• -IsavuconazolumutIsavuconazonium sulfuricum.
• +Isavuconazolum ut Isavuconazonium sulfuricum.
• -Magnesiicitrasanhydricus, cellulosummicrocristallinum, talcum, silicacolloidalisanhydrica, acidumstearicum, hypromellosum, ferrumoxydatumrubrum (E172), titaniidioxidum (E171), gellanigummi, kaliiacetas, dinatriiedetas, natriilaurilsulfas, lacca, propylenglycolum, ammoniaesolutioconcentrata, ferrumoxydatumnigrum (E172), kaliihydroxidum.
• +Magnesii citras anhydricus, cellulosum microcristallinum, talcum, silica colloidalis anhydrica, acidum stearicum, hypromellosum, ferrum oxydatum rubrum (E172), titanii dioxidum (E171), gellani gummi, kalii acetas, dinatrii edetas, natrii laurilsulfas, lacca, propylenglycolum, ammoniae solutio concentrata, ferrum oxydatum nigrum (E172), kalii hydroxidum.
• -Magnesiicitrasanhydricus, cellulosummicrocristallinum, talcum, silicacolloidalisanhydrica, acidumstearicum, hypromellosum, ferrumoxydatumrubrum (E172), titaniidioxidum (E171), lacca, propylenglycolum, ammoniaesolutioconcentrata, ferrumoxydatumnigrum (E172), kaliihydroxidum.
• +Magnesii citras anhydricus, cellulosum microcristallinum, talcum, silica colloidalis anhydrica, acidum stearicum, hypromellosum, ferrum oxydatum rubrum (E172), titanii dioxidum (E171), lacca, propylenglycolum, ammoniae solutio concentrata, ferrum oxydatum nigrum (E172), kalii hydroxidum.
• -Hartkapseln à 40 mg oder à 100 mg Isavuconazol (entsprechend 74.5 mgresp. 186.3 mgIsavuconazoniumsulfat).
• +Hartkapseln à 40 mg oder à 100 mg Isavuconazol (entsprechend 74.5 mg resp. 186.3 mg Isavuconazoniumsulfat).
• -Pädiatrische Patienten ab dem Alter von 6 Jahren und mit einem Körpergewicht(KG) von mindestens 16 kg:
• +Pädiatrische Patienten ab dem Alter von 6 Jahren und mit einem Körpergewicht (KG) von mindestens 16 kg:
• -Vor Beginn der Behandlung sollten Proben für Pilzkulturen gewonnen werden. Die Therapie kann begonnen werden, bevor die Ergebnisse der Kultur vorliegen.Wenn die Ergebnisse verfügbar sind,sollte die antimykotische Therapie jedoch ggf. entsprechend angepasst werden.
• +Vor Beginn der Behandlung sollten Proben für Pilzkulturen gewonnen werden. Die Therapie kann begonnen werden, bevor die Ergebnisse der Kultur vorliegen. Wenn die Ergebnisse verfügbar sind, sollte die antimykotische Therapie jedoch ggf. entsprechend angepasst werden.
• -Kinder und Jugendliche ab dem Alter von 6 Jahren und KG≥16 kg
• +Kinder und Jugendliche ab dem Alter von 6 Jahren und KG ≥16 kg
• -Die Anwendung von Hartkapseln à 100 mg ist beiKindern und Jugendlichen mit einem KG von mindestens 32 kgmöglich. Allerdings wurde die Anwendung der 100 mg Hartkapseln bei Kindern und Jugendlichen nicht spezifisch untersucht.
• +Die Anwendung von Hartkapseln à 100 mg ist bei Kindern und Jugendlichen mit einem KG von mindestens 32 kg möglich. Allerdings wurde die Anwendung der 100 mg Hartkapseln bei Kindern und Jugendlichen nicht spezifisch untersucht.
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten im Alter unter 1 Jahr liegen keineDaten vor. Da die Plasmaesterasen, welche für die Umwandlung des Prodrug in den aktiven Metaboliten Isavuconazol erforderlich sind, ihre vollständige Aktivität erst gegen Ende des ersten Lebensjahres erreichen, ist die Pharmakokinetik von Isavuconazoniumsulfat im ersten Lebensjahr nicht vorhersehbar. Von einer Anwendung von CRESEMBA in dieser Altersgruppe wird daher abgeraten.
• +Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten im Alter unter 1 Jahr liegen keine Daten vor. Da die Plasmaesterasen, welche für die Umwandlung des Prodrug in den aktiven Metaboliten Isavuconazol erforderlich sind, ihre vollständige Aktivität erst gegen Ende des ersten Lebensjahres erreichen, ist die Pharmakokinetik von Isavuconazoniumsulfat im ersten Lebensjahr nicht vorhersehbar. Von einer Anwendung von CRESEMBA in dieser Altersgruppe wird daher abgeraten.
• --Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, hoch dosiertem Ritonavir (>200 mg alle 12 Stunden), Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin oder Johanniskraut, sowie mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren wie z.B. Efavirenzoder Etravirin (siehe "Interaktionen" ).
• +-Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, hoch dosiertem Ritonavir (>200 mg alle 12 Stunden), Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin oder Johanniskraut, sowie mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren wie z.B. Efavirenz oder Etravirin (siehe "Interaktionen" ).
• -Bei Überempfindlichkeit gegenüber Isavuconazol können unerwünschte Wirkungen wie anaphylaktische Reaktion, Exanthem, Pruritus, Hypotonie, Dyspnoe oder respiratorische Insuffizienzauftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Im Falle einer anaphylaktischen Reaktion sollte Isavuconazol unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
• +Bei Überempfindlichkeit gegenüber Isavuconazol können unerwünschte Wirkungen wie anaphylaktische Reaktion, Exanthem, Pruritus, Hypotonie, Dyspnoe oder respiratorische Insuffizienz auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Im Falle einer anaphylaktischen Reaktion sollte Isavuconazol unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von CRESEMBA zusammen mit Indinavir ist kontraindiziert, da es aufgrund reduzierter Indinavir-Plasmakonzentrationen zu einem Wirkungsverlust des antiviralen Arzneimittels (und damit zur Begünstigung einer Resistenzentwicklung) kommen könnte (siehe "Interaktionen" ). Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit anderenProteaseinhibitoren ist Vorsicht geboten.
• -Isavuconazol ist ein CYP3A4/5-, UridineGlucuronosyl Transferase- (UGT), P-Glykoprotein- (Pgp), OrganicCationic Transporter 2- (OCT2) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor und ein CYP2B6-Induktor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5, UGT oder CYP2B6 metabolisiert oder durch Pgp, OCT2 oder BCRP transportiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen und Vorsichtsmassnahmen (siehe "Interaktionen" ).
• +Die gleichzeitige Anwendung von CRESEMBA zusammen mit Indinavir ist kontraindiziert, da es aufgrund reduzierter Indinavir-Plasmakonzentrationen zu einem Wirkungsverlust des antiviralen Arzneimittels (und damit zur Begünstigung einer Resistenzentwicklung) kommen könnte (siehe "Interaktionen" ). Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit anderen Proteaseinhibitoren ist Vorsicht geboten.
• +Isavuconazol ist ein CYP3A4/5-, Uridine Glucuronosyl Transferase- (UGT), P-Glykoprotein- (Pgp), Organic Cationic Transporter 2- (OCT2) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor und ein CYP2B6-Induktor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5, UGT oder CYP2B6 metabolisiert oder durch Pgp, OCT2 oder BCRP transportiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen und Vorsichtsmassnahmen (siehe "Interaktionen" ).
• -Aufgrund der Seltenheit von Infektionen durch Mucorales-Species ist die Datenlage für diese Erreger beschränkt (siehe "Eigenschaften / Wirkungen" ). Für einzelne Mucorales-Speciesgibt es nur sehr wenige (d.h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten beschränkte) klinische Wirksamkeitsdaten. Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Subgruppe der Fälle verfügbar. Diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, für Mucorales höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Species. Darüber hinaus scheint bei Mucorales keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro und dem klinischen Ansprechen zu bestehen.
• -Zu beachten ist, dass bei Mukormykosekeine Dosisfindungsstudien durchgeführt wurden,sondern die Patienten die zur Behandlung der invasiven Aspergillose angewendeten Isavuconazol-Dosierungen erhielten.
• +Aufgrund der Seltenheit von Infektionen durch Mucorales-Species ist die Datenlage für diese Erreger beschränkt (siehe "Eigenschaften / Wirkungen" ). Für einzelne Mucorales-Species gibt es nur sehr wenige (d.h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten beschränkte) klinische Wirksamkeitsdaten. Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Subgruppe der Fälle verfügbar. Diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, für Mucorales höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Species. Darüber hinaus scheint bei Mucorales keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro und dem klinischen Ansprechen zu bestehen.
• +Zu beachten ist, dass bei Mukormykose keine Dosisfindungsstudien durchgeführt wurden, sondern die Patienten die zur Behandlung der invasiven Aspergillose angewendeten Isavuconazol-Dosierungen erhielten.
• -Isavuconazol ist ein moderater CYP3A4/5-Inhibitor sowie ein schwacher Inhibitor von UGTund der Arzneistoff-Transporter p-Glykoprotein (Pgp) und OrganicCation Transporter 2 (OCT2). Isavuconazol ist ein schwacher CYP2B6- und CYP2D6-Induktor.Isavuconazol ist ein Substrat der CYP3A4- und CYP3A5-Enzyme. CYP3A4/5-Inhibitoren oder Induktoren können den Plasmaspiegel von Isavuconazol erhöhen resp. senken (siehe "Pharmakokinetik" ).Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches lnteraktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potenziellenlnteraktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potenziellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
• +Isavuconazol ist ein moderater CYP3A4/5-Inhibitor sowie ein schwacher Inhibitor von UGT und der Arzneistoff-Transporter p-Glykoprotein (Pgp) und Organic Cation Transporter 2 (OCT2). Isavuconazol ist ein schwacher CYP2B6- und CYP2D6-Induktor. Isavuconazol ist ein Substrat der CYP3A4- und CYP3A5-Enzyme. CYP3A4/5-Inhibitoren oder Induktoren können den Plasmaspiegel von Isavuconazol erhöhen resp. senken (siehe "Pharmakokinetik" ). Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches lnteraktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potenziellen lnteraktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potenziellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
• -Die Isoenzyme CYP1A2, CYP2C8 sowie CYP3A4 können durch Isavuconazolinduziert werden.
• +Die Isoenzyme CYP1A2, CYP2C8 sowie CYP3A4 können durch Isavuconazol induziert werden.
• -Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle 2 aufgelistet (eine Erhöhungist mit "↑" , eine Reduktion mit "↓" gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle 2 aufgeführten Studien mit der empfohlenen Dosierung von CRESEMBA bei Erwachsenen durchgeführt.
• +Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle 2 aufgelistet (eine Erhöhung ist mit "↑" , eine Reduktion mit "↓" gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle 2 aufgeführten Studien mit der empfohlenen Dosierung von CRESEMBA bei Erwachsenen durchgeführt.
• - entrationen.Verhältn Anwendung
• - is (%) des geometris
• - chen Mittels (90%-Ko
• - nfidenzintervall)
• - der AUC, Cmax
• - a)Wirkungsweise
• + entrationen. Verhält Anwendung
• + nis (%) des geometri
• + schen Mittels
• + (90%-Konfidenzinterv
• + all) der AUC, Cmax
• + a) Wirkungsweise
• - untersucht.Erwartung
• - :↓ IsavuconazolCYP3A
• - -Induktion
• + untersucht. Erwartun
• + g: ↓ Isavuconazol
• + CYP3A-Induktion
• - Cmax: 25 (23,
• - 27)CYP3A4/5-Induktio
• - n
• + Cmax: 25 (23, 27)
• + CYP3A4/5-Induktion
• - untersucht.Erwartung
• - :¯ IsavuconazolCYP3A
• - 4/5-Induktion
• + untersucht. Erwartun
• + g: ¯ Isavuconazol
• + CYP3A4/5-Induktion
• - untersucht.Erwartung
• - :↑ IsavuconazolCYP3A
• - 4/5-Inhibition
• + untersucht. Erwartun
• + g: ↑ Isavuconazol
• + CYP3A4/5-Inhibition
• -Ketoconazol (200 mg zweimal täglich, 24 Tage) Isavuconazol:↑ kontraindiziert.
• +Ketoconazol (200 mg zweimal täglich, 24 Tage) Isavuconazol: ↑ kontraindiziert.
• - 127)CYP3A4/5-Inhibit
• - ion
• + 127) CYP3A4/5-Inhibi
• + tion
• - untersucht.Erwartung
• - :↓ IsavuconazolCYP3A
• - 4-Induktion
• + untersucht. Erwartun
• + g: ↓ Isavuconazol
• + CYP3A4-Induktion
• -Ciclosporin (300 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Ciclosporin:↑ mit Vorsicht anwende
• -Auswaschphase)Sirolimus (2 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit AUCinf 129 (115, n.
• -Auswaschphase)Tacrolimus (5 mg Einmalgabe an 2 Tagen 144)↑ Cmax 106 (95,
• -mit Auswaschphase) 119)Sirolimus:↑
• - AUCinf 184 (159,
• - 213)↑ Cmax 165
• - (141, 192)Tacrolimus
• - :↑ AUCinf 225 (191,
• - 266)↑ Cmax 142
• - (122, 164)CYP3A4-Inh
• - ibition
• +Ciclosporin (300 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Ciclosporin: ↑ mit Vorsicht anwende
• +Auswaschphase) Sirolimus (2 mg Einmalgabe an 2 Tagen AUCinf 129 (115, n.
• +mit Auswaschphase) Tacrolimus (5 mg Einmalgabe an 2 144) ↑ Cmax 106
• +Tagen mit Auswaschphase) (95, 119) Sirolimus:
• + ↑ AUCinf 184 (159,
• + 213) ↑ Cmax 165
• + (141, 192) Tacrolimu
• + s: ↑ AUCinf 225
• + (191, 266) ↑ Cmax
• + 142 (122, 164)
• + CYP3A4-Inhibition
• - Metabolit):↑ AUCinf
• - 135 (127, 145)↓
• - Cmax 89 (76, 103)UGT
• - -Inhibition
• + Metabolit): ↑
• + AUCinf 135 (127,
• + 145) ↓ Cmax 89 (76,
• + 103) UGT-Inhibition
• -Auswaschphase) Metabolit):↑
• +Auswaschphase) Metabolit): ↑
• - 114)↓ Cmax 96 (90,
• - 102)Keine Interaktio
• - n
• + 114) ↓ Cmax 96 (90,
• + 102) Keine Interakti
• + on
• - untersucht.Erwartung n.
• - :↑ kurz wirksamer
• - OpiateCYP3A4/5-Inhib
• - ition
• + untersucht. Erwartun n.
• + g: ↑ kurz wirksamer
• + Opiate CYP3A4/5-Inhi
• + bition
• - s Opiat-Isomer):↓
• - AUCinf 65 (59, 72)↑
• - Cmax 101 (95,
• - 108)CYP2B6-Induktion
• - R-Methadon (aktives
• - Opiat-Isomer):↓
• - AUCinf 90 (84, 96)↑
• - Cmax 104 (97,
• - 111)Keine relevante
• - Interaktion
• + s Opiat-Isomer): ↓
• + AUCinf 65 (59, 72)
• + ↑ Cmax 101 (95,
• + 108) CYP2B6-Induktio
• + n R-Methadon (aktive
• + s Opiat-Isomer): ↓
• + AUCinf 90 (84, 96)
• + ↑ Cmax 104 (97,
• + 111) Keine relevante
• + Interaktion
• - untersucht.Erwartung n.
• - :↑ VincaalkaloidP-gp
• - -Inhibition
• + untersucht. Erwartun n.
• + g: ↑ Vincaalkaloid
• + P-gp-Inhibition
• - untersucht.Erwartung n.
• - :↑ aktive Metabolite
• - nCYP2B6-Induktion↓
• - aktive Metaboliten
• - CYP3A4 Inhibition
• -Methotrexat (7.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Methotrexat:↓ Anwendung möglich.
• -Auswaschphase) AUCinf 97 (90,
• - 105)↓ Cmax 89 (83,
• - 97)Keine Interaktion
• + untersucht. Erwartun n.
• + g: ↑ aktive Metaboli
• + ten CYP2B6-Induktion
• + ↓ aktive Metabolite
• + n CYP3A4 Inhibition
• +Methotrexat (7.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Methotrexat: ↓ Anwendung möglich.
• +Auswaschphase) AUCinf 97 (90, 105)
• + ↓ Cmax 89 (83, 97)
• + Keine Interaktion
• - ↑ AUCinf 129 (119,
• - 141)↑ Cmax 115
• - (104, 127)Mechanismu
• - s unbekannt
• + ↑ AUCinf 129
• + (119, 141) ↑ Cmax
• + 115 (104, 127)
• + Mechanismus unbekann
• + t
• -Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan) untersucht.Erwartung n.
• - :↑ OnkologikaBCRP-In
• - hibition
• +Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan) untersucht. Erwartun n.
• + g: ↑ Onkologika
• + BCRP-Inhibition
• -Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Metformin:↑ AUCinf mit Vorsicht anwende
• -Auswaschphase) 152 (138, 168)↑ n.
• - Cmax 123 (109,
• - 140)OCT1-, OCT2-
• - und/oder MATE1-Inhib
• - ition
• -Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Repaglinid:↓ AUCinf Anwendung möglich.
• -Auswaschphase) 92 (86, 100)↓ Cmax
• - 86 (79, 93)Keine
• - relevante Interaktio
• - n
• +Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Metformin: ↑ AUCinf mit Vorsicht anwende
• +Auswaschphase) 152 (138, 168) ↑ n.
• + Cmax 123 (109, 140)
• + OCT1-, OCT2- und/ode
• + r MATE1-Inhibition
• +Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Repaglinid: ↓ Anwendung möglich.
• +Auswaschphase) AUCinf 92 (86, 100)
• + ↓ Cmax 86 (79, 93)
• + Keine relevante
• + Interaktion
• - untersucht. Erwartun n.
• - g:↑ Dabigatran
• - (aktiver Metabolit)P
• - -gp-Inhibition
• -Warfarin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Warfarin:↑ AUCinf Anwendung möglich.
• - 111 (106, 116)↓ Für die auf dem
• - Cmax 88 (83, 94)R-Wa Schweizer Markt
• - rfarin:↑ AUCinf 120 befindlichen Vitamin
• - (116, 124)↓ Cmax 93 -K Antagonisten
• - (87, 99)Keine (Acenocoumarol,
• - Interaktion Phenprocoumon)
• - liegen keine Daten
• + untersucht. Erwartu n.
• + ng: ↑ Dabigatran
• + (aktiver Metabolit)
• + P-gp-Inhibition
• +Warfarin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Warfarin: ↑ Anwendung möglich.
• + AUCinf 111 (106, Für die auf dem
• + 116) ↓ Cmax 88 (83, Schweizer Markt
• + 94) R-Warfarin: ↑ befindlichen Vitamin
• + AUCinf 120 (116, -K Antagonisten
• + 124) ↓ Cmax 93 (87, (Acenocoumarol,
• + 99) Keine Interaktio Phenprocoumon)
• + n liegen keine Daten
• -Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg Lopinavir:↓ AUCtau kontraindiziert.
• -zweimal täglich, 13 Tage) 73 (56, 96)↓ Cmax
• - 77 (62, 95)↓ Mean
• +Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg Lopinavir: ↓ AUCtau kontraindiziert.
• +zweimal täglich, 13 Tage) 73 (56, 96) ↓ Cmax
• + 77 (62, 95) ↓ Mean
• - Ritonavir: ↓ AUCtau
• - 69 (48, 98)↓ Cmax
• - 67 (46, 98)Mechanism
• - us unbekanntIsavucon
• - azol:↑ AUCtau 196
• - (164, 235)↑ Cmax
• - 174 (146, 208)CYP3A4
• - /5-Inhibition
• + Ritonavir: ↓
• + AUCtau 69 (48, 98)
• + ↓ Cmax 67 (46, 98)
• + Mechanismus unbekann
• + t Isavuconazol: ↑
• + AUCtau 196 (164,
• + 235) ↑ Cmax 174
• + (146, 208) CYP3A4/5-
• + Inhibition
• - untersucht. Erwartun
• - g:↓ IsavuconazolCYP3
• - A4/5-Induktion
• + untersucht. Erwartu
• + ng: ↓ Isavuconazol
• + CYP3A4/5-Induktion
• - untersucht.Erwartung
• - :↓ EfavirenzCYP2B6-I
• - nduktion↓ Isavuconaz
• - olCYP3A4/5-Induktion
• + untersucht. Erwartun
• + g: ↓ Efavirenz
• + CYP2B6-Induktion ↓
• + Isavuconazol CYP3A4/
• + 5-Induktion
• - untersucht.Erwartung
• - :↓ IsavuconazolCYP3A
• - 4/5-Induktion
• -Indinavir (800 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Indinavir:d)↓ kontraindiziert.
• -Auswaschphase) AUCinf 64 (49, 83)↓
• - Cmax 48 (36, 63)Mech
• - anismus unbekanntErw
• - artung:↑ Isavuconazo
• - lCYP3A4/5-Inhibition
• -Saquinavir Interaktion nicht kontraindiziert.
• - g:↑ oder ↓ Saquinavi
• - r↑ IsavuconazolCYP3A
• - 4/5-Inhibition
• + g: ↓ Isavuconazol
• + CYP3A4/5-Induktion
• +Indinavir (800 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Indinavir:d) ↓ kontraindiziert.
• +Auswaschphase) AUCinf 64 (49, 83)
• + ↓ Cmax 48 (36, 63)
• + Mechanismus unbekann
• + t Erwartung: ↑
• + Isavuconazol CYP3A4/
• + 5-Inhibition
• +Saquinavir Interaktion nicht kontraindiziert.
• + untersucht. Erwartu
• + ng: ↑ oder ↓ Saquina
• + vir ↑ Isavuconazol
• + CYP3A4/5-Inhibition
• -Nelfinavir) untersucht. Erwartun n (sofern es sich
• - g:↑ oder ↓ Protease- nicht um starke
• - Inhibitoren. ↑ CYP3A4 Inhibitoren
• - IsavuconazolCYP3A4/5 handelt).
• - -Inhibition
• +Nelfinavir) untersucht. Erwartu n (sofern es sich
• + ng: ↑ oder ↓ Proteas nicht um starke
• + e-Inhibitoren. ↑ CYP3A4 Inhibitoren
• + Isavuconazol CYP3A4/ handelt).
• + 5-Inhibition
• - untersucht.Erwartung n.
• - :↓ NNRTICYP2B6-Induk
• - tionoder↑ NNRTICYP3A
• - 4/5-Inhibition
• + untersucht. Erwartun n.
• + g: ↓ NNRTI CYP2B6-In
• + duktion oder ↑
• + NNRTI CYP3A4/5-Inhib
• + ition
• -Esomeprazol (40 mg einmal täglich, 10 Tage) Isavuconazol:↑ Anwendung möglich.
• +Esomeprazol (40 mg einmal täglich, 10 Tage) Isavuconazol: ↑ Anwendung möglich.
• - 130)↑ Cmax 105 (89,
• - 124)Magen-pH ­,
• - Protonenpumen-Inhibi
• - tor
• -Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Omeprazol:↓ AUCinf Anwendung möglich.
• -Auswaschphase) 89 (59, 133)↓ Cmax
• + 130) ↑ Cmax 105
• + (89, 124) Magen-pH
• + ­, Protonenpumen-Inh
• + ibitor
• +Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Omeprazol: ↓ AUCinf Anwendung möglich.
• +Auswaschphase) 89 (59, 133) ↓ Cmax
• -Atorvastatin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Atorvastatin:↑ mit Vorsicht anwende
• -Auswaschphase)Andere Statine (z.B. Simvastatin, AUCinf 137 (129, n. Die Dosis von
• -Lovastatin und Rosuvastatin) 145)↑ Cmax 103 (88, Atorvastatin darf
• - 121)Andere Statine:I 20 mg pro Tag nicht
• - nteraktionen nicht überschreiten. Bei
• - untersucht.Erwartung anderen Statinen
• - :↑ StatineCYP3A4/5- ist die jeweilige
• - oder BRCP-Inhibition Fachinformation zu
• - konsultieren.
• +Atorvastatin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Atorvastatin: ↑ mit Vorsicht anwende
• +Auswaschphase) Andere Statine (z.B. Simvastatin, AUCinf 137 (129, n. Die Dosis von
• +Lovastatin und Rosuvastatin) 145) ↑ Cmax 103 Atorvastatin darf
• + (88, 121) Andere 20 mg pro Tag nicht
• + Statine: Interaktion überschreiten. Bei
• + en nicht untersucht. anderen Statinen
• + Erwartung: ↑ ist die jeweilige
• + Statine CYP3A4/5- Fachinformation zu
• + oder BRCP-Inhibition konsultieren.
• -Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Digoxin:↑ AUCinf mit Vorsicht anwende
• - 125 (117, 134)↑ n.
• - Cmax 133 (119,
• - 149)P-gp-Inhibition
• +Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Digoxin: ↑ AUCinf mit Vorsicht anwende
• + 125 (117, 134) ↑ n.
• + Cmax 133 (119, 149)
• + P-gp-Inhibition
• -Ethinylestradiol (35 µg Einmalgabe an 2 Tagen mit Ethinylestradiol:↑ Anwendung möglich.
• -Auswaschphase)Norethindron (1 mg Einmalgabe an 2 Tagen AUCinf 108 (103,
• -mit Auswaschphase) 113)↑ Cmax 114
• - (103, 126)Norethindr
• - on: ↑ AUCinf 116
• - (109, 123)↑ Cmax
• - 106 (93, 120)Keine
• +Ethinylestradiol (35 µg Einmalgabe an 2 Tagen mit Ethinylestradiol: ↑ Anwendung möglich.
• +Auswaschphase) Norethindron (1 mg Einmalgabe an 2 Tagen AUCinf 108 (103,
• +mit Auswaschphase) 113) ↑ Cmax 114
• + (103, 126) Norethind
• + ron: ↑ AUCinf 116
• + (109, 123) ↑ Cmax
• + 106 (93, 120) Keine
• -Dextromethorphan (30 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Dextromethorphan:↑ Anwendung möglich.
• +Dextromethorphan (30 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Dextromethorphan: ↑ Anwendung möglich.
• - 135)↑ Cmax 117
• - (102, 135)Dextrorpha
• - n (aktiver Metabolit
• - ):↑ AUCinf 104
• - (100, 107)↓ Cmax 98
• - (93, 103)
• + 135) ↑ Cmax 117
• + (102, 135) Dextrorph
• + an (aktiver Metaboli
• + t): ↑ AUCinf 104
• + (100, 107) ↓ Cmax
• + 98 (93, 103)
• - 238)↑ Cmax 172
• - (144, 205)CYP3A4-Inh
• - ibition
• + 238) ↑ Cmax 172
• + (144, 205) CYP3A4-In
• + hibition
• - untersucht. Erwartun n.
• - g:↑ ColchicinP-gp-In
• - hibition
• + untersucht. Erwartu n.
• + ng: ↑ Colchicin
• + P-gp-Inhibition
• -Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein:↑ AUCinf Anwendung möglich.
• - 104 (97, 112)↓ Cmax
• - 99 (93, 107)Keine
• - Interaktion
• +Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein: ↑ AUCinf Anwendung möglich.
• + 104 (97, 112) ↓
• + Cmax 99 (93, 107)
• + Keine Interaktion
• -Bupropion (100 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Bupropion: ↓ AUCinf mit Vorsicht anwende
• -Auswaschphase 58 (52, 64)↓ Cmax n.
• - 69 (62, 77)Hydroxy-B
• - upropion (aktiver
• - Metabolit):↑ AUCinf
• - 187 (168, 207)↑
• - Cmax 263 (246,
• - 281)CYP2B6-Induktion
• +Bupropion (100 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Bupropion: ↓ mit Vorsicht anwende
• +Auswaschphase AUCinf 58 (52, 64) n.
• + ↓ Cmax 69 (62, 77)
• + Hydroxy-Bupropion
• + (aktiver Metabolit):
• + ↑ AUCinf 187 (168,
• + 207) ↑ Cmax 263
• + (246, 281) CYP2B6-In
• + duktion
• -Die Sicherheit von Isavuconazol wurde in zwei Phase 3-Studien untersucht, in welchen insgesamt 403 erwachsene Patienten mit invasiver Aspergillose oder Mukormykosemit CRESEMBA behandelt wurden. Darüber hinaus liegen Sicherheitsdaten zu weiteren ca. 200 erwachsenen Patienten aus einer Phase 3-Studie bei invasiver Candidiasis vor.
• +Die Sicherheit von Isavuconazol wurde in zwei Phase 3-Studien untersucht, in welchen insgesamt 403 erwachsene Patienten mit invasiver Aspergillose oder Mukormykose mit CRESEMBA behandelt wurden. Darüber hinaus liegen Sicherheitsdaten zu weiteren ca. 200 erwachsenen Patienten aus einer Phase 3-Studie bei invasiver Candidiasis vor.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studienund/oder nach der Markteinführung unter Isavuconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung unter Isavuconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Erkrankungendes Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Erkrankungendes Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Erkrankungender Haut und des Unterhautgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Erkrankungender Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Die Sicherheit von Isavuconazol wurde bei 77 pädiatrischen Patienten untersucht, die mindestens eine Dosis intravenöses oder orales Isavuconazol erhalten hatten. Dazu gehörten 46 pädiatrische Patienten, die Isavuconazol als Einzeldosis erhielten und die auch andere Antimykotika zur Prophylaxe erhielten, und 31 Patienten mit Verdacht auf oder Bestätigung einer invasiven Aspergillose oder Mukormykose, die Isavuconazol als Primärtherapie für bis zu 181 Tage erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Isavuconazolbei Kindern und Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen.Fieber wurde bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, wurde aber in den meisten Fällen auf die Grunderkrankung zurückgeführt.
• +Die Sicherheit von Isavuconazol wurde bei 77 pädiatrischen Patienten untersucht, die mindestens eine Dosis intravenöses oder orales Isavuconazol erhalten hatten. Dazu gehörten 46 pädiatrische Patienten, die Isavuconazol als Einzeldosis erhielten und die auch andere Antimykotika zur Prophylaxe erhielten, und 31 Patienten mit Verdacht auf oder Bestätigung einer invasiven Aspergillose oder Mukormykose, die Isavuconazol als Primärtherapie für bis zu 181 Tage erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Isavuconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen. Fieber wurde bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, wurde aber in den meisten Fällen auf die Grunderkrankung zurückgeführt.
• -Isavuconazolhemmt das Cytochrom-P450-abhängige Enzym Lanosterol-14-alpha-Demethylase, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist.Dies führt zur Blockade der Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Dadurch kommt es zu einer Anreicherung von methylierten Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt werden.
• +Isavuconazol hemmt das Cytochrom-P450-abhängige Enzym Lanosterol-14-alpha-Demethylase, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist. Dies führt zur Blockade der Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Dadurch kommt es zu einer Anreicherung von methylierten Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt werden.
• -Für die anderen Aspergillus-Species(wie z.B. A. niger) sowie für andere Pilzspeciesliegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte vor. Stattdessen ist in Tabelle 4 die in vitro-Aktivität gegenüber diesen Species angegeben.
• +Für die anderen Aspergillus-Species (wie z.B. A. niger) sowie für andere Pilzspecies liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte vor. Stattdessen ist in Tabelle 4 die in vitro-Aktivität gegenüber diesen Species angegeben.
• -nachweisbar war.°Siehe unten unter "Klinische Wirksamkeit" .
• +nachweisbar war. °Siehe unten unter "Klinische Wirksamkeit" .
• -Die Wirksamkeit von Isavuconazol zur Behandlung der invasiven Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an516 erwachsenen Patienten mit invasiver Aspergilloseuntersucht. In der Intent-to-Treat (ITT)-Population erhielten je 258 Patienten Isavuconazol bzw. Voriconazol. Die Dosierung erfolgte dabei wie unter "Dosierung / Anwendung" beschrieben. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45 Tage. Primärer Endpunkt war die Gesamtmortalität von der ersten Dosis bis Tag 42 in der ITT-Population. Diese betrug unter Isavuconazol19% und unter Voriconazol 20%. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2.7% (95%-Konfidenzintervall: −12.9; 7.5). Damit konnte Nicht-Unterlegenheit von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden.
• -Als Haupt-Sekundärendpunkt wurde in der sogenannten mykologischen ITT (myITT)-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – nachgewiesener oderwahrscheinlicherinvasiver Aspergillose, das allgemeine Ansprechen am Behandlungsende (End of Treatment, EOT) untersucht, welches sowohl ein klinisches als auch ein mikrobiologisches und radiologisches Ansprechen voraussetzte. In dieser Population erhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. Dieallgemeine Ansprechrate lag unterIsavuconazolbei 35% und unterVoriconazol bei 39%.
• +Die Wirksamkeit von Isavuconazol zur Behandlung der invasiven Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 erwachsenen Patienten mit invasiver Aspergillose untersucht. In der Intent-to-Treat (ITT)-Population erhielten je 258 Patienten Isavuconazol bzw. Voriconazol. Die Dosierung erfolgte dabei wie unter "Dosierung / Anwendung" beschrieben. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45 Tage. Primärer Endpunkt war die Gesamtmortalität von der ersten Dosis bis Tag 42 in der ITT-Population. Diese betrug unter Isavuconazol 19% und unter Voriconazol 20%. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2.7% (95%-Konfidenzintervall: −12.9; 7.5). Damit konnte Nicht-Unterlegenheit von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden.
• +Als Haupt-Sekundärendpunkt wurde in der sogenannten mykologischen ITT (myITT)-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose, das allgemeine Ansprechen am Behandlungsende (End of Treatment, EOT) untersucht, welches sowohl ein klinisches als auch ein mikrobiologisches und radiologisches Ansprechen voraussetzte. In dieser Population erhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. Die allgemeine Ansprechrate lag unter Isavuconazol bei 35% und unter Voriconazol bei 39%.
• -In einer offenen, unkontrollierten Studie erhielten 37 erwachsene Patienten mit gesicherter bzw. vermuteter MukormykoseIsavuconazol mit demselben Dosierungsschema wie bei der Aspergillose. 21 dieser Patienten erhielten Isavuconazol als primäre Behandlung, die übrigen 16 bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorausgehenden antimykotischen Behandlung (hauptsächlich auf Amphotericin B basierende Therapien).
• -Die mediane Behandlungsdauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für jene Patienten, die zuvor keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose betrug an Tag 84 die Gesamtmortalität 43% (16/37). Sie unterschied sich nicht zwischen vorbehandelten Patienten und solchen, welche Isavuconazol als primäre Behandlung erhalten hatten. Die Gesamterfolgsrate am Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35, davon 5 vollständige und 6 partielle Responder. Bei weiteren 10/35 Patienten war der Krankheitsverlauf stabil. Von 9 Patienten mit durch Rhizopusspp. verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei den 5 Patienten mit durch Rhizomucorspp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Species sind sehr begrenzt.
• +In einer offenen, unkontrollierten Studie erhielten 37 erwachsene Patienten mit gesicherter bzw. vermuteter Mukormykose Isavuconazol mit demselben Dosierungsschema wie bei der Aspergillose. 21 dieser Patienten erhielten Isavuconazol als primäre Behandlung, die übrigen 16 bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorausgehenden antimykotischen Behandlung (hauptsächlich auf Amphotericin B basierende Therapien).
• +Die mediane Behandlungsdauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für jene Patienten, die zuvor keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose betrug an Tag 84 die Gesamtmortalität 43% (16/37). Sie unterschied sich nicht zwischen vorbehandelten Patienten und solchen, welche Isavuconazol als primäre Behandlung erhalten hatten. Die Gesamterfolgsrate am Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35, davon 5 vollständige und 6 partielle Responder. Bei weiteren 10/35 Patienten war der Krankheitsverlauf stabil. Von 9 Patienten mit durch Rhizopus spp. verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei den 5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Species sind sehr begrenzt.
• -Die Wirksamkeit von Isavuconazol wurde in einer Phase II-Studie an 31 Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren untersucht, von welchen 12 Patienten eine nachgewiesene oder wahrscheinliche invasive Aspergillose und 1 Patient eine Mukormykose aufwies. Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit invasiver Aspergillose schien dabei jener bei Erwachsenen vergleichbar. Über die Wirksamkeit bei Mukormykose bei pädiatrischen Patienten istaufgrund der Fallzahl von nur n=1 keine abschliessende Aussage möglich.
• +Die Wirksamkeit von Isavuconazol wurde in einer Phase II-Studie an 31 Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren untersucht, von welchen 12 Patienten eine nachgewiesene oder wahrscheinliche invasive Aspergillose und 1 Patient eine Mukormykose aufwies. Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit invasiver Aspergillose schien dabei jener bei Erwachsenen vergleichbar. Über die Wirksamkeit bei Mukormykose bei pädiatrischen Patienten ist aufgrund der Fallzahl von nur n=1 keine abschliessende Aussage möglich.
• -Isavuconazoniumsulfat ist ein wasserlösliches Prodrug, das als intravenöse Infusion oder oral in Form von Hartkapseln angewendet werden kann. Nach der Anwendung wird Isavuconazoniumsulfat schnell über Plasmaesterasen zum aktiven Wirkstoff Isavuconazolhydrolisiert; die Plasmakonzentrationen des Prodrugs sind sehr gering und nach intravenöser Anwendung nur für kurze Zeit nachweisbar.
• +Isavuconazoniumsulfat ist ein wasserlösliches Prodrug, das als intravenöse Infusion oder oral in Form von Hartkapseln angewendet werden kann. Nach der Anwendung wird Isavuconazoniumsulfat schnell über Plasmaesterasen zum aktiven Wirkstoff Isavuconazol hydrolisiert; die Plasmakonzentrationen des Prodrugs sind sehr gering und nach intravenöser Anwendung nur für kurze Zeit nachweisbar.
• -Die Pharmakokinetik von Isavuconazol verhält sich nach Mehrfachdosierungbis zu einer Dosis von 600 mg pro Tag dosisproportional.
• +Die Pharmakokinetik von Isavuconazol verhält sich nach Mehrfachdosierung bis zu einer Dosis von 600 mg pro Tag dosisproportional.
• -Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 erwachsenen Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die in Tabelle 5aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol-AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe "Dosierung / Anwendung" ).
• +Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 erwachsenen Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die in Tabelle 5 aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol-AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe "Dosierung / Anwendung" ).
• -Bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde die Pharmakokinetik von Isavuconazol nicht untersucht(siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde die Pharmakokinetik von Isavuconazol nicht untersucht (siehe "Dosierung / Anwendung" ).
• -Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 5.82 µM bzw. 6.57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der humanen nicht proteingebundenen Cmax bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis beimMenschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.
• +Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 5.82 µM bzw. 6.57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der humanen nicht proteingebundenen Cmax bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis beim Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.
• -Isavuconazol weist kein relevantesmutagenes oder genotoxisches Potenzial auf. Isavuconazol war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) negativ, in zytotoxischen Konzentrationen im Mouse-Lymphoma-Assay mit der Zelllinie L5178Y tk+/– zum Nachweis von Chromosomenaberrationen schwach klastogen und zeigte in einem in vivoMikronukleustest an Ratten keinen biologisch relevanten oder statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Mikronuklei.
• +Isavuconazol weist kein relevantes mutagenes oder genotoxisches Potenzial auf. Isavuconazol war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) negativ, in zytotoxischen Konzentrationen im Mouse-Lymphoma-Assay mit der Zelllinie L5178Y tk+/– zum Nachweis von Chromosomenaberrationen schwach klastogen und zeigte in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten keinen biologisch relevanten oder statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Mikronuklei.
• -Isavuconazol wies bei der Verabreichung über einen Zeitraum von 2 Jahrenein kanzerogenesPotenzial in Nagetieren auf. Leber- und Schilddrüsentumore werden wahrscheinlich durch einen nagetierspezifischen Mechanismus verursacht, der für den Menschen nicht relevant ist.Hautfibrome und Fibrosarkome wurden bei männlichen Ratten beobachtet. Der diesem Effekt zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt. Endometriale Adenome und Adenokarzinome der Gebärmutter wurden bei weiblichen Ratten beobachtet, deren Entstehung wahrscheinlich auf eine hormonelle Störung zurückzuführen ist. Für diese Wirkungen gibt es keinen Sicherheitsabstand. Eine Relevanz der Bildung von Haut- und Uterustumoren für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Isavuconazol wies bei der Verabreichung über einen Zeitraum von 2 Jahren ein kanzerogenes Potenzial in Nagetieren auf. Leber- und Schilddrüsentumore werden wahrscheinlich durch einen nagetierspezifischen Mechanismus verursacht, der für den Menschen nicht relevant ist. Hautfibrome und Fibrosarkome wurden bei männlichen Ratten beobachtet. Der diesem Effekt zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt. Endometriale Adenome und Adenokarzinome der Gebärmutter wurden bei weiblichen Ratten beobachtet, deren Entstehung wahrscheinlich auf eine hormonelle Störung zurückzuführen ist. Für diese Wirkungen gibt es keinen Sicherheitsabstand. Eine Relevanz der Bildung von Haut- und Uterustumoren für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf derPackungmit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.