• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Lyophilisat mit 200 mg Isavuconazol, entsprechend 372.6 mg Isavuconazoniumsulfat (40 mg/ml Isavuconazol resp. 74.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat nach Rekonstitution).
• + 
• -·Invasive Aspergillose.
• +-Invasive Aspergillose.
• -Isavuconazol wurde überwiegend bei Infektionen durch A. fumigatus und A. flavus untersucht. Für andere Species liegen nur limitierte Daten vor (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -·Mukormykose bei Patienten mit Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B sowie bei Patienten mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz.
• -Isavuconazol wurde überwiegend bei Infektionen durch Rhizomucor- oder Rhizopus-Species untersucht (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Zu anderen Species liegen nur limitierte oder gar keine klinischen Daten vor. Dabei sind die für einige Species (insbesondere Mucor-Species) erhöhten MIC-Werte zu beachten.
• -Pädiatrische Patienten ab dem Alter von 1 Jahr:
• -·Invasive Aspergillose
• -·Mukormykose
• +Isavuconazol wurde überwiegend bei Infektionen durch A. fumigatus und A. flavus untersucht. Für andere Species liegen nur limitierte Daten vor (siehe "Eigenschaften / Wirkungen" ).
• +-Mukormykose bei Patienten mit Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B sowie bei Patienten mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz.
• +Isavuconazol wurde überwiegend bei Infektionen durch Rhizomucor- oder Rhizopus-Species untersucht (siehe "Eigenschaften / Wirkungen" ). Zu anderen Species liegen nur limitierte oder gar keine klinischen Daten vor. Dabei sind die für einige Species (insbesondere Mucor-Species) erhöhten MIC-Werte zu beachten.
• + 
• +Pädiatrische Patienten ab dem Alter von 1 Jahr:
• +-Invasive Aspergillose
• +-Mukormykose
• + 
• +
• -Vor Beginn der Behandlung sollten Proben für Pilzkulturen gewonnen werden. Die Therapie kann begonnen werden, bevor die Ergebnisse der Kultur vorliegen. Wenn die Ergebnisse verfügbar sind, sollte die antimykotische Therapie jedoch ggf. entsprechend angepasst werden.
• +Vor Beginn der Behandlung sollten Proben für Pilzkulturen gewonnen werden. Die Therapie kann begonnen werden, bevor die Ergebnisse der Kultur vorliegen.Wenn die Ergebnisse verfügbar sind,sollte die antimykotische Therapie jedoch ggf. entsprechend angepasst werden.
• + 
• +
• -CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf ausschliesslich als intravenöse Infusion angewendet werden.
• +CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösungdarf ausschliesslich als intravenöse Infusion angewendet werden.
• -Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren, muss CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor der Anwendung rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden, um eine Isavuconazol-Konzentration zwischen 0.4 und 0.8 mg/ml zu erhalten. Höhere Konzentrationen sollen vermieden werden, da sie eine lokale Irritation der Injektionsstelle hervorrufen können. Die Infusionsdauer sollte mindestens 1 Stunde betragen. Es muss ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter mit Mikroporenmembran aus Polyethersulfon (PES) mit einer Porengrösse von 0.2-1.2 μm verwendet werden.
• -Genaue Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• -Aufgrund der oralen Bioverfügbarkeit von 98% (siehe «Pharmakokinetik») ist eine Umstellung zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform ohne Dosisanpassung möglich, wenn dies klinisch indiziert ist.
• -Die Erhaltungstherapie muss 12-24 Stunden nach Applikation der letzten Initialdosis beginnen.
• +Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren, muss CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor der Anwendung rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden, um eine Isavuconazol-Konzentration zwischen 0.4 und 0.8 mg/ml zu erhalten. Höhere Konzentrationen sollen vermieden werden, da sie eine lokale Irritation der Injektionsstelle hervorrufen können. Die Infusionsdauer sollte mindestens 1 Stunde betragen. Es muss ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter mit Mikroporenmembran aus Polyethersulfon (PES) mit einer Porengrösse von 0.2-1.2 μm verwendet werden.
• +Genaue Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor der Anwendung siehe "Sonstige Hinweise" , Abschnitt "Hinweise für die Handhabung" .
• + 
• +Aufgrund der oralen Bioverfügbarkeit von 98% (siehe "Pharmakokinetik" ) ist eine Umstellung zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform ohne Dosisanpassung möglich, wenn dies klinisch indiziert ist.
• + 
• +Die Erhaltungstherapie muss 12-24 Stundennach Applikation der letzten Initialdosis beginnen.
• + 
• +
• -Initialbehandlung: 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche) alle 8 Stunden während der ersten 48 Stunden (d.h. insgesamt 6 Dosen)
• -Erhaltungstherapie: 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche) einmal täglich.
• +Initialbehandlung:  200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche) alle 8 Stunden während der ersten 48 Stunden (d.h. insgesamt 6 Dosen)
• +Erhaltungstherapie:  200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche) einmal täglich.
• + 
• +
• -Kinder und Jugendliche ab dem Alter von 1 Jahr
• -In Tabelle 1 ist jeweils die Höhe der Einzeldosis angegeben. Diese wird wie folgt verabreicht:
• -Initialbehandlung: alle 8 Stunden während der ersten 48 Stunden (d.h. insgesamt 6 Dosen)
• -Erhaltungstherapie: einmal täglich
• -Tabelle 1
• -Körpergewicht Höhe der Einzeldosis
• -<37 kg 5.4 mg/kg Isavuconazol
• -Ab 37 kg 200 mg Isavuconazol (d.h. 1 Durchstechflasche)
• +Kinder und Jugendliche ab dem Alter von 1 Jahr
• +In Tabelle 1 ist jeweils die Höhe der Einzeldosis angegeben. Diese wird wie folgt verabreicht:
• +Initialbehandlung:  alle 8 Stunden während der ersten 48 Stunden (d.h. insgesamt 6 Dosen)
• +Erhaltungstherapie:  einmal täglich
• + 
• +Tabelle 1
• +Körpergewicht Höhe der Einzeldosis
• +<37 kg 5.4 mg/kg Isavuconazol
• +Ab 37 kg 200 mg Isavuconazol (d.h. 1 Durchstechflasche)
• -Bei Patienten im Alter von 1-3 Jahren kann bei guter Verträglichkeit in Fällen, in welchen (z.B. aufgrund der Grunderkrankung oder der Lokalisation der Infektion) ein schlechtes Ansprechen erwartet wird, eine Dosissteigerung bis auf 8.05 mg/kg einmal täglich erwogen werden. In diesem Fall sollte eine engmaschige Überwachung des Patienten auf eventuelle unerwünschte Wirkungen erfolgen.
• -Die maximale Höhe jeder einzelnen Initial- oder täglichen Erhaltungsdosis beträgt 200 mg Isavuconazol.
• + 
• +Bei Patienten im Alter von 1-3 Jahren kann bei guter Verträglichkeit in Fällen, in welchen (z.B. aufgrund der Grunderkrankung oder der Lokalisation der Infektion) ein schlechtes Ansprechen erwartet wird, eine Dosissteigerung bis auf 8.05 mg/kg einmal täglich erwogen werden. In diesem Fall sollte eine engmaschige Überwachung des Patienten auf eventuelle unerwünschte Wirkungen erfolgen.
• + 
• +Die maximale Höhe jeder einzelnen Initial- oder täglichen Erhaltungsdosis beträgt 200 mg Isavuconazol.
• + 
• +
• -Die Dauer der Behandlung sollte entsprechend dem klinischen Ansprechen festgelegt werden (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -Für eine Therapiedauer von mehr als 6 Monaten liegen nur limitierte Daten vor. Eine längere Anwendung sollte daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (siehe «Eigenschaften / Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• -
• +Die Dauer der Behandlung sollte entsprechend dem klinischen Ansprechen festgelegt werden (siehe "Eigenschaften / Wirkungen" ).
• +Für eine Therapiedauer von mehr als 6 Monaten liegen nur limitierte Daten vor. Eine längere Anwendung sollte daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (siehe "Eigenschaften / Wirkungen" und "Präklinische Daten" ).
• + 
• +
• -Kinder <1 Jahr
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten im Alter unter 1 Jahr liegen keine Daten vor. Da die Plasmaesterasen, welche für die Umwandlung des Prodrug in den aktiven Metaboliten Isavuconazol erforderlich sind, ihre vollständige Aktivität erst gegen Ende des ersten Lebensjahres erreichen, ist die Pharmakokinetik von Isavuconazoniumsulfat im ersten Lebensjahr nicht vorhersehbar. Von einer Anwendung von CRESEMBA in dieser Altersgruppe wird daher abgeraten.
• +Kinder <1 Jahr
• +Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten im Alter unter 1 Jahr liegen keineDaten vor. Da die Plasmaesterasen, welche für die Umwandlung des Prodrug in den aktiven Metaboliten Isavuconazol erforderlich sind, ihre vollständige Aktivität erst gegen Ende des ersten Lebensjahres erreichen, ist die Pharmakokinetik von Isavuconazoniumsulfat im ersten Lebensjahr nicht vorhersehbar. Von einer Anwendung von CRESEMBA in dieser Altersgruppe wird daher abgeraten.
• + 
• +
• -Zu Patienten ≥ 65 Jahre liegen nur limitierte Daten vor. Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -
• +Zu Patienten ≥65 Jahre liegen nur limitierte Daten vor. Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• + 
• +
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A und B) liegen nur limitierte Daten vor. Bei diesen Patienten muss mit einer Erhöhung der Isavuconazol-Exposition bis auf etwa das Doppelte gerechnet werden. Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -
• +Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A und B) liegen nur limitierte Daten vor. Bei diesen Patienten muss mit einer Erhöhung der Isavuconazol-Exposition bis auf etwa das Doppelte gerechnet werden. Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• + 
• +
• -Für pädiatrische Patienten ab dem Alter von 1 Jahr mit eingeschränkter Leberfunktion kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden, da keine Daten vorliegen.
• +Für pädiatrische Patienten ab dem Alter von 1 Jahr mit eingeschränkter Leberfunktion kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden, da keine Daten vorliegen.
• + 
• +
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).
• -
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe "Pharmakokinetik" ).
• + 
• +
• -·Familiäres Short-QT-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, hoch dosiertem Ritonavir (>200 mg alle 12 Stunden), Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin oder Johanniskraut, sowie mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren wie z.B. Efavirenz oder Etravirin (siehe «Interaktionen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung mit Indinavir (siehe «Interaktionen»).
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Isavuconazoniumsulfat oder einem der sonstigen Bestandteile von CRESEMBA.
• +-Familiäres Short-QT-Syndrom (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe "Interaktionen" ).
• +-Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, hoch dosiertem Ritonavir (>200 mg alle 12 Stunden), Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin oder Johanniskraut, sowie mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren wie z.B. Efavirenzoder Etravirin (siehe "Interaktionen" ).
• +-Gleichzeitige Anwendung mit Indinavir (siehe "Interaktionen" ).
• +-Überempfindlichkeit gegenüber Isavuconazoniumsulfat oder einem der sonstigen Bestandteile von CRESEMBA.
• + 
• +
• -In vitro fanden sich für Candida-Species gegenüber Isavuconazol vergleichbare MHK-Werte wie gegenüber anderen Azol-Antimykotika (z. B. C. albicans: 0.015-0.03 µg/ml; C. glabrata: 0.12-2 µg/ml; übrige Candida-Species zwischen 0.015 und 0.5 µg/ml). In einer Phase III-Studie an n=440 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis wurde für den Primärendpunkt, die Ansprechrate am Ende der intravenösen Therapie, jedoch non-inferiority gegenüber dem aktiven Komparator (Caspofungin) verfehlt. Numerisch schnitt Isavuconazol im Primärendpunkt deutlich schlechter ab als der Komparator (60.3% versus 71.1%). Analoges galt auch am Ende der gesamten antimykotischen Therapie (61.3% vs. 72.1%). Im Haupt-Sekundärendpunkt, der Responserate 14 Tage nach Therapieende, war der Unterschied zwischen Isavuconazol und dem aktiven Komparator hingegen geringer (54.8% vs. 57.2%), und auch bezüglich Mortalität fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• +In vitro fanden sich für Candida-Species gegenüber Isavuconazol vergleichbare MHK-Werte wie gegenüber anderen Azol-Antimykotika (z. B. C. albicans: 0.015-0.03 µg/ml; C. glabrata: 0.12-2 µg/ml; übrige Candida-Species zwischen 0.015 und 0.5 µg/ml). In einer Phase III-Studie an n=440 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis wurde für den Primärendpunkt, die Ansprechrate am Ende der intravenösen Therapie, jedoch non-inferiority gegenüber dem aktiven Komparator (Caspofungin) verfehlt. Numerisch schnitt Isavuconazol im Primärendpunkt deutlich schlechter ab als der Komparator (60.3% versus 71.1%). Analoges galt auch am Ende der gesamten antimykotischen Therapie (61.3% vs. 72.1%). Im Haupt-Sekundärendpunkt, der Responserate 14 Tage nach Therapieende, war der Unterschied zwischen Isavuconazol und dem aktiven Komparator hingegen geringer (54.8% vs. 57.2%), und auch bezüglich Mortalität fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• + 
• +
• -Über Infusionsreaktionen wie z.B. Hypotonie, Dyspnoe, Schwindel, Parästhesien, Übelkeit oder Kopfschmerzen während der intravenösen Anwendung von Isavuconazol wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn derartige Reaktionen auftreten, muss die Infusion abgebrochen werden.
• +Über Infusionsreaktionen wie z.B. Hypotonie, Dyspnoe, Schwindel, Parästhesien, Übelkeit oder Kopfschmerzen während der intravenösen Anwendung von Isavuconazol wurde berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Wenn derartige Reaktionen auftreten, muss die Infusion abgebrochen werden.
• + 
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• -Bei Überempfindlichkeit gegenüber Isavuconazol können unerwünschte Wirkungen wie anaphylaktische Reaktion, Exanthem, Pruritus, Hypotonie, Dyspnoe oder respiratorische Insuffizienz auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle einer anaphylaktischen Reaktion sollte Isavuconazol unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
• +Bei Überempfindlichkeit gegenüber Isavuconazol können unerwünschte Wirkungen wie anaphylaktische Reaktion, Exanthem, Pruritus, Hypotonie, Dyspnoe oder respiratorische Insuffizienzauftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Im Falle einer anaphylaktischen Reaktion sollte Isavuconazol unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
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• +
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) wurde CRESEMBA nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt. Diese Patienten sollten hinsichtlich einer möglichen Arzneimitteltoxizität sorgfältig überwacht werden (siehe «Dosierung / Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -
• +Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) wurde CRESEMBA nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt. Diese Patienten sollten hinsichtlich einer möglichen Arzneimitteltoxizität sorgfältig überwacht werden (siehe "Dosierung / Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
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• -In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion wurden bei 4.4% der mit Isavuconazol behandelten Patienten Transaminasenerhöhungen auf mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (>3xULN) beobachtet. Bei 1.2% der Patienten traten Werte >10xULN auf. Transaminasenerhöhungen machten jedoch nur in seltenen Fällen ein Absetzen von Isavuconazol erforderlich.
• +In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion wurden bei 4.4% der mit Isavuconazol behandelten Patienten Transaminasenerhöhungen auf mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (>3xULN) beobachtet. Bei 1.2% der Patienten traten Werte >10xULN auf. Transaminasenerhöhungen machten jedoch nur in seltenen Fällen ein Absetzen von Isavuconazol erforderlich.
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• +
• -CRESEMBA ist bei Patienten mit familiärem Short-QT-Syndrom kontraindiziert (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -
• +CRESEMBA ist bei Patienten mit familiärem Short-QT-Syndrom kontraindiziert (siehe "Eigenschaften / Wirkungen" ).
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• +
• -Relevante Interaktionen (siehe auch Rubrik «Interaktionen»)
• -Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• + 
• +Relevante Interaktionen (siehe auch Rubrik "Interaktionen" )
• +Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung von CRESEMBA mit moderaten bis starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. hochdosiertem Ritonavir (>200 mg zweimal täglich), Efavirenz, Etravirin, Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten, Phenytoin oder Johanniskrautpräparaten ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition reduziert und die therapeutische Wirkung von CRESEMBA vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von CRESEMBA zusammen mit Indinavir ist kontraindiziert, da es aufgrund reduzierter Indinavir-Plasmakonzentrationen zu einem Wirkungsverlust des antiviralen Arzneimittels (und damit zur Begünstigung einer Resistenzentwicklung) kommen könnte (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit anderen Proteaseinhibitoren ist Vorsicht geboten.
• -Isavuconazol ist ein CYP3A4/5-, Uridine Glucuronosyl Transferase- (UGT), P-Glykoprotein- (P-gp), Organic Cationic Transporter 2- (OCT2) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor und ein CYP2B6-Induktor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5, UGT oder CYP2B6 metabolisiert oder durch P-gp, OCT2 oder BCRP transportiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen und Vorsichtsmassnahmen (siehe «Interaktionen»).
• -
• +Die gleichzeitige Anwendung von CRESEMBA mit moderaten bis starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. hochdosiertem Ritonavir (>200 mg zweimal täglich), Efavirenz, Etravirin, Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten, Phenytoin oder Johanniskrautpräparaten ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition reduziert und die therapeutische Wirkung von CRESEMBA vermindert sein kann (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
• +Die gleichzeitige Anwendung von CRESEMBA zusammen mit Indinavir ist kontraindiziert, da es aufgrund reduzierter Indinavir-Plasmakonzentrationen zu einem Wirkungsverlust des antiviralen Arzneimittels (und damit zur Begünstigung einer Resistenzentwicklung) kommen könnte (siehe "Interaktionen" ). Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit anderen Proteaseinhibitoren ist Vorsicht geboten.
• +Isavuconazol ist ein CYP3A4/5-, Uridine Glucuronosyl Transferase- (UGT), P-Glykoprotein- (P-gp), Organic Cationic Transporter 2- (OCT2) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor und ein CYP2B6-Induktor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5, UGT oder CYP2B6 metabolisiert oder durch P-gp, OCT2 oder BCRP transportiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen und Vorsichtsmassnahmen (siehe "Interaktionen" ).
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• -Aufgrund der Seltenheit von Infektionen durch Mucorales-Species ist die Datenlage für diese Erreger beschränkt (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Für einzelne Mucorales-Species gibt es nur sehr wenige (d.h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten beschränkte) klinische Wirksamkeitsdaten. Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Subgruppe der Fälle verfügbar. Diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, für Mucorales höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Species. Darüber hinaus scheint bei Mucorales keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro und dem klinischen Ansprechen zu bestehen.
• -Zu beachten ist, dass bei Mukormykose keine Dosisfindungsstudien durchgeführt wurden, sondern die Patienten die zur Behandlung der invasiven Aspergillose angewendeten Isavuconazol-Dosierungen erhielten.
• +Aufgrund der Seltenheit von Infektionen durch Mucorales-Species ist die Datenlage für diese Erreger beschränkt (siehe "Eigenschaften / Wirkungen" ). Für einzelne Mucorales-Species gibt es nur sehr wenige (d.h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten beschränkte) klinische Wirksamkeitsdaten. Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Subgruppe der Fälle verfügbar. Diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, für Mucorales höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Species. Darüber hinaus scheint bei Mucorales keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro und dem klinischen Ansprechen zu bestehen.
• +Zu beachten ist, dass bei Mukormykose keine Dosisfindungsstudien durchgeführt wurden,sondern die Patienten die zur Behandlung der invasiven Aspergillose angewendeten Isavuconazol-Dosierungen erhielten.
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• -Isavuconazol ist ein moderater CYP3A4/5-Inhibitor sowie ein schwacher Inhibitor von UGT und der Arzneistoff-Transporter p-Glykoprotein (P-gp) und Organic Cation Transporter 2 (OCT2). Isavuconazol ist ein schwacher CYP2B6- und CYP2D6-Induktor. Isavuconazol ist ein Substrat der CYP3A4- und CYP3A5-Enzyme. CYP3A4/5-Inhibitoren oder Induktoren können den Plasmaspiegel von Isavuconazol erhöhen resp. senken (siehe «Pharmakokinetik»).
• -
• +Isavuconazol ist ein moderater CYP3A4/5-Inhibitor sowie ein schwacher Inhibitor von UGT und der Arzneistoff-Transporter p-Glykoprotein (P-gp) und Organic Cation Transporter 2 (OCT2). Isavuconazol ist ein schwacher CYP2B6- und CYP2D6-Induktor. Isavuconazol ist ein Substrat der CYP3A4- und CYP3A5-Enzyme. CYP3A4/5-Inhibitoren oder Induktoren können den Plasmaspiegel von Isavuconazol erhöhen resp. senken (siehe "Pharmakokinetik" ).
• + 
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• -Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir, Saquinavir, Cobicistat) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können. Für die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren liegen keine Daten vor, und sie sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir, Saquinavir, Cobicistat) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können. Für die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren liegen keine Daten vor, und sie sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• + 
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• -Die Anwendung zusammen mit CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin, Efavirenz, Etravirin oder hoch dosiertem Ritonavir sowie mit Präparaten, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist kontraindiziert, da die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant gesenkt werden können, wodurch die therapeutische Wirksamkeit von Isavuconazol vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Die Anwendung zusammen mit CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin, Efavirenz, Etravirin oder hoch dosiertem Ritonavir sowie mit Präparaten, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist kontraindiziert, da die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant gesenkt werden können, wodurch die therapeutische Wirksamkeit von Isavuconazol vermindert sein kann (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Indinavir waren in Gegenwart von Isavuconazol reduziert. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Ein Wirkungsverlust von Proteaseinhibitoren in Gegenwart von Isavuconazol kann nicht ausgeschlossen werden. Die Gabe von Isavuconazol zusammen mit Indinavir ist daher kontraindiziert. Eine gemeinsame Gabe zusammen mit anderen Proteaseinhibitoren wie Lopinavir sollte nur mit Vorsicht erfolgen, und die Wirksamkeit des Proteaseinhibitors sollte in diesem Fall sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Indinavir waren in Gegenwart von Isavuconazol reduziert. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Ein Wirkungsverlust von Proteaseinhibitoren in Gegenwart von Isavuconazol kann nicht ausgeschlossen werden. Die Gabe von Isavuconazol zusammen mit Indinavir ist daher kontraindiziert. Eine gemeinsame Gabe zusammen mit anderen Proteaseinhibitoren wie Lopinavir sollte nur mit Vorsicht erfolgen, und die Wirksamkeit des Proteaseinhibitors sollte in diesem Fall sorgfältig überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Die untenstehende Tabelle 2 zeigt Beispiele von Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von CRESEMBA beeinflussen, deren Metabolismus durch CRESEMBA beeinflusst wird oder bei denen es zu einer wechselseitigen Interaktion kommen kann. Diese Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit CRESEMBA ist daher grundsätzlich jeweils auch deren Fachinformation zu beachten. Ähnliche Effekte sind bei anderen, nicht erwähnten Wirkstoffen zu erwarten, die ebenfalls Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7, OCT1, OCT2, P-gp, BCRP, OATP1B1 und MATE1 sind.
• +Die untenstehende Tabelle 2 zeigt Beispiele von Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von CRESEMBA beeinflussen, deren Metabolismus durch CRESEMBA beeinflusst wird oder bei denen es zu einer wechselseitigen Interaktion kommen kann. Diese Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit CRESEMBA ist daher grundsätzlich jeweils auch deren Fachinformation zu beachten. Ähnliche Effekte sind bei anderen, nicht erwähnten Wirkstoffen zu erwarten, die ebenfalls Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7, OCT1, OCT2, P-gp, BCRP, OATP1B1 und MATE1 sind.
• + 
• +
• -·«kontraindiziert»: Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit CRESEMBA verabreicht werden.
• -·«mit Vorsicht anwenden»: Arzneimittel, die zusammen mit CRESEMBA verabreicht werden, müssen sorgfältig auf Arzneimitteltoxizität oder mangelnde Wirksamkeit überwacht werden. Eine Dosisreduktion resp. -anpassung ist in Erwägung zu ziehen.
• -·«Anwendung möglich»: Keine klinisch relevante Interaktion. Eine gleichzeitige Anwendung des Wirkstoffes zusammen mit CRESEMBA ist möglich, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle aufgelistet (eine Erhöhung ist mit «↑», eine Reduktion mit «↓» gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle aufgeführten Studien mit der empfohlenen Dosierung von CRESEMBA bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Tabelle 2
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Verhältnis (%) des geometrischen Mittels (90%-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax a) Wirkungsweise Empfehlung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung
• +- "kontraindiziert" : Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit CRESEMBA verabreicht werden.
• +- "mit Vorsicht anwenden" : Arzneimittel, die zusammen mit CRESEMBA verabreicht werden, müssen sorgfältig auf Arzneimitteltoxizität oder mangelnde Wirksamkeit überwacht werden. Eine Dosisreduktion resp. -anpassung ist in Erwägung zu ziehen.
• +- "Anwendung möglich" : Keine klinisch relevante Interaktion. Eine gleichzeitige Anwendung des Wirkstoffes zusammen mit CRESEMBA ist möglich, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• + 
• +Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle aufgelistet (eine Erhöhungist mit "↑" , eine Reduktion mit "↓" gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle aufgeführten Studien mit der empfohlenen Dosierung von CRESEMBA bei Erwachsenen durchgeführt.
• + 
• +Tabelle 2
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Auswirkungen auf Empfehlung bezüglich
• + die Arzneimittelkonz der gleichzeitigen
• + entrationen.Verhältn Anwendung
• + is (%) des geometris
• + chen Mittels (90%-Ko
• + nfidenzintervall)
• + der AUC, Cmax
• + a)Wirkungsweise
• -Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A-Induktion kontraindiziert.
• -Antibiotika
• -Rifampicin (600 mg einmal täglich, 36 Tage) Isavuconazol b): ↓ AUCtau: 10 (9, 11) ↓ Cmax: 25 (23, 27) CYP3A4/5-Induktion kontraindiziert.
• -Rifabutin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ¯ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion kontraindiziert.
• -Clarithromycin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition kontraindiziert.
• +Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin Interaktionen nicht kontraindiziert.
• + untersucht.Erwartung
• + :↓ IsavuconazolCYP3A
• + -Induktion
• +Antibiotika
• +Rifampicin (600 mg einmal täglich, 36 Tage) Isavuconazol b):↓ kontraindiziert.
• + AUCtau: 10 (9, 11)↓
• + Cmax: 25 (23,
• + 27)CYP3A4/5-Induktio
• + n
• +Rifabutin Interaktion nicht kontraindiziert.
• + untersucht.Erwartung
• + :¯ IsavuconazolCYP3A
• + 4/5-Induktion
• +Clarithromycin Interaktion nicht kontraindiziert.
• + untersucht.Erwartung
• + :↑ IsavuconazolCYP3A
• + 4/5-Inhibition
• -Ketoconazol (200 mg zweimal täglich, 24 Tage) Isavuconazol: ↑ AUCtau 522 (409, 666) ↑ Cmax 109 (93, 127) CYP3A4/5-Inhibition kontraindiziert.
• +Ketoconazol (200 mg zweimal täglich, 24 Tage) Isavuconazol:↑ kontraindiziert.
• + AUCtau 522 (409,
• + 666)↑ Cmax 109 (93,
• + 127)CYP3A4/5-Inhibit
• + ion
• -Johanniskrautpräparate Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4-Induktion kontraindiziert.
• +Johanniskrautpräparate Interaktion nicht kontraindiziert.
• + untersucht.Erwartung
• + :↓ IsavuconazolCYP3A
• + 4-Induktion
• -Ciclosporin (300 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Sirolimus (2 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Tacrolimus (5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Ciclosporin: ↑ AUCinf 129 (115, 144) ↑ Cmax 106 (95, 119) Sirolimus: ↑ AUCinf 184 (159, 213) ↑ Cmax 165 (141, 192) Tacrolimus: ↑ AUCinf 225 (191, 266) ↑ Cmax 142 (122, 164) CYP3A4-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• -Mycophenolat-Mofetil (MMF) (1 g Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Mycophenolsäure (MPA, aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 135 (127, 145) ↓ Cmax 89 (76, 103) UGT-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• -Prednison (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Prednisolon (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 108 (102, 114) ↓ Cmax 96 (90, 102) Keine Interaktion Anwendung möglich.
• +Ciclosporin (300 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Ciclosporin:↑ mit Vorsicht anwende
• +Auswaschphase)Sirolimus (2 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit AUCinf 129 (115, n.
• +Auswaschphase)Tacrolimus (5 mg Einmalgabe an 2 Tagen 144)↑ Cmax 106 (95,
• +mit Auswaschphase) 119)Sirolimus:↑
• + AUCinf 184 (159,
• + 213)↑ Cmax 165
• + (141, 192)Tacrolimus
• + :↑ AUCinf 225 (191,
• + 266)↑ Cmax 142
• + (122, 164)CYP3A4-Inh
• + ibition
• +Mycophenolat-Mofetil (MMF) (1 g Einmalgabe an 2 Tagen Mycophenolsäure mit Vorsicht anwende
• +mit Auswaschphase) (MPA, aktiver n.
• + Metabolit):↑ AUCinf
• + 135 (127, 145)↓
• + Cmax 89 (76, 103)UGT
• + -Inhibition
• +Prednison (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Prednisolon (aktiver Anwendung möglich.
• +Auswaschphase) Metabolit):↑
• + AUCinf 108 (102,
• + 114)↓ Cmax 96 (90,
• + 102)Keine Interaktio
• + n
• -Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ kurz wirksamer Opiate CYP3A4/5-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• -Methadon (10 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Methadon (inaktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 65 (59, 72) ↑ Cmax 101 (95, 108) CYP2B6-Induktion R-Methadon (aktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 90 (84, 96) ↑ Cmax 104 (97, 111) Keine relevante Interaktion Anwendung möglich.
• +Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl) Interaktionen nicht mit Vorsicht anwende
• + untersucht.Erwartung n.
• + :↑ kurz wirksamer
• + OpiateCYP3A4/5-Inhib
• + ition
• +Methadon (10 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Methadon (inaktive Anwendung möglich.
• + s Opiat-Isomer):↓
• + AUCinf 65 (59, 72)↑
• + Cmax 101 (95,
• + 108)CYP2B6-Induktion
• + R-Methadon (aktives
• + Opiat-Isomer):↓
• + AUCinf 90 (84, 96)↑
• + Cmax 104 (97,
• + 111)Keine relevante
• + Interaktion
• -Vincaalkaloide (Vincristin, Vinblastin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Vincaalkaloid P-gp-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• -Cyclophosphamid Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ aktive Metaboliten CYP2B6-Induktion ↓ aktive Metaboliten CYP3A4 Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• -Methotrexat (7.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Methotrexat: ↓ AUCinf 97 (90, 105) ↓ Cmax 89 (83, 97) Keine Interaktion 7-Hydroxy-Metabolit: ↑ AUCinf 129 (119, 141) ↑ Cmax 115 (104, 127) Mechanismus unbekannt Anwendung möglich.
• -Andere Onkologika (Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Onkologika BCRP-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Vincaalkaloide (Vincristin, Vinblastin) Interaktionen nicht mit Vorsicht anwende
• + untersucht.Erwartung n.
• + :↑ VincaalkaloidP-gp
• + -Inhibition
• +Cyclophosphamid Interaktion nicht mit Vorsicht anwende
• + untersucht.Erwartung n.
• + :↑ aktive Metabolite
• + nCYP2B6-Induktion↓
• + aktive Metaboliten
• + CYP3A4 Inhibition
• +Methotrexat (7.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Methotrexat:↓ Anwendung möglich.
• +Auswaschphase) AUCinf 97 (90,
• + 105)↓ Cmax 89 (83,
• + 97)Keine Interaktion
• + 7-Hydroxy-Metabolit:
• + ↑ AUCinf 129 (119,
• + 141)↑ Cmax 115
• + (104, 127)Mechanismu
• + s unbekannt
• +Andere Onkologika (Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Interaktionen nicht mit Vorsicht anwende
• +Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan) untersucht.Erwartung n.
• + :↑ OnkologikaBCRP-In
• + hibition
• -Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Metformin: ↑ AUCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) OCT1-, OCT2- und/oder MATE1-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• -Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Repaglinid: ↓ AUCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Keine relevante Interaktion Anwendung möglich.
• +Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Metformin:↑ AUCinf mit Vorsicht anwende
• +Auswaschphase) 152 (138, 168)↑ n.
• + Cmax 123 (109,
• + 140)OCT1-, OCT2-
• + und/oder MATE1-Inhib
• + ition
• +Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Repaglinid:↓ AUCinf Anwendung möglich.
• +Auswaschphase) 92 (86, 100)↓ Cmax
• + 86 (79, 93)Keine
• + relevante Interaktio
• + n
• -Dabigatranetexilat Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Dabigatran (aktiver Metabolit) P-gp-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• -Warfarin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Warfarin: ↑ AUCinf 111 (106, 116) ↓ Cmax 88 (83, 94) R-Warfarin: ↑ AUCinf 120 (116, 124) ↓ Cmax 93 (87, 99) Keine Interaktion Anwendung möglich. Für die auf dem Schweizer Markt befindlichen Vitamin-K Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) liegen keine Daten vor.
• +Dabigatranetexilat Interaktion nicht mit Vorsicht anwende
• + untersucht. Erwartun n.
• + g:↑ Dabigatran
• + (aktiver Metabolit)P
• + -gp-Inhibition
• +Warfarin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Warfarin:↑ AUCinf Anwendung möglich.
• + 111 (106, 116)↓ Für die auf dem
• + Cmax 88 (83, 94)R-Wa Schweizer Markt
• + rfarin:↑ AUCinf 120 befindlichen Vitamin
• + (116, 124)↓ Cmax 93 -K Antagonisten
• + (87, 99)Keine (Acenocoumarol,
• + Interaktion Phenprocoumon)
• + liegen keine Daten
• + vor.
• -Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg zweimal täglich, 13 Tage) Lopinavir: ↓ AUCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Mean Cmin, ss: 16%c) Ritonavir: ↓ AUCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Mechanismus unbekannt Isavuconazol: ↑ AUCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) CYP3A4/5-Inhibition kontraindiziert.
• -Ritonavir (in Dosierungen >200 mg alle 12 Stunden) Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion kontraindiziert.
• -Efavirenz Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Efavirenz CYP2B6-Induktion ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion kontraindiziert.
• -Etravirin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion kontraindiziert.
• -Indinavir (800 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Indinavir:d) ↓ AUCinf 64 (49, 83) ↓ Cmax 48 (36, 63) Mechanismus unbekannt Erwartung: ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition kontraindiziert.
• -Saquinavir Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ oder ↓ Saquinavir ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition kontraindiziert.
• -Andere Protease-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Nelfinavir) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ oder ↓ Protease-Inhibitoren. ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition mit Vorsicht anwenden (sofern es sich nicht um starke CYP3A4 Inhibitoren handelt).
• -Sonstige NNRTI (z.B. Delavirdin und Nevirapin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ NNRTI CYP2B6-Induktion oder ↑ NNRTI CYP3A4/5-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg Lopinavir:↓ AUCtau kontraindiziert.
• +zweimal täglich, 13 Tage) 73 (56, 96)↓ Cmax
• + 77 (62, 95)↓ Mean
• + Cmin, ss: 16%c)
• + Ritonavir: ↓ AUCtau
• + 69 (48, 98)↓ Cmax
• + 67 (46, 98)Mechanism
• + us unbekanntIsavucon
• + azol:↑ AUCtau 196
• + (164, 235)↑ Cmax
• + 174 (146, 208)CYP3A4
• + /5-Inhibition
• +Ritonavir (in Dosierungen >200 mg alle 12 Stunden) Interaktion nicht kontraindiziert.
• + untersucht. Erwartun
• + g:↓ IsavuconazolCYP3
• + A4/5-Induktion
• +Efavirenz Interaktion nicht kontraindiziert.
• + untersucht.Erwartung
• + :↓ EfavirenzCYP2B6-I
• + nduktion↓ Isavuconaz
• + olCYP3A4/5-Induktion
• +Etravirin Interaktion nicht kontraindiziert.
• + untersucht.Erwartung
• + :↓ IsavuconazolCYP3A
• + 4/5-Induktion
• +Indinavir (800 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Indinavir:d)↓ kontraindiziert.
• +Auswaschphase) AUCinf 64 (49, 83)↓
• + Cmax 48 (36, 63)Mech
• + anismus unbekanntErw
• + artung:↑ Isavuconazo
• + lCYP3A4/5-Inhibition
• +Saquinavir Interaktion nicht kontraindiziert.
• + untersucht. Erwartun
• + g:↑ oder ↓ Saquinavi
• + r↑ IsavuconazolCYP3A
• + 4/5-Inhibition
• +Andere Protease-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Interaktionen nicht mit Vorsicht anwende
• +Nelfinavir) untersucht. Erwartun n (sofern es sich
• + g:↑ oder ↓ Protease- nicht um starke
• + Inhibitoren. ↑ CYP3A4 Inhibitoren
• + IsavuconazolCYP3A4/5 handelt).
• + -Inhibition
• +Sonstige NNRTI (z.B. Delavirdin und Nevirapin) Interaktionen nicht mit Vorsicht anwende
• + untersucht.Erwartung n.
• + :↓ NNRTICYP2B6-Induk
• + tionoder↑ NNRTICYP3A
• + 4/5-Inhibition
• -Esomeprazol (40 mg einmal täglich, 10 Tage) Isavuconazol: ↑ AUCtau 108 (89, 130) ↑ Cmax 105 (89, 124) Magen-pH ­, Protonenpumen-Inhibitor Anwendung möglich.
• -Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Omeprazol: ↓ AUCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104) Anwendung möglich.
• +Esomeprazol (40 mg einmal täglich, 10 Tage) Isavuconazol:↑ Anwendung möglich.
• + AUCtau 108 (89,
• + 130)↑ Cmax 105 (89,
• + 124)Magen-pH ­,
• + Protonenpumen-Inhibi
• + tor
• +Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Omeprazol:↓ AUCinf Anwendung möglich.
• +Auswaschphase) 89 (59, 133)↓ Cmax
• + 77 (56, 104)
• -Atorvastatin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Andere Statine (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Rosuvastatin) Atorvastatin: ↑ AUCinf 137 (129, 145) ↑ Cmax 103 (88, 121) Andere Statine: Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Statine CYP3A4/5- oder BRCP-Inhibition mit Vorsicht anwenden. Die Dosis von Atorvastatin darf 20 mg pro Tag nicht überschreiten. Bei anderen Statinen ist die jeweilige Fachinformation zu konsultieren.
• +Atorvastatin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Atorvastatin:↑ mit Vorsicht anwende
• +Auswaschphase)Andere Statine (z.B. Simvastatin, AUCinf 137 (129, n. Die Dosis von
• +Lovastatin und Rosuvastatin) 145)↑ Cmax 103 (88, Atorvastatin darf
• + 121)Andere Statine:I 20 mg pro Tag nicht
• + nteraktionen nicht überschreiten. Bei
• + untersucht.Erwartung anderen Statinen
• + :↑ StatineCYP3A4/5- ist die jeweilige
• + oder BRCP-Inhibition Fachinformation zu
• + konsultieren.
• -Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Digoxin: ↑ AUCinf 125 (117, 134) ↑ Cmax 133 (119, 149) P-gp-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Digoxin:↑ AUCinf mit Vorsicht anwende
• + 125 (117, 134)↑ n.
• + Cmax 133 (119,
• + 149)P-gp-Inhibition
• -Ethinylestradiol (35 µg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Norethindron (1 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Ethinylestradiol: ↑ AUCinf 108 (103, 113) ↑ Cmax 114 (103, 126) Norethindron: ↑ AUCinf 116 (109, 123) ↑ Cmax 106 (93, 120) Keine Interaktion Anwendung möglich.
• +Ethinylestradiol (35 µg Einmalgabe an 2 Tagen mit Ethinylestradiol:↑ Anwendung möglich.
• +Auswaschphase)Norethindron (1 mg Einmalgabe an 2 Tagen AUCinf 108 (103,
• +mit Auswaschphase) 113)↑ Cmax 114
• + (103, 126)Norethindr
• + on: ↑ AUCinf 116
• + (109, 123)↑ Cmax
• + 106 (93, 120)Keine
• + Interaktion
• -Dextromethorphan (30 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Dextromethorphan: ↑ AUCinf 118 (102, 135) ↑ Cmax 117 (102, 135) Dextrorphan (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 104 (100, 107) ↓ Cmax 98 (93, 103) Anwendung möglich.
• +Dextromethorphan (30 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Dextromethorphan:↑ Anwendung möglich.
• +Auswaschphase) AUCinf 118 (102,
• + 135)↑ Cmax 117
• + (102, 135)Dextrorpha
• + n (aktiver Metabolit
• + ):↑ AUCinf 104
• + (100, 107)↓ Cmax 98
• + (93, 103)
• -Midazolam (3 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Orales Midazolam: ↑ AUCinf 203 (173, 238) ↑ Cmax 172 (144, 205) CYP3A4-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Midazolam (3 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Orales Midazolam:↑ mit Vorsicht anwende
• + AUCinf 203 (173, n.
• + 238)↑ Cmax 172
• + (144, 205)CYP3A4-Inh
• + ibition
• -Colchicin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Colchicin P-gp-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Colchicin Interaktion nicht mit Vorsicht anwende
• + untersucht. Erwartun n.
• + g:↑ ColchicinP-gp-In
• + hibition
• -Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein: ↑ AUCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Keine Interaktion Anwendung möglich.
• +Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein:↑ AUCinf Anwendung möglich.
• + 104 (97, 112)↓ Cmax
• + 99 (93, 107)Keine
• + Interaktion
• -Bupropion (100 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase Bupropion: ↓ AUCinf 58 (52, 64) ↓ Cmax 69 (62, 77) Hydroxy-Bupropion (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 187 (168, 207) ↑ Cmax 263 (246, 281) CYP2B6-Induktion mit Vorsicht anwenden.
• -NNRTI = (Non-Nucluoside Reverse Transcriptase- Inhibitor) = nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, P-gp = P-Glykoprotein a) Verhältnis: Gleichzeitige Verabreichung der Arzneimittel/alleinige Verabreichung eines Arzneimittels b) Die Dosierung von Isavuconazol betrug 100 mg pro Tag. c) Verringerung der mittleren Talspiegelwerte in % d) Indinavir wurde nur nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Isavuconazol untersucht. AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Extrapolation gegen unendlich (bei Einzeldosierungen der Substrate); AUCtau = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während des 24-Stunden-Dosisintervalls im Fliessgleichgewicht (bei Mehrfachdosierungen der Substrate); Cmax = maximale Plasmakonzentration; Cmin,ss = Talspiegel im Fliessgleichgewicht.
• -
• -
• +Bupropion (100 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Bupropion: ↓ AUCinf mit Vorsicht anwende
• +Auswaschphase 58 (52, 64)↓ Cmax n.
• + 69 (62, 77)Hydroxy-B
• + upropion (aktiver
• + Metabolit):↑ AUCinf
• + 187 (168, 207)↑
• + Cmax 263 (246,
• + 281)CYP2B6-Induktion
• +NNRTI = (Non-Nucluoside Reverse Transcriptase-
• +Inhibitor) = nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-
• +Inhibitoren, P-gp = P-Glykoproteina) Verhältnis:
• +Gleichzeitige Verabreichung der Arzneimittel/alleinige
• +Verabreichung eines Arzneimittelsb) Die Dosierung von
• +Isavuconazol betrug 100 mg pro Tag.c) Verringerung der
• +mittleren Talspiegelwerte in %d) Indinavir wurde nur
• +nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Isavuconazol
• +untersucht.AUCinf = Fläche unter der
• +Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Extrapolation
• +gegen unendlich (bei Einzeldosierungen der Substrate);
• +AUCtau = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurv
• +e während des 24-Stunden-Dosisintervalls im
• +Fliessgleichgewicht (bei Mehrfachdosierungen der
• +Substrate); Cmax = maximale Plasmakonzentration;
• +Cmin,ss = Talspiegel im Fliessgleichgewicht.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Anwendung von Isavuconazol sowie während etwa 3 Wochen nach dem Absetzen eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Anwendung von Isavuconazol sowie während etwa 3 Wochen nach dem Absetzen eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Bei der Ratte tritt Isavuconazol in die Muttermilch über (siehe «Präklinische Daten»). Humandaten liegen nicht vor.
• +Bei der Ratte tritt Isavuconazol in die Muttermilch über (siehe "Präklinische Daten" ). Humandaten liegen nicht vor.
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Isavuconazol auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -
• +Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Isavuconazol auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• + 
• +
• -Studien zum Einfluss von Isavuconazol auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Unter Anwendung von Isavuconazol wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel oder Synkopen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), welche die Fähigkeit zum Lenken von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
• +Studien zum Einfluss von Isavuconazol auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Unter Anwendung von Isavuconazol wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel oder Synkopen berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ), welche die Fähigkeit zum Lenken von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
• + 
• +
• -Die Sicherheit von Isavuconazol wurde in zwei Phase 3-Studien untersucht, in welchen insgesamt 403 erwachsene Patienten mit invasiver Aspergillose oder Mukormykose mit CRESEMBA behandelt wurden. Darüber hinaus liegen Sicherheitsdaten zu weiteren ca. 200 erwachsenen Patienten aus einer Phase 3-Studie bei invasiver Candidiasis vor.
• +Die Sicherheit von Isavuconazol wurde in zwei Phase 3-Studien untersucht, in welchen insgesamt 403 erwachsene Patienten mit invasiver Aspergillose oder Mukormykose mit CRESEMBA behandelt wurden. Darüber hinaus liegen Sicherheitsdaten zu weiteren ca. 200 erwachsenen Patienten aus einer Phase 3-Studie bei invasiver Candidiasis vor.
• + 
• +
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung unter Isavuconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• + 
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studienund/oder nach der Markteinführung unter Isavuconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
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• -Erkrankungen des Immunsystems
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• +Erkrankungendes Immunsystems
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• -Erkrankungen des Nervensystems
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• +Erkrankungendes Nervensystems
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• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
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• +Erkrankungender Haut und des Unterhautgewebes
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• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
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• +Erkrankungender Nieren und Harnwege
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• -Die Sicherheit von Isavuconazol wurde bei 77 pädiatrischen Patienten untersucht, die mindestens eine Dosis intravenöses oder orales Isavuconazol erhalten hatten. Dazu gehörten 46 pädiatrische Patienten, die Isavuconazol als Einzeldosis erhielten und die auch andere Antimykotika zur Prophylaxe erhielten, und 31 Patienten mit Verdacht auf oder Bestätigung einer invasiven Aspergillose oder Mukormykose, die Isavuconazol als Primärtherapie für bis zu 181 Tage erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Isavuconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen. Fieber wurde bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, wurde aber in den meisten Fällen auf die Grunderkrankung zurückgeführt.
• +Die Sicherheit von Isavuconazol wurde bei 77 pädiatrischen Patienten untersucht, die mindestens eine Dosis intravenöses oder orales Isavuconazol erhalten hatten. Dazu gehörten 46 pädiatrische Patienten, die Isavuconazol als Einzeldosis erhielten und die auch andere Antimykotika zur Prophylaxe erhielten, und 31 Patienten mit Verdacht auf oder Bestätigung einer invasiven Aspergillose oder Mukormykose, die Isavuconazol als Primärtherapie für bis zu 181 Tage erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Isavuconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen.Fieber wurde bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, wurde aber in den meisten Fällen auf die Grunderkrankung zurückgeführt.
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• -Unter einer Dosierung von 600 mg Isavuconazol/Tag wurden im Vergleich zur therapeutischen Dosierung (d.h. 200 mg/Tag) unter anderem folgende Symptome häufiger beobachtet: Angst, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, orale Hypästhesien, Dysgeusie, Photophobie, Aufmerksamkeitsstörungen, Somnolenz, Hitzewallungen, Palpitationen, Tachykardie, Mundtrockenheit, Erbrechen, Diarrhoe und Arthralgien.
• +Unter einer Dosierung von 600 mg Isavuconazol/Tag wurden im Vergleich zur therapeutischen Dosierung (d.h. 200 mg/Tag) unter anderem folgende Symptome häufiger beobachtet: Angst, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, orale Hypästhesien, Dysgeusie, Photophobie, Aufmerksamkeitsstörungen, Somnolenz, Hitzewallungen, Palpitationen, Tachykardie, Mundtrockenheit, Erbrechen, Diarrhoe und Arthralgien.
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• -Aktiver Wirkstoff von CRESEMBA ist Isavuconazol, das sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung aus Isavuconazoniumsulfat gebildet wird (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Isavuconazol hemmt das Cytochrom-P450-abhängige Enzym Lanosterol-14-alpha-Demethylase, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist. Dies führt zur Blockade der Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Dadurch kommt es zu einer Anreicherung von methylierten Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt werden.
• +Aktiver Wirkstoff von CRESEMBA ist Isavuconazol, das sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung aus Isavuconazoniumsulfat gebildet wird (siehe "Pharmakokinetik" ).
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• +Isavuconazol hemmt das Cytochrom-P450-abhängige Enzym Lanosterol-14-alpha-Demethylase, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist.Dies führt zur Blockade der Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Dadurch kommt es zu einer Anreicherung von methylierten Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt werden.
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• -Tabelle 3: EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte
• - Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) (mg/l)
• -≤S (empfindlich) >R (resistent)
• -Aspergillus flavus 1 2
• -Aspergillus fumigatus 1 2
• -Aspergillus nidulans 0.25 0.25
• -Aspergillus terreus 1 1
• +Tabelle 3: EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte
• + Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK)(mg/l)
• +≤S (empfindlich) >R (resistent)
• +Aspergillus flavus 1 2
• +Aspergillus fumigatus 1 2
• +Aspergillus nidulans 0.25 0.25
• +Aspergillus terreus 1 1
• -Für die anderen Aspergillus-Species (wie z.B. A. niger) sowie für andere Pilzspecies liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte vor. Stattdessen ist in Tabelle 4 die in vitro-Aktivität gegenüber diesen Species angegeben.
• -Tabelle 4: In vitro-Aktivität von Isavuconazol gegenüber Pilz-Species
• -Erreger Wirksamer Konzentrationsbereich µg/ml (MHK 50 – MHK 90)
• + 
• +Für die anderen Aspergillus-Species (wie z.B. A. niger) sowie für andere Pilzspecies liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte vor. Stattdessen ist in Tabelle 4 die in vitro-Aktivität gegenüber diesen Species angegeben.
• + 
• +Tabelle 4: In vitro-Aktivität von Isavuconazol gegenüber Pilz-Species
• +Erreger Wirksamer Konzentrationsbereic
• + h µg/ml(MHK 50 – MHK 90)
• -A. niger* 2-4
• -Lichtheimia corymbifera* 1-8
• -L. ramosa 1-4
• -Rhizomucor pusillus 1-2
• -Rhizopus oryzae* 1-4
• -Rhizopus microsporus 1-2
• -Keime, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen kann:
• -Mucor circinelloides 8->16
• +A. niger* 2-4
• +Lichtheimia corymbifera* 1-8
• +L. ramosa 1-4
• +Rhizomucor pusillus 1-2
• +Rhizopus oryzae* 1-4
• +Rhizopus microsporus 1-2
• +Keime, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen
• +kann:
• +Mucor circinelloides 8->16
• -Scedosporium prolificans 16->16
• -*Erreger, gegen die in klinischen Studien eine Aktivität nachweisbar war. °Siehe unten unter «Klinische Wirksamkeit».
• -
• +Scedosporium prolificans 16->16
• +*Erreger, gegen die in klinischen Studien eine Aktivität
• +nachweisbar war.°Siehe unten unter "Klinische Wirksamkeit" .
• + 
• + 
• +
• -In einer QT-Studie an gesunden Probanden führte Isavuconazol zu einer konzentrationsabhängigen Verkürzung des QTc-Intervalls. Bei Anwendung des 200-mg-Dosierungsschemas betrug die Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (Least Squares Mean; LSM) zu Placebo -13.1 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -17.1; -9.1 ms]. Eine Steigerung der Dosis auf 600 mg führte zu einer LSM-Differenz zu Placebo von -24.6 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -28.7; -20.4 ms].
• +In einer QT-Studie an gesunden Probanden führte Isavuconazol zu einer konzentrationsabhängigen Verkürzung des QTc-Intervalls. Bei Anwendung des 200-mg-Dosierungsschemas betrug die Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (Least Squares Mean; LSM) zu Placebo -13.1 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -17.1; -9.1 ms]. Eine Steigerung der Dosis auf 600 mg führte zu einer LSM-Differenz zu Placebo von -24.6 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -28.7; -20.4 ms].
• + 
• +
• -Die Wirksamkeit von Isavuconazol zur Behandlung der invasiven Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 erwachsenen Patienten mit invasiver Aspergillose untersucht. In der Intent-to-Treat (ITT)-Population erhielten je 258 Patienten Isavuconazol bzw. Voriconazol. Die Dosierung erfolgte dabei wie unter «Dosierung / Anwendung» beschrieben. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45 Tage. Primärer Endpunkt war die Gesamtmortalität von der ersten Dosis bis Tag 42 in der ITT-Population. Diese betrug unter Isavuconazol 19% und unter Voriconazol 20%. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2.7% (95%-Konfidenzintervall: −12.9; 7.5). Damit konnte Nicht-Unterlegenheit von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden.
• -Als Haupt-Sekundärendpunkt wurde in der sogenannten mykologischen ITT (myITT)-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose, das allgemeine Ansprechen am Behandlungsende (End of Treatment, EOT) untersucht, welches sowohl ein klinisches als auch ein mikrobiologisches und radiologisches Ansprechen voraussetzte. In dieser Population erhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. Die allgemeine Ansprechrate lag unter Isavuconazol bei 35% und unter Voriconazol bei 39%.
• -Im Tierversuch zeigte Isavuconazol bei A. terreus – im Gegensatz zu den übrigen Aspergillus-Species – keine Wirksamkeit. In den Phase III-Studien waren insgesamt 8 Patienten mit Infektionen durch A. terreus eingeschlossen. Die MHK-Werte der nachgewiesenen Stämme reichten dabei bis 2 µg/ml. Mortalität (25%) und klinische Response waren bei diesen Patienten jenen in der Gesamtpopulation vergleichbar. Bei keinem dieser 8 Patienten wurde jedoch eine Erreger-Eradikation nachgewiesen. Die Beurteilung des radiologischen Befundes unterschied sich zwischen Data Review Board und jeweiligem Untersucher, d.h. gemäss der zentralen Analyse durch das Data Review Board konnte auch eine radiologische Response bei diesen Patienten nicht bescheinigt werden. Entsprechend lag die allgemeine Ansprechrate bei 0%.
• +Die Wirksamkeit von Isavuconazol zur Behandlung der invasiven Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an516 erwachsenen Patienten mit invasiver Aspergilloseuntersucht. In der Intent-to-Treat (ITT)-Population erhielten je 258 Patienten Isavuconazol bzw. Voriconazol. Die Dosierung erfolgte dabei wie unter "Dosierung / Anwendung" beschrieben. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45 Tage. Primärer Endpunkt war die Gesamtmortalität von der ersten Dosis bis Tag 42 in der ITT-Population. Diese betrug unter Isavuconazol 19% und unter Voriconazol 20%. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2.7% (95%-Konfidenzintervall: −12.9; 7.5). Damit konnte Nicht-Unterlegenheit von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden.
• +Als Haupt-Sekundärendpunkt wurde in der sogenannten mykologischen ITT (myITT)-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – nachgewieseneroderwahrscheinlicherinvasiver Aspergillose, das allgemeine Ansprechen am Behandlungsende (End of Treatment, EOT) untersucht, welches sowohl ein klinisches als auch ein mikrobiologisches und radiologisches Ansprechen voraussetzte. In dieser Populationerhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. Dieallgemeine Ansprechrate lag unterIsavuconazol bei 35%und unterVoriconazol bei 39%.
• +Im Tierversuch zeigte Isavuconazol bei A. terreus – im Gegensatz zu den übrigen Aspergillus-Species – keine Wirksamkeit. In den Phase III-Studien waren insgesamt 8 Patienten mit Infektionen durch A. terreus eingeschlossen. Die MHK-Werte der nachgewiesenen Stämme reichten dabei bis 2 µg/ml. Mortalität (25%) und klinische Response waren bei diesen Patienten jenen in der Gesamtpopulation vergleichbar. Bei keinem dieser 8 Patienten wurde jedoch eine Erreger-Eradikation nachgewiesen. Die Beurteilung des radiologischen Befundes unterschied sich zwischen Data Review Board und jeweiligem Untersucher, d.h. gemäss der zentralen Analyse durch das Data Review Board konnte auch eine radiologische Response bei diesen Patienten nicht bescheinigt werden. Entsprechend lag die allgemeine Ansprechrate bei 0%.
• + 
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• -In einer offenen, unkontrollierten Studie erhielten 37 erwachsene Patienten mit gesicherter bzw. vermuteter Mukormykose Isavuconazol mit demselben Dosierungsschema wie bei der Aspergillose. 21 dieser Patienten erhielten Isavuconazol als primäre Behandlung, die übrigen 16 bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorausgehenden antimykotischen Behandlung (hauptsächlich auf Amphotericin B basierende Therapien).
• -Die mediane Behandlungsdauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für jene Patienten, die zuvor keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose betrug an Tag 84 die Gesamtmortalität 43% (16/37). Sie unterschied sich nicht zwischen vorbehandelten Patienten und solchen, welche Isavuconazol als primäre Behandlung erhalten hatten. Die Gesamterfolgsrate am Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35, davon 5 vollständige und 6 partielle Responder. Bei weiteren 10/35 Patienten war der Krankheitsverlauf stabil. Von 9 Patienten mit durch Rhizopus spp. verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei den 5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Species sind sehr begrenzt.
• -Von den insgesamt 403 erwachsenen Patienten, die in den Phase-3-Studien mit Isavuconazol behandelt wurden, wiesen 20% eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von <60 ml/min/1.73 m2 auf. Besondere Sicherheitsrisiken wurden bei diesen Patienten nicht beobachtet.
• +In einer offenen, unkontrollierten Studie erhielten 37 erwachsene Patienten mit gesicherter bzw. vermuteter Mukormykose Isavuconazol mit demselben Dosierungsschema wie bei der Aspergillose. 21 dieser Patienten erhielten Isavuconazol als primäre Behandlung, die übrigen 16 bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorausgehenden antimykotischen Behandlung (hauptsächlich auf Amphotericin B basierende Therapien).
• +Die mediane Behandlungsdauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für jene Patienten, die zuvor keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose betrug an Tag 84 die Gesamtmortalität 43% (16/37). Sie unterschied sich nicht zwischen vorbehandelten Patienten und solchen, welche Isavuconazol als primäre Behandlung erhalten hatten. Die Gesamterfolgsrate am Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35, davon 5 vollständige und 6 partielle Responder. Bei weiteren 10/35 Patienten war der Krankheitsverlauf stabil. Von 9 Patienten mit durch Rhizopus spp. verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei den 5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Species sind sehr begrenzt.
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• +Von den insgesamt 403 erwachsenen Patienten, die in den Phase-3-Studien mit Isavuconazol behandelt wurden, wiesen 20% eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von <60 ml/min/1.73 m2 auf. Besondere Sicherheitsrisiken wurden bei diesen Patienten nicht beobachtet.
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• -Die Wirksamkeit von Isavuconazol wurde in einer Phase II-Studie an 31 Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren untersucht, von welchen 12 Patienten eine nachgewiesene oder wahrscheinliche invasive Aspergillose und 1 Patient eine Mukormykose aufwies. Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit invasiver Aspergillose schien dabei jener bei Erwachsenen vergleichbar. Über die Wirksamkeit bei Mukormykose bei pädiatrischen Patienten ist aufgrund der Fallzahl von nur n=1 keine abschliessende Aussage möglich.
• +Die Wirksamkeit von Isavuconazol wurde in einer Phase II-Studie an 31 Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren untersucht, von welchen 12 Patienten eine nachgewiesene oder wahrscheinliche invasive Aspergillose und 1 Patient eine Mukormykose aufwies. Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit invasiver Aspergillose schien dabei jener bei Erwachsenen vergleichbar. Über die Wirksamkeit bei Mukormykose bei pädiatrischen Patienten ist aufgrund der Fallzahl von nur n=1keine abschliessende Aussage möglich.
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• -Nach oraler Einnahme von Isavuconazoniumsulfat bei gesunden erwachsenen Probanden erreichte der aktive Wirkstoff Isavuconazol ca. 2–3 Stunden nach einfacher und mehrfacher Gabe die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax). Bei therapeutischer Dosierung lag die Cmax nach Mehrfachdosierung bei 7499 ng/ml.
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• +Nach oraler Einnahme von Isavuconazoniumsulfat bei gesunden erwachsenen Probanden erreichte der aktive Wirkstoff Isavuconazol ca. 2–3 Stunden nach einfacher und mehrfacher Gabe die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax). Bei therapeutischer Dosierung lag die Cmax nach Mehrfachdosierung bei 7499 ng/ml.
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• -Die orale Einnahme von Isavuconazoniumsulfat entsprechend 400 mg Isavuconazol zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der Cmax von Isavuconazol um 9% und zu einer Erhöhung der AUC um 9%. Diese Veränderungen sind als klinisch nicht relevant zu erachten.
• +Die orale Einnahme von Isavuconazoniumsulfat entsprechend 400 mg Isavuconazol zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der Cmax von Isavuconazol um 9% und zu einer Erhöhung der AUC um 9%. Diese Veränderungen sind als klinisch nicht relevant zu erachten.
• -Isavuconazol wird extensiv verteilt, mit einem durchschnittlichen Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) von ca. 450 l. Isavuconazol bindet stark (>99%) an humane Plasmaproteine, überwiegend an Albumin.
• +Isavuconazol wird extensiv verteilt, mit einem durchschnittlichen Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) von ca. 450 l. Isavuconazol bindet stark (>99%) an humane Plasmaproteine, überwiegend an Albumin.
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• -Die mittlere terminale Halbwertszeit von Isavuconazol liegt bei etwa 100 Stunden.
• + 
• +Die mittlere terminale Halbwertszeit von Isavuconazol liegt bei etwa 100 Stunden.
• -Die Pharmakokinetik von Isavuconazol verhält sich nach Mehrfachdosierung bis zu einer Dosis von 600 mg pro Tag dosisproportional.
• +Die Pharmakokinetik von Isavuconazol verhält sich nach Mehrfachdosierungbis zu einer Dosis von 600 mg pro Tag dosisproportional.
• -Nach Verabreichung der im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosen wurden bei Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von einem Jahr ähnliche Werte für die AUCss wie bei Erwachsenen erzielt.
• +Nach Verabreichung der im Abschnitt "Dosierung/Anwendung" beschriebenen Dosen wurden bei Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von einem Jahr ähnliche Werte für die AUCss wie bei Erwachsenen erzielt.
• + 
• +
• -Bei erwachsenen Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC von Isavuconazol beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»). Isavuconazol ist nicht dialysierbar.
• +Bei erwachsenen Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC von Isavuconazol beobachtet (siehe "Dosierung / Anwendung" ). Isavuconazol ist nicht dialysierbar.
• + 
• +
• -Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 erwachsenen Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die in Tabelle 5 aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol-AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• -Tabelle 5
• -Parameter Leberfunktionsstörung Verhältnis (%) eingeschränkt/normal
• -Zirrhose- Patienten Hepatitis B/C- Patienten
• -IV Oral IV Oral
• -AUCinf Leicht 159 218 148 141
• -Moderat 219 141 206 185
• -AUClast Leicht 131 142 130 127
• -Moderat 163 111 169 130
• -Cmax Leicht 86 86 92 137
• -Moderat 77 55 74 79
• -
• +Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 erwachsenen Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die in Tabelle 5aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol-AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe "Dosierung / Anwendung" ).
• + 
• +Tabelle 5
• +Parameter Leberfunktionsstörung Verhältnis (%) eingeschränkt/normal
• +Zirrhose- Patienten Hepatitis B/C- Patienten
• +IV Oral IV Oral
• +AUCinf Leicht 159 218 148 141
• +Moderat 219 141 206 185
• +AUClast Leicht 131 142 130 127
• +Moderat 163 111 169 130
• +Cmax Leicht 86 86 92 137
• +Moderat 77 55 74 79
• + 
• +
• -Bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde die Pharmakokinetik von Isavuconazol nicht untersucht (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• -
• +Bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde die Pharmakokinetik von Isavuconazol nicht untersucht(siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• + 
• +
• -Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 5.82 µM bzw. 6.57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der humanen nicht proteingebundenen Cmax bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis beim Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.
• +Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 5.82 µM bzw. 6.57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der humanen nicht proteingebundenen Cmax bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis beimMenschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.
• + 
• +
• -Isavuconazol weist kein relevantes mutagenes oder genotoxisches Potenzial auf. Isavuconazol war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) negativ, in zytotoxischen Konzentrationen im Mouse-Lymphoma-Assay mit der Zelllinie L5178Y tk+/– zum Nachweis von Chromosomenaberrationen schwach klastogen und zeigte in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten keinen biologisch relevanten oder statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Mikronuklei.
• -Isavuconazol wies bei der Verabreichung über einen Zeitraum von 2 Jahren ein kanzerogenes Potenzial in Nagetieren auf. Leber- und Schilddrüsentumore werden wahrscheinlich durch einen nagetierspezifischen Mechanismus verursacht, der für den Menschen nicht relevant ist. Hautfibrome und Fibrosarkome wurden bei männlichen Ratten beobachtet. Der diesem Effekt zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt. Endometriale Adenome und Adenokarzinome der Gebärmutter wurden bei weiblichen Ratten beobachtet, deren Entstehung wahrscheinlich auf eine hormonelle Störung zurückzuführen ist. Für diese Wirkungen gibt es keinen Sicherheitsabstand. Eine Relevanz der Bildung von Haut- und Uterustumoren für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Isavuconazol weist kein relevantesmutagenes oder genotoxisches Potenzial auf. Isavuconazol war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) negativ, in zytotoxischen Konzentrationen im Mouse-Lymphoma-Assay mit der Zelllinie L5178Y tk+/– zum Nachweis von Chromosomenaberrationen schwach klastogen und zeigte in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten keinen biologisch relevanten oder statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Mikronuklei.
• + 
• +Isavuconazol wies bei der Verabreichung über einen Zeitraum von 2 Jahrenein kanzerogenesPotenzial in Nagetieren auf. Leber- und Schilddrüsentumore werden wahrscheinlich durch einen nagetierspezifischen Mechanismus verursacht, der für den Menschen nicht relevant ist.Hautfibrome und Fibrosarkome wurden bei männlichen Ratten beobachtet. Der diesem Effekt zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt. Endometriale Adenome und Adenokarzinome der Gebärmutter wurden bei weiblichen Ratten beobachtet, deren Entstehung wahrscheinlich auf eine hormonelle Störung zurückzuführen ist. Für diese Wirkungen gibt es keinen Sicherheitsabstand. Eine Relevanz der Bildung von Haut- und Uterustumoren für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
• + 
• +
• -Bei Verabreichung von Isavuconazoniumsulfat an Ratten in einer Dosierung von 90 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis in Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) während der Trächtigkeit bis zur Entwöhnungsphase zeigte sich eine erhöhte perinatale Mortalität der Rattenjungen. In utero hatte die Exposition gegenüber der aktiven Substanz, Isavuconazol, keine Auswirkungen auf die Fertilität der überlebenden Rattenjungen.
• -Die orale Verabreichung von Isavuconazol mit einer Dosis bis zu 90 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis in Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten.
• + 
• +Bei Verabreichung von Isavuconazoniumsulfat an Ratten in einer Dosierung von 90 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis in Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) während der Trächtigkeit bis zur Entwöhnungsphase zeigte sich eine erhöhte perinatale Mortalität der Rattenjungen. In utero hatte die Exposition gegenüber der aktiven Substanz, Isavuconazol, keine Auswirkungen auf die Fertilität der überlebenden Rattenjungen.
• + 
• +Die orale Verabreichung von Isavuconazol mit einer Dosis bis zu 90 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis in Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten.
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität nach Rekonstitution und anschliessender Verdünnung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C und für 6 Stunden bei Raumtemperatur belegt.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf derPackungmit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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• +Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität nach Rekonstitution und anschliessender Verdünnung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C und für 6 Stunden bei Raumtemperatur belegt.
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• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und/oder verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».
• -
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• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und/oder verdünnten Arzneimittels siehe "Haltbarkeit" .
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• -Jede Durchstechflasche ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt. CRESEMBA muss vor der Infusion rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden.
• +Jede Durchstechflasche ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt. CRESEMBAmuss vor der Infusion rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden.
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• -5 ml Aqua ad iniectabile in die Durchstechflasche geben und das Pulver vollständig auflösen. Das rekonstituierte Konzentrat enthält 40 mg Isavuconazol pro ml und ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Das rekonstituierte Konzentrat muss klar und ohne sichtbare Partikel sein.
• +5 ml Aqua ad iniectabilein die Durchstechflasche geben und das Pulver vollständig auflösen. Das rekonstituierte Konzentrat enthält 40 mg Isavuconazol pro ml und ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Das rekonstituierte Konzentrat muss klar und ohne sichtbare Partikel sein.
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• -Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht ab 37 kg:
• -Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Konzentrats aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der 250 ml Injektionslösung – Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) oder Dextrose-Lösung 50 mg/ml (5%) – enthält. Die Infusionslösung enthält dann ca. 1.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht etwa 0.8 mg Isavuconazol pro ml).
• -Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht <37 kg:
• -Nach der Rekonstitution sollte das entsprechende Volumen des Konzentrats gemäss den pädiatrischen Dosierungsempfehlungen (siehe «Dosierung / Anwendung») aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der die entsprechende Menge Injektionslösung - Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) oder 50 mg/ml (5%) Dextrose-Lösung – enthält (siehe Tabelle 6). Die Infusionslösung muss zwischen 0.75 - 1.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht 0.4 - 0.8 mg Isavuconazol pro ml) enthalten. Höhere Konzentrationen sollen vermieden werden, da sie eine lokale Irritation der Injektionsstelle hervorrufen können.
• -Tabelle 6
• -Körpergewicht (kg) Volumen des Konzentrats (ml) Volumen der Infusionslösung (mg)1
• -5 0.7 34
• -6 0.8 41
• -7 0.9 47
• -8 1.1 54
• -9 1.2 61
• -10 1.4 68
• -11 1.5 74
• -12 1.6 81
• -13 1.8 88
• -14 1.9 95
• -15 2.0 101
• -16 2.2 108
• -17 2.3 115
• -18 2.4 122
• -19 2.6 128
• -20 2.7 135
• -21 2.8 142
• -22 3.0 149
• -23 3.1 155
• -24 3.2 162
• -25 3.4 169
• -26 3.5 176
• -27 3.6 182
• -28 3.8 189
• -29 3.9 196
• -30 4.1 203
• -31 4.2 209
• -32 4.3 216
• -33 4.5 223
• -34 4.6 230
• -35 4.7 236
• -36 4.9 243
• -1Enthält das Volumen des Konzentrats. Für eine Infusionslösung mit 0.8 mg Isavuconazol pro ml.
• +Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht ab 37 kg:
• +Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Konzentrats aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der 250 ml Injektionslösung – Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) oder Dextrose-Lösung 50 mg/ml (5%) – enthält. Die Infusionslösung enthält dann ca. 1.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht etwa 0.8 mg Isavuconazol pro ml).
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• +Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht <37 kg:
• +Nach der Rekonstitution sollte das entsprechende Volumen des Konzentrats gemässden pädiatrischen Dosierungsempfehlungen (siehe "Dosierung/Anwendung" ) aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der die entsprechende Menge Injektionslösung - Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) oder 50 mg/ml (5%) Dextrose-Lösung– enthält (siehe Tabelle 6). Die Infusionslösung muss zwischen 0.75 - 1.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht 0.4 - 0.8 mg Isavuconazol pro ml) enthalten.Höhere Konzentrationen sollen vermieden werden, da sie eine lokale Irritation der Injektionsstelle hervorrufen können.
• +Tabelle 6
• +Körpergewicht (kg) Volumen des Konzentr Volumen der Infusion
• + ats (ml) slösung (mg)1
• +5 0.7 34
• +6 0.8 41
• +7 0.9 47
• +8 1.1 54
• +9 1.2 61
• +10 1.4 68
• +11 1.5 74
• +12 1.6 81
• +13 1.8 88
• +14 1.9 95
• +15 2.0 101
• +16 2.2 108
• +17 2.3 115
• +18 2.4 122
• +19 2.6 128
• +20 2.7 135
• +21 2.8 142
• +22 3.0 149
• +23 3.1 155
• +24 3.2 162
• +25 3.4 169
• +26 3.5 176
• +27 3.6 182
• +28 3.8 189
• +29 3.9 196
• +30 4.1 203
• +31 4.2 209
• +32 4.3 216
• +33 4.5 223
• +34 4.6 230
• +35 4.7 236
• +36 4.9 243
• +1 Enthält das Volumen des Konzentrats. Für eine
• +Infusionslösung mit 0.8 mg Isavuconazol pro ml.
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• -Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengrösse 0.2 μm bis 1.2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Infusionspumpen können benutzt werden. Sie müssen vor dem Infusionsbesteck installiert werden. Unabhängig von der Grösse des verwendeten Infusionsbeutels sollte der gesamte Inhalt des Beutels verabreicht werden, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis des Arzneimittels verabreicht wird. Die Infusionsdauer sollte mindestens eine Stunde betragen.
• -CRESEMBA sollte nicht gleichzeitig mit anderen Infusionslösungen über denselben Zugang oder dieselbe Kanüle infundiert werden.
• -Wenn möglich sollte die intravenöse Anwendung von Isavuconazol innerhalb von 6 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung bei Raumtemperatur abgeschlossen werden. Wenn dies nicht möglich ist, muss die Infusionslösung nach der Verdünnung unverzüglich im Kühlschrank aufbewahrt und die Infusion innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen werden. Weitere Informationen zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels sind unter «Haltbarkeit» nachzulesen.
• -Ein vorhandener Infusionszugang sollte mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Injektionslösung oder 50 mg/ml (5%) Dextrose-Lösung durchgespült werden.
• +Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengrösse 0.2 μm bis 1.2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Infusionspumpen können benutzt werden. Sie müssen vor dem Infusionsbesteck installiert werden. Unabhängig von der Grösse des verwendeten Infusionsbeutels sollte der gesamte Inhalt des Beutels verabreicht werden, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis des Arzneimittels verabreicht wird.Die Infusionsdauer sollte mindestens eine Stunde betragen.
• +CRESEMBAsollte nicht gleichzeitig mit anderen Infusionslösungen über denselben Zugang oder dieselbe Kanüle infundiert werden.
• +Wenn möglich sollte die intravenöse Anwendung von Isavuconazol innerhalb von 6 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung bei Raumtemperatur abgeschlossen werden. Wenn dies nicht möglich ist, muss die Infusionslösung nach der Verdünnung unverzüglich im Kühlschrank aufbewahrt und die Infusion innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen werden. Weitere Informationen zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels sind unter "Haltbarkeit" nachzulesen.
• +Ein vorhandener Infusionszugang sollte mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Injektionslösung oder 50 mg/ml (5%) Dextrose-Lösung durchgespült werden.
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• -10 ml Durchstechflasche mit 200 mg Isavuconazol (entspr. 372.6 mg Isavuconazoniumsulfat) Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 1 Durchstechflasche pro Packung. [A].
• +10 ml Durchstechflasche mit 200 mg Isavuconazol (entspr. 372.6 mg Isavuconazoniumsulfat) Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 1 Durchstechflasche pro Packung. [A].
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• -Oktober 2024
• -LLD IV V002
• +Oktober 2024
• +LLD IV V002