo 48 Wo 60 Wo 72 Wo 84 Wo 96
• +
• +Untersuchungszeitpunkt
• +† Aus den Studien 1, 2 und 3.
• +
• - Umstellung von Placebo auf 400 mg Lumacaftor q12h/ 250 mg Ivacaftor q12h (n=176)** 400 mg Lumacaftor q12h/ 250 mg Ivacaftor q12h (n=369)†
• + Umstellung von Placebo auf 400 mg Lumacaftor q12h/ 250 mg Ivacaftor q12h (n=176)** 400 mg Lumacaftor q12h/ 250 mg Ivacaftor q12h (n=369)†
• -Ausgangswert des ppFEV1‡ 60,2 (14,7) 60,5 (14,1)
• +Ausgangswert des ppFEV1‡ 60,2 (14,7) 60,5 (14,1)
• -Erweiterungswoche 72 (n=134) 1,5 (0,2; 2,9) (n=75) 0,0254 (n=273) 0,5 (-0,4; 1,5) (n=147) 0,2806
• -Erweiterungswoche 96 0,8 (-0,8; 2,3) 0,3495 0,5 (-0,7; 1,6) 0,4231
• +Erweiterungswoche 72 (n=134) 1,5 (0,2; 2,9) (n=75) 0,0254 (n=273) 0,5 (-0,4; 1,5) (n=147) 0,2806
• +Erweiterungswoche 96 0,8 (-0,8; 2,3) 0,3495 0,5 (-0,7; 1,6) 0,4231
• - Erweiterungswoche 72 (n=134) 2,6 (0,2; 5,0) (n=75) 0,0332 (n=273) 1,4 (-0,3; 3,2) (n=147) 0,1074
• -Erweiterungswoche 96 1,1 (-1,7; 3,9) 0,4415 1,2 (-0,8; 3,3) 0,2372
• -Ausgangswert des BMI (kg/m2)‡ 20,9 (2,8) 21,5 (3,0)
• +Erweiterungswoche 72 (n=134) 2,6 (0,2; 5,0) (n=75) 0,0332 (n=273) 1,4 (-0,3; 3,2) (n=147) 0,1074
• +Erweiterungswoche 96 1,1 (-1,7; 3,9) 0,4415 1,2 (-0,8; 3,3) 0,2372
• +Ausgangswert des BMI (kg/m2)‡ 20,9 (2,8) 21,5 (3,0)
• - Erweiterungswoche 72 (n=145) 0,62 (0,45; 0,79) (n=80) <0,0001 (n=289) 0,69 (0,56; 0,81) (n=155) <0,0001
• -Erweiterungswoche 96 0,76 (0,56; 0,97) <0,0001 0,96 (0,81; 1,11) <0,0001
• -Ausgangswert des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R (Punkte)‡ 70,4 (18,5) 68,3 (18,0)
• +Erweiterungswoche 72 (n=145) 0,62 (0,45; 0,79) (n=80) <0,0001 (n=289) 0,69 (0,56; 0,81) (n=155) <0,0001
• +Erweiterungswoche 96 0,76 (0,56; 0,97) <0,0001 0,96 (0,81; 1,11) <0,0001
• +Ausgangswert des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R (Punkte)‡ 70,4 (18,5) 68,3 (18,0)
• - Erweiterungswoche 72 (n=135) 3,3 (0,7; 5,9) (n=81) 0,0124 (n=269) 5,7 (3,8; 7,5) (n=165) <0,0001
• - Erweiterungswoche 96 0,5 (-2,7; 3,6) 0,7665 3,5 (1,3; 5,8) 0,0018
• +Erweiterungswoche 72 (n=135) 3,3 (0,7; 5,9) (n=81) 0,0124 (n=269) 5,7 (3,8; 7,5) (n=165) <0,0001
• +Erweiterungswoche 96 0,5 (-2,7; 3,6) 0,7665 3,5 (1,3; 5,8) 0,0018
• - Anzahl der Ereignisse pro Patientenjahr (95 %-KI) (Rate pro 48 Wochen) Anzahl der Ereignisse mit Hospitalisierungsbedarf pro Patientenjahr (95 %-KI) (Rate pro 48 Wochen) Anzahl der Ereignisse mit Bedarf für intravenöse Antibiotika pro Patientenjahr (95 %-KI) (Rate pro 48 Wochen) 0,69 (0,56; 0,85) 0,30 (0,22; 0,40) 0,37 (0,29; 0,49) 0,65 (0,56; 0,75) 0,24 (0,19; 0,29) 0,32 (0,26; 0,38)
• -
• +Anzahl der Ereignisse pro Patientenjahr (95 %-KI) (Rate pro 48 Wochen) Anzahl der Ereignisse mit Hospitalisierungsbedarf pro Patientenjahr (95 %-KI) (Rate pro 48 Wochen) Anzahl der Ereignisse mit Bedarf für intravenöse Antibiotika pro Patientenjahr (95 %-KI) (Rate pro 48 Wochen) 0,69 (0,56; 0,85) 0,30 (0,22; 0,40) 0,37 (0,29; 0,49) 0,65 (0,56; 0,75) 0,24 (0,19; 0,29) 0,32 (0,26; 0,38)
• +
• - Placebo (n=101) LUM 200 mg/IVA 250 mg alle 12 Std. (n=103)
• + Placebo (n=101) LUM 200 mg/IVA 250 mg alle 12 Std. (n=103)
• +Studie 8: Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit bei Kindern mit CF im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• +Studie 8 untersuchte 60 Patienten, die beim Screening 2 bis 5 Jahre alt waren (mittleres Alter bei Baseline 3,7 Jahre). Entsprechend ihrem Körpergewicht beim Screening erhielten die Patienten alle 12 Stunden Granulat vermischt mit einer Speise in einer Dosis von 100 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor Granulat bei Patienten unter 14 kg (n = 19) bzw. 150 mg Lumacaftor/188 mg Ivacaftor bei Patienten von 14 kg oder mehr (n = 41) über 24 Wochen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Zur Bewertung der Wirkungen ohne das Arzneimittel wurde bei den Patienten nach einer 2-wöchigen Auswaschphase eine Follow-up-Visite zur Sicherheit durchgeführt.
• +Sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline in Woche 24 sowie die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 (siehe Pharmakodynamik). Darüber hinaus galten die in Tabelle 8 genannten Endpunkte. Die klinische Relevanz des Ausmasses dieser Veränderungen bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit zystischer Fibrose bei Langzeitbehandlung konnte bisher noch nicht eindeutig geklärt werden.
• +Tabelle 8: Zusammenfassung der sekundären Endpunkte von Studie 8
• +Sekundäre Endpunkte* LUM/IVA
• +Absolute Veränderung des Body Mass Index (BMI) gegenüber Baseline n = 57 0,27 95% KI: 0,07; 0,47; p = 0,0091
• +
• +
• +
• +
• +
• +
• +LCI2,5 n = 17 -0,58 95% KI: -1,17; 0,02; p = 0,0559
• +
• +Hinweis: Die p-Werte in der Tabelle sind nominale Werte.
• +* Die absolute Veränderung gegenüber Baseline für die aufgeführten Endpunkte ist die absolute mittlere Veränderung gegenüber Baseline in Woche 24.
• +
• -Nach Mehrfachgabe von Lumacaftor/Ivacaftor über 10 Tage wiesen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Parameter zugeordneten gesunden Probanden höhere Expositionen auf (AUC0-12h um ungefähr 50 % und Cmax um ungefähr 30 %). Daher ist die Orkambi-Dosis bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) auf zwei Tabletten morgens und eine Tablette abends zu reduzieren. Die Auswirkung einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Lumacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Exposition weniger als 50 % beträgt. Daher ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) durchgeführt, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Daher ist Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nach einer Risiko-Nutzen-Abwägung mit Vorsicht in einer maximalen Dosis von einer Tablette morgens und einer Tablette abends oder weniger anzuwenden (siehe „Dosierung/Anwendung“, „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Nach Mehrfachgabe von Lumacaftor/Ivacaftor über 10 Tage wiesen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Parameter zugeordneten gesunden Probanden höhere Expositionen auf (AUC0-12h um ungefähr 50 % und Cmax um ungefähr 30 %). Die Auswirkung einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Lumacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Exposition weniger als 50 % beträgt.
• +Es wurden keine Studien bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) durchgeführt, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (siehe „Dosierung/Anwendung“, „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Der Einfluss des Geschlechts auf die Lumacaftor-Pharmakokinetik wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse an Daten aus klinischen Studien mit Lumacaftor bei gleichzeitiger Gabe von Ivacaftor untersucht. Die Ergebnisse deuten bei den pharmakokinetischen Parametern für Lumacaftor resp. Ivacaftor auf keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Patienten hin. Geschlechtsbedingte Dosisanpassungen von Orkambi sind nicht erforderlich.
• +Der Einfluss des Geschlechts auf die Lumacaftor-Pharmakokinetik wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse an Daten aus klinischen Studien mit Lumacaftor bei gleichzeitiger Gabe von Ivacaftor untersucht. Die Ergebnisse deuten bei den pharmakokinetischen Parametern für Lumacaftor resp. Ivacaftor auf keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Patienten hin. Geschlechtsbedingte Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.
• -Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar, wie es in Tabelle 8 unten gezeigt ist:
• -Tabelle 8: Mittlere (SD) Exposition gegenüber Lumacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• +Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar, wie es in Tabelle 9 unten gezeigt ist:
• +Tabelle 9: Mittlere (SD) Exposition gegenüber Lumacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• +Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren unter 14 kg Ein Beutel Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg alle 12 Stunden 180 (45,5) 5,92 (4,61)
• +Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren von 14 kg oder mehr Ein Beutel Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg alle 12 Stunden 217 (48,6) 5,90 (1,93)
• +
• -Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag, wenn die Muttertiere vor und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. (Diese Dosierung führte zu Expositionen, die ungefähr dem 11- bzw. 7-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi entsprachen, basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe sowie Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Pilotstudie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei einer Dosierung von ≤ 100 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet. (Diese Dosierung führte zu ungefähr dem 8- bzw. 5-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Studie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies).
• +Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag, wenn die Muttertiere vor und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. (Diese Dosierung führte zu Expositionen, die ungefähr dem 11- bzw. 7-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi entsprachen, basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe sowie Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Pilotstudie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei einer Dosierung von ≤ 100 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet. (Diese Dosierung führte zu ungefähr dem 8- bzw. 5-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Studie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde eine Plazentagängigkeit von Ivacaftor beobachtet.
• -Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden. Dosierungen über 100 mg/kg/Tag bewirkten eine 92 %ige resp. 98 %ige Reduktion der Überlebens- und Laktationsindizes sowie Abnahmen des Körpergewichts der Jungtiere.
• +Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden. Dosierungen über 100 mg/kg/Tag führten zu Überlebens- und Laktationsindizes von 92 % bzw.98 % der Kontrollwerte sowie zu Abnahmen des Körpergewichts der Jungtiere.
• -Nicht über 30°C lagern.
• +Filmtabletten und Granulat: Nicht über 30°C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -65981 (Swissmedic)
• +65981, 67395 (Swissmedic)
• +Orkambi 100 mg/125 mg Granulat im Beutel:
• +Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]
• +Orkambi 150 mg/188 mg Granulat im Beutel:
• +Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]
• +
• -November 2018
• +August 2019