• -Wirkstoff: Etanerceptum.
• -Hilfsstoffe:
• -Erelzi Injektionslösung und Erelzi SensoReady
• -Acidum citricum anhydricum, natrii citras dihydricus, natrii chloridum, saccharum, lysini hydrochloridum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Erelzi Injektionslösung
• -Fertigspritzen zu 25 mg/0,5 ml oder 50 mg/1 ml Etanercept.
• -Erelzi SensoReady
• +Wirkstoffe
• +Etanerceptum.
• +Hilfsstoffe
• +Acidum citricum anhydricum, natrii citras dihydricus, natrii chloridum, saccharum, lysini hydrochloridum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 0,5 ml corresp. natrium 1,88 mg bzw. pro 1,0 ml corresp. natrium 3,76 mg.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Zur subkutanen Verabreichung.
• +Erelzi, Injektionslösung in einer Fertigspritze
• +Fertigspritze zu 25 mg/0,5 ml oder 50 mg/1 ml Etanercept.
• +Erelzi SensoReady, Injektionslösung im Fertigpen
• -Erelzi SensoReady, Injektionslösung im Fertigpen ist in der Dosierungsstärke 50 mg erhältlich. Erelzi, Injektionslösung in Fertigspritzen ist in den Stärken 25 mg und 50 mg verfügbar.
• -Ausführliche Hinweise zur Anwendung sind in der Packungsbeilage unter «Hinweise zur Verabreichung einer Injektion» ersichtlich.
• +Erelzi SensoReady, Injektionslösung im Fertigpen ist in der Dosierungsstärke 50 mg erhältlich. Erelzi, Injektionslösung in einer Fertigspritze ist in den Stärken 25 mg und 50 mg verfügbar.
• +Nach entsprechender Schulung können sich Patienten mit Erelzi SensoReady, Injektionslösung im Fertigpen und Erelzi Injektionslösung in einer Fertigspritze die verschriebene Erelzi-Dosis von 25 bzw. 50 mg selbst verabreichen, wenn dies vom Arzt bzw. von der Ärztin als geeignet betrachtet wird und eine medizinische Betreuung gewährleistet ist.
• +Ausführliche Hinweise zur Anwendung sind in der jeweiligen Packungsbeilage unter "Hinweise zur Verabreichung einer Injektion" ersichtlich.
• +Übliche Dosierung
• +
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Erelzi zweimal wöchentlich verabreicht als subkutane Injektion im Abstand von 72−96 h.
• -Als Alternative zeigte sich, dass 50 mg Erelzi einmal wöchentlich gegeben sicher und wirksam ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Erelzi 2x wöchentlich verabreicht als subkutane Injektion im Abstand von 72−96 h.
• +Als Alternative zeigte sich, dass 50 mg Erelzi 1x wöchentlich gegeben sicher und wirksam ist (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Erelzi, verabreicht zweimal wöchentlich im Abstand von 3 bis 4 Tagen, oder 50 mg Erelzi verabreicht einmal wöchentlich.
• -Plaque Psoriasis
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Erelzi, verabreicht 2x wöchentlich im Abstand von 3 bis 4 Tagen, oder 50 mg Erelzi verabreicht 1x wöchentlich.
• +Plaque-Psoriasis
• -Als Alternative können 50 mg 2-mal wöchentlich während bis zu 12 Wochen gegeben werden, und anschliessend, falls nötig, gefolgt von einer Dosis von 25 mg 2-mal wöchentlich oder 50 mg einmal pro Woche.
• -Für erwachsene Patienten, welche gemäss Beurteilung des Arztes gut auf Erelzi ansprechen, aber jeweils kurze Zeit nach Absetzen zu Rezidiven neigen, kann eine kontinuierliche Therapie über 24 Wochen hinaus eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
• -Falls bei Patienten, welche auf eine initiale Behandlung angesprochen haben, eine erneute Behandlung mit Erelzi angezeigt ist, sollte dieselbe beschriebene Anleitung für die Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte 2-mal wöchentlich 25 mg oder einmal wöchentlich 50 mg betragen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Dosierung richtet sich bei pädiatrischen Patienten nach dem Körpergewicht. Erelzi steht in fixen Einmaldosen von 25 mg und 50 mg zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von ≥62,5 kg zur Verfügung. Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 62,5 kg sollten mit einem anderen Etanercept-Produkt angemessen auf einer mg/kg KG Basis dosiert werden. Patienten mit einem Körpergewicht von 62,5 kg oder mehr können mit einer fixen Einmaldosis mittels Erelzi, Injektionslösung in Fertigspritzen oder Injektionslösung im Fertigpen behandelt werden.
• -Juvenile idiopathische Arthritis
• -0,4 mg/kg KG (bis zu maximal 25 mg pro Dosis) zweimal wöchentlich als subkutane Injektion, im Abstand von 72−96 h oder einmal wöchentlich 0,8 mg/kg KG (bis zu maximal 50 mg pro Dosis). Bei Patienten, die nach 4 Monaten nicht auf die Behandlung angesprochen haben, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Bei Kindern im Alter von 2−3 Jahren wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt. Limitierte Registerdaten (die Erfahrungen in dieser Altersgruppe von 2−3 Jahren basieren auf 47 Patienten) legen nahe, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern im Alter von 2−3 Jahren mit dem von Erwachsenen und Kindern ab dem Alter von 4 Jahren bei einer Dosis von 0,8 mg/kg KG einmal wöchentlich vergleichbar ist («Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen (ab 6 Jahren)
• -0,8 mg/kg KG (bis zu maximal 50 mg pro Dosis) einmal wöchentlich für bis zu 24 Wochen. Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Falls eine erneute Behandlung mit Etanercept indiziert ist, sollte die oben beschriebene Anleitung zur Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte einmal wöchentlich 0,8 mg/kg Körpergewicht (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) betragen.
• -Eine vorbestehende Therapie mit Glukokortikoiden, NSAIDs oder Analgetika kann während der Erelzi-Therapie fortgesetzt werden. Etanercept in Kombination mit Methotrexat wurde bei Kindern mit JIA untersucht, nicht aber in Kombination mit anderen DMARDs. Höhere Dosen von Etanercept sind nicht untersucht worden.
• +Als Alternative können 50 mg 2x wöchentlich während bis zu 12 Wochen gegeben werden, und anschliessend, falls nötig, gefolgt von einer Dosis von 25 mg 2x wöchentlich oder 50 mg 1x pro Woche.
• +Für erwachsene Patienten, welche gemäss Beurteilung des Arztes gut auf Erelzi ansprechen, aber jeweils kurze Zeit nach Absetzen zu Rezidiven neigen, kann eine kontinuierliche Therapie über 24 Wochen hinaus eingesetzt werden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit" ).
• +Falls bei Patienten, welche auf eine initiale Behandlung angesprochen haben, eine erneute Behandlung mit Erelzi angezeigt ist, sollte dieselbe beschriebene Anleitung für die Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte 2x wöchentlich 25 mg oder 1x wöchentlich 50 mg betragen.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen
• +Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Nieren- und Leberfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Dosierung richtet sich bei pädiatrischen Patienten nach dem Körpergewicht (KG). Erelzi steht in fixen Einmaldosen von 25 mg und 50 mg zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von ≥62,5 kg zur Verfügung. Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 62,5 kg sollten mit einem anderen Etanercept-Produkt angemessen auf einer mg/kg KG Basis dosiert werden. Patienten mit einem Körpergewicht von 62,5 kg oder mehr können mit einer fixen Einmaldosis mittels Erelzi, Injektionslösung in einer Fertigspritze oder Injektionslösung im Fertigpen behandelt werden.
• +Juvenile idiopathische Arthritis mit Körpergewicht≥62,5 kg
• +2x wöchentlich 25 mg als subkutane Injektion, im Abstand von 72−96 h oder 1x wöchentlich 50 mg. Bei Patienten, die nach 4 Monaten nicht auf die Behandlung angesprochen haben, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +Plaque-Psoriasis bei Jugendlichen mit Körpergewicht≥62,5 kg
• +50 mg 1x wöchentlich für bis zu 24 Wochen. Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +Falls eine erneute Behandlung mit Etanercept indiziert ist, sollte die oben beschriebene Anleitung zur Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte 1x wöchentlich 0,8 mg/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) betragen.
• +Eine vorbestehende Therapie mit Glukokortikoiden, NSAIDs oder Analgetika kann während der Erelzi-Therapie fortgesetzt werden. Etanercept in Kombination mit Methotrexat wurde bei Kindern mit JIA untersucht, nicht aber in Kombination mit anderen DMARDs. Höhere Dosen von Etanercept sind nicht untersucht worden.
• +Vergessene Dosis
• +Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollten die Patienten angewiesen werden, die Dosis zu nehmen, sobald sie sich daran erinnern, es sei denn, die nächste geplante Dosis ist am nächsten Tag; in diesem Fall sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden. Die Patienten sollten das Arzneimittel weiterhin an ihren üblichen Tagen injizieren. Wenn ein Patient sich erst an dem Tag erinnert, an dem die nächste Injektion fällig ist, weisen Sie den Patienten an, keine doppelte Dosis zu nehmen.
• -Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Erelzi auf Infektionen hin untersucht werden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 h (von 7 bis 300 h zu berücksichtigen ist).
• -Unter Anwendung von Etanercept wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose und opportunistische Infektionen (einschliesslich invasiver Pilzinfektionen, Listeriose und Legionellose) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen wurden durch Bakterien, Mycobakterien, Pilze, Viren und Parasiten (einschliesslich Protozoen) verursacht. In einigen Fällen, insbesondere bei Pilz- und anderen opportunistischen Infektionen, wurde die Infektion nicht erkannt. Dies führte zu einer Verzögerung einer geeigneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der Untersuchung auf Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportunistischer Infektionen (z.B. Exposition gegenüber endemischen Mykosen) in Betracht gezogen werden.
• +Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Erelzi auf Infektionen hin untersucht werden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 h (von 7 bis 300 h) zu berücksichtigen ist.
• +Unter Anwendung von Etanercept wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose und opportunistische Infektionen (einschliesslich invasiver Pilzinfektionen, Listeriose und Legionellose) beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Diese Infektionen wurden durch Bakterien, Mycobakterien, Pilze, Viren und Parasiten (einschliesslich Protozoen) verursacht. In einigen Fällen, insbesondere bei Pilz- und anderen opportunistischen Infektionen, wurde die Infektion nicht erkannt. Dies führte zu einer Verzögerung einer geeigneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der Untersuchung auf Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportunistischer Infektionen (z.B. Exposition gegenüber endemischen Mykosen) in Betracht gezogen werden.
• -Im Vergleich zur Etanercept-Monotherapie wurde die gleichzeitige Anwendung von Etanercept und Anakinra mit einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden Infektionen und Neutropenie in Zusammenhang gebracht. Diese Kombination zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen. Daher wird die kombinierte Anwendung von Erelzi und Anakinra nicht empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»).
• +Im Vergleich zur Etanercept-Monotherapie wurde die gleichzeitige Anwendung von Etanercept und Anakinra mit einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden Infektionen und Neutropenie in Zusammenhang gebracht. Diese Kombination zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen. Daher wird die kombinierte Anwendung von Erelzi und Anakinra nicht empfohlen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Interaktionen" ).
• -Der Arzt sollte Erelzi bei Patienten mit einer kongestiven Herzinsuffizienz mit Vorsicht anwenden. Berichte nach Markteinführung zeigten bei mit Etanercept behandelten Patienten eine Verschlechterung der dekompensierten Herzinsuffizienz mit und ohne nachweisbare prädisponierende Faktoren. Weiterhin gab es seltene Berichte (<0,1%) über Neuentstehungen von kongestiver Herzinsuffizienz, inklusive kongestiver Herzinsuffizienz in Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Krankheiten. Einige dieser Patienten waren unter 50 Jahre. Zwei gross angelegte klinische Studien, welche die Anwendung von Etanercept bei der Behandlung der kongestiven Herzinsuffizienz bewerten sollten, wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die Daten einer der Studien auf eine mögliche Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz bei mit Etanercept behandelten Patienten hin.
• -Zudem wurde eine klinische Studie mit Infliximab (einem monoklonalen Antikörper, der an TNF-alpha bindet) bei der Behandlung der Herzinsuffizienz frühzeitig beendet, da eine erhöhte Mortalität bei den mit Infliximab behandelten Patienten festgestellt wurde. Etanercept sollte deswegen bei Patienten, die an Herzinsuffizienz leiden, mit Vorsicht angewendet werden.
• +Der Arzt sollte Erelzi bei Patienten mit einer kongestiven Herzinsuffizienz mit Vorsicht anwenden. Berichte nach Markteinführung zeigten bei mit Etanercept behandelten Patienten eine Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz mit und ohne nachweisbare prädisponierende Faktoren. Weiterhin gab es seltene Berichte (<0,1%) über Neuentstehungen von kongestiver Herzinsuffizienz, inklusive kongestiver Herzinsuffizienz in Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Krankheiten. Einige dieser Patienten waren unter 50 Jahre. Zwei gross angelegte klinische Studien, welche die Anwendung von Etanercept bei der Behandlung der kongestiven Herzinsuffizienz bewerten sollten, wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die Daten einer der Studien auf eine mögliche Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz bei mit Etanercept behandelten Patienten hin.
• +Zudem wurde eine klinische Studie mit Infliximab (einem monoklonalen Antikörper, der an TNF-α bindet) bei der Behandlung der Herzinsuffizienz frühzeitig beendet, da eine erhöhte Mortalität bei den mit Infliximab behandelten Patienten festgestellt wurde. Etanercept sollte deswegen bei Patienten, die an Herzinsuffizienz leiden, mit Vorsicht angewendet werden.
• -In klinischen Studien wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Etanercept häufig allergische Reaktionen beobachtet. Gemäss Erfahrungen seit Markteinführung wurde über allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem und Urtikaria sowie schwerwiegenden Reaktionen, berichtet.
• +In klinischen Studien wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Etanercept häufig allergische Reaktionen beobachtet. Gemäss Erfahrungen seit Markteinführung wurde über allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem und Urtikaria sowie schwerwiegende Reaktionen, berichtet.
• -Maligne lymphoproliferative Erkrankungen
• +Malignität und lymphoproliferative Erkrankungen
• -Bei Patienten, die mit TNFα-Inhibitoren einschliesslich Etanercept behandelt wurden, sind Lymphome beobachtet worden. Während der kontrollierten Phasen von Etanercept-Studien wurden bei den 4509 mit Etanercept behandelten Patienten 3 Lymphome beobachtet gegenüber 0 Lymphomen bei 2040 Kontrollpatienten (die Dauer der kontrollierten Behandlung lag zwischen 3 und 24 Monaten). In den kontrollierten und offenen Phasen klinischer Studien zu Etanercept wurden bei 5723 Patienten über rund 11'201 Patientenjahre Behandlung 9 Lymphome beobachtet. Dies entspricht dem Dreifachen der für die allgemeine Bevölkerung erwarteten Anzahl. Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis, insbesondere in der hochaktiven Phase der Erkrankung, könnten einem grösseren Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen ausgesetzt sein.
• +Bei Patienten, die mit TNF-α-Inhibitoren einschliesslich Etanercept behandelt wurden, sind Lymphome beobachtet worden. Während der kontrollierten Phasen von Etanercept-Studien wurden bei den 4509 mit Etanercept behandelten Patienten 3 Lymphome beobachtet gegenüber 0 Lymphomen bei 2040 Kontrollpatienten (die Dauer der kontrollierten Behandlung lag zwischen 3 und 24 Monaten). In den kontrollierten und offenen Phasen klinischer Studien zu Etanercept wurden bei 5723 Patienten über rund 11'201 Patientenjahre Behandlung 9 Lymphome beobachtet. Dies entspricht dem 3-Fachen der für die allgemeine Bevölkerung erwarteten Anzahl. Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis, insbesondere in der hochaktiven Phase der Erkrankung, könnten einem grösseren Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen ausgesetzt sein.
• -Ausgehend vom heutigen Erkenntnisstand kann man ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen bzw. anderen hämatopoetischen oder soliden malignen Tumoren bei Patienten, die eine Behandlung mit TNF-Antagonisten erhalten, nicht ausschliessen (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Malignome»).
• +Ausgehend vom heutigen Erkenntnisstand kann man ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen bzw. anderen hämatopoetischen oder soliden malignen Tumoren bei Patienten, die eine Behandlung mit TNF-Antagonisten erhalten, nicht ausschliessen (siehe "Unerwünschte Wirkungen, Malignome" ).
• -Die «standardized incidence ratio» bei in Studien mit Etanercept beobachteten Melanomen (Verhältnis von beobachteten zu in der Allgemeinbevölkerung zu erwartenden Erkrankungsfällen) betrug in den Studien bei Patienten mit RA 1,6 (KI: 0,5−3,8), bei Patienten mit Psoriasis 3,2 (KI: 0,67−9,43) und bei allen Patienten zusammen 2,1 (KI: 0,95−3,9).
• +Die "standardized incidence ratio" bei in Studien mit Etanercept beobachteten Melanomen (Verhältnis von beobachteten zu in der Allgemeinbevölkerung zu erwartenden Erkrankungsfällen) betrug in den Studien bei Patienten mit RA 1,6 (CI 0,5−3,8), bei Patienten mit Psoriasis 3,2 (CI 0,67−9,43) und bei allen Patienten zusammen 2,1 (CI 0,95−3,9).
• -Es wurde über post-marketing Fälle von Merkel-Zell-Karzinomen bei Patienten, welche mit Etanercept behandelt wurden, berichtet. Unter Behandlung mit Etanercept werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen. Die Zusammenfassung der Ergebnisse Placebo- und Wirkstoff-kontrollierter klinischer Studien mit Etanercept ergaben mehr Fälle von NMSC bei mit Etanercept behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten - insbesondere bei Patienten mit Psoriasis.
• +Es wurde über post-marketing Fälle von Merkel-Zell-Karzinomen bei Patienten, welche mit Etanercept behandelt wurden, berichtet. Unter Behandlung mit Etanercept werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen. Die Zusammenfassung der Ergebnisse Placebo- und Wirkstoff-kontrollierter klinischer Studien mit Etanercept ergaben mehr Fälle von NMSC bei mit Etanercept behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten − insbesondere bei Patienten mit Psoriasis.
• -Lebendimpfstoffe sollten nicht während der Therapie mit Erelzi angewendet werden. Es sind keine Daten vorhanden zur Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit Etanercept behandelten Patienten.
• +Lebendimpfstoffe sollten nicht während der Therapie mit Erelzi angewendet werden.
• +Es wird ausserdem empfohlen, Säuglingen, die in utero gegenüber Etanercept exponiert waren, während 16 Wochen nach der letzten Erelzi-Dosis der Mutter keine Lebendimpfstoffe zu verabreichen, es sei denn, die Etanercept-Serumspiegel beim Säugling sind nicht nachweisbar oder der Nutzen der lmpfung überwiegt eindeutig gegenüber dem theoretischen Risiko einer Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -Die Behandlung mit Erelzi kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Behandlung mit Etanercept kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende Erkrankungen des ZNS bei mit Etanercept behandelten erwachsenen Patienten berichtet. Ausserdem gab es Berichte von peripheren demyelisierenden Neuropathien (Guillain Barré Syndrom, demyelinisierende Polyneuropathien, chronisch entzündlich demyelinisierende Polyneuropathien, multifokale motorische Neuropathien und andere), von Querschnittsmyelitis und Opticusneuritis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein kausaler Zusammenhang mit der Etanercept-Therapie ist jedoch unklar.
• +In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende Erkrankungen des ZNS bei mit Etanercept behandelten erwachsenen Patienten berichtet. Ausserdem gab es Berichte von peripheren demyelisierenden Neuropathien (Guillain Barré Syndrom, demyelinisierende Polyneuropathien, chronisch entzündlich demyelinisierende Polyneuropathien, multifokale motorische Neuropathien und andere), von Querschnittsmyelitis und Opticusneuritis (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Ein kausaler Zusammenhang mit der Etanercept-Therapie ist jedoch unklar.
• -In einer placebokontrollierten Studie, in der 89 erwachsene Patienten mit Etanercept zusätzlich zur Standardtherapie (einschliesslich Cyclophosphamid oder Methotrexat, und Glukokortikoide) für eine mediane Dauer von 25 Monaten behandelt wurden, erwies sich Etanercept nicht als wirksame Behandlung bei Wegener's Granulomatose. Die Häufigkeit von nicht-kutanen Malignomen verschiedener Typen war signifikant höher bei mit Etanercept behandelten Patienten als bei der Kontrollgruppe. Etanercept wird nicht empfohlen zur Behandlung bei Wegener's Granulomatose.
• +In einer placebo-kontrollierten Studie, in der 89 erwachsene Patienten mit Etanercept zusätzlich zur Standardtherapie (einschliesslich Cyclophosphamid oder Methotrexat, und Glukokortikoide) für eine mediane Dauer von 25 Monaten behandelt wurden, erwies sich Etanercept nicht als wirksame Behandlung bei Wegener's Granulomatose. Die Häufigkeit von nicht-kutanen Malignomen verschiedener Typen war signifikant höher bei mit Etanercept behandelten Patienten als bei der Kontrollgruppe. Etanercept wird nicht empfohlen zur Behandlung bei Wegener's Granulomatose.
• -Chronisch-entzündliche Darmerkrankung (IBD) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) und Morbus Crohn bei Kindern mit Psoriasis
• -Es wurde über Fälle von IBD (inklusive Morbus Crohn) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) und von Morbus Crohn bei Kindern mit Psoriasis berichtet, die mit Etanercept behandelt wurden. Klinisch manifeste Darmentzündungen wurden auch in nicht behandelten JIA Patienten beobachtet.
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze und pro Fertigpen, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Wechselwirkungen mit Digoxin und Warfarin
• +Eine PK-Studie ergab, dass bei Komedikation von Etanercept und Digoxin die Exposition zu diesen Wirkstoffen geringgradig reduziert wird. In einer PK-Studie mit single-dose Warfarin und Etanercept konnte gezeigt werden, dass es zu keiner wechselseitigen Beeinflussung der Exposition zu diesen Wirkstoffen gekommen ist.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• -Wechselwirkungen mit Digoxin und Warfarin
• -Eine PK-Studie ergab, dass bei Komedikation von Etanercept und Digoxin die Exposition zu diesen Wirkstoffen geringgradig reduziert wird. In einer PK-Studie mit single-dose Warfarin und Etanercept konnte gezeigt werden, dass es zu keiner wechselseitigen Beeinflussung der Exposition zu diesen Wirkstoffen gekommen ist.
• -Ausserdem wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit erwachsenen Patienten, die Methotrexat als Basistherapie erhielten, beobachtet, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit Etanercept und Anakinra behandelt wurden, eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen (7%) und Neutropenie auftrat als bei Patienten, die mit Etanercept-Monotherapie behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Kombination von Etanercept und Anakinra zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen und wird deshalb nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es wurden keine Studien mit Etanercept an schwangeren Frauen durchgeführt.
• -Mittels einem Etanercept Schwangerschaftsregister wurden die Raten schwerer Geburtsfehler lebendgeborener Säuglinge von Müttern mit rheumatoider Erkrankungen oder Psoriasis, welche im ersten Trimester Etanercept erhalten haben (n=319) mit jenen von Müttern, welche während der Schwangerschaft kein Etanercept erhalten haben (n=144) verglichen. Das alles umfassende angepasste Quotenverhältnis für schwere Geburtsfehler lag bei 2,77 (95% CI 1,04−7,35), und bei 2,49 (95% CI 0,92−6,68) wenn chromosomale und bekannte Erbgutschäden ausgeschlossen wurden. Die Ergebnisse zeigten keinen Anstieg in der Rate für geringfügige Fehlbildungen und keine Muster für schwerwiegende oder geringfügige Fehlbildungen. Ausserdem wurde kein Anstieg in der Rate von intrauterinen oder postnatalen Wachstumsstörungen oder verzögerter postnataler Entwicklung beobachtet.
• -Entwicklungs-Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fetus bzw. der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Präklinische Daten zur peri- und postnatalen Toxizität von Etanercept sowie zum Einfluss von Etanercept auf die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor. Erelzi sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Erelzi-Behandlung nicht schwanger zu werden.
• -Es wurde berichtet, dass Etanercept nach subkutaner Anwendung in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel und Immunoglobuline in die Muttermilch übergehen, sollte das Stillen oder die Behandlung während der Stillzeit unterbrochen werden.
• +Ausserdem wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit erwachsenen Patienten, die Methotrexat als Basistherapie erhielten, beobachtet, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit Etanercept und Anakinra behandelt wurden, eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen (7%) und Neutropenie auftrat als bei Patienten, die mit Etanercept-Monotherapie behandelt wurden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Kombination von Etanercept und Anakinra zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen und wird deshalb nicht empfohlen.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Die Auswirkungen von Etanercept auf den Schwangerschaftsverlauf wurden in zwei beobachtenden Kohorten-Studien untersucht. In einem Schwangerschaftsregister wurden die Raten schwerer Geburtsfehler lebendgeborener Säuglinge von Müttern mit rheumatoider Erkrankungen oder Psoriasis, welche im ersten Trimester Etanercept erhalten haben (n=319) mit jenen von Müttern, welche während der Schwangerschaft kein Etanercept erhalten haben (n=144) verglichen. Das alles umfassende angepasste Quotenverhältnis für schwere Geburtsfehler lag bei 2,77 (95% CI 1,04−7,35), und bei 2,49 (95% CI 0,92−6,68) wenn chromosomale und bekannte Erbgutschäden ausgeschlossen wurden. Die Ergebnisse zeigten keinen Anstieg in der Rate für geringfügige Fehlbildungen und keine Muster für schwerwiegende oder geringfügige Fehlbildungen. Ausserdem wurde kein Anstieg in der Rate von intrauterinen oder postnatalen Wachstumsstörungen oder verzögerter postnataler Entwicklung beobachtet. In einer zweiten Register-Studie in mehreren Ländern wurden die Risiken für einen negativen Schwangerschaftsverlauf bei Frauen, die Etanercept erhielten (n=522), mit jenem bei Frauen, die nicht-biologische Arzneimittel erhielten (n=3508), verglichen. Es wurde kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler beobachtet (angepasstes Quotenverhältnis nach Adjustierung für Land, Erkrankung der Mutter, Parität, Alter der Mutter und Rauchen in der Frühschwangerschaft 0,96 (95% CI 0,58-1,60); nicht angepasstes Quotenverhältnis 1,22 (95% CI 0,79-1,90)).
• +Die Studie zeigte auch kein erhöhtes Risiko für geringfügige Geburtsfehler, Frühgeburten, Totgeburten oder Infektionen im ersten Lebensjahr für Kinder bei Frauen, die während der Schwangerschaft Etanercept erhielten.
• +Entwicklungs-Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fetus bzw. der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Präklinische Daten zur peri- und postnatalen Toxizität von Etanercept sowie zum Einfluss von Etanercept auf die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor.
• +Erelzi sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es klar notwendig ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Erelzi-Behandlung und für 3 Wochen nach Beendigung der Therapie möglichst nicht schwanger zu werden, also die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode in Betracht zu ziehen.
• +Etanercept passiert die Plazenta und wurde im Serum von Säuglingen von Patientinnen nachgewiesen, die während der Schwangerschaft mit Erelzi behandelt wurden. Für die Säuglinge besteht möglicherweise ein erhöhtes lnfektionsrisiko. Daher wird eine Wartezeit von 16 Wochen nach der letzten Erelzi-Dosis der Mutter vor der Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge, die in utero gegenüber Etanercept exponiert waren, empfohlen, es sei denn, die Etanercept Serumspiegel beim Säugling sind nicht nachweisbar oder der Nutzen der Impfung überwiegt eindeutig gegenüber dem theoretischen Risiko einer Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Stillzeit
• +Bei säugenden Ratten wurde Etanercept nach subkutaner Verabreichung in die Milch ausgeschieden und im Serum der Jungtiere nachgewiesen. Begrenzte Informationen aus der veröffentlichten Literatur weisen darauf hin, dass Etanercept wie viele andere Arzneimittel und Immunglobuline in geringen Konzentrationen in die humane Muttermilch übergeht. Die klinische Bedeutung ist unbekannt. Darum sollte das Stillen während der Behandlung oder die Behandlung während der Stillzeit unterbrochen werden. Während die systemische Exposition beim gestillten Säugling voraussichtlich gering ist, da Etanercept im Gastrointestinaltrakt weitgehend abgebaut wird, liegen nur begrenzte Daten zur systemischen Exposition beim gestillten Säugling vor. Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z.B. BCG) an gestillte Säuglinge, deren Mütter Etanercept erhalten, kann frühestens 16 Wochen nach Beendigung des Stillens in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen der Impfung das Risiko eindeutig überwiegt und wenn dies medizinisch gerechtfertigt ist.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: «Sehr häufig»: ≥10%, «Häufig»: ≥1% und <10%, «Gelegentlich»: ≥0,1% und <1%, «Selten»: ≥0,01% und <0,1%, «Sehr selten»: <0,01%, «Nicht bekannt»: Häufigkeit konnte nicht genau auf Grundlage klinischer Studien abgeschätzt werden.
• +Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt:
• +"Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1000), "selten" (<1/1000, ≥1/10'000), "sehr selten" (<1/10'000), "nicht bekannt" : Häufigkeit konnte nicht genau auf Grundlage klinischer Studien abgeschätzt werden. * Verweist auf "Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen" weiter unten.
• -Sehr häufig: Infektionen (29%) (einschliesslich Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis, Hautinfektionen)*.
• -Gelegentlich: Schwere Infektionen (einschliesslich Pneumonie, Phlegmone, septische Arthritis, Sepsis und parasitäre Infektionen)*.
• -Selten: Tuberkulose, opportunistische Infektionen (einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Bakterien-, atypischer Mycobakterien-, Virus-Infektionen und Legionella).
• +Sehr häufig: Infektion (39,6%) (einschliesslich Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis, Hautinfektion)*.
• +Gelegentlich: Schwere Infektion (einschliesslich Pneumonie, Zellulitis, bakterielle Arthritis, Sepsis und parasitäre Infektion)*.
• +Selten: Tuberkulose, opportunistische Infektion (einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Bakterien-, atypischer Mycobakterien-, Virus-Infektionen und Legionella).
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: Nicht-Melanom-Hautkarzinome*.
• -Selten: Lymphome, Hautkrebs*.
• -Nicht bekannt: Merkel-Zell-Karzinom* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +Gelegentlich: Nicht-Melanom-Hautkarzinom*.
• +Selten: Malignes Melanom*, Leukämie, Lymphom.
• +Nicht bekannt: Merkel-Zell-Karzinom* (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie.
• -Selten: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie*.
• +Gelegentlich: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.
• +Selten: Panzytopenie*.
• -Einige Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie verliefen tödlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Hämatophage Histiozytose (Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom)*.
• +Einige Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie verliefen tödlich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Häufig: Allergische Reaktionen (siehe «Haut und Unterhautgewebe»), Bildung von Autoantikörpern*.
• -Gelegentlich: Systemische Vaskulitis (inklusive anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper-positive Vaskulitis).
• -Selten: Schwere allergische/anaphylaktische Reaktionen (einschliesslich Angioödem, Bronchospasmus), Sarkoidose.
• -Nicht bekannt: Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom*, Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.
• +Häufig: Allergische Reaktion (siehe "Haut und Unterhautgewebe" ), Bildung von Autoantikörpern*.
• +Gelegentlich: Vaskulitis (inklusive anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper-positive Vaskulitis).
• +Selten: Schwere allergische/anaphylaktische Reaktion (einschliesslich Angioödem, Bronchospasmus), Sarkoidose.
• +Nicht bekannt: Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.
• -Nicht bekannt: Hypoglykämie bei Patienten unter Diabetesbehandlung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Hypoglykämie bei Patienten unter Diabetesbehandlung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Selten: Konvulsionen; ZNS-Demyelinisierungsstörungen, die auf Multiple Sklerose oder lokale Demyelinisierungsstörungen, wie optische Neuritis und Querschnittsmyelitis, hindeuten.
• -Sehr selten: Periphere demyelinisierende Erkrankungen (einschliesslich Guillain Barré Syndrom, chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie, demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr häufig: Kopfschmerz (10,7%).
• +Selten: Krampfanfall; ZNS-Demyelinisierungsstörungen (einschliesslich Multiple Sklerose oder lokale Demyelinisierungsstörungen, wie optische Neuritis und Querschnittsmyelitis), periphere demyelinisierende Erkrankungen (einschliesslich Guillain Barré Syndrom, chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie, demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: Verschlechterung einer kongestiven Herzinsuffizienz.
• +Selten: Neuauftreten von kongestiver Herzinsuffizienz (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich pulmonale Fibrose und Pneumonitis).
• -Leber und Gallenerkrankungen
• -Selten: Erhöhte Leberenzyme, autoimmune Hepatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Pruritus.
• -Gelegentlich: Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag, psoriasisartiger Hautausschlag, Psoriasis (einschliesslich Erstmanifestationen oder Verschlimmerung und pustulöse Formen, primär Handflächen und Fusssohlen).
• -Selten: Kutane Vaskulitis (einschliesslich leukozytoklastischer Vaskulitis), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.
• +Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich pulmonale Fibrose und Pneumonitis).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Gelegentlich: entzündliche Darmerkrankungen.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Gelegentlich: Erhöhte Leberenzyme.
• +Selten: Autoimmune Hepatitis.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig: Hautausschlag, Pruritus.
• +Gelegentlich: Urtikaria, Psoriasis (Neuauftreten oder Verschlechterung, einschliesslich aller Subtypen), Angioödem, psoriasisartiger Hautausschlag.
• +Selten: Kutane Vaskulitis (einschliesslich Hypersensitivitäts-Vaskulitis), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, lichenoide Reaktionen.
• -Selten: Subakuter kutaner Lupus erythematodes, diskoider Lupus erythematodes, Lupus-ähnliches Syndrom.
• +Selten: Lupus-ähnliches Syndrom, subakuter kutaner Lupus erythematodes, kutaner Lupus erythematodes.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Selten: Glomerulonephritis.
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (37%) (einschliesslich Blutung, Bluterguss, Erythem, Juckreiz, Schmerz, Schwellung)*.
• -Häufig: Fieber*.
• -Herzerkrankungen
• -Selten: kongestive Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -* siehe unten «Zusätzliche Informationen».
• -Zusätzliche Informationen:
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (19,2%) (einschliesslich Blutung, Bluterguss, Erythem, Juckreiz, Schmerz, Schwellung)*.
• +Häufig: Pyrexie*.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Im Vergleich zu Placebo traten bei mit Etanercept behandelten Patienten mit rheumatischen Erkrankungen signifikant häufiger Reaktionen an der Injektionsstelle auf (36% vs. 9%). Alle Reaktionen an der Einstichstelle (Erythem und/oder Juckreiz, Schmerz oder Schwellung) traten gewöhnlich innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf; danach liess die Häufigkeit nach. Sie gingen nach durchschnittlich 4 Tagen zurück. In den meisten Fällen wurden die Reaktionen an der Einstichstelle in der Etanercept-Behandlungsgruppe nicht behandelt. Die Mehrheit der behandelten Patienten erhielt topische Präparate, wie z.B. Corticosteroide, oder orale Antihistaminika. Des Weiteren kam es bei einigen Patienten zu «Recall»-Reaktionen an der Einstichstelle, die durch Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten Injektionsstelle mit gleichzeitigem Auftreten von Reaktionen an zuvor verwendeten Injektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen vorübergehend und traten während der Behandlung nicht erneut auf.
• +Im Vergleich zu Placebo traten bei mit Etanercept behandelten Patienten mit rheumatischen Erkrankungen signifikant häufiger Reaktionen an der Injektionsstelle auf (36% vs. 9%). Alle Reaktionen an der Einstichstelle (Erythem und/oder Juckreiz, Schmerz oder Schwellung) traten gewöhnlich innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf; danach liess die Häufigkeit nach. Sie gingen nach durchschnittlich 4 Tagen zurück. In den meisten Fällen wurden die Reaktionen an der Einstichstelle in der Etanercept-Behandlungsgruppe nicht behandelt. Die Mehrheit der behandelten Patienten erhielt topische Präparate, wie z.B. Corticosteroide, oder orale Antihistaminika. Des Weiteren kam es bei einigen Patienten zu "Recall" -Reaktionen an der Einstichstelle, die durch Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten Injektionsstelle mit gleichzeitigem Auftreten von Reaktionen an zuvor verwendeten Injektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen vorübergehend und traten während der Behandlung nicht erneut auf.
• -In den doppelblinden und offenen Studien zur Plaque Psoriasis mit einer Dauer von bis zu 15 Monaten wurden bei den mit Etanercept behandelten Patienten schwere Infektionen, wie z.B. Zellulitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Cholezystitis, Osteomyelitis sowie Abszesse beobachtet.
• -Über schwerwiegende Nebenwirkungen einschliesslich Sepsis und Todesfälle wurde auch bei der Anwendung von Etanercept nach Markteinführung berichtet. Davon traten einige innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Behandlung mit Etanercept bei Patienten auf, bei denen neben ihrer rheumatoiden Arthritis noch zugrundeliegende Erkrankungen vorlagen (z.B. Diabetes, Blutandrang erzeugende Herzinsuffizienz, aktive oder chronische Infektionen in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Daten einer klinischen Studie zur Sepsis, die nicht spezifisch mit Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt wurde, weisen darauf hin, dass eine Behandlung mit Etanercept die Mortalität bei Patienten mit bestehender Sepsis erhöhen kann.
• +In den doppelblinden und offenen Studien zur Plaque-Psoriasis mit einer Dauer von bis zu 15 Monaten wurden bei den mit Etanercept behandelten Patienten schwere Infektionen, wie z.B. Zellulitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Cholezystitis, Osteomyelitis sowie Abszesse beobachtet.
• +Über schwerwiegende Nebenwirkungen einschliesslich Sepsis und Todesfälle wurde auch bei der Anwendung von Etanercept nach Markteinführung berichtet. Davon traten einige innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Behandlung mit Etanercept bei Patienten auf, bei denen neben ihrer rheumatoiden Arthritis noch zugrundeliegende Erkrankungen vorlagen (z.B. Diabetes, Blutandrang erzeugende Herzinsuffizienz, aktive oder chronische Infektionen in der Vorgeschichte) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Daten einer klinischen Studie zur Sepsis, die nicht spezifisch mit Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt wurde, weisen darauf hin, dass eine Behandlung mit Etanercept die Mortalität bei Patienten mit bestehender Sepsis erhöhen kann.
• -Nach Markteinführung waren etwa die Hälfte aller weltweit gemeldeten Fälle von opportunistischen Infektionen invasive Pilzinfektionen. Die am häufigsten gemeldeten invasiven Pilzinfektionen waren Candida-, Pneumocystis-, Aspergillus- und Histoplasma-Infektionen. Bei den Patienten, die opportunistische Infektionen entwickelten, waren invasive Pilzinfektionen für mehr als die Hälfte der Todesfälle verantwortlich. Die Mehrzahl der Berichte mit tödlichem Ausgang stammten von Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie, unspezifischen systemischen Pilzinfektionen und Aspergillose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach Markteinführung waren etwa die Hälfte aller weltweit gemeldeten Fälle von opportunistischen Infektionen invasive Pilzinfektionen. Die am häufigsten gemeldeten invasiven Pilzinfektionen waren Candida-, Pneumocystis-, Aspergillus- und Histoplasma-Infektionen. Bei den Patienten, die opportunistische Infektionen entwickelten, waren invasive Pilzinfektionen für mehr als die Hälfte der Todesfälle verantwortlich. Die Mehrzahl der Berichte mit tödlichem Ausgang stammten von Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie, unspezifischen systemischen Pilzinfektionen und Aspergillose (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In der post-marketing Periode wurden über verschiedene Malignome berichtet, v.a. Lymphome (s. unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine 18-jährige Frau mit der Diagnose einer ausgedehnten oligoartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis begann mit dem Prüfpräparat (Etanercept) und setzte nach Abschluss der 96-wöchigen Hauptstudie die aktive Behandlungsphase der offenen Verlängerungsstudie fort, wobei sie ihre erste Dosis erhielt. In der Zwischenzeit erhielt sie als Begleitmedikation Methotrexat. Eine Biopsie bestätigte die Diagnose eines Hodgkin-Lymphoms. Es gab keine relevanten Risikofaktoren für eine bösartige Erkrankung und die Probandin hatte keine familiäre Vorgeschichte mit bösartigen Erkrankungen. Eine anschliessende Knochenmarkbiopsie ergab einen Verdacht auf ein Hodgkin-Lymphom. Das Prüfpräparat wurde bei der Probandin dauerhaft abgesetzt. Der Prüfarzt vertrat die Auffassung, dass das Ereignis mit dem Prüfpräparat und Methotrexat zusammenhängt.
• +In der post-marketing Periode wurden über verschiedene Malignome berichtet, v.a. Lymphome (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Interstitielle Lungenerkrankung
• +In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,06% (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung 0,47% (Häufigkeit gelegentlich). Es gab Post-Marketing-Berichte von interstitieller Lungenerkrankung (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), einige davon mit tödlichem Ausgang.
• +Erhöhte Leberenzyme
• +In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,54% (Häufigkeit gelegentlich). In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis 4,18% (Häufigkeit häufig).
• +Autoimmunhepatitis
• +In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,02% (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis 0,24% (Häufigkeit gelegentlich).
• -In einer Langzeitstudie zu Psoriasis, in der Patienten zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept über einen längeren Zeitraum von 96 Wochen erhielten, traten bei jeder Kontrolle Antikörper mit einer Häufigkeit von bis zu etwa 9% der Patienten auf.
• +In einer Langzeitstudie zu Psoriasis, in der Patienten 2x wöchentlich 50 mg Etanercept über einen längeren Zeitraum von 96 Wochen erhielten, traten bei jeder Kontrolle Antikörper mit einer Häufigkeit von bis zu etwa 9% der Patienten auf.
• -Interstitielle Lungenerkrankung
• -Es gab PMS-Berichte (Post Marketing Surveillance) von interstitiellen Lungenerkrankungen (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), in einem Teil dieser Fälle mit tödlichem Verlauf.
• -In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten gleichzeitig mit Etanercept und Anakinra behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet, als wenn sie nur mit Etanercept behandelt wurden. 2% der Patienten (3/139) entwickelten eine Neutropenie (absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten <1000/mm3). Bei einem Patienten mit Neutropenie entwickelte sich eine Entzündung des Unterhautgewebes, die sich nach stationärer Behandlung wieder zurückbildete (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten gleichzeitig mit Etanercept und Anakinra behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet, als wenn sie nur mit Etanercept behandelt wurden. 2% der Patienten (3/139) entwickelten eine Neutropenie (absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten <1000/mm3). Bei einem Patienten mit Neutropenie entwickelte sich eine Entzündung des Unterhautgewebes, die sich nach stationärer Behandlung wieder zurückbildete (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Schwere unerwünschte Wirkungen, die bei 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 2−18 Jahren beschrieben wurden, umfassten Varizellainfektion mit Symptomen einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgen abklang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Gastroenteritis, Depression/Persönlichkeitsstörungen, Hautgeschwüre und Ösophagitis/Gastritis, septischen Schock hervorgerufen durch Gruppe A Streptokokken, Type I Diabetes mellitus, Weichteilinfektion und postoperative Wundinfektion.
• +Schwere unerwünschte Wirkungen, die bei 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 2−18 Jahren beschrieben wurden, umfassten Varizellainfektion mit Symptomen einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgen abklang (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Gastroenteritis, Depression/Persönlichkeitsstörungen, Hautgeschwüre und Ösophagitis/Gastritis, septischen Schock hervorgerufen durch Gruppe A Streptokokken, Type I Diabetes mellitus, Weichteilinfektion und postoperative Wundinfektion.
• -Post-marketing Quellen berichten über Fälle von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (inklusive Morbus Crohn) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), die mit Etanercept behandelt wurden, einschliesslich Fälle, die eine positive Rechallenge aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Post-marketing Quellen berichten über Fälle von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (inklusive Morbus Crohn) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), die mit Etanercept behandelt wurden, einschliesslich Fälle, die eine positive Rechallenge aufweisen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Morbus Crohn wurde sowohl in klinischen Studien bei mit Etanercept behandelten pädiatrischen Patienten mit Plaque Psoriasis (alle mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte), als auch bei JIA Patienten mit manifester Psoriasis aus Post-marketing Quellen beobachtet.
• +Morbus Crohn wurde sowohl in klinischen Studien bei mit Etanercept behandelten pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis (alle mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte), als auch bei JIA Patienten mit manifester Psoriasis aus Post-marketing Quellen beobachtet.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei RA-Patienten nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen. Auch in RA-Patienten wurde während der klinischen Studien keine Dosis-begrenzende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von 32 mg/m² gefolgt von zweimal wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein RA-Patient verabreichte sich selber versehentlich zweimal wöchentlich 62 mg Etanercept über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von unerwarteten Nebenwirkungen. Ein Antidot für Etanercept ist nicht bekannt.
• +Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach 2x wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei RA-Patienten nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen. Auch in RA-Patienten wurde während der klinischen Studien keine Dosis-begrenzende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von 32 mg/m² gefolgt von 2x wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein RA-Patient verabreichte sich selber versehentlich 2x wöchentlich 62 mg Etanercept über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von unerwarteten Nebenwirkungen.
• +Behandlung
• +Ein Antidot für Etanercept ist nicht bekannt.
• -ATC-Code: L04AB01
• -Erelzi ist ein Etanercept Biosimilar. Die Biosimilarität zum Etanercept-Vergleichspräparat wurde in Studien zur Vergleichbarkeit der pharmazeutischen Qualität und biologischen Aktivität, sowie in präklinischen und klinischen Vergleichbarkeitsstudien untersucht.
• -Die klinische Studie mit Erelzi ist am Schluss des Kapitels zur klinischen Wirksamkeit aufgeführt.
• -Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch rekombinante DNA-Technologie über Genexpression an der Eierstockzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen Tumornekrosefaktor-Rezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 gentechnisch hergestellt wird. Diese Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH2- und CH3-Regionen, nicht aber die CH1-Region des IgG1. Etanercept enthält 934 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 150 Kilodalton. Die Aktivität wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit von Etanercept, die von TNFα hervorgerufene Wachstumshemmung von A375-Zellen zu neutralisieren. Die spezifische Aktivität von Etanercept beträgt 1,7× 106 Einheiten/mg.
• +ATC-Code
• +L04AB01
• +Erelzi bzw. Erelzi SensoReady ist ein Biosimilar.
• +Wirkungsmechanismus
• +Die Biosimilarität zum Etanercept-Vergleichspräparat wurde in Studien zur Vergleichbarkeit der pharmazeutischen Qualität und biologischen Aktivität, sowie in präklinischen und klinischen Vergleichbarkeitsstudien untersucht.
• +Die klinischen Studien mit Erelzi sind am Schluss der jeweiligen Kapitel zur klinischen Wirksamkeit aufgeführt.
• +Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch rekombinante DNA-Technologie über Genexpression an der Eierstockzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen Tumornekrosefaktor-Rezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 gentechnisch hergestellt wird. Diese Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH2- und CH3-Regionen, nicht aber die CH1-Region des IgG1. Etanercept enthält 934 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 150 Kilodalton. Die Aktivität wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit von Etanercept, die von TNF-α hervorgerufene Wachstumshemmung von A375-Zellen zu neutralisieren. Die spezifische Aktivität von Etanercept beträgt 1,7x 106 Einheiten/mg.
• +Pharmakodynamik
• +
• -Die erste Studie beurteilte 234 Patienten mit aktiver RA, die ≥18 Jahre alt waren, deren Therapie mit mindestens einem aber nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD, z.B. Hydroxychloroquin, orales oder injizierbares Gold, Methotrexat, Azathioprin, D-Penicillamin, Sulfasalazin) versagt hatte und die ≥12 schmerzhafte Gelenke, ≥10 geschwollene Gelenke und entweder eine BSG ≥28 mm/h, CRP >2,0 mg/dl oder eine Morgensteifigkeit für ≥45 Minuten hatten. Dosen von 10 mg oder 25 mg Etanercept oder Placebo wurden 6 Monate lang zweimal wöchentlich subkutan verabreicht.
• -Die Ergebnisse der kontrollierten Studie wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. Der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 3 Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der folgenden fünf Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert.
• +Die erste Studie beurteilte 234 Patienten mit aktiver RA, die ≥18 Jahre alt waren, deren Therapie mit mindestens einem aber nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD, z.B. Hydroxychloroquin, orales oder injizierbares Gold, Methotrexat, Azathioprin, D-Penicillamin, Sulfasalazin) versagt hatte und die ≥12 schmerzhafte Gelenke, ≥10 geschwollene Gelenke und entweder eine BSG ≥28 mm/h, CRP >2,0 mg/dl oder eine Morgensteifigkeit für ≥45 min hatten. Dosen von 10 mg oder 25 mg Etanercept oder Placebo wurden 6 Monate lang 2x wöchentlich subkutan verabreicht.
• +Die Ergebnisse der kontrollierten Studie wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. Der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 3 Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der folgenden 5 Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert.
• -Bei den Patienten, die Etanercept erhielten, trat die klinische Besserung im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3 Monaten ein. Es wurde beobachtet, dass das Ansprechen von der verabreichten Dosis abhing; Ergebnisse mit 10 mg lagen zwischen den mit Placebo und mit 25 mg erhaltenen Ergebnissen. Etanercept war signifikant besser als Placebo in allen Komponenten der ACR-Kriterien sowie anderen Messgrössen der Krankheitsaktivität, die nicht in den ACR-Ansprechkriterien enthalten sind, wie zum Beispiel die Morgensteifigkeit. Ein Gesundheitsfragebogen (Health Assessment Questionnaire = HAQ) mit den Teilbereichen Behinderung, Vitalität, geistige Gesundheit, allgemeiner Gesundheitszustand und arthritisbezogener Gesundheitszustand wurde während der Studie alle 3 Monate ausgefüllt. Alle Teilbereiche des HAQ besserten sich bei den mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten.
• -Nach Absetzen von Etanercept kehrten die Arthritis-Symptome im Allgemeinen innerhalb eines Monates wieder zurück. Der Wiederbeginn der Behandlung mit Etanercept nach Absetzen von bis zu 24 Monaten führte zu demselben Grad des Ansprechens wie bei Patienten, die Erelzi ohne Therapieunterbrechung erhielten, wie Ergebnisse offener Studien zeigten. In offenen Verlängerungsstudien, in denen die Patienten Etanercept ohne Unterbrechung erhielten, wurde ein dauerhaftes Ansprechen auf die Behandlung bis zu 10 Jahre beobachtet.
• -In einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten Studie mit verblindeter röntgenologischer Auswertung als primärem Endpunkt wurde die Wirksamkeit von Etanercept mit der nach oraler Gabe von Methotrexat verglichen. In die Studie eingeschlossen waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (<3 Jahre seit Krankheitsbeginn), die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden waren. Die Einschlusskriterien waren >12 druckempfindliche Gelenke, >10 geschwollene Gelenke, und entweder eine Blutsenkgeschwindigkeit von >28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-reaktivem Protein von >2,0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über >45 Minuten. Dosierungen von 10 mg oder 25 mg Etanercept wurden über eine Dauer von bis zu 24 Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7,5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für eine Dauer von bis zu 24 Monaten beibehalten. Die mit 25 mg Etanercept erzielte klinische Besserung sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprachen den Beobachtungen in den vorherigen Studien und hielten über die Dauer von bis zu 24 Monaten an. Durch die Gabe von 25 mg Etanercept wurde ein im Vergleich zu Methotrexat schneller Wirkungseintritt erzielt. Bei Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmässig eingeschränkt, mit einem mittleren HAQ Score von 1,4−1,5. Die Behandlung mit 25 mg Etanercept führte nach 12 Monaten zu einer erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten etwa 44% der Patienten einen Wert im Normbereich (HAQ Score <0,5). Dieser Erfolg hielt auch im zweiten Studienjahr an.
• -In dieser Studie wurde die Schädigung der Gelenkstruktur röntgenologisch beurteilt und als Änderung des TSS (Total Sharp Score) und seiner Komponenten «Ausmass der Erosionen» und «Ausmass der Verkleinerung des Gelenkspaltes (Joint space narrowing score, JSN)» ausgedrückt. Röntgenbilder von Händen/Handgelenken und Füssen wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Dabei hatte die Gabe von 10 mg Etanercept durchgehend weniger Wirkung auf die Gelenkschäden als 25 mg Etanercept. In der 24-monatigen Studie waren 25 mg Etanercept der Methotrexat-Behandlung bezüglich TSS und dem Ausmass der Erosionen signifikant überlegen. Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchungen sind nachfolgend grafisch dargestellt.
• -Röntgenologische Entwicklung: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat bei Patienten mit rheumatioder Arthritis von <3-jähriger Erkrankungsdauer
• +Bei den Patienten, die Etanercept erhielten, trat die klinische Besserung im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3 Monaten ein. Es wurde beobachtet, dass das Ansprechen von der verabreichten Dosis abhing; Ergebnisse mit 10 mg lagen zwischen den mit Placebo und mit 25 mg erhaltenen Ergebnissen. Etanercept war signifikant besser als Placebo in allen Komponenten der ACR-Kriterien sowie anderen Messgrössen der Krankheitsaktivität, die nicht in den ACR-Ansprechkriterien enthalten sind, wie zum Beispiel die Morgensteifigkeit. Ein Gesundheitsfragebogen (Health Assessment Questionnaire = HAQ) mit den Teilbereichen Behinderung, Vitalität, geistige Gesundheit, allgemeiner Gesundheitszustand und arthritisbezogener Gesundheitszustand wurde während der Studie alle 3 Monate ausgefüllt. Alle Teilbereiche des HAQ besserten sich bei den mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten.
• +Nach Absetzen von Etanercept kehrten die Arthritis-Symptome im Allgemeinen innerhalb eines Monates wieder zurück. Der Wiederbeginn der Behandlung mit Etanercept nach Absetzen von bis zu 24 Monaten führte zu demselben Grad des Ansprechens wie bei Patienten, die Etanercept ohne Therapieunterbrechung erhielten, wie Ergebnisse offener Studien zeigten. In offenen Verlängerungsstudien, in denen die Patienten Etanercept ohne Unterbrechung erhielten, wurde ein dauerhaftes Ansprechen auf die Behandlung bis zu 10 Jahre beobachtet.
• +In einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten Studie mit verblindeter röntgenologischer Auswertung als primärem Endpunkt wurde die Wirksamkeit von Etanercept mit der nach oraler Gabe von Methotrexat verglichen. In die Studie eingeschlossen waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (<3 Jahre seit Krankheitsbeginn), die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden waren. Die Einschlusskriterien waren >12 druckempfindliche Gelenke, >10 geschwollene Gelenke, und entweder eine Blutsenkgeschwindigkeit von >28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-reaktivem Protein von >2,0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über >45 min. Dosierungen von 10 mg oder 25 mg Etanercept wurden über eine Dauer von bis zu 24 Monaten 2x wöchentlich subkutan verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7,5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für eine Dauer von bis zu 24 Monaten beibehalten. Die mit 25 mg Etanercept erzielte klinische Besserung sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprachen den Beobachtungen in den vorherigen Studien und hielten über die Dauer von bis zu 24 Monaten an. Durch die Gabe von 25 mg Etanercept wurde ein im Vergleich zu Methotrexat schneller Wirkungseintritt erzielt. Bei Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmässig eingeschränkt, mit einem mittleren HAQ Score von 1,4−1,5. Die Behandlung mit 25 mg Etanercept führte nach 12 Monaten zu einer erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten etwa 44% der Patienten einen Wert im Normbereich (HAQ Score <0,5). Dieser Erfolg hielt auch im zweiten Studienjahr an.
• +In dieser Studie wurde die Schädigung der Gelenkstruktur röntgenologisch beurteilt und als Änderung des TSS (Total Sharp Score) und seiner Komponenten "Ausmass der Erosionen" und "Ausmass der Verkleinerung des Gelenkspaltes (Joint space narrowing score, JSN)" ausgedrückt. Röntgenbilder von Händen/Handgelenken und Füssen wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Dabei hatte die Gabe von 10 mg Etanercept durchgehend weniger Wirkung auf die Gelenkschäden als 25 mg Etanercept. In der 24-monatigen Studie waren 25 mg Etanercept der Methotrexat-Behandlung bezüglich TSS und dem Ausmass der Erosionen signifikant überlegen. Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchungen sind nachfolgend grafisch dargestellt.
• +Röntgenologische Entwicklung: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von <3-jähriger Erkrankungsdauer
• -In einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie wurden die klinische Wirksamkeit, die Unbedenklichkeit und die röntgenologische Progression bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Etanercept als Monotherapie (25 mg zweimal wöchentlich), Methotrexat als Monotherapie (7,5 bis 20 mg wöchentlich, Dosis im Median 20 mg) behandelt wurden, und die gleichzeitig gestartete Kombinationstherapie von Etanercept und Methotrexat verglichen. In die Studie waren 682 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (6-monatige bis 20-jährige Dauer; Median 5 Jahre) eingeschlossen, die ein weniger als zufriedenstellendes Ansprechen auf mindestens 1 Basistherapeutikum (DMARD), ausser Methotrexat, aufwiesen.
• +In einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie wurden die klinische Wirksamkeit, die Unbedenklichkeit und die röntgenologische Progression bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Etanercept als Monotherapie (25 mg 2x wöchentlich), Methotrexat als Monotherapie (7,5 bis 20 mg wöchentlich, Dosis im Median 20 mg) behandelt wurden, und die gleichzeitig gestartete Kombinationstherapie von Etanercept und Methotrexat verglichen. In die Studie waren 682 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (6-monatige bis 20-jährige Dauer; Median 5 Jahre) eingeschlossen, die ein weniger als zufriedenstellendes Ansprechen auf mindestens 1 DMARD, ausser Methotrexat, aufwiesen.
• -Endpunkt Methotrexat (n=228) Etanercept (n=223) Etanercept + Methotrexat (n=231)
• +Endpunkt Methotrexat(n=228) Etanercept(n=223) Etanercept + Methotr
• + exat(n=231)
• -ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%†,φ
• -ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%†,φ
• -ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%†,φ
• +ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%†,φ
• +ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%†,φ
• +ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%†,φ
• -Ausgangswertb 5,5 5,7 5,5
• -Woche 52b 3,0 3,0 2,3†,φ
• -Remissionc 14% 18% 37%†,φ
• +Ausgangswertb 5,5 5,7 5,5
• +Woche 52b 3,0 3,0 2,3†,φ
• +Remissionc 14% 18% 37%†,φ
• -Ausgangswert 1,7 1,7 1,8
• -Woche 52 1,1 1,0 0,8†,φ
• +Ausgangswert 1,7 1,7 1,8
• +Woche 52 1,1 1,0 0,8†,φ
• +a: Patienten, die die 12 Monate
• +in der Studie nicht beendeten,
• +wurden als Non-Responder
• +angesehen.b: Werte für DAS sind
• +Mittelwerte.c: Remission wird
• +definiert als DAS <1.6.Paarweiser
• +Vergleich der p-Werte:†: p<0.05
• +für den Vergleich von Etanercept
• ++ Methotrexat vs. Methotrexat.φ:
• +p<0.05 für den Vergleich von
• +Etanercept + Methotrexat vs.
• +Etanercept.
• +
• -a: Patienten, die die 12 Monate in der Studie nicht beendeten, wurden als Non-Responder angesehen.
• -b: Werte für DAS sind Mittelwerte.
• -c: Remission wird definiert als DAS <1,6.
• -Paarweiser Vergleich der p-Werte:
• -†: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.
• -φ: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.
• -Nach 12 Monaten war die röntgenologische Progression in der Etanercept -Gruppe signifikant geringer als in der Methotrexat-Gruppe, während die Kombinationstherapie bei der Verlangsamung der röntgenologischen Progression signifikant besser war als beide Monotherapien (siehe unten stehende Grafik).
• + 
• +Nach 12 Monaten war die röntgenologische Progression in der Etanercept-Gruppe signifikant geringer als in der Methotrexat-Gruppe, während die Kombinationstherapie bei der Verlangsamung der röntgenologischen Progression signifikant besser war als beide Monotherapien (siehe unten stehende Grafik).
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (zwei subkutane Injektionen zu je 25 mg) wurden in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten einmal wöchentlich 50 mg Etanercept sowie 153 Patienten zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile der beiden Behandlungsregime für Etanercept waren in der achten Woche bezüglich des Effektes auf Zeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis vergleichbar.
• +Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (zwei subkutane Injektionen zu je 25 mg) wurden in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten 1x wöchentlich 50 mg Etanercept sowie 153 Patienten 2x wöchentlich 25 mg Etanercept. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile der beiden Behandlungsregime für Etanercept waren in der achten Woche bezüglich des Effektes auf Zeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis vergleichbar.
• -Die Studie V untersuchte 89 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie, ausser dass die Patienten in Studie V zusätzlich mindestens 6 Monate lang Methotrexat mit einer stabilen Dosis (12,5 bis 25 mg/Woche) für mindestens 4 Wochen erhalten hatten und mindestens 6 schmerzhafte Gelenke hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer stabilen Dosis von Methotrexat 6 Monate lang eine Dosis von 25 mg Etanercept oder Placebo zweimal wöchentlich subkutan.
• -In der Studie VI schliesslich wurden 559 Patienten untersucht, die ähnliche Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie erfüllten. Die Patienten wurden bis zu 6 Monate lang mit einem von vier Dosierungsschemata von Etanercept (10 mg einmal wöchentlich, 10 mg zweimal wöchentlich, 25 mg einmal wöchentlich oder 25 mg zweimal wöchentlich) behandelt.
• +Die Studie V untersuchte 89 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie, ausser dass die Patienten in Studie V zusätzlich mindestens 6 Monate lang Methotrexat mit einer stabilen Dosis (12,5 bis 25 mg/Woche) für mindestens 4 Wochen erhalten hatten und mindestens 6 schmerzhafte Gelenke hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer stabilen Dosis von Methotrexat 6 Monate lang eine Dosis von 25 mg Etanercept oder Placebo 2x wöchentlich subkutan.
• +In der Studie VI schliesslich wurden 559 Patienten untersucht, die ähnliche Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie erfüllten. Die Patienten wurden bis zu 6 Monate lang mit einem von vier Dosierungsschemata von Etanercept (10 mg 1x wöchentlich, 10 mg 2x wöchentlich, 25 mg 1x wöchentlich oder 25 mg 2x wöchentlich) behandelt.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer zweiphasigen Studie bei 69 Kindern mit polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis untersucht, bei denen die Erkrankung in unterschiedlichen Formen (Polyarthritis, Oligoarthritis, systemischer Beginn) einsetzte. In die Studie wurden Patienten im Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit mässiger bis schwerer aktiver, polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis aufgenommen, die nicht auf eine Behandlung mit Methotrexat ansprachen oder bei denen eine Methotrexatintoleranz bestand. Die Patienten erhielten weiterhin eine stabile Dosis eines einzelnen nichtsteroidalen Antirheumatikums und/oder Prednisolon (<0,2 mg/kg/Tag bzw. maximal 10 mg). In der ersten Phase der Studie erhielten alle Patienten 0,4 mg/kg Etanercept (maximal 25 mg pro Dosis) subkutan zweimal wöchentlich. In der zweiten Phase wurden die Patienten mit einer klinischen Reaktion an Tag 90 über vier Monate in die Behandlungsarme Etanercept oder Placebo randomisiert und auf ein Aufflammen der Erkrankung überwacht. Das Ansprechen wurde anhand des American College of Rheumatology Pedatric (ACR Pedi) 30-Score beurteilt. Diese wird als eine Verbesserung von ≥30% bei mindestens drei von sechs und einer Verschlechterung von ≥30% bei nicht mehr als einem von sechs JRA-Schlüsselkriterien definiert, u.a. die Anzahl der aktiven Gelenke, Bewegungseinschränkung, Gesamtbeurteilung durch Arzt und Patient/Eltern, funktionale Beurteilung und Blutsenkungsreaktion (BSR). Ein Aufflammen der Erkrankung wurde als eine Verschlechterung von ≥30% bei drei von sechs JRA-Schlüsselkriterien, eine Verbesserung von ≥30% bei nicht mehr als einem der sechs JRA-Schlüsselkriterien sowie ein Minimum von zwei aktiven Gelenken definiert.
• -In Phase 1 der Studie zeigten 51 von 69 Patienten (74%) eine klinische Reaktion und wurden in Phase 2 aufgenommen. In dieser zweiten Phase kam es bei 6 von 25 Patienten (24%), die weiterhin Etanercept erhielten, zu einem Aufflammen der Erkrankung im Vergleich zu 20 von 26 Patienten (77%), die Placebo erhielten (p=0,007). Vom Beginn der zweiten Phase an betrug die mittlere Zeit bis zum Aufflammen ≥116 Tage bei Patienten, die Etanercept erhielten und 26 Tage bei Patienten unter Placebo. Jede Komponente der JRA-Schlüsselkriterien verschlimmerte sich im Behandlungsarm Placebo und blieb im Behandlungsarm Etanercept stabil bzw. verbesserte sich sogar. Die Daten legten die Möglichkeit einer höheren Aufflammrate unter Patienten mit einer höheren BSR zur Baseline nahe. Von den Patienten, die an Tag 90 eine klinische Reaktion aufwiesen und in Phase 2 der Studie aufgenommen wurden, zeigten einige der Patienten, die weiterhin Etanercept erhielten, von Monat 3 bis Monat 7 weitere Verbesserungen, während jene, die Placebo erhielten, keine Verbesserungen aufwiesen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer zweiphasigen Studie bei 69 Kindern mit polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis untersucht, bei denen die Erkrankung in unterschiedlichen Formen (Polyarthritis, Oligoarthritis, systemischer Beginn) einsetzte. In die Studie wurden Patienten im Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit mässiger bis schwerer aktiver, polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis aufgenommen, die nicht auf eine Behandlung mit Methotrexat ansprachen oder bei denen eine Methotrexatintoleranz bestand. Die Patienten erhielten weiterhin eine stabile Dosis eines einzelnen nichtsteroidalen Antirheumatikums und/oder Prednisolon (<0,2 mg/kg/d bzw. maximal 10 mg). In der ersten Phase der Studie erhielten alle Patienten 0,4 mg/kg Etanercept (maximal 25 mg pro Dosis) subkutan 2x wöchentlich. In der zweiten Phase wurden die Patienten mit einer klinischen Reaktion an Tag 90 über 4 Monate in die Behandlungsarme Etanercept oder Placebo randomisiert und auf ein Aufflammen der Erkrankung überwacht. Das Ansprechen wurde anhand des American College of Rheumatology Pedatric (ACR Pedi) 30-Score beurteilt. Diese wird als eine Verbesserung von ≥30% bei mindestens 3 von 6 und einer Verschlechterung von ≥30% bei nicht mehr als 1 von 6 JRA-Schlüsselkriterien definiert, u.a. die Anzahl der aktiven Gelenke, Bewegungseinschränkung, Gesamtbeurteilung durch Arzt und Patient/Eltern, funktionale Beurteilung und Blutsenkungsreaktion (BSR). Ein Aufflammen der Erkrankung wurde als eine Verschlechterung von ≥30% bei 3 von 6 JRA-Schlüsselkriterien, eine Verbesserung von ≥30% bei nicht mehr als 1 der 6 JRA-Schlüsselkriterien sowie ein Minimum von zwei aktiven Gelenken definiert.
• +In der ersten Phase der Studie zeigten 51 von 69 Patienten (74%) eine klinische Reaktion und wurden in die zweite Phase aufgenommen. In dieser zweiten Phase kam es bei 6 von 25 Patienten (24%), die weiterhin Etanercept erhielten, zu einem Aufflammen der Erkrankung im Vergleich zu 20 von 26 Patienten (77%), die Placebo erhielten (p=0,007). Vom Beginn der zweiten Phase an betrug die mittlere Zeit bis zum Aufflammen ≥116 Tage bei Patienten, die Etanercept erhielten und 26 Tage bei Patienten unter Placebo. Jede Komponente der JRA-Schlüsselkriterien verschlimmerte sich im Behandlungsarm Placebo und blieb im Behandlungsarm Etanercept stabil bzw. verbesserte sich sogar. Die Daten legten die Möglichkeit einer höheren Aufflammrate unter Patienten mit einer höheren BSR zur Baseline nahe. Von den Patienten, die an Tag 90 eine klinische Reaktion aufwiesen und in der zweiten Phase der Studie aufgenommen wurden, zeigten einige der Patienten, die weiterhin Etanercept erhielten, von Monat 3 bis Monat 7 weitere Verbesserungen, während jene, die Placebo erhielten, keine Verbesserungen aufwiesen.
• -In einer anderen offenen, einarmigen Studie wurden 60 Patienten mit erweiterter (extended) Oligoarthritis (15 Patienten im Alter von 2−4, 23 Patienten im Alter von 5−11 und 22 Patienten im Alter von 12−17 Jahren), 38 Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis (12−17 Jahre alt) und 29 Patienten mit Psoriasis-Arthritis 12−17 Jahre alt) über 12 Wochen mit einer wöchentlichen Dosis von 0,8 mg/kg KG Etanercept (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) behandelt. In jedem JIA-Subtyp erfüllte die Mehrheit der Patienten die ACR-Pedi-30-Kriterien und zeigten klinische Verbesserungen in sekundären Endpunkten wie Anzahl schmerzhafter Gelenke und Gesamtbeurteilung des Arztes. Das Sicherheitsprofil war mit demjenigen aus anderen JIA-Studien konsistent.
• -Es wurden keine Studien an Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis durchgeführt, um den Einfluss einer kontinuierlichen Etanercept-Behandlung bei Patienten zu beurteilen, die nicht innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn auf Etanercept ansprechen. Es wurden ebenfalls keine Studien bei Patienten mit JIA durchgeführt, um die Auswirkungen eines Absetzens oder einer Reduktion der empfohlenen Etanercept-Dosis nach Langzeitanwendung zu untersuchen.
• +In einer anderen offenen, einarmigen Studie (n=127) wurden 60 Patienten mit erweiterter (extended) Oligoarthritis (EO) (15 Patienten im Alter von 2−4, 23 Patienten im Alter von 5−11 und 22 Patienten im Alter von 12−17 Jahren), 38 Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis (12−17 Jahre alt) und 29 Patienten mit Psoriasis-Arthritis 12−17 Jahre alt) über 12 Wochen mit einer wöchentlichen Dosis von 0,8 mg/kg KG Etanercept (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) behandelt. In jedem JIA-Subtyp erfüllte die Mehrheit der Patienten die ACR-Pedi-30-Kriterien und zeigten klinische Verbesserungen in sekundären Endpunkten wie Anzahl schmerzhafter Gelenke und Gesamtbeurteilung des Arztes. Das Sicherheitsprofil war mit demjenigen aus anderen JIA-Studien konsistent.
• +Von den 127 Patienten der Hauptstudie nahmen 109 an der offenen Verlängerungsstudie teil und wurden weitere 8 Jahre lang beobachtet, insgesamt also bis zu 10 Jahren. Am Ende der Verlängerungsstudie hatten 84/109 (77%) Patienten die Studie abgeschlossen; 27 (25%) nahmen noch aktiv Etanercept ein, 7 (6%) hatten die Behandlung aufgrund einer schwachen/inaktiven Erkrankung abgebrochen; 5 (5%) hatten nach einem früheren Abbruch der Behandlung erneut mit Etanercept begonnen; und 45 (41%) hatten Etanercept abgesetzt (blieben aber unter Beobachtung); 25/109 (23%) Patienten hatten die Studie endgültig abgebrochen (davon 1 Patient aufgrund ungenügenden Ansprechens und 1 Patient aufgrund von unerwünschten Wirkungen (Morbus Hodgkin)). Die in der Hauptstudie erzielten Verbesserungen des klinischen Zustands blieben im Allgemeinen für alle Wirksamkeitsendpunkte während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums erhalten. Patienten, die Etanercept einnahmen, konnten einmal während der Verlängerungsstudie an einer optionalen Absetzphase teilnehmen, gemäss Beurteilung des klinischen Ansprechens durch den Prüfarzt. 30 Patienten nahmen an der Absetzphase teil. Bei 17 (57%) Patienten kam es zu einem Krankheitsschub (definiert als ≥30%ige Verschlechterung in mindestens 3 der 6 ACR-Pedi-Komponenten mit ≥30%iger Verbesserung in nicht mehr als 1 der verbleibenden 6 Komponenten und mindestens 2 aktiven Gelenken); die mediane Zeit bis zum Auftreten eines Krankheitsschubs nach Absetzen von Etanercept betrug 190 Tage (EO 190 Tage, Enthesitis-assoziierte Arthritis 533 Tage, Psoriasis-Arthritis 110 Tage).
• +Eine maligne Erkrankung, Morbus Hodgkin, wurde im ersten Jahr der Verlängerungsstudie bei einem 18-jährigen EO-JIA-Patienten gemeldet. Die Anzahl (expositionsbereinigte Rate pro 100 Patientenjahre) der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, malignen Erkrankungen und schweren Infektionen betrug 40 (5.85 EP100PY), 1 bzw. 14 (2.05 EP100PY).
• +Es wurden keine Studien an Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis durchgeführt, um den Einfluss einer kontinuierlichen Etanercept-Behandlung bei Patienten zu beurteilen, die nicht innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn auf Etanercept ansprechen. Es wurden ebenfalls keine Studien bei Patienten mit JIA durchgeführt, um die Auswirkungen einer Reduktion der empfohlenen Etanercept-Dosis nach Langzeitanwendung zu untersuchen.
• -Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patienten waren in einem Alter von 18 bis 70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis (≥3 geschwollene Gelenke, ≥3 druckempfindliche Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1) Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP); (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von Rheumaknoten und Vorliegen einer Psoriasis); (3) Arthritis mutilans; (4) asymmetrische Psoriasis-Arthritis; oder (5) Spondylitis-ähnliche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ), bei der die charakteristische Zielläsion einen Durchmesser von ≥2 cm aufwies. Die Patienten waren zuvor mit nicht-steroidalen Antirheumatika (86%), Basistherapeutika (80%) und Kortikosteroiden (24%) behandelt worden. Die Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt wurden (konstante Dosis für ≥2 Monate), konnten die Methotrexat-Therapie mit der eingestellten Dosis von ≤25 mg Methotrexat/Woche fortsetzen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosis-Findungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurden zweimal wöchentlich subkutan über eine Dauer von 6 Monaten verabreicht. Am Ende der doppelblinden Studie konnten die Patienten an einer offenen Langzeit-Fortsetzungsstudie mit einer Gesamtlaufzeit von bis zu 2 Jahren teilnehmen.
• +Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patienten waren in einem Alter von 18 bis 70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis (≥3 geschwollene Gelenke, ≥3 druckempfindliche Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1) Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP); (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von Rheumaknoten und Vorliegen einer Psoriasis); (3) Arthritis mutilans; (4) asymmetrische Psoriasis-Arthritis; oder (5) Spondylitis-ähnliche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ), bei der die charakteristische Zielläsion einen Durchmesser von ≥2 cm aufwies. Die Patienten waren zuvor mit nicht-steroidalen Antirheumatika (86%), Basistherapeutika (80%) und Kortikosteroiden (24%) behandelt worden. Die Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt wurden (konstante Dosis für ≥2 Monate), konnten die Methotrexat-Therapie mit der eingestellten Dosis von ≤25 mg Methotrexat/Woche fortsetzen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosis-Findungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurden 2x wöchentlich subkutan über eine Dauer von 6 Monaten verabreicht. Am Ende der doppelblinden Studie konnten die Patienten an einer offenen Langzeit-Fortsetzungsstudie mit einer Gesamtlaufzeit von bis zu 2 Jahren teilnehmen.
• - Prozentsatz der Patienten
• -Placebo Etanercept a
• -Ansprechen der Psoriasis-Arthritis n=104 n=101
• + Prozentsatz der
• + Patienten
• +Placebo Etanercepta
• +Ansprechen der Psoriasis-Arthritis n=104 n=101
• -Monat 3 15 59b
• -Monat 6 13 50b
• +Monat 3 15 59b
• +Monat 6 13 50b
• -Monat 3 4 38b
• -Monat 6 4 37b
• +Monat 3 4 38b
• +Monat 6 4 37b
• -Monat 3 0 11b
• -Monat 6 1 9c
• +Monat 3 0 11b
• +Monat 6 1 9c
• -Monat 3 31 72b
• -Monat 6 23 70b
• +Monat 3 31 72b
• +Monat 6 23 70b
• +a: 25 mg Etanercept subkutan 2x wöchentlich.b: p<0,001,
• +im Vergleich zu Placebo.c: p<0,01, im Vergleich zu
• +Placebo.
• +
• -a: 25 mg Etanercept subkutan zweimal wöchentlich
• -b: p<0,001, Etanercept im Vergleich zu Placebo.
• -c: p<0,01, Etanercept im Vergleich zu Placebo.
• + 
• - Placebo (n=104) Etanercept (n=101)
• -Monat 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a
• + Placebo(n=104) Etanercept(n=101)
• +Monat 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a
• +
• + 
• +
• -Es wurde keine Studie bei Patienten mit Psoriasis Arthritis unter Anwendung des Dosierungsschemas von 50 mg Etanercept einmal wöchentlich durchgeführt. Die Evidenz zur Wirksamkeit dieses Verabreichungsschemas bei Patienten mit Psoriasis Arthritis stützt sich auf die Resultate einer Studie bei Patienten mit Morbus Bechterew.
• +Es wurde keine Studie bei Patienten mit Psoriasis Arthritis unter Anwendung des Dosierungsschemas von 50 mg Etanercept 1x wöchentlich durchgeführt. Die Evidenz zur Wirksamkeit dieses Verabreichungsschemas bei Patienten mit Psoriasis Arthritis stützt sich auf die Resultate einer Studie bei Patienten mit Morbus Bechterew.
• -Die Wirksamkeit von Etanercept bei Morbus Bechterew wurde in vier randomisierten, doppelblinden Studien bei 401 Patienten mit Morbus Bechterew untersucht, indem die 2-mal wöchentliche Gabe von 25 mg Etanercept verglichen wurde mit Placebo. Insgesamt wurden 401 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen 203 mit Etanercept behandelt wurden. Die umfangreichste Studie schloss Patienten (n=277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mit aktivem Morbus Bechterew ein. Der aktive Morbus Bechterew war definiert durch jeweils ≥30 Punkte auf den visuellen Analogskalen (VAS) für die jeweils durchschnittliche Dauer und Intensität der Morgensteifigkeit sowie mit einem VAS-Wert ≥30 bei mindestens 2 der folgenden 3 Parametern: globale Einschätzung durch den Patienten, durchschnittliche VAS-Werte für nächtliche und globale Rückenschmerzen, Durchschnittswert aus den 10 Fragen des Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patienten, die auf Basistherapeutika, nicht-steroidale Antirheumatika oder Kortikosteroide eingestellt waren, konnten diese in unveränderter Dosierung fortführen. Patienten mit vollständiger Ankylose der Wirbelsäule wurden nicht in die Studie aufgenommen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosisfindungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurde für die Dauer von 6 Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht.
• +Die Wirksamkeit von Etanercept bei Morbus Bechterew wurde in vier randomisierten, doppelblinden Studien bei 401 Patienten mit Morbus Bechterew untersucht, indem die 2-mal wöchentliche Gabe von 25 mg Etanercept verglichen wurde mit Placebo. Insgesamt wurden 401 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen 203 mit Etanercept behandelt wurden. Die umfangreichste Studie schloss Patienten (n=277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mit aktivem Morbus Bechterew ein. Der aktive Morbus Bechterew war definiert durch jeweils ≥30 Punkte auf den visuellen Analogskalen (VAS) für die jeweils durchschnittliche Dauer und Intensität der Morgensteifigkeit sowie mit einem VAS-Wert ≥30 bei mindestens 2 der folgenden 3 Parametern: globale Einschätzung durch den Patienten, durchschnittliche VAS-Werte für nächtliche und globale Rückenschmerzen, Durchschnittswert aus den 10 Fragen des Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patienten, die auf Basistherapeutika, nicht-steroidale Antirheumatika oder Kortikosteroide eingestellt waren, konnten diese in unveränderter Dosierung fortführen. Patienten mit vollständiger Ankylose der Wirbelsäule wurden nicht in die Studie aufgenommen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosisfindungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurde für die Dauer von 6 Monaten 2x wöchentlich subkutan verabreicht.
• - Prozentsatz der Patienten
• -Ansprechrate des Morbus Bechterew Placebo n=139 Etanercept n=138
• + Prozentsatz der
• + Patienten
• +Ansprechrate des Morbus Bechterew Placebon=139 Etanerceptn=138
• -2 Wochen 22 46a
• -3 Monate 27 60a
• -6 Monate 23 58a
• +2 Wochen 22 46a
• +3 Monate 27 60a
• +6 Monate 23 58a
• -2 Wochen 7 24a
• -3 Monate 13 45a
• -6 Monate 10 42a
• +2 Wochen 7 24a
• +3 Monate 13 45a
• +6 Monate 10 42a
• -2 Wochen 2 12b
• -3 Monate 7 29b
• -6 Monate 5 28b
• +2 Wochen 2 12b
• +3 Monate 7 29b
• +6 Monate 5 28b
• +a: p<0,001, im Vergleich zu Placebo.b: p=0,002, im
• +Vergleich zu Placebo.
• +
• -a : p<0,001, Etanercept im Vergleich zu Placebo.
• -b : p=0,002, Etanercept im Vergleich zu Placebo.
• + 
• -In einer vierten Untersuchung wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 356 Patienten mit Morbus Bechterew die Sicherheit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (2 subkutane Injektionen zu 25 mg) verabreicht 1-mal wöchentlich versus 25 mg Etanercept verabreicht 2-mal wöchentlich geprüft. Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil der beiden Verabreichungsschematas (50 mg 1-mal wöchentlich oder 25 mg 2-mal wöchentlich) waren ähnlich.
• +In einer vierten Untersuchung wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 356 Patienten mit Morbus Bechterew die Sicherheit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (2 subkutane Injektionen zu 25 mg) verabreicht 1x wöchentlich versus 25 mg Etanercept verabreicht 2x wöchentlich geprüft. Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil der beiden Verabreichungsschematas (50 mg 1x wöchentlich oder 25 mg 2x wöchentlich) waren ähnlich.
• -Psoriasis-Erkrankte in der Bevölkerung, die «nicht angesprochen haben», sind definiert durch ein unzureichendes Ansprechen (PASI <50 oder PGA, Patient Global Assessment, weniger als gut) oder eine Verschlechterung der Erkrankung während der Behandlung. Dabei mussten die Patienten für eine ausreichend lange Dauer adäquat dosiert sein, um ein Ansprechen auf mindestens jede der drei massgeblichen verfügbaren systemischen Therapien beurteilen zu können.
• +Psoriasis-Erkrankte in der Bevölkerung, die "nicht angesprochen haben" , sind definiert durch ein unzureichendes Ansprechen (PASI <50 oder PGA, Patient Global Assessment, weniger als gut) oder eine Verschlechterung der Erkrankung während der Behandlung. Dabei mussten die Patienten für eine ausreichend lange Dauer adäquat dosiert sein, um ein Ansprechen auf mindestens jede der drei massgeblichen verfügbaren systemischen Therapien beurteilen zu können.
• -Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-2-Studie mit Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥10% der Körperoberfläche betroffen war. 112 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder zweimal in der Woche eine Etanercept-Dosis von 25 mg (n=57) oder zweimal in der Woche Placebo (n=55) für einen Zeitraum von 24 Wochen.
• -In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. Etanercept wurde subkutan in einer Dosierung von 25 mg einmal wöchentlich, 25 mg zweimal wöchentlich oder 50 mg zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Monate verabreicht. In den ersten 12 Wochen des doppelblinden Behandlungszeitraums erhielten die Patienten Placebo oder Etanercept in einer der drei oben genannten Dosierungen. Nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen wurde bei den Patienten der Placebogruppe verblindet mit der Etanercept -Behandlung begonnen (25 mg zweimal wöchentlich); die Patienten der aktiven Behandlungsgruppen fuhren bis Woche 24 mit der Behandlung in der bei der Randomisierung festgelegten Dosierung fort.
• -In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2 identisch. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 25 mg oder 50 mg oder Placebo zweimal wöchentlich für einen Zeitraum von 12 Wochen subkutan verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 25 mg Etanercept zweimal wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 24 Wochen.
• -In Studie 4 wurden 142 Patienten untersucht, die Einschlusskriterien waren ähnlich zu Studie 1 und 2. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 50 mg oder Placebo einmal pro Woche für einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 50 mg Etanercept einmal wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 12 Wochen.
• +Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-II-Studie mit Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥10% der Körperoberfläche betroffen war. 112 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 2x in der Woche eine Etanercept-Dosis von 25 mg (n=57) oder 2x in der Woche Placebo (n=55) für einen Zeitraum von 24 Wochen.
• +In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. Etanercept wurde subkutan in einer Dosierung von 25 mg 1x wöchentlich, 25 mg 2x wöchentlich oder 50 mg 2x wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Monate verabreicht. In den ersten 12 Wochen des doppelblinden Behandlungszeitraums erhielten die Patienten Placebo oder Etanercept in einer der drei oben genannten Dosierungen. Nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen wurde bei den Patienten der Placebo-Gruppe verblindet mit der Etanercept-Behandlung begonnen (25 mg 2x wöchentlich); die Patienten der aktiven Behandlungsgruppen fuhren bis Woche 24 mit der Behandlung in der bei der Randomisierung festgelegten Dosierung fort.
• +In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2 identisch. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 25 mg oder 50 mg oder Placebo 2x wöchentlich für einen Zeitraum von 12 Wochen subkutan verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 25 mg Etanercept 2x wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 24 Wochen.
• +In Studie 4 wurden 142 Patienten untersucht, die Einschlusskriterien waren ähnlich zu Studie 1 und 2. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 50 mg oder Placebo 1x pro Woche für einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 50 mg Etanercept 1x wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 12 Wochen.
• - Studie 2 Studie 3 Studie 4
• -Placebo Etanercept Placebo Etanercept Placebo Etanercept
• -25 mg zweimal wöchentlich 50 mg zweimal wöchentlich 25 mg zweimal wöchentlich 50 mg zweimal wöchentlich 50 mg einmal wöchentlich 50 mg einmal wöchentlich
• -n=166 n=162 n=162 n=164 n=164 n=193 n=196 n=196 n=46 n=96 n=90
• -Ansprechen Woche 12 Woche 12 Woche 24a Woche 12 Woche 24a Woche 12 Woche 12 Woche 12 Woche 12 Woche 12 Woche 24a
• -PASI 50 [%] 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83
• -PASI 75 [%] 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71
• -DSGAb, befallsfrei bzw. nahezu befallsfrei [%] 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64
• + Studie 2 Studie 3 Studie 4
• +Placebo Etanercept Placebo Etanercept Placebo Etanercept
• +25 mg2x wöchentlich 50 mg2x wöchentlich 25 mg2x wöchentlich 50 mg2x wöchentlich 50 mg 1x wöchentlich 50 mg1x wöchentlich
• +n=166 n=162 n=162 n=164 n=164 n=193 n=196 n=196 n=46 n=96 n=90
• +Ansprechen Woche12 Woche12 Woche24a Woche12 Woche24a Woche12 Woche12 Woche12 Woche12 Woche12 Woche24a
• +PASI 50 [%] 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83
• +PASI 75 [%] 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71
• +DSGAb, befallsfrei 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64
• +bzw. nahezu befallsf
• +rei [%]
• +*: p≤0,0001, im
• +Vergleich zu Placebo
• +.a: In Studie 2 und
• +4 wurden in Woche
• +24 keine statistisch
• +en Vergleiche zu
• +Placebo durchgeführt
• +, weil die ursprüngl
• +iche Placebo-Gruppe
• +von Woche 13 bis
• +Woche 24 Etanercept
• +in einer Dosierung
• +von 25 mg 2x wöchent
• +lich oder 50 mg 1x
• +wöchentlich erhalten
• + hatte.b: Dermatolog
• +ist Static Global
• +Assessment. Befallsf
• +rei bzw. nahezu
• +befallsfrei, definie
• +rt als 0 oder 1 auf
• +einer Skala von 0
• +bis 5.
• -*: p≤0,0001 im Vergleich zu Placebo.
• -a: In Studie 2 und 4 wurden in Woche 24 keine statistischen Vergleiche zu Placebo durchgeführt, weil die ursprüngliche Placebo-Gruppe von Woche 13 bis Woche 24 Etanercept in einer Dosierung von 25 mg zweimal wöchentlich oder 50 mg einmal wöchentlich erhalten hatte.
• -b: Dermatologist Static Global Assessment. Befallsfrei bzw. nahezu befallsfrei, definiert als 0 oder 1 auf einer Skala von 0 bis 5.
• + 
• -In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patienten (77%), die ursprünglich in die Gruppe mit zweimal wöchentlich 50 mg randomisiert worden waren und deren Etanercept-Dosis in Woche 12 auf zweimal wöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI 75-Ansprechrate bis Woche 36 gleich. Bei den Patienten, die während der gesamten Studie zweimal wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die PASI 75-Ansprechrate stetig zwischen Woche 12 und 36.
• -In Studie 4 wies in Woche 12 die Gruppe der mit Etanercept behandelten Patienten einen höheren Anteil an Patienten mit PASI-75-Rate auf (38%), verglichen mit der mit Placebo behandelten Gruppe (2%) (p<0,0001). Bei den Patienten, die während der ganzen Studie 50 mg einmal wöchentlich verabreicht erhielten, verbesserte sich die Wirksamkeit weiter, in Woche 24 erreichten 71% eine PASI-75-Rate.
• +In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patienten (77%), die ursprünglich in die Gruppe mit 2x wöchentlich 50 mg randomisiert worden waren und deren Etanercept-Dosis in Woche 12 auf 2x wöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI 75-Ansprechrate bis Woche 36 gleich. Bei den Patienten, die während der gesamten Studie 2x wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die PASI 75-Ansprechrate stetig zwischen Woche 12 und 36.
• +In Studie 4 wies in Woche 12 die Gruppe der mit Etanercept behandelten Patienten einen höheren Anteil an Patienten mit PASI-75-Rate auf (38%), verglichen mit der mit Placebo behandelten Gruppe (2%) (p<0,0001). Bei den Patienten, die während der ganzen Studie 50 mg 1x wöchentlich verabreicht erhielten, verbesserte sich die Wirksamkeit weiter, in Woche 24 erreichten 71% eine PASI-75-Rate.
• -Die Patienten erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen einmal wöchentlich 0,8 mg Etanercept /kg Körpergewicht (bis zu 50 mg) bzw. Placebo. In Woche 12 zeigten mehr der in der Etanercept-Gruppe randomisierten Patienten ein positives Ansprechen bzgl. der Wirksamkeit (z.B. PASI 75) als die randomisierten Patienten der Placebo-Gruppe.
• +Die Patienten erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen 1x wöchentlich 0,8 mg Etanercept/kg KG (bis zu 50 mg) bzw. Placebo. In Woche 12 zeigten mehr der in der Etanercept-Gruppe randomisierten Patienten ein positives Ansprechen bzgl. der Wirksamkeit (z.B. PASI 75) als die randomisierten Patienten der Placebo-Gruppe.
• - Etanercept 0,8 mg/kg einmal wöchentlich (n=106) Placebo (n=105)
• -PASI 75, n (%) 60 (57%)a 12 (11%)
• -PASI 50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%)
• -sPGA befallsfrei bzw. minimal, n (%) 56 (53%)a 14 (13%)
• + Etanercept0,8 mg/kg1x Placebo(n=105)
• + wöchentlich(n=106)
• +PASI 75, n (%) 60 (57%)a 12 (11%)
• +PASI 50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%)
• +sPGA befallsfrei bzw. minimal, n (%) 56 (53%)a 14 (13%)
• +Abkürzung: sPGA-static Physician Global
• +Assessment.a: p<0,0001, im Vergleich zu Placebo.
• +
• -Abkürzung: sPGA-static Physician Global Assessment.
• -a: p<0,0001 im Vergleich zu Placebo.
• -Nach 12 Wochen der doppelblinden Behandlungs-Phase erhielten alle Patienten einmal wöchentlich 0,8 mg Etanercept /kg Körpergewicht (bis zu 50 mg) für weitere 24 Wochen. Die jeweils beobachteten Ansprechraten der offenen und der doppelblinden Studienphasen waren vergleichbar.
• + 
• +Nach 12 Wochen der doppelblinden Behandlungs-Phase erhielten alle Patienten 1x wöchentlich 0,8 mg Etanercept/kg KG (bis zu 50 mg) für weitere 24 Wochen. Die jeweils beobachteten Ansprechraten der offenen und der doppelblinden Studienphasen waren vergleichbar.
• -Die über die oben erwähnte 48 Wochen Studie hinaus anhaltende Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept 0,8 mg/kg Körpergewicht (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) einmal wöchentlich wurde in einer offenen Erweiterungsstudie mit 181 pädiatrischen Patienten mit Plaque Psoriasis bis zu einer Dauer von 2 Jahren beurteilt. Die Langzeitanwendung von Etanercept zeigte keine neuen Sicherheitsaspekte. Das gesamte Nutzen-Risiko Profil blieb positiv und vergleichbar mit den ursprünglichen 48 Wochen Studienergebnissen.
• -Vergleichende klinische Studie mit Erelzi
• -Die Vergleichbarkeit von Erelzi zum Etanercept-Vergleichspräparat wurde in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis gezeigt. Die Patienten erhielten entweder 50 mg Erelzi (264 Patienten) oder das Etanercept Vergleichspräparat (267 Patienten) zweimal wöchentlich. Der Primärendpunkt war die PASI75-Ansprechrate in Woche 12. Die klinische Äquivalenz von Erelzi und dem Etanercept-Vergleichspräparat wurde für den primären Endpunkt PASI75 in Woche 12 gezeigt:
• +Die über die oben erwähnte 48 Wochen Studie hinaus anhaltende Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept 0,8 mg/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) 1x wöchentlich wurde in einer offenen Erweiterungsstudie mit 181 pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis bis zu einer Dauer von 2 Jahren beurteilt. Die Langzeitanwendung von Etanercept zeigte keine neuen Sicherheitsaspekte. Das gesamte Nutzen-Risiko Profil blieb positiv und vergleichbar mit den ursprünglichen 48 Wochen Studienergebnissen.
• +Vergleichende klinische Studie mit Erelzi in Plaque-Psoriasis
• +Die Vergleichbarkeit von Erelzi zum Etanercept-Vergleichspräparat wurde in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis gezeigt. Die Patienten erhielten entweder 50 mg Erelzi (264 Patienten) oder das Etanercept Vergleichspräparat (267 Patienten) zweimal wöchentlich. Der Primärendpunkt war die PASI75-Ansprechrate in Woche 12. Die klinische Äquivalenz von Erelzi und dem Etanercept-Vergleichspräparat wurde für den primären Endpunkt PASI75 in Woche 12 gezeigt:
• +Vergleichende klinische Studie mit Erelzi in rheumatoider Arthritis
• +Die Vergleichbarkeit von Erelzi zum Etanercept-Vergleichspräparat wurde zudem in einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Studie der Phase III bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoiden Arthritis gezeigt. Die Patienten erhielten einmal wöchentlich entweder 50 mg Erelzi (186 Patienten) oder das Etanercept-Vergleichspräparat (190 Patienten). Der primäre Endpunkt war die Äquivalenz der Veränderung im Krankheitsaktivitätsscore (DAS), einschliesslich des mithilfe des C-reaktiven Proteins gemessenen, 28 Gelenke umfassenden Krankheitsaktivitätsscores (DAS28-CRP-Scores), von Baseline bis Woche 24. Die primären Wirksamkeitsergebnisse zeigten eine therapeutische Äquivalenz zwischen Erelzi und dem Etanercept-Vergleichspräparat:
• +Der Unterschied hinsichtlich des Kleinste-Quadrate(KQ)-Mittelwertes zwischen der Behandlungsgruppe mit Erelzi und der mit dem Etanercept-Vergleichspräparat (Erelzi – Etanercept-Vergleichspräparat) lag in Woche 24 bei -0,07 (95 %-CI des Unterschieds: -0,26, +0,12). Das 95 %-CI lag innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen von [-0,6, +0,6].
• +Zusammenfassend bestätigte diese klinische Studie bei einer Patientenpopulation mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis erneut, dass die therapeutische Wirksamkeit von Erelzi vergleichbar ist mit dem Etanercept-Vergleichspräparat.
• +
• -Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine maximale Konzentration nach ca. 48 h nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, dass bei zweimal wöchentlicher Gabe die Steady-State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Etanercept wurden in gesunden Probanden durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1,65±0,66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235±96,6 µg × h/ml. Die Dosisproportionalität wurde nicht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der Clearance festgestellt.
• +Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine maximale Konzentration nach ca. 48 h nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, dass bei 2x wöchentlicher Gabe die Steady-State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Etanercept wurden in gesunden Probanden durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1,65±0,66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235±96,6 µg x h/ml. Die Dosisproportionalität wurde nicht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der Clearance festgestellt.
• -Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Etanercept verläuft biexponentiell. Für Etanercept beträgt das zentrale Verteilungsvolumen 7,6 l, wogegen das Verteilungsvolumen unter Steady-State-Bedingungen bei 10,4 l liegt.
• -Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Serumkonzentrationsprofils bei Patienten mit rheumatoider Arthritis: Cmax: 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin: 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l; die partielle AUC betrug 297 mg × h/l vs. 316 mg × h/l [Angaben für 50 mg Etanercept einmal wöchentlich (n=21) versus 25 mg Etanercept zweimal wöchentlich (n=16)]. In einer offenen «single-dose»- und «cross-over»-Studie mit zwei Behandlungsarmen bei gesunden Probanden zeigte sich, dass die Gabe einer einzigen Injektion von 50 mg Etanercept pro ml bioäquivalent zu zwei Simultan-Injektionen mit je 25 mg Etanercept pro ml war.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Morbus Bechterew betrug der AUC Wert im Steady State 466 µg × h/ml nach Verabreichung von 50 mg Etanercept einmal wöchentlich (n=154) beziehungsweise 474 µg × h/ml bei der Gabe von 25 mg Etanercept zweimal wöchentlich (n=148).
• +Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Etanercept verläuft biexponentiell. Für Etanercept beträgt das zentrale Verteilungsvolumen 7,6 l, wogegen das Verteilungsvolumen unter Steady-State-Bedingungen bei 10,4 l liegt.
• +Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Serumkonzentrationsprofils bei Patienten mit rheumatoider Arthritis: Cmax: 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin: 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l; die partielle AUC betrug 297 mg x h/l vs. 316 mg x h/l [Angaben für 50 mg Etanercept 1x wöchentlich (n=21) versus 25 mg Etanercept 2x wöchentlich (n=16)]. In einer offenen "single-dose" - und "cross-over" -Studie mit zwei Behandlungsarmen bei gesunden Probanden zeigte sich, dass die Gabe einer einzigen Injektion von 50 mg Etanercept pro ml bioäquivalent zu zwei Simultan-Injektionen mit je 25 mg Etanercept pro ml war.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Morbus Bechterew betrug der AUC Wert im Steady State 466 µg x h/ml nach Verabreichung von 50 mg Etanercept 1x wöchentlich (n=154) beziehungsweise 474 µg x h/ml bei der Gabe von 25 mg Etanercept 2x wöchentlich (n=148).
• +Metabolismus
• +Keine Angaben.
• +
• -Alter
• +Ältere Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• -In einer Etanercept -Studie zu polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis erhielten 69 Patienten (im Alter von 4 bis 17 Jahren) 0,4 mg Etanercept/kg zweimal wöchentlich über drei Monate. Die Serumkonzentrationsprofile waren mit denjenigen bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis vergleichbar.
• +In einer Etanercept-Studie zu polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis erhielten 69 Patienten (im Alter von 4 bis 17 Jahren) 0,4 mg Etanercept/kg 2x wöchentlich über 3 Monate. Die Serumkonzentrationsprofile waren mit denjenigen bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis vergleichbar.
• -Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis (im Alter von 4 bis 17 Jahren) erhielten einmal wöchentlich 0,8 mg Etanercept/kg Körpergewicht (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche) für bis zu 48 Wochen. Im Steady State reichten die mittleren Serum-Talspiegel von 1,6 bis 2,1 µg/ml in Woche 12, 24 und 48. Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis und Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (die zweimal wöchentlich 0,4 mg Etanercept/kg Körpergewicht bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche erhielten) waren diese mittleren Konzentrationen vergleichbar. Das gleiche gilt für erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis, die zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept erhielten.
• +Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis (im Alter von 4 bis 17 Jahren) erhielten 1x wöchentlich 0,8 mg Etanercept/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche) für bis zu 48 Wochen. Im Steady State reichten die mittleren Serum-Talspiegel von 1,6 bis 2,1 µg/ml in Woche 12, 24 und 48. Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis und Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (die 2x wöchentlich 0,4 mg Etanercept/kg KG bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche erhielten) waren diese mittleren Konzentrationen vergleichbar. Das gleiche gilt für erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis, die 2x wöchentlich 25 mg Etanercept erhielten.
• -In Studien zur Toxikologie von Etanercept wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität festgestellt. Aufgrund der Ergebnisse einer Vielzahl von in vitro und in vivo Studien wird Etanercept für nicht-mutagen befunden. Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in Nagetieren wurden mit Etanercept keine Kanzerogenitätsstudien sowie Standarduntersuchungen zur Fertilität und postnatalen Toxizität durchgeführt.
• -Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg KG oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg KG), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 aufeinanderfolgende Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen.
• +Sicherheitspharmakologie
• +In Studien zur Toxikologie von Etanercept wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität festgestellt.
• +Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg KG oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach 2x wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg KG), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 aufeinanderfolgende Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen.
• +Genotoxizität
• +Aufgrund der Ergebnisse einer Vielzahl von in vitro und in vivo Studien wird Etanercept für nicht-mutagen befunden.
• +Kanzerogenität
• +Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in Nagetieren wurden mit Etanercept keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
• +Reproduktionstoxizität
• +Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in Nagetieren wurden mit Etanercept keine Standarduntersuchungen zur Fertilität und postnatalen Toxizität durchgeführt.
• +
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Da keine Inkompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Erelzi darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" angegebenen Datum verwendet werden.
• -In der Originalverpackung, im Kühlschrank (2−8 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern. Nicht einfrieren.
• -Erelzi Injektionslösung in Fertigspritze bzw. Fertigpen kann während einer einzelnen Zeitperiode von bis zu 4 Wochen bei Raumtemperatur (bis zu einem Maximum von 25 °C) gelagert werden. Erelzi Injektionslösung in Fertigspritze bzw. Fertigpen, welches nicht innerhalb von vier Wochen nach Entnahme aus dem Kühlschrank und Lagerung bei 15–25 °C verwendet wurde, muss verworfen werden und darf nicht mehr gekühlt werden.
• -Der Patientin/dem Patienten sollte empfohlen werden, sich das Datum, an welchem sie/er Erelzi aus dem Kühlschrank entnommen hat und das Datum, nach welchem Erelzi nicht mehr verwendet werden darf auf der Faltschachtel zu notieren.
• -Injektionslösung in der Fertigspritze bzw. im Fertigpen
• -Das Arzneimittel in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +In der Originalverpackung, im Kühlschrank (2−8°C) und ausser Reichweite von Kindern lagern. Nicht einfrieren.
• +Erelzi, Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. Erelzi SensoReady, Injektionslösung im Fertigpen kann während einer einzelnen Zeitperiode von bis zu 4 Wochen bei Raumtemperatur (bis zu einem Maximum von 25°C) gelagert werden. Erelzi, Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. Erelzi SensoReady, Injektionslösung im Fertigpen, welches nicht innerhalb von vier Wochen nach Entnahme aus dem Kühlschrank und Lagerung bei 15–25°C verwendet wurde, muss verworfen werden und darf nicht mehr gekühlt werden.
• +Der Patientin/dem Patienten sollte empfohlen werden, sich das Datum, an welchem sie/er Erelzi bzw. Erelzi SensoReady aus dem Kühlschrank entnommen hat und das Datum, nach welchem das Arzneimittel nicht mehr verwendet werden darf auf der Faltschachtel zu notieren.
• +Die Arzneimittel in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Injektionslösung in der Fertigspritze
• -Vor der Verabreichung der Injektion sollte die Fertigspritze auf Raumtemperatur gebracht werden, weshalb sie ca. 15−30 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Nadelschutzkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt. Die Fertigspritze darf nicht geschüttelt werden.
• +Erelzi, Injektionslösung in einer Fertigspritze
• +Vor der Verabreichung der Injektion sollte die Fertigspritze auf Raumtemperatur gebracht werden, weshalb sie ca. 15−30 min vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Nadelschutzkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt. Die Fertigspritze darf nicht geschüttelt werden.
• -Injektionslösung im Fertigpen
• -Vor der Verabreichung der Injektion sollte der mit Erelzi vorgefüllte Einweg-Pen SensoReady auf Raumtemperatur gebracht werden, weshalb er ca. 15−30 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Nadelschutzkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt. Prüfen Sie die Lösung durch das Sichtfenster; sie sollte klar oder schillernd, farblos bis leicht gelblich sein und kann kleine durchscheinende oder weisse Proteinpartikel enthalten. Wenn sie verfärbt, trübe ist oder Klumpen, Flocken oder andere als die beschriebenen Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden.
• +Erelzi SensoReady, Injektionslösung im Fertigpen
• +Vor der Verabreichung der Injektion sollte der vorgefüllte Einweg-Pen SensoReady auf Raumtemperatur gebracht werden, weshalb er ca. 15−30 min vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Nadelschutzkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt. Prüfen Sie die Lösung durch das Sichtfenster; sie sollte klar oder schillernd, farblos bis leicht gelblich sein und kann kleine durchscheinende oder weisse Proteinpartikel enthalten. Wenn sie verfärbt, trübe ist oder Klumpen, Flocken oder andere als die beschriebenen Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden.
• -66175, 66176 (Swissmedic).
• +66175, 66176 (Swissmedic)
• -Injektionslösung in Fertigspritze
• -Erelzi 25 mg/0,5 ml: Packungen zu 1, 2 und 4 Fertigspritzen. [B]
• -Erelzi 25 mg/0,5 ml: Bündelpackungen zu 12 Fertigspritzen (3 Packungen zu 4 Fertigspritzen). [B]
• -Erelzi 50 mg/1,0 ml: Packungen zu 1, 2 und 4 Fertigspritzen. [B]
• -Erelzi 50 mg/1,0 ml: Bündelpackungen zu 12 Fertigspritzen (3 Packungen zu 4 Fertigspritzen). [B]
• +Injektionslösung in einer Fertigspritze
• +Erelzi 25 mg/0,5 ml: Packungen zu 1*, 2* und 4 Fertigspritzen. [B]
• +Erelzi 25 mg/0,5 ml: Bündelpackungen zu 12 Fertigspritzen (3 Packungen zu 4 Fertigspritzen)*. [B]
• +Erelzi 50 mg/1,0 ml: Packungen zu 1*, 2 und 4* Fertigspritzen. [B]
• +Erelzi 50 mg/1,0 ml: Bündelpackungen zu 12 Fertigspritzen (3 Packungen zu 4 Fertigspritzen)*. [B]
• -Erelzi SensoReady 50 mg/1,0 ml: Packungen zu 1, 2 und 4 Fertigpens. [B]
• -Erelzi SensoReady 50 mg/1,0 ml: Bündelpackungen zu 12 Fertigpens (3 Packungen zu 4 Fertigpens). [B]
• +Erelzi SensoReady 50 mg/1,0 ml: Packungen zu 1*, 2 und 4* Fertigpens. [B]
• +Erelzi SensoReady 50 mg/1,0 ml: Bündelpackungen zu 12 Fertigpens (3 Packungen zu 4 Fertigpens)*. [B]
• +* zurzeit nicht im Handel
• +
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -Dezember 2017.
• +Dezember 2024