• -·Tablettenkern: Mannitol, vorverkleisterte Stärke, Maisstärke, Copovidon, Crospovidon, Talkum, Magnesiumstearat.
• -·Tablettenüberzug: Hypromellose, Mannitol, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 6000, gelbes Eisenoxid (E172).
• +-Tablettenkern: Mannitol, vorverkleisterte Stärke, Maisstärke, Copovidon, Crospovidon, Talkum, Magnesiumstearat.
• +-Tablettenüberzug: Hypromellose, Mannitol, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 6000, gelbes Eisenoxid (E172).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 10 mg Empagliflozin und 5 mg Linagliptin.
• -·anstelle von Empagliflozin, wenn die Blutzuckerkontrolle durch Diät, Bewegung und eine Behandlung mit Empagliflozin ± Metformin unzureichend ist.
• -·anstelle von Linagliptin, wenn die Blutzuckerkontrolle durch Diät, Bewegung und eine Behandlung mit Linagliptin ± Metformin unzureichend ist.
• +anstelle von Empagliflozin, wenn die Blutzuckerkontrolle durch Diät, Bewegung und eine Behandlung mit Empagliflozin ± Metformin unzureichend ist.
• +anstelle von Linagliptin, wenn die Blutzuckerkontrolle durch Diät, Bewegung und eine Behandlung mit Linagliptin ± Metformin unzureichend ist.
• -Die empfohlene Dosis von Glyxambi beträgt Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg einmal täglich.
• +Die empfohlene Dosis von Glyxambi beträgt Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg einmal täglich.
• -Glyxambi wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit einer anhaltenden eGFR <45 ml/min/1,73 m2 empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Glyxambi wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit einer anhaltenden eGFR <45 ml/min/1,73 m2 empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Patienten mit einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich.
• +Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich.
• -Glyxambi wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, da die glykämische Wirksamkeit nur für die Empagliflozin-Komponente gezeigt ist (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Glyxambi wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, da die glykämische Wirksamkeit nur für die Empagliflozin-Komponente gezeigt ist (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Wenn Glyxambi in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, sollte erwogen werden, die Sulfonylharnstoff- oder Insulindosis zu reduzieren, um das Hypoglykämierisiko zu senken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wenn Glyxambi in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, sollte erwogen werden, die Sulfonylharnstoff- oder Insulindosis zu reduzieren, um das Hypoglykämierisiko zu senken (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Interaktionen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Glyxambi sollte wenn möglich mindestens 3 Tage vor grösseren Operationen oder Eingriffen, die mit längerem Fasten verbunden sind, abgesetzt werden. Die Einnahme von Glyxambi kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Glyxambi sollte wenn möglich mindestens 3 Tage vor grösseren Operationen oder Eingriffen, die mit längerem Fasten verbunden sind, abgesetzt werden. Die Einnahme von Glyxambi kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einer schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Stoffwechselstörung, die eine sofortige Hospitalisierung erfordert, wurden bei mit Empagliflozin behandelten Patienten berichtet, darunter auch letal verlaufende Fälle. Bei einigen der berichteten Fälle stellte sich die Erkrankung atypisch mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) dar.
• +Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einer schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Stoffwechselstörung, die eine sofortige Hospitalisierung erfordert, wurden bei mit Empagliflozin behandelten Patienten berichtet, darunter auch letal verlaufende Fälle. Bei einigen der berichteten Fälle stellte sich die Erkrankung atypisch mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) dar.
• -Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Glyxambi könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlehydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hindeuten (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduktion der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Glyxambi sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei Reduktion der Insulindosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei mit Glyxambi behandelten Patienten ist in klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung, Eingriffen oder Operation), eine Überwachung in Bezug auf Ketoazidose angezeigt und die Behandlung mit Glyxambi sollte vorübergehend abgesetzt werden. In diesen Situationen ist ferner eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration in Betracht zu ziehen, auch wenn die Behandlung mit Glyxambi unterbrochen wurde. Die Behandlung mit Glyxambi kann fortgesetzt werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Glyxambi könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlehydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hindeuten (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduktion der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Glyxambi sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei Reduktion der Insulindosis (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei mit Glyxambi behandelten Patienten ist in klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung, Eingriffen oder Operation), eine Überwachung in Bezug auf Ketoazidose angezeigt und die Behandlung mit Glyxambi sollte vorübergehend abgesetzt werden. In diesen Situationen ist ferner eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration in Betracht zu ziehen, auch wenn die Behandlung mit Glyxambi unterbrochen wurde. Die Behandlung mit Glyxambi kann fortgesetzt werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei weiblichen und männlichen Patienten, die mit SGLT2-Hemmern – darunter auch Empagliflozin - behandelt wurden, wurden Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis des Perineums, auch als «Fournier-Gangrän» bezeichnet, berichtet. Dabei handelt es sich um eine seltene, aber schwerwiegende und lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion. Zu den schwerwiegenden Folgen zählten Hospitalisation, mehrfache Operationen und Tod.
• +Bei weiblichen und männlichen Patienten, die mit SGLT2-Hemmern – darunter auch Empagliflozin - behandelt wurden, wurden Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis des Perineums, auch als "Fournier-Gangrän" bezeichnet, berichtet. Dabei handelt es sich um eine seltene, aber schwerwiegende und lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion. Zu den schwerwiegenden Folgen zählten Hospitalisation, mehrfache Operationen und Tod.
• -In klinischen Studien mit Linagliptin oder Empagliflozin als Teil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht für die Induktion einer Hypoglykämie bekannt sind (Metformin, Thiazolidinedione), war die unter Linagliptin oder Empagliflozin berichtete Inzidenz von Hypoglykämien vergleichbar mit jener unter Placebo (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vorsicht ist geboten, wenn Glyxambi in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird. Eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs oder Insulins kann in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Studien mit Linagliptin oder Empagliflozin als Teil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht für die Induktion einer Hypoglykämie bekannt sind (Metformin, Thiazolidinedione), war die unter Linagliptin oder Empagliflozin berichtete Inzidenz von Hypoglykämien vergleichbar mit jener unter Placebo (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Vorsicht ist geboten, wenn Glyxambi in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird. Eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs oder Insulins kann in Erwägung gezogen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Interaktionen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In klinischen Studien mit Linagliptin wurde eine Erhöhung von Amylase und/oder Lipase auf > 3xULN beobachtet (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Studien mit Linagliptin wurde eine Erhöhung von Amylase und/oder Lipase auf > 3xULN beobachtet (siehe "unerwünschte Wirkungen" ).
• -Glyxambi wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 empfohlen.
• +Glyxambi wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 empfohlen.
• -Bei Patienten, die Linagliptin einnehmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. In der CARMELINA Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde bei 0,2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten über bullöses Pemphigoid berichtet.
• +Bei Patienten, die Linagliptin einnehmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. In der CARMELINA Studie (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ) wurde bei 0,2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten über bullöses Pemphigoid berichtet.
• -In der Studie EMPA-REG OUTCOME war Empagliflozin (kombinierte Behandlungsgruppen mit Empagliflozin 10 mg und 25 mg) im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit einem nicht signifikanten Trend für ein höheres Risiko letaler und nicht-letaler Schlaganfälle assoziiert: HR 1,18 (95% KI 0,89; 1,56) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +In der Studie EMPA-REG OUTCOME war Empagliflozin (kombinierte Behandlungsgruppen mit Empagliflozin 10 mg und 25 mg) im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit einem nicht signifikanten Trend für ein höheres Risiko letaler und nicht-letaler Schlaganfälle assoziiert: HR 1,18 (95% KI 0,89; 1,56) (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" , Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Bei Patienten ab 75 Jahren kann das Risiko eines Volumenmangels erhöht sein, weshalb Glyxambi in dieser Altersgruppe mit Vorsicht verschrieben werden sollte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten ab 75 Jahren kann das Risiko eines Volumenmangels erhöht sein, weshalb Glyxambi in dieser Altersgruppe mit Vorsicht verschrieben werden sollte (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -·Einschränkung der Nierenfunktion
• -·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• -·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• -·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• -·Alkoholabhängigkeit
• -·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.
• +-Einschränkung der Nierenfunktion
• +-Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• +-Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• +-Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• +-Alkoholabhängigkeit
• +-Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.
• -Es wurden keine klinisch bedeutsamen Interaktionen verzeichnet, wenn Empagliflozin oder Linagliptin gemeinsam mit anderen häufig angewendeten Arzneimitteln verabreicht wurde. Entsprechend den Ergebnissen von pharmakokinetischen Studien wird keine Anpassung der Dosis von Glyxambi empfohlen, wenn das Arzneimittel zusammen mit anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln (siehe «Pharmakokinetische Interaktionen») ausser den unten angegebenen angewendet wird.
• +Es wurden keine klinisch bedeutsamen Interaktionen verzeichnet, wenn Empagliflozin oder Linagliptin gemeinsam mit anderen häufig angewendeten Arzneimitteln verabreicht wurde. Entsprechend den Ergebnissen von pharmakokinetischen Studien wird keine Anpassung der Dosis von Glyxambi empfohlen, wenn das Arzneimittel zusammen mit anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln (siehe "Pharmakokinetische Interaktionen" ) ausser den unten angegebenen angewendet wird.
• -Insulin und Sulfonylharnstoffe können das Risiko für eine Hypoglykämie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Glyxambi muss daher unter Umständen die Dosierung des Insulins oder Sulfonylharnstoffs reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Insulin und Sulfonylharnstoffe können das Risiko für eine Hypoglykämie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Glyxambi muss daher unter Umständen die Dosierung des Insulins oder Sulfonylharnstoffs reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Empagliflozin kann die diuretische Wirkung von Thiazid und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko einer Dehydratation und Hypotonie erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Empagliflozin kann die diuretische Wirkung von Thiazid und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko einer Dehydratation und Hypotonie erhöhen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Empagliflozin wird primär über Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGT) metabolisiert; ein klinisch relevanter Effekt der UGT-Inhibitoren auf Empagliflozin wird jedoch nicht erwartet (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Interaktionen»).
• +Empagliflozin wird primär über Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGT) metabolisiert; ein klinisch relevanter Effekt der UGT-Inhibitoren auf Empagliflozin wird jedoch nicht erwartet (siehe Abschnitt "Pharmakokinetische Interaktionen" ).
• -Nach gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin war die Exposition gegenüber Linagliptin um 40% vermindert. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken Induktoren des P-Glycoproteins (P-Gp) oder des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere, wenn diese langfristig angewendet werden (siehe «Pharmakokinetische Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glycoproteinen und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.
• +Nach gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin war die Exposition gegenüber Linagliptin um 40% vermindert. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken Induktoren des P-Glycoproteins (P-Gp) oder des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere, wenn diese langfristig angewendet werden (siehe "Pharmakokinetische Interaktionen" ). Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glycoproteinen und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.
• -Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Glyxambi oder seinen jeweiligen Einzelwirkstoffen bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund potentieller Auswirkung auf die Entwicklung des Föten, ist die Anwendung von Glyxambi während der Schwangerschaft zu vermeiden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• +Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Glyxambi oder seinen jeweiligen Einzelwirkstoffen bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ). Aufgrund potentieller Auswirkung auf die Entwicklung des Föten, ist die Anwendung von Glyxambi während der Schwangerschaft zu vermeiden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Es gibt keine Informationen darüber, ob Empagliflozin oder Linagliptin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin und Linagliptin in die Milch übergehen. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten») gezeigt. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Glyxambi unterbrochen werden.
• +Es gibt keine Informationen darüber, ob Empagliflozin oder Linagliptin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin und Linagliptin in die Milch übergehen. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung (siehe "Präklinische Daten" ) gezeigt. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Glyxambi unterbrochen werden.
• -Insgesamt wurden in klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Glyxambi 2173 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus über jeweils bis zu 24 bzw. 52 Wochen behandelt. 1005 dieser Patienten erhielten Glyxambi.
• -Häufigste unerwünschte Wirkung waren Harnwegsinfekte (siehe «Beschreibung spezieller unerwünschter Wirkungen»).
• +Insgesamt wurden in klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Glyxambi 2173 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus über jeweils bis zu 24 bzw. 52 Wochen behandelt. 1005 dieser Patienten erhielten Glyxambi.
• +Häufigste unerwünschte Wirkung waren Harnwegsinfekte (siehe "Beschreibung spezieller unerwünschter Wirkungen" ).
• -Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1000), "sehr selten" (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Nicht bekannt: Rhabdomyolyse.
• +Nicht bekannt: Rhabdomyolyse.
• -In gepoolten klinischen Studien mit Glyxambi an Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle, die Metformin als Hintergrundtherapie erhielten, war die Inzidenz bestätigter hypoglykämischer Ereignisse niedrig (<1,5%; bestätigte klinische Ereignisse pro Studie siehe Tabelle 1).
• +In gepoolten klinischen Studien mit Glyxambi an Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle, die Metformin als Hintergrundtherapie erhielten, war die Inzidenz bestätigter hypoglykämischer Ereignisse niedrig (<1,5%; bestätigte klinische Ereignisse pro Studie siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1 Bestätigte hypoglykämische Ereignisse – Glyxambi 10 mg/5 mg
• +Tabelle 1 Bestätigte hypoglykämische Ereignisse – Glyxambi 10 mg/5 mg
• - Glyxambi 10 mg/5 mg Empagliflozin 10 mg Linagliptin 5 mg
• -Anzahl analysierter Patienten, N (%) 136 (100,0) 141 (100,0) 132 (100,0)
• -Patienten mit Endpunkt, N (%) 3 (2,2) 2 (1,4) 3 (2,3)
• + Glyxambi10 mg/5 mg Empagliflozin10 mg Linagliptin5 mg
• +Anzahl analysierter Patienten, N (%) 136 (100,0) 141 (100,0) 132 (100,0)
• +Patienten mit Endpunkt, N (%) 3 (2,2) 2 (1,4) 3 (2,3)
• + 
• +
• - Glyxambi 10 mg/5 mg Empagliflozin 10 mg Linagliptin 5 mg
• -Anzahl analysierter Patienten, N (%) 136 (100,0) 135 (100,0) 135 (100,0)
• -Patienten mit Endpunkt, N (%) 0 (0,0) 4 (3,0) 1 (0,7)
• + Glyxambi10 mg/5 mg Empagliflozin10 mg Linagliptin5 mg
• +Anzahl analysierter Patienten, N (%) 136 (100,0) 135 (100,0) 135 (100,0)
• +Patienten mit Endpunkt, N (%) 0 (0,0) 4 (3,0) 1 (0,7)
• + 
• +
• - Empagliflozin 10 mg Placebo
• -Anzahl analysierter Patienten, N (%) 112 (100,0) 110 (100,0)
• -Patienten mit Endpunkt, N (%) 0 (0,0) 1 (0,9)
• + Empagliflozin 10 mg Placebo
• +Anzahl analysierter Patienten, N (%) 112 (100,0) 110 (100,0)
• +Patienten mit Endpunkt, N (%) 0 (0,0) 1 (0,9)
• + 
• +
• - Metformin + Empagliflozin 10 mg
• - Linagliptin 5 mg Placebo
• -Anzahl analysierter Patienten, N (%) 126 (100,0) 128 (100,0)
• -Patienten mit Endpunkt, N (%) 0 (0,0) 0 (0,0)
• + Metformin + Empagliflozin 10 mg
• + Linagliptin 5 mg Placebo
• +Anzahl analysierter Patienten, N (%) 126 (100,0) 128 (100,0)
• +Patienten mit Endpunkt, N (%) 0 (0,0) 0 (0,0)
• + 
• +
• -In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurden unter Linagliptin bei 3,0% und unter Placebo bei 3,1% der Patienten schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie in dieser Studie unter Linagliptin 2,0% und unter Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie unter Linagliptin 4,4%, unter Placebo 4,9%.
• +In der CARMELINA-Studie (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ) wurden unter Linagliptin bei 3,0% und unter Placebo bei 3,1% der Patienten schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie in dieser Studie unter Linagliptin 2,0% und unter Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie unter Linagliptin 4,4%, unter Placebo 4,9%.
• -In Studien mit Empagliflozin war die allgemeine Häufigkeit von Harnwegsinfektionen bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg höher (8,8%) als unter Placebo (7,2%). Die Intensität (leicht/moderat/schwer) der Harnwegsinfektionen war bei den mit Empagliflozin bzw. Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurden Harnwegsinfekte bei Frauen unter Empagliflozin häufiger berichtet, nicht hingegen bei Männern.
• +In Studien mit Empagliflozin war die allgemeine Häufigkeit von Harnwegsinfektionen bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg höher (8,8%) als unter Placebo (7,2%). Die Intensität (leicht/moderat/schwer) der Harnwegsinfektionen war bei den mit Empagliflozin bzw. Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurden Harnwegsinfekte bei Frauen unter Empagliflozin häufiger berichtet, nicht hingegen bei Männern.
• -Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde in klinischen Studien mit Empagliflozin eine verstärkte Harnausscheidung (einschliesslich der Angaben Pollakisurie, Polyurie und Nykturie) unter Empagliflozin 10 mg (3,5%) häufiger gemeldet als unter Placebo (1,4%). Die verstärkte Harnausscheidung war überwiegend von leichter oder moderater Intensität. Die Häufigkeit einer Nykturie war unter Placebo und Empagliflozin vergleichbar (<1%).
• +Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde in klinischen Studien mit Empagliflozin eine verstärkte Harnausscheidung (einschliesslich der Angaben Pollakisurie, Polyurie und Nykturie) unter Empagliflozin 10 mg (3,5%) häufiger gemeldet als unter Placebo (1,4%). Die verstärkte Harnausscheidung war überwiegend von leichter oder moderater Intensität. Die Häufigkeit einer Nykturie war unter Placebo und Empagliflozin vergleichbar (<1%).
• -In klinischen Studien war die Gesamtinzidenz eines Volumenmangels unter Empagliflozin ähnlich wie unter Placebo (Empagliflozin 10 mg 0,6%, Placebo 0,3%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die urinäre Glucoseausscheidung hängt mit der osmotischen Diurese zusammen, die den Hydrierungszustand von Patienten im Alter von ≥75 Jahren beeinflussen könnte. Bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren war die Häufigkeit eines Volumenmangels unter Empagliflozin 10 mg (2,3%) ähnlich wie unter Placebo (2,1%).
• +In klinischen Studien war die Gesamtinzidenz eines Volumenmangels unter Empagliflozin ähnlich wie unter Placebo (Empagliflozin 10 mg 0,6%, Placebo 0,3%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die urinäre Glucoseausscheidung hängt mit der osmotischen Diurese zusammen, die den Hydrierungszustand von Patienten im Alter von ≥75 Jahren beeinflussen könnte. Bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren war die Häufigkeit eines Volumenmangels unter Empagliflozin 10 mg (2,3%) ähnlich wie unter Placebo (2,1%).
• -Die Gesamtinzidenz eines erhöhten Serumkreatinins und einer reduzierten glomerulären Filtrationsrate war unter Empagliflozin und Placebo vergleichbar (Serumkreatinin erhöht: Empagliflozin 10 mg 0,6%, Empagliflozin 25 mg 0,1%, Placebo 0,5%; glomeruläre Filtrationsrate verringert: Empagliflozin 10 mg 0,1%, Empagliflozin 25 mg 0%, Placebo 0,3%).
• -In placebokontrollierten, doppelblinden Studien über einen Zeitraum von bis zu 76 Wochen wurde eine vorübergehende anfängliche Kreatininerhöhung (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, Empagliflozin 25 mg 0,01 mg/dl) sowie eine vorübergehende anfängliche Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg -1,34 ml/min/1,73 m2, Empagliflozin 25 mg -1,37 ml/min/1,73 m2) beobachtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen trotz fortgesetzter Therapie oder nach Absetzen der Medikation reversibel.
• +Die Gesamtinzidenz eines erhöhten Serumkreatinins und einer reduzierten glomerulären Filtrationsrate war unter Empagliflozin und Placebo vergleichbar (Serumkreatinin erhöht: Empagliflozin 10 mg 0,6%, Empagliflozin 25 mg 0,1%, Placebo 0,5%; glomeruläre Filtrationsrate verringert: Empagliflozin 10 mg 0,1%, Empagliflozin 25 mg 0%, Placebo 0,3%).
• +In placebokontrollierten, doppelblinden Studien über einen Zeitraum von bis zu 76 Wochen wurde eine vorübergehende anfängliche Kreatininerhöhung (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, Empagliflozin 25 mg 0,01 mg/dl) sowie eine vorübergehende anfängliche Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg -1,34 ml/min/1,73 m2, Empagliflozin 25 mg -1,37 ml/min/1,73 m2) beobachtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen trotz fortgesetzter Therapie oder nach Absetzen der Medikation reversibel.
• -In der grossen Sicherheitsstudie CARMELINA (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde bei 0,3% der Patienten unter Linagliptin und 0,1% unter Placebo über eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet.
• +In der grossen Sicherheitsstudie CARMELINA (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ) wurde bei 0,3% der Patienten unter Linagliptin und 0,1% unter Placebo über eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet.
• -In einer Placebo-kontrollierten Studie betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 3,3% für Glyxambi im Vergleich zu 0,2% für Placebo. In der EMPA-REG-Outcome-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Absetzen der Medikation auf die Ausgangswerte.
• +In einer Placebo-kontrollierten Studie betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 3,3% für Glyxambi im Vergleich zu 0,2% für Placebo. In der EMPA-REG-Outcome-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Absetzen der Medikation auf die Ausgangswerte.
• -Daten zur Sicherheit der einzelnen Komponenten Empagliflozin und Linagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden im Rahmen der DINAMO-Studie erhoben (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Dabei waren die Sicherheitsprofile von Empagliflozin und Linagliptin in der pädiatrischen Population ähnlich zum Sicherheitsprofil von Empagliflozin und Linagliptin in erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus.
• +Daten zur Sicherheit der einzelnen Komponenten Empagliflozin und Linagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden im Rahmen der DINAMO-Studie erhoben (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Dabei waren die Sicherheitsprofile von Empagliflozin und Linagliptin in der pädiatrischen Population ähnlich zum Sicherheitsprofil von Empagliflozin und Linagliptin in erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus.
• -Im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin gut vertragen. Dies entspricht dem 80-Fachen der in Glyxambi enthaltenen Tagesdosis von Empaglifozin 10 mg.
• -Im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 600 mg Linagliptin (entspricht dem 120-Fachen der empfohlenen Dosis) gut vertragen. Beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit Dosen von über 600 mg vor.
• +Im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin gut vertragen. Dies entspricht dem 80-Fachen der in Glyxambi enthaltenen Tagesdosis von Empaglifozin 10 mg.
• +Im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 600 mg Linagliptin (entspricht dem 120-Fachen der empfohlenen Dosis) gut vertragen. Beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit Dosen von über 600 mg vor.
• -Der Wirkmechanismus von Empagliflozin ist unabhängig vom Insulinstoffwechsel und der β-Zellfunktion. Gegenüber den derzeit verfügbaren Arzneimitteln zur Behandlung von Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) weist Empagliflozin damit einen anderen und komplementären Wirkmechanismus auf. Daher hat sich, bezogen auf alle Arzneimittel mit anderen Wirkmechanismen wie z.B. Dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)-Inhibitoren, eine zusätzliche Wirksamkeit von Empagliflozin gezeigt.
• +Der Wirkmechanismus von Empagliflozin ist unabhängig vom Insulinstoffwechsel und der β-Zellfunktion. Gegenüber den derzeit verfügbaren Arzneimitteln zur Behandlung von Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) weist Empagliflozin damit einen anderen und komplementären Wirkmechanismus auf. Daher hat sich, bezogen auf alle Arzneimittel mit anderen Wirkmechanismen wie z.B. Dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)-Inhibitoren, eine zusätzliche Wirksamkeit von Empagliflozin gezeigt.
• -Empagliflozin verbessert bei Typ 2 Diabetes mellitus-Patienten die Blutzuckerkontrolle, indem es die renale Glucoserückresorption vermindert. Die Menge der über diesen glucuretischen Mechanismus aus der Niere entfernten Glucose hängt von der Blutzuckerkonzentration und der GFR ab. Die SGLT2-Hemmung bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und Hyperglykämie führt zu einer verstärkten urinären Glucoseausscheidung.
• +Empagliflozin verbessert bei Typ 2 Diabetes mellitus-Patienten die Blutzuckerkontrolle, indem es die renale Glucoserückresorption vermindert. Die Menge der über diesen glucuretischen Mechanismus aus der Niere entfernten Glucose hängt von der Blutzuckerkonzentration und der GFR ab. Die SGLT2-Hemmung bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und Hyperglykämie führt zu einer verstärkten urinären Glucoseausscheidung.
• -Insgesamt 2173 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle wurden in klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Glyxambi behandelt; 1005 Patienten wurden mit Glyxambi 10 oder 25 mg und Linagliptin 5 mg behandelt. In klinischen Studien wurden die Patienten bis zu 24 bzw. 52 Wochen behandelt.
• +Insgesamt 2173 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle wurden in klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Glyxambi behandelt; 1005 Patienten wurden mit Glyxambi 10 oder 25 mg und Linagliptin 5 mg behandelt. In klinischen Studien wurden die Patienten bis zu 24 bzw. 52 Wochen behandelt.
• -In einer Studie mit faktoriellem Design führte eine 24-wöchige Behandlung mit Glyxambi 10 mg/5 mg bei Patienten mit einer unter Metformin unzureichenden Blutzuckereinstellung zu einer statistisch signifikanten Verbesserung von HbA1c und Nüchternplasmaglucose (NPG) im Vergleich zu Linagliptin 5 mg und auch gegenüber Empagliflozin 10 mg oder 25 mg. Gegenüber Linagliptin 5 mg führte Glyxambi zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Körpergewichts.
• -Im Vergleich zur den mit den Einzelwirkstoffen behandelten Patienten erreichte ein höherer Anteil der mit Glyxambi behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥7,0% einen HbA1c-Zielwert von <7% (Tabelle 2). Nach 24-wöchiger Therapie mit Empagliflozin/Linagliptin war sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck reduziert: -4,1/-2,6 mmHg (p<0,05 versus Linagliptin 5 mg für SBD, nicht signifikant für DBD) unter Glyxambi 10 mg/5 mg.
• -Klinisch relevante Reduktionen des HbA1C-Werts (Tabelle 2) und des systolischen und diastolischen Blutdrucks wurden in Woche 52 beobachtet: - 3,1/-1,6 mmHg (p<0,05 versus Linagliptin 5 mg für SBD, nicht signifikant für DBD) unter Glyxambi 10 mg/5 mg.
• -Bis zum Ablauf von 24 Wochen wurde bei 3 (2,2%) Patienten unter Glyxambi 10 mg/5 mg eine Bedarfsmedikation angewendet, verglichen mit 4 (3,1%) Patienten unter Linagliptin 5 mg und 1 (0,7%) Patient unter Empagliflozin 10 mg.
• -Tabelle 2 Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Glyxambi mit den Einzelwirkstoffen als Add-on-Therapie bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin
• - Glyxambi 10 mg/5 mg Empagliflozin 10 mg Linagliptin 5 mg
• -Primärer Endpunkt: HbA1c (%) – 24 Wochen
• -Anzahl analysierter Patienten 135 137 128
• -Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 7,95 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02 (0,08)
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 241:
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -1,08 (0,06) -0,66 (0,06) -0,70 (0,06)
• -Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,42 (0,09)
• -·95,0%-KI -0,59; -0,25
• -·p-Wert <0,0001
• -Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,39 (0,09)
• -·95,0%-KI -0,56; -0,21
• -·p-Wert <0,0001
• +In einer Studie mit faktoriellem Design führte eine 24-wöchige Behandlung mit Glyxambi 10 mg/5 mg bei Patienten mit einer unter Metformin unzureichenden Blutzuckereinstellung zu einer statistisch signifikanten Verbesserung von HbA1c und Nüchternplasmaglucose (NPG) im Vergleich zu Linagliptin 5 mg und auch gegenüber Empagliflozin 10 mg oder 25 mg. Gegenüber Linagliptin 5 mg führte Glyxambi zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Körpergewichts.
• +Im Vergleich zur den mit den Einzelwirkstoffen behandelten Patienten erreichte ein höherer Anteil der mit Glyxambi behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥7,0% einen HbA1c-Zielwert von <7% (Tabelle 2). Nach 24-wöchiger Therapie mit Empagliflozin/Linagliptin war sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck reduziert: -4,1/-2,6 mmHg (p<0,05 versus Linagliptin 5 mg für SBD, nicht signifikant für DBD) unter Glyxambi 10 mg/5 mg.
• +Klinisch relevante Reduktionen des HbA1C-Werts (Tabelle 2) und des systolischen und diastolischen Blutdrucks wurden in Woche 52 beobachtet: - 3,1/-1,6 mmHg (p<0,05 versus Linagliptin 5 mg für SBD, nicht signifikant für DBD) unter Glyxambi 10 mg/5 mg.
• +Bis zum Ablauf von 24 Wochen wurde bei 3 (2,2%) Patienten unter Glyxambi 10 mg/5 mg eine Bedarfsmedikation angewendet, verglichen mit 4 (3,1%) Patienten unter Linagliptin 5 mg und 1 (0,7%) Patient unter Empagliflozin 10 mg.
• +Tabelle 2 Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Glyxambi mit den Einzelwirkstoffen als Add-on-Therapie bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin
• + Glyxambi10 mg/5 mg Empagliflozin10 mg Linagliptin5 mg
• +Primärer Endpunkt: HbA1c (%) – 24
• +Wochen
• +Anzahl analysierter Patienten 135 137 128
• +Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 7,95 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02 (0,08)
• +Veränderung gegenüber
• +Ausgangswert in Woche 241:
• +-adjustierter Mittelwert2 (SE) -1,08 (0,06) -0,66 (0,06) -0,70 (0,06)
• +Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• +-adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,42 (0,09)
• +-95,0%-KI -0,59; -0,25
• +-p-Wert <0,0001
• +Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• +-adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,39 (0,09)
• +-95,0%-KI -0,56; -0,21
• +-p-Wert <0,0001
• -Anzahl analysierter Patienten 135 137 128
• -Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 7,95 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02 (0,08)
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 521:
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -1,05 (0,07) -0,69 (0,07) -0,48 (0,07)
• -Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,36 (0,10)
• -·95,0%-KI -0,56; -0,17
• -Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,57 (0,10)
• -·95,0%-KI -0,77; -0,37
• -Wichtiger sekundärer Endpunkt: NPG [mg/dl] – 24 Wochen
• -Anzahl analysierter Patienten 134 136 127
• -Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 156,68 (2,98) 161,64 (2,98) 156,35 (2,72)
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 241:
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -32,18 (2,52) -20,84 (2,50) -13,05 (2,59)
• -Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -11,34 (3,55)
• -·95,0%-KI -18,31; -4,37
• -·p-Wert 0,0015
• -Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• -·adjustierter Mittelwert (SE) -19,12 (3,61)
• -·95,0%-KI -26,21; -12,03
• -·p-Wert <0,0001
• -Wichtiger sekundärer Endpunkt: Körpergewicht [kg] – 24 Wochen
• -Anzahl analysierter Patienten 135 137 128
• -Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 86,57 (1,64) 86,14 (1,55) 85,01 (1,62)
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 241:
• -adjustierter Mittelwert2,3 (SE) -2,60 (0,30) -2,53 (0,30) -0,69 (0,31)
• -Vergleich mit Linagliptin 5 mg1:
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -1,91 (0,44)
• -·95,0%-KI -2,77; -1,05
• -·p-Wert <0,0001
• -Wichtiger sekundärer Endpunkt: Patienten mit HbA1c <7% – 24 Wochen
• -Anzahl Patienten, N (%) 128 (100,0) 125 (100,0) 119 (100,0)
• -Patienten mit HbA1c <7% in Woche 24 74 (57,8) 35 (28,0) 43 (36,1)
• -Vergleich5 mit Empagliflozin: vs. 10 mg -- --
• -·Odds Ratio 4,500
• -·95,0%-KI 2,474; 8,184
• -·p-Wert <0,0001
• -Vergleich5 mit Linagliptin 5 mg: -- --
• -·Odds Ratio 2,795
• -·95,0%-KI 1,562; 5,001
• -·p-Wert 0,0005
• +Anzahl analysierter Patienten 135 137 128
• +Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 7,95 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02 (0,08)
• +Veränderung gegenüber
• +Ausgangswert in Woche 521:
• +-adjustierter Mittelwert2 (SE) -1,05 (0,07) -0,69 (0,07) -0,48 (0,07)
• +Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• +-adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,36 (0,10)
• +-95,0%-KI -0,56; -0,17
• +Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• +-adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,57 (0,10)
• +-95,0%-KI -0,77; -0,37
• +Wichtiger sekundärer Endpunkt:
• +NPG [mg/dl] – 24 Wochen
• +Anzahl analysierter Patienten 134 136 127
• +Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 156,68 (2,98) 161,64 (2,98) 156,35 (2,72)
• +Veränderung gegenüber
• +Ausgangswert in Woche 241:
• +-adjustierter Mittelwert2 (SE) -32,18 (2,52) -20,84 (2,50) -13,05 (2,59)
• +Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• +-adjustierter Mittelwert2 (SE) -11,34 (3,55)
• +-95,0%-KI -18,31; -4,37
• +-p-Wert 0,0015
• +Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• +-adjustierter Mittelwert (SE) -19,12 (3,61)
• +-95,0%-KI -26,21; -12,03
• +-p-Wert <0,0001
• +Wichtiger sekundärer Endpunkt:
• +Körpergewicht [kg] – 24 Wochen
• +Anzahl analysierter Patienten 135 137 128
• +Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 86,57 (1,64) 86,14 (1,55) 85,01 (1,62)
• +Veränderung gegenüber
• +Ausgangswert in Woche 241:
• +adjustierter Mittelwert2,3 (SE) -2,60 (0,30) -2,53 (0,30) -0,69 (0,31)
• +Vergleich mit Linagliptin 5 mg1:
• +-adjustierter Mittelwert2 (SE) -1,91 (0,44)
• +-95,0%-KI -2,77; -1,05
• +-p-Wert <0,0001
• +Wichtiger sekundärer Endpunkt:
• +Patienten mit HbA1c <7% – 24
• +Wochen
• +Anzahl Patienten, N (%) 128 (100,0) 125 (100,0) 119 (100,0)
• +Patienten mit HbA1c <7% in Woche 74 (57,8) 35 (28,0) 43 (36,1)
• +24
• +Vergleich5 mit Empagliflozin: vs. 10 mg -- --
• +-Odds Ratio 4,500
• +-95,0%-KI 2,474; 8,184
• +-p-Wert <0,0001
• +Vergleich5 mit Linagliptin 5 mg: -- --
• +-Odds Ratio 2,795
• +-95,0%-KI 1,562; 5,001
• +-p-Wert 0,0005
• -1 LOCF (Last Observation Carried Forward) vor einer blutzuckersenkenden Bedarfsmedikation
• -2 Für Ausgangswert und Stratifizierung adjustierter Mittelwert
• -3 Das ANCOVA-Modell beinhaltet die Ausgangswerte für Körpergewicht, HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (LOCF). Die Vergleiche mit Empagliflozin waren explorativ und kein Bestandteil der Testhierarchie (Glyxambi 10 mg/5 mg versus Empagliflozin 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)
• -4 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
• -5 Die logistische Regression beinhaltet die Ausgangswerte für HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (NCF), Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
• -In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ab 8,5% belief sich die Verminderung des HbA1c gegenüber Studienbeginn unter Glyxambi 10 mg/5 mg auf -1,6% nach 24 Wochen (p<0,01 versus Linagliptin 5 mg, nicht signifikant versus Empagliflozin 10 mg) und auf -1,5% nach 52 Wochen (p<0,01 versus Linagliptin 5 mg, nicht signifikant versus Empagliflozin 10 mg).
• + 
• +1 LOCF (Last Observation Carried Forward) vor einer blutzuckersenkenden Bedarfsmedikation
• +2 Für Ausgangswert und Stratifizierung adjustierter Mittelwert
• +3 Das ANCOVA-Modell beinhaltet die Ausgangswerte für Körpergewicht, HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (LOCF). Die Vergleiche mit Empagliflozin waren explorativ und kein Bestandteil der Testhierarchie (Glyxambi 10 mg/5 mg versus Empagliflozin 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)
• +4 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
• +5 Die logistische Regression beinhaltet die Ausgangswerte für HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (NCF), Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
• +In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ab 8,5% belief sich die Verminderung des HbA1c gegenüber Studienbeginn unter Glyxambi 10 mg/5 mg auf -1,6% nach 24 Wochen (p<0,01 versus Linagliptin 5 mg, nicht signifikant versus Empagliflozin 10 mg) und auf -1,5% nach 52 Wochen (p<0,01 versus Linagliptin 5 mg, nicht signifikant versus Empagliflozin 10 mg).
• -In einer Studie mit faktoriellem Design führte Glyxambi 10 mg/5 mg verglichen mit Empagliflozin 10 mg zu einem Abfall des HbA1c um 0,4% (Tabelle 3). Gegenüber Linagliptin 5 mg bewirkte Glyxambi 10 mg/5 mg eine statistisch relevante Verbesserung des Körpergewichts. Nach 24 Wochen Behandlung mit Glyxambi hatten sich sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck vermindert, d.h. um -3,6/-0,7 mmHg (p<0,05 versus Linagliptin 5 mg für SBD, nicht signifikant für DBD) unter Glyxambi 10 mg/5 mg. Eine Bedarfsmedikation wurde bei 1 (0,7%) Patient unter Glyxambi 10 mg/5 mg angewendet verglichen mit 11 (8,3%) Patienten unter Linagliptin 5 mg und 4 (3,0%) Patienten unter Empagliflozin 10 mg.
• -Tabelle 3 Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Glyxambi mit den Einzelwirkstoffen als Add-on-Therapie bei behandlungsnaiven Patienten
• - Glyxambi 10 mg/5 mg Empagliflozin 10 mg Linagliptin 5 mg
• -Primärer Endpunkt: HbA1c (%) – 24 Wochen
• -Anzahl analysierter Patienten 135 132 133
• -Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 8,04 (0,08) 8,05 (0,09) 8,05 (0,08)
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 241:
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -1,24 (0,07) -0,83 (0,07) -0,67 (0,07)
• -Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,41 (0,10)
• -·95,0%-KI -0,61; -0,21
• -·p-Wert nicht berechnet
• -Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,57 (0,10)
• -·95,0%-KI -0,76; -0,37
• -·p-Wert nicht berechnet
• +In einer Studie mit faktoriellem Design führte Glyxambi 10 mg/5 mg verglichen mit Empagliflozin 10 mg zu einem Abfall des HbA1c um 0,4% (Tabelle 3). Gegenüber Linagliptin 5 mg bewirkte Glyxambi 10 mg/5 mg eine statistisch relevante Verbesserung des Körpergewichts. Nach 24 Wochen Behandlung mit Glyxambi hatten sich sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck vermindert, d.h. um -3,6/-0,7 mmHg (p<0,05 versus Linagliptin 5 mg für SBD, nicht signifikant für DBD) unter Glyxambi 10 mg/5 mg. Eine Bedarfsmedikation wurde bei 1 (0,7%) Patient unter Glyxambi 10 mg/5 mg angewendet verglichen mit 11 (8,3%) Patienten unter Linagliptin 5 mg und 4 (3,0%) Patienten unter Empagliflozin 10 mg.
• +Tabelle 3 Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Glyxambi mit den Einzelwirkstoffen als Add-on-Therapie bei behandlungsnaiven Patienten
• + Glyxambi10 mg/5 mg Empagliflozin10 mg Linagliptin5 mg
• +Primärer Endpunkt: HbA1c (%) – 24
• +Wochen
• +Anzahl analysierter Patienten 135 132 133
• +Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 8,04 (0,08) 8,05 (0,09) 8,05 (0,08)
• +Veränderung gegenüber
• +Ausgangswert in Woche 241:
• +-adjustierter Mittelwert2 (SE) -1,24 (0,07) -0,83 (0,07) -0,67 (0,07)
• +Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• +-adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,41 (0,10)
• +-95,0%-KI -0,61; -0,21
• +-p-Wert nicht berechnet
• +Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• +-adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,57 (0,10)
• +-95,0%-KI -0,76; -0,37
• +-p-Wert nicht berechnet
• -Anzahl analysierter Patienten 135 132 133
• -Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 8,04 (0,08) 8,05 (0,09) 8,05 (0,08)
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 521:
• -·adjustierter Mittelwert (SE) -1,22 (0,08) -0,85 (0,08) -0,51 (0,08)
• -Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• -·adjustierter Mittelwert (SE) -0,37 (0,12)
• -·95,0%-KI -0,60; -0,14
• -Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,71 (0,12)
• -·95,0%-KI -0,94; -0,48
• -Wichtiger sekundärer Endpunkt: NPG [mg/dl] – 24 Wochen
• -Anzahl analysierter Patienten 135 132 133
• -Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 157,18 (3,05) 160,27 (3,59) 156,03 (3,22)
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 241:
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -28,21 (2,66) -22,39 (2,69) -5,92 (2,68)
• -Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -5,82 (3,78)
• -·95,0%-KI -13,25; 1,61
• -·p-Wert nicht berechnet
• -Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -22,29 (3,77)
• -·95,0%-KI -29,71; -14,88
• -·p-Wert nicht berechnet
• -Wichtiger sekundärer Endpunkt: Körpergewicht [kg] – 24 Wochen
• -Anzahl analysierter Patienten 135 132 133
• -Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 87,30 (1,59) 87,82 (2,08) 89,51 (1,74)
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 241:
• -·adjustierter Mittelwert3 (SE) -2,74 (0,36) -2,27 (0,37) -0,78 (0,36)
• -Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -1,96 (0,51)
• -·95,0%-KI -2,97, -0,95
• -·p-Wert nicht berechnet
• -Wichtiger sekundärer Endpunkt: Patienten mit HbA1c <7% – 24 Wochen
• -Anzahl Patienten, N (%) 122 (100,0) 121 (100,0) 127 (100,0)
• -Patienten mit HbA1c <7% in Woche 24 76 (62,3) 47 (38,8) 41 (32,3)
• -Vergleich5 mit Empagliflozin: vs. 10 mg -- --
• -·Odds Ratio 2,961
• -·95,0%-KI 1,697; 5,169
• -·p-Wert nicht berechnet
• -Vergleich5 mit Linagliptin 5 mg: -- --
• -·Odds Ratio 4,303
• -·95,0%-KI 2,462; 7,522
• -·p-Wert nicht berechnet
• +Anzahl analysierter Patienten 135 132 133
• +Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 8,04 (0,08) 8,05 (0,09) 8,05 (0,08)
• +Veränderung gegenüber
• +Ausgangswert in Woche 521:
• +-adjustierter Mittelwert (SE) -1,22 (0,08) -0,85 (0,08) -0,51 (0,08)
• +Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• +-adjustierter Mittelwert (SE) -0,37 (0,12)
• +-95,0%-KI -0,60; -0,14
• +Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• +-adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,71 (0,12)
• +-95,0%-KI -0,94; -0,48
• +Wichtiger sekundärer Endpunkt:
• +NPG [mg/dl] – 24 Wochen
• +Anzahl analysierter Patienten 135 132 133
• +Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 157,18 (3,05) 160,27 (3,59) 156,03 (3,22)
• +Veränderung gegenüber
• +Ausgangswert in Woche 241:
• +-adjustierter Mittelwert2 (SE) -28,21 (2,66) -22,39 (2,69) -5,92 (2,68)
• +Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• +-adjustierter Mittelwert2 (SE) -5,82 (3,78)
• +-95,0%-KI -13,25; 1,61
• +-p-Wert nicht berechnet
• +Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• +-adjustierter Mittelwert2 (SE) -22,29 (3,77)
• +-95,0%-KI -29,71; -14,88
• +-p-Wert nicht berechnet
• +Wichtiger sekundärer Endpunkt:
• +Körpergewicht [kg] – 24 Wochen
• +Anzahl analysierter Patienten 135 132 133
• +Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 87,30 (1,59) 87,82 (2,08) 89,51 (1,74)
• +Veränderung gegenüber
• +Ausgangswert in Woche 241:
• +-adjustierter Mittelwert3 (SE) -2,74 (0,36) -2,27 (0,37) -0,78 (0,36)
• +Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• +-adjustierter Mittelwert2 (SE) -1,96 (0,51)
• +-95,0%-KI -2,97, -0,95
• +-p-Wert nicht berechnet
• +Wichtiger sekundärer Endpunkt:
• +Patienten mit HbA1c <7% – 24
• +Wochen
• +Anzahl Patienten, N (%) 122 (100,0) 121 (100,0) 127 (100,0)
• +Patienten mit HbA1c <7% in Woche 76 (62,3) 47 (38,8) 41 (32,3)
• +24
• +Vergleich5 mit Empagliflozin: vs. 10 mg -- --
• +-Odds Ratio 2,961
• +-95,0%-KI 1,697; 5,169
• +-p-Wert nicht berechnet
• +Vergleich5 mit Linagliptin 5 mg: -- --
• +-Odds Ratio 4,303
• +-95,0%-KI 2,462; 7,522
• +-p-Wert nicht berechnet
• -1 LOCF (Last Observation Carried Forward) vor einer blutzuckersenkenden Bedarfsmedikation
• -2 Für Ausgangswert und Stratifizierung adjustierter Mittelwert
• -3 Das ANCOVA-Modell beinhaltet die Ausgangswerte für Körpergewicht, HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (LOCF). Die Vergleiche mit Empagliflozin waren explorativ und kein Bestandteil der Testhierarchie (Glyxambi 10 mg/5 mg versus Empagliflozin 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)
• -4 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
• -5 Die logistische Regression beinhaltet die Ausgangswerte für HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (NCF), Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
• -In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ab 8,5% belief sich die Verminderung des HbA1c gegenüber Studienbeginn unter Glyxambi 10 mg/5 mg auf -1,9% nach 24 Wochen (p<0,0001 versus Linagliptin 5 mg, p<0,05 versus Empagliflozin 10 mg) und auf -2,0% nach 52 Wochen (p<0,0001 versus Linagliptin 5 mg, p<0,05 versus Empagliflozin 10 mg).
• + 
• +1 LOCF (Last Observation Carried Forward) vor einer blutzuckersenkenden Bedarfsmedikation
• +2 Für Ausgangswert und Stratifizierung adjustierter Mittelwert
• +3 Das ANCOVA-Modell beinhaltet die Ausgangswerte für Körpergewicht, HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (LOCF). Die Vergleiche mit Empagliflozin waren explorativ und kein Bestandteil der Testhierarchie (Glyxambi 10 mg/5 mg versus Empagliflozin 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)
• +4 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
• +5 Die logistische Regression beinhaltet die Ausgangswerte für HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (NCF), Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
• +In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ab 8,5% belief sich die Verminderung des HbA1c gegenüber Studienbeginn unter Glyxambi 10 mg/5 mg auf -1,9% nach 24 Wochen (p<0,0001 versus Linagliptin 5 mg, p<0,05 versus Empagliflozin 10 mg) und auf -2,0% nach 52 Wochen (p<0,0001 versus Linagliptin 5 mg, p<0,05 versus Empagliflozin 10 mg).
• -Bei Patienten, bei denen mit Metformin und Linagliptin 5 mg keine ausreichende Kontrolle erreicht werden konnte, erbrachte eine 24wöchige Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg im Vergleich zu Placebo/Linagliptin 5 mg statistisch signifikante Verbesserungen der HbA1c- und NPG-Werte und des Körpergewichts. Im Vergleich zu den mit Placebo/Linagliptin 5 mg behandelten Patienten erreichte eine statistisch signifikant unterschiedliche Anzahl der mit beiden Dosen von Empagliflozin/Linagliptin behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥7,0% einen HbA1c-Zielwert von <7% (Tabelle 4). Nach 24-wöchiger Therapie mit Empagliflozin/Linagliptin war sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck reduziert: -1,3/-0,1 mmHg (nicht signifikant versus Placebo für SBD und DBD) unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg.
• -Nach 24 Wochen wurde bei 2 Patienten (1,8%) unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg eine Bedarfstherapie angewendet, im Vergleich dazu war dies bei 13 Patienten (12,0%) unter Placebo/Linagliptin 5 mg der Fall.
• -Tabelle 4 Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Empagliflozin und Placebo als Add-on-Therapie bei Patienten, die unter Metformin und Linagliptin 5 mg unzureichend kontrolliert waren
• - Metformin + Linagliptin 5 mg
• - Empagliflozin 10 mg1 Placebo2
• +Bei Patienten, bei denen mit Metformin und Linagliptin 5 mg keine ausreichende Kontrolle erreicht werden konnte, erbrachte eine 24wöchige Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg im Vergleich zu Placebo/Linagliptin 5 mg statistisch signifikante Verbesserungen der HbA1c- und NPG-Werte und des Körpergewichts. Im Vergleich zu den mit Placebo/Linagliptin 5 mg behandelten Patienten erreichte eine statistisch signifikant unterschiedliche Anzahl der mit beiden Dosen von Empagliflozin/Linagliptin behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥7,0% einen HbA1c-Zielwert von <7% (Tabelle 4). Nach 24-wöchiger Therapie mit Empagliflozin/Linagliptin war sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck reduziert: -1,3/-0,1 mmHg (nicht signifikant versus Placebo für SBD und DBD) unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg.
• +Nach 24 Wochen wurde bei 2 Patienten (1,8%) unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg eine Bedarfstherapie angewendet, im Vergleich dazu war dies bei 13 Patienten (12,0%) unter Placebo/Linagliptin 5 mg der Fall.
• +Tabelle 4 Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Empagliflozin und Placebo als Add-on-Therapie bei Patienten, die unter Metformin und Linagliptin 5 mg unzureichend kontrolliert waren
• + Metformin + Linaglip
• + tin 5 mg
• + Empagliflozin 10 mg1 Placebo2
• -N 109 106
• -Ausgangswert (Mittelwert) 7,97 7,96
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustierter Mittelwert) -0,65 0,14
• -Vergleich mit Placebo
• -adjustierter Mittelwert -0,79
• -(95%-KI)2 (-1,02; -0,55) p<0,0001
• +N 109 106
• +Ausgangswert (Mittelwert) 7,97 7,96
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert(adjustierter -0,65 0,14
• +Mittelwert)
• +Vergleich mit Placebo
• +adjustierter Mittelwert -0,79
• +(95%-KI)2 (-1,02; -0,55)p<0,00
• + 01
• -N 109 106
• -Ausgangswert (Mittelwert) 167,9 162,9
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustierter Mittelwert) -26,3 6,1
• -Vergleich mit Placebo
• -adjustierter Mittelwert -32,4
• -(95%-KI) (-41,7; -23,0) p<0,0001
• +N 109 106
• +Ausgangswert (Mittelwert) 167,9 162,9
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert(adjustierter -26,3 6,1
• +Mittelwert)
• +Vergleich mit Placebo
• +adjustierter Mittelwert -32,4
• +(95%-KI) (-41,7; -23,0)p<0,00
• + 01
• -N 109 106
• -Ausgangswert (Mittelwert) in kg 88,4 82,3
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustierter Mittelwert) -3,1 -0,3
• -Vergleich mit Placebo
• -adjustierter Mittelwert -2,8
• -(95%-KI)1 (-3,5; -2,1) p<0,0001
• -Patienten (%), die einen HbA1c <7% bei einem Ausgangswert von HbA1c ≥7% erreichten – 24 Wochen4
• -N 100 100
• -Patienten (%), die einen A1C <7% erreichten 37,0 17,0
• -Vergleich mit Placebo
• -Odds Ratio 4,0
• -(95%-KI)5 (1,9; 8,7)
• +N 109 106
• +Ausgangswert (Mittelwert) in kg 88,4 82,3
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert(adjustierter -3,1 -0,3
• +Mittelwert)
• +Vergleich mit Placebo
• +adjustierter Mittelwert -2,8
• +(95%-KI)1 (-3,5; -2,1)p<0,0001
• +Patienten (%), die einen HbA1c <7% bei einem
• +Ausgangswert von HbA1c ≥7% erreichten – 24 Wochen4
• +N 100 100
• +Patienten (%), die einen A1C <7% erreichten 37,0 17,0
• +Vergleich mit Placebo
• +Odds Ratio 4,0
• +(95%-KI)5 (1,9; 8,7)
• -1 Patienten, die in die Gruppen mit Empagliflozin 10 mg randomisiert wurden, erhielten Glyxambi 10 mg/5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
• -2 Patienten, die in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten Placebo plus Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
• -3 Das MMRM-Modell für die FAS (OC) beinhaltet den Ausgangswert für HbA1c und eGFR (MDRD), geographische Region, Termin, Therapie und Interaktion zwischen Therapie und Termin. Bei der NPG wird auch der Ausgangswert berücksichtigt. Beim Körpergewicht wird auch der Ausgangswert berücksichtigt.
• -4 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
• -5 Die logistische Regression beinhaltet den Ausgangswert für HbA1c und eGFR (MDRD), geographische Region und Therapie; Basis: Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
• -In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥8,5% betrug die Reduktion des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Wochen unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg -1,3% (p<0,0001 versus Placebo/Linagliptin 5 mg).
• -Linagliptin 5 mg bei Patienten, die unter Empagliflozin 10 mg und Metformin unzureichend kontrolliert waren
• -Bei Patienten, bei denen mit Empagliflozin 10 mg und Metformin keine ausreichende Kontrolle erreicht werden konnte, erbrachte eine 24wöchige Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg statistisch signifikante Verbesserungen von HbA1c und NPG im Vergleich zu Placebo/Empagliflozin 10 mg. Im Vergleich zu Placebo/Empagliflozin 10 mg wurden unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg ähnliche Ergebnisse für das Körpergewicht erreicht. Im Vergleich zu den mit Placebo/Linagliptin 10 mg behandelten Patienten erreichte ein statistisch signifikant grösserer Anteil der mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥7,0% einen HbA1c-Zielwert von <7% (Tabelle 5). Nach 24wöchiger Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg waren sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck mit den Werten unter Placebo/Empagliflozin 10 mg vergleichbar (nicht signifikant für SBD und DBD).
• -Nach 24 Wochen wurde bei 2 Patienten (1,6%) unter Empagliflozin 25 mg/Linagliptin 5 mg und bei 5 Patienten (4,0%) unter Placebo/Empagliflozin 10 mg eine Bedarfstherapie angewendet.
• -In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten (n=66) mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥8,5% betrug die Reduktion des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Wochen unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg (n=31) -0,98% (p<0,0875 versus Placebo/Empagliflozin 10 mg.
• -Tabelle 5 Wirksamkeitsparameter in klinischen Studien zum Vergleich von Glyxambi 10 mg/5 mg mit Empagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie bei Patienten, die unter Empagliflozin 10 mg und Metformin unzureichend kontrolliert waren
• - Metformin + Empagliflozin 10 mg
• - Linagliptin 5 mg Placebo
• + 
• +1 Patienten, die in die Gruppen mit Empagliflozin 10 mg randomisiert wurden, erhielten Glyxambi 10 mg/5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
• +2 Patienten, die in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten Placebo plus Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
• +3 Das MMRM-Modell für die FAS (OC) beinhaltet den Ausgangswert für HbA1c und eGFR (MDRD), geographische Region, Termin, Therapie und Interaktion zwischen Therapie und Termin. Bei der NPG wird auch der Ausgangswert berücksichtigt. Beim Körpergewicht wird auch der Ausgangswert berücksichtigt.
• +4 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
• +5 Die logistische Regression beinhaltet den Ausgangswert für HbA1c und eGFR (MDRD), geographische Region und Therapie; Basis: Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
• +In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥8,5% betrug die Reduktion des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Wochen unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg -1,3% (p<0,0001 versus Placebo/Linagliptin 5 mg).
• +Linagliptin 5 mg bei Patienten, die unter Empagliflozin 10 mg und Metformin unzureichend kontrolliert waren
• +Bei Patienten, bei denen mit Empagliflozin 10 mg und Metformin keine ausreichende Kontrolle erreicht werden konnte, erbrachte eine 24wöchige Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg statistisch signifikante Verbesserungen von HbA1c und NPG im Vergleich zu Placebo/Empagliflozin 10 mg. Im Vergleich zu Placebo/Empagliflozin 10 mg wurden unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg ähnliche Ergebnisse für das Körpergewicht erreicht. Im Vergleich zu den mit Placebo/Linagliptin 10 mg behandelten Patienten erreichte ein statistisch signifikant grösserer Anteil der mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥7,0% einen HbA1c-Zielwert von <7% (Tabelle 5). Nach 24wöchiger Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg waren sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck mit den Werten unter Placebo/Empagliflozin 10 mg vergleichbar (nicht signifikant für SBD und DBD).
• +Nach 24 Wochen wurde bei 2 Patienten (1,6%) unter Empagliflozin 25 mg/Linagliptin 5 mg und bei 5 Patienten (4,0%) unter Placebo/Empagliflozin 10 mg eine Bedarfstherapie angewendet.
• +In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten (n=66) mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥8,5% betrug die Reduktion des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Wochen unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg (n=31) -0,98% (p<0,0875 versus Placebo/Empagliflozin 10 mg.
• +Tabelle 5 Wirksamkeitsparameter in klinischen Studien zum Vergleich von Glyxambi 10 mg/5 mg mit Empagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie bei Patienten, die unter Empagliflozin 10 mg und Metformin unzureichend kontrolliert waren
• + Metformin + Empagliflo
• + zin 10 mg
• + Linagliptin 5 mg Placebo
• -N 122 125
• -Ausgangswert (Mittelwert) 8,04 8,03
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustierter Mittelwert) -0,53 -0,21
• -Vergleich mit Placebo
• -adjustierter Mittelwert -0,32
• -(95%-KI) (-0,52; -0,13) p=0,0013
• +N 122 125
• +Ausgangswert (Mittelwert) 8,04 8,03
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert(adjustierter -0,53 -0,21
• +Mittelwert)
• +Vergleich mit Placebo
• +adjustierter Mittelwert -0,32
• +(95%-KI) (-0,52; -0,13)p=0,0013
• -N 120 123
• -Ausgangswert (Mittelwert) 157,9 155,6
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustierter Mittelwert) -8,0 3,7
• -Vergleich mit Placebo
• -adjustierter Mittelwert -11,7
• -(95%-KI) (-20,6; -2,8) p=0,0103
• +N 120 123
• +Ausgangswert (Mittelwert) 157,9 155,6
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert(adjustierter -8,0 3,7
• +Mittelwert)
• +Vergleich mit Placebo
• +adjustierter Mittelwert -11,7
• +(95%-KI) (-20,6; -2,8)p=0,0103
• -N 120 124
• -Ausgangswert (Mittelwert) in kg 88,47 85,58
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustierter Mittelwert) -0,20 -0,79
• -Vergleich mit Placebo
• -adjustierter Mittelwert 0,60
• -(95%-KI) (-0,10; 1,30) p=0,0945
• -Patienten (%), die einen HbA1c <7% bei einem Ausgangswert von HbA1c ≥7% erreichten – 24 Wochen2
• -N 116 119
• -Patienten (%), die einen A1C <7% erreichten 25,9 10,9
• -Vergleich mit Placebo
• -Odds Ratio 3,965 (1,771; 8,876)
• -(95%-Ki)3 p=0,0008
• +N 120 124
• +Ausgangswert (Mittelwert) in kg 88,47 85,58
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert(adjustierter -0,20 -0,79
• +Mittelwert)
• +Vergleich mit Placebo
• +adjustierter Mittelwert 0,60
• +(95%-KI) (-0,10; 1,30)p=0,0945
• +Patienten (%), die einen HbA1c <7% bei einem
• +Ausgangswert von HbA1c ≥7% erreichten – 24 Wochen2
• +N 116 119
• +Patienten (%), die einen A1C <7% erreichten 25,9 10,9
• +Vergleich mit Placebo
• +Odds Ratio 3,965 (1,771; 8,876)
• +(95%-Ki)3 p=0,0008
• -Patienten, die in die Gruppe mit Linagliptin 5 mg randomisiert wurden, erhielten Tabletten mit der Fixkombination Glyxambi 10 mg/5 mg plus Metformin; Patienten, die in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten Placebo plus Empagliflozin 10 mg plus Metformin
• -1 Das MMRM-Modell für die FAS (OC) beinhaltet HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert (MDRD), geographische Region, Termin, Therapie und Interaktion zwischen Therapie und Termin. Bei der NPG wird auch der Ausgangswert berücksichtigt.
• -2 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
• -3 Die logistische Regression beinhaltet den Ausgangswert für HbA1c und eGFR (MDRD), geographische Region und Therapie; Basis: Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
• + 
• +Patienten, die in die Gruppe mit Linagliptin 5 mg randomisiert wurden, erhielten Tabletten mit der Fixkombination Glyxambi 10 mg/5 mg plus Metformin; Patienten, die in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten Placebo plus Empagliflozin 10 mg plus Metformin
• +1 Das MMRM-Modell für die FAS (OC) beinhaltet HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert (MDRD), geographische Region, Termin, Therapie und Interaktion zwischen Therapie und Termin. Bei der NPG wird auch der Ausgangswert berücksichtigt.
• +2 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
• +3 Die logistische Regression beinhaltet den Ausgangswert für HbA1c und eGFR (MDRD), geographische Region und Therapie; Basis: Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
• -Es wurden zwei randomisierte Studien an insgesamt knapp 13'000 Typ 2-Diabetikern durchgeführt, mit welchen die Nichtunterlegenheit von Linagliptin bezüglich kardiovaskulärer Risiken im Vergleich zu Placebo (CARMELINA) bzw. im Vergleich zu Glimepirid (CAROLINA) gezeigt werden sollte. Primärendpunkt war in beiden Studien der kombinierte Endpunkt «3-Punkt-MACE» (Major Adverse Cardiovascular Events), d.h. kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler Myokardinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall. In beiden Studien fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren bzw. 6.25 Jahren für Linagliptin kein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse.
• -In der EMPA-REG OUTCOME-Studie wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und manifester kardiovaskulärer Erkrankung bis zu 4.5 Jahre lang (mediane Behandlungsdauer 2.6 Jahre, mediane Beobachtungsdauer 3.1 Jahre) mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg täglich oder mit Placebo behandelt. Empagliflozin oder Placebo wurden zusätzlich zur bereits bestehenden antihyperglykämischen und kardiovaskulären Behandlung verabreicht. Primärer Endpunkt (bestimmt für beide Empagliflozin-Arme zusammen) war die Zeit bis zum ersten Ereignis des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulären Todesfällen, nicht-letalen Myokardinfarkten und nicht-letalen Schlaganfällen (3-Punkt-MACE).
• +Es wurden zwei randomisierte Studien an insgesamt knapp 13'000 Typ 2-Diabetikern durchgeführt, mit welchen die Nichtunterlegenheit von Linagliptin bezüglich kardiovaskulärer Risiken im Vergleich zu Placebo (CARMELINA) bzw. im Vergleich zu Glimepirid (CAROLINA) gezeigt werden sollte. Primärendpunkt war in beiden Studien der kombinierte Endpunkt "3-Punkt-MACE" (Major Adverse Cardiovascular Events), d.h. kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler Myokardinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall. In beiden Studien fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren bzw. 6.25 Jahren für Linagliptin kein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse.
• +In der EMPA-REG OUTCOME-Studie wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und manifester kardiovaskulärer Erkrankung bis zu 4.5 Jahre lang (mediane Behandlungsdauer 2.6 Jahre, mediane Beobachtungsdauer 3.1 Jahre) mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg täglich oder mit Placebo behandelt. Empagliflozin oder Placebo wurden zusätzlich zur bereits bestehenden antihyperglykämischen und kardiovaskulären Behandlung verabreicht. Primärer Endpunkt (bestimmt für beide Empagliflozin-Arme zusammen) war die Zeit bis zum ersten Ereignis des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulären Todesfällen, nicht-letalen Myokardinfarkten und nicht-letalen Schlaganfällen (3-Punkt-MACE).
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der einzelnen Wirkstoffe, Empagliflozin 10 mg einmal täglich (mit einer möglichen Dosissteigerung auf 25 mg) und Linagliptin 5 mg einmal täglich, bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurde in einer 26-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (DINAMO) mit doppelblinder sicherheitsbezogener Verlängerungsphase der aktiven Behandlung bis zur Woche 52 untersucht.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des HbA1c-Wertes vom Ausgangswert bis zum Ende der 26 Wochen, unabhängig von einer Rescue-Therapie oder einem Behandlungsabbruch. Der mittlere HbA1c-Wert lag zu Studienbeginn bei 8,03 %.
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der einzelnen Wirkstoffe, Empagliflozin 10 mg einmal täglich (mit einer möglichen Dosissteigerung auf 25 mg) und Linagliptin 5 mg einmal täglich, bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurde in einer 26-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (DINAMO) mit doppelblinder sicherheitsbezogener Verlängerungsphase der aktiven Behandlung bis zur Woche 52 untersucht.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des HbA1c-Wertes vom Ausgangswert bis zum Ende der 26 Wochen, unabhängig von einer Rescue-Therapie oder einem Behandlungsabbruch. Der mittlere HbA1c-Wert lag zu Studienbeginn bei 8,03 %.
• -Empagliflozin war Placebo hinsichtlich HbA1c-Reduktion überlegen. Der Behandlungsunterschied der bereinigten mittleren HbA1c-Veränderung zwischen Empagliflozin und Placebo betrug -0,84 % (95%-KI -1,50, -0,19; p=0,0116).
• +Empagliflozin war Placebo hinsichtlich HbA1c-Reduktion überlegen. Der Behandlungsunterschied der bereinigten mittleren HbA1c-Veränderung zwischen Empagliflozin und Placebo betrug -0,84 % (95%-KI -1,50, -0,19; p=0,0116).
• -Die Behandlung mit Linagliptin 5 mg führte zu keiner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes. Der Behandlungsunterschied der bereinigten mittleren HbA1c-Veränderung zwischen Linagliptin (N=52) und Placebo (N=53) betrug -0,34 % (95%-KI -0,99; 0,30; p = 0,2935).
• +Die Behandlung mit Linagliptin 5 mg führte zu keiner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes. Der Behandlungsunterschied der bereinigten mittleren HbA1c-Veränderung zwischen Linagliptin (N=52) und Placebo (N=53) betrug -0,34 % (95%-KI -0,99; 0,30; p = 0,2935).
• -Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einzeldosis Empagliflozin 5 mg, 10 mg und 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht. Die beobachtete Pharmakokinetik und das Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Verhältnis (Glukoseausscheidung im Urin) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten war nach Berücksichtigung signifikanter Kovariaten vergleichbar.
• -Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (HbA1c-Veränderung gegenüber Baseline) von Empagliflozin 10 mg mit einer möglichen Dosiserhöhung auf 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht. Die beobachtete Expositions-Wirkungs-Beziehung war bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen vergleichbar. Die perorale Verabreichung von Empagliflozin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Die beobachteten geometrischen Mittelwerte für die Talkonzentration und die Konzentration 1,5 Stunden nach der Verabreichung im Steady-State betrugen 26,6 nmol/l bzw. 308 nmol/l unter Empagliflozin 10 mg einmal täglich und 67,0 nmol/l bzw. 525 nmol/l unter Empagliflozin 25 mg einmal täglich.
• +Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einzeldosis Empagliflozin 5 mg, 10 mg und 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht. Die beobachtete Pharmakokinetik und das Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Verhältnis (Glukoseausscheidung im Urin) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten war nach Berücksichtigung signifikanter Kovariaten vergleichbar.
• +Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (HbA1c-Veränderung gegenüber Baseline) von Empagliflozin 10 mg mit einer möglichen Dosiserhöhung auf 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht. Die beobachtete Expositions-Wirkungs-Beziehung war bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen vergleichbar. Die perorale Verabreichung von Empagliflozin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Die beobachteten geometrischen Mittelwerte für die Talkonzentration und die Konzentration 1,5 Stunden nach der Verabreichung im Steady-State betrugen 26,6 nmol/l bzw. 308 nmol/l unter Empagliflozin 10 mg einmal täglich und 67,0 nmol/l bzw. 525 nmol/l unter Empagliflozin 25 mg einmal täglich.
• -Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von 1 mg und 5 mg Linagliptin untersucht. Die beobachteten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Reaktionen stimmten mit denen überein, die bei erwachsenen Probanden beobachtet wurden. Linagliptin 5 mg zeigte eine Überlegenheit gegenüber 1 mg in Bezug auf die Talwerte der DPP-4-Inhibition (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) und eine numerisch grössere Reduktion in Bezug auf die placebokorrigierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes (-0,63 % vs. -0,48 %, n. s.) nach 12 Wochen.
• -Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (HbA1c-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) von 5 mg Linagliptin untersucht. Das beobachtete Expositions-Wirkungs-Verhältnis war bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten insgesamt vergleichbar. Die perorale Verabreichung von Linagliptin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Die beobachteten geometrischen mittleren Talkonzentrationen und geometrischen mittleren Konzentrationen 1,5 Stunden nach der Verabreichung im Steady-State betrugen 4,30 nmol/l bzw. 12,6 nmol/l.
• +Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von 1 mg und 5 mg Linagliptin untersucht. Die beobachteten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Reaktionen stimmten mit denen überein, die bei erwachsenen Probanden beobachtet wurden. Linagliptin 5 mg zeigte eine Überlegenheit gegenüber 1 mg in Bezug auf die Talwerte der DPP-4-Inhibition (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) und eine numerisch grössere Reduktion in Bezug auf die placebokorrigierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes (-0,63 % vs. -0,48 %, n. s.) nach 12 Wochen.
• +Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (HbA1c-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) von 5 mg Linagliptin untersucht. Das beobachtete Expositions-Wirkungs-Verhältnis war bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten insgesamt vergleichbar. Die perorale Verabreichung von Linagliptin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Die beobachteten geometrischen mittleren Talkonzentrationen und geometrischen mittleren Konzentrationen 1,5 Stunden nach der Verabreichung im Steady-State betrugen 4,30 nmol/l bzw. 12,6 nmol/l.
• -Empagliflozin induzierte bei weiblichen Ratten bis zu einer maximalen Dosis von 700 mg/kg/Tag, d.h. etwa dem 72-Fachen der klinischen Exposition (AUC) von 25 mg, keinen Anstieg der Tumorinzidenz. Bei männlichen Ratten wurden nach einer Dosis von 700 mg/kg/Tag, nicht jedoch bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die etwa dem 26-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg entspricht, behandlungsbedingte benigne proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterialen Lymphknoten beobachtet. Solche Tumoren treten bei Ratten häufig auf und dürften für den Menschen nicht relevant sein. Empagliflozin induzierte bei weiblichen Mäusen in einer Dosis von bis zu 1.000 mg/kg/Tag, entsprechend dem etwa 62-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg, keinen Anstieg der Tumorinzidenz.
• -Bei männlichen Mäusen wurden unter einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, d.h. dem 11-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg, keine Nierentumoren beobachtet. Empagliflozin induzierte bei männlichen Mäusen in einer Dosis von 700 mg/kg/Tag, die etwa dem 45-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg entspricht, einen Anstieg der Inzidenz von renalen Adenomen und Karzinomen. Der diesen Tumoren zugrundeliegende Wirkmechanismus ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen Maus für Nierenpathologien und darüber hinaus von einem Stoffwechselweg abhängig, der nicht auf den Menschen übertragbar ist. Die bei männlichen Mäusen beobachteten Nierentumoren werden für den Menschen als irrelevant betrachtet.
• +Empagliflozin induzierte bei weiblichen Ratten bis zu einer maximalen Dosis von 700 mg/kg/Tag, d.h. etwa dem 72-Fachen der klinischen Exposition (AUC) von 25 mg, keinen Anstieg der Tumorinzidenz. Bei männlichen Ratten wurden nach einer Dosis von 700 mg/kg/Tag, nicht jedoch bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die etwa dem 26-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg entspricht, behandlungsbedingte benigne proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterialen Lymphknoten beobachtet. Solche Tumoren treten bei Ratten häufig auf und dürften für den Menschen nicht relevant sein. Empagliflozin induzierte bei weiblichen Mäusen in einer Dosis von bis zu 1.000 mg/kg/Tag, entsprechend dem etwa 62-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg, keinen Anstieg der Tumorinzidenz.
• +Bei männlichen Mäusen wurden unter einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, d.h. dem 11-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg, keine Nierentumoren beobachtet. Empagliflozin induzierte bei männlichen Mäusen in einer Dosis von 700 mg/kg/Tag, die etwa dem 45-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg entspricht, einen Anstieg der Inzidenz von renalen Adenomen und Karzinomen. Der diesen Tumoren zugrundeliegende Wirkmechanismus ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen Maus für Nierenpathologien und darüber hinaus von einem Stoffwechselweg abhängig, der nicht auf den Menschen übertragbar ist. Die bei männlichen Mäusen beobachteten Nierentumoren werden für den Menschen als irrelevant betrachtet.
• -Die kombinierten Produkte haben sich bei Anwendung während der Organogenese bei Ratten bis zu einer kombinierten Dosis von einschliesslich 700 mg Empagliflozin pro kg und Tag und 140 mg Linagliptin pro kg und Tag, d.h. dem 253- und 353-Fachen der klinischen Exposition (AUC), als nicht teratogen erwiesen. Bei kombinierter Anwendung von 300 mg Empagliflozin pro kg und Tag und 60 mg Linagliptin pro kg und Tag, entsprechend dem 99- und 227-Fachen der klinischen Exposition (AUC), wurde keine maternale Toxizität festgestellt. Nach Anwendung von Empagliflozin und Linagliptin, allein oder in Kombination, wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung der Nieren beobachtet.
• +Die kombinierten Produkte haben sich bei Anwendung während der Organogenese bei Ratten bis zu einer kombinierten Dosis von einschliesslich 700 mg Empagliflozin pro kg und Tag und 140 mg Linagliptin pro kg und Tag, d.h. dem 253- und 353-Fachen der klinischen Exposition (AUC), als nicht teratogen erwiesen. Bei kombinierter Anwendung von 300 mg Empagliflozin pro kg und Tag und 60 mg Linagliptin pro kg und Tag, entsprechend dem 99- und 227-Fachen der klinischen Exposition (AUC), wurde keine maternale Toxizität festgestellt. Nach Anwendung von Empagliflozin und Linagliptin, allein oder in Kombination, wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung der Nieren beobachtet.
• -Empagliflozin hat sich bei Anwendung während der Organogenese bei Ratten und Kaninchen bis zu einer Dosis von 300 mg/kg, d.h. dem 48- und 122-Fachen bzw. dem 128- und 325-Fachen der klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin auf Grundlage der mit einer Dosis von 25 mg bzw. 10 mg assoziierten AUC, als nicht teratogen erwiesen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 393-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen in Form von gekrümmten Gliedmassenknochen. Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei Dosen, die etwa dem 353-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu einer Zunahme der embryofetalen Verluste.
• -In prä- und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 11-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprach, eine geringere Gewichtszunahme bei den Nachkommen beobachtet.
• +Empagliflozin hat sich bei Anwendung während der Organogenese bei Ratten und Kaninchen bis zu einer Dosis von 300 mg/kg, d.h. dem 48- und 122-Fachen bzw. dem 128- und 325-Fachen der klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin auf Grundlage der mit einer Dosis von 25 mg bzw. 10 mg assoziierten AUC, als nicht teratogen erwiesen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 393-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen in Form von gekrümmten Gliedmassenknochen. Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei Dosen, die etwa dem 353-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu einer Zunahme der embryofetalen Verluste.
• +In prä- und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 11-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprach, eine geringere Gewichtszunahme bei den Nachkommen beobachtet.
• -In einer Studie zur juvenilen Toxizität an der Ratte wurden bei einer postnatalen Verabreichung von Empagliflozin vom Tag 21 bis Tag 90 eine harmlose, minimale bis leichte Dilatation der Nierentubuli und des Nierenbeckens festgestellt; diese Erscheinungen traten nur bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag auf, die etwa dem 33fachen der maximalen klinische Dosis von 10 mg entspricht. Nach einer 13wöchigen arzneimittelfreien Erholungsphase war diese unerwünschte Wirkung verschwunden.
• +In einer Studie zur juvenilen Toxizität an der Ratte wurden bei einer postnatalen Verabreichung von Empagliflozin vom Tag 21 bis Tag 90 eine harmlose, minimale bis leichte Dilatation der Nierentubuli und des Nierenbeckens festgestellt; diese Erscheinungen traten nur bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag auf, die etwa dem 33fachen der maximalen klinische Dosis von 10 mg entspricht. Nach einer 13wöchigen arzneimittelfreien Erholungsphase war diese unerwünschte Wirkung verschwunden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.