• -Natrii dihydrogenophosphas dihydricus (E 339), Mannitolum (E 421), Polysorbatum 20, L-Methioninum , Alcohol benzylicus (E 1519) 10.0 mg/ml, Benzalkonii chloridum 0.02 mg/ml, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
• +Natrii dihydrogenophosphas dihydricus (E 339), Mannitolum (E 421), Polysorbatum 20, L-Methioninum, Alcohol benzylicus (E 1519) 10.0 mg/ml, Benzalkonii chloridum 0.02 mg/ml, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
• -a) Eine Behandlung mit Ovaleap mit anschliessender Ovulationsauslösung durch humanes Choriongonadotropin (hCG) ist indiziert zur Stimulation des Follikelwachstums und der Ovulation bei Frauen mit hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion, die eine Oligomenorrhö oder eine Amenorrhö aufweisen.
• -Diese Frauen werden der WHO-Gruppe II zugeordnet. Sie erhalten üblicherweise Clomifencitrat als Primärtherapie. Sie weisen eine endogene Östrogenproduktion auf und menstruieren daher entweder spontan oder nach Gestagengabe.
• +a) Eine Behandlung mit Ovaleap mit anschliessender Ovulationsauslösung durch humanes Choriongonadotropin (hCG) ist indiziert zur Stimulation des Follikelwachstums und der Ovulation bei Frauen mit hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion, die eine Oligomenorrhoe oder eine Amenorrhoe aufweisen.
• +Diese Frauen werden der WHO-Gruppe II zugeordnet. Sie weisen eine endogene Östrogenproduktion auf und menstruieren daher entweder spontan oder nach Gestagengabe.
• -b) Ovaleap ist indiziert zu einer gezielten, multifollikulären ovariellen Stimulation bei Frauen, die an ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen teilnehmen wie In-Vitro-Fertilisation (IVF), intratubarer Gametentransfer oder intratubarer Zygotentransfer.
• -c) Ovaleap wird zusammen mit einer Zubereitung aus luteinisierendem Hormon (LH) zur Stimulation der Follikelreifung bei Frauen angewendet, die einen schweren LH- und FSH-Mangel aufweisen. In klinischen Studien wurden diese Patientinnen durch einen endogenen LH-Serumspiegel <1,2 IE/l definiert.
• +b) Ovaleap ist indiziert zur gezielten, multifollikulären ovariellen Stimulation bei Frauen, die an ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen teilnehmen wie In-Vitro-Fertilisation (IVF), intratubarem Gametentransfer oder intratubarem Zygotentransfer.
• +c) Ovaleap wird zusammen mit luteinisierendem Hormon (LH) zur Stimulation der Follikelreifung bei Frauen angewendet, die einen schweren LH- und FSH-Mangel aufweisen.
• -Ovaleap wird zusammen mit humanem Choriongonadotropin zur Stimulierung der Spermatogenese bei Männern angewendet, die an angeborenem oder erworbenem hypogonadotropem Hypogonadismus leiden.
• +Ovaleap wird zusammen mit humanem Choriongonadotropin (hCG) zur Stimulierung der Spermatogenese bei Männern angewendet, die an angeborenem oder erworbenem hypogonadotropem Hypogonadismus leiden.
• -Eine Behandlung mit gonadotropen Hormonen sollte nur von einem Facharzt durchgeführt werden, der mit der Diagnose und Behandlung von Fertilitätsstörungen vertraut ist.
• -Eine Behandlung mit Ovaleap soll nur nach sorgfältigem Ausschluss aller anderen Ursachen einer Infertilität (mechanisch, immunologisch und andrologisch) begonnen werden und nur wenn adäquate endokrinologische und klinische Kontrollen gewährleistet sind.
• +Eine Behandlung mit gonadotropen Hormonen sollte nur von einem Facharzt/einer Fachärztin durchgeführt werden, der/die mit der Diagnose und Behandlung von Fertilitätsstörungen vertraut ist.
• +Eine Behandlung mit Ovaleap soll nur nach sorgfältigem Ausschluss aller anderen Ursachen einer Infertilität (mechanisch, immunologisch und andrologisch) begonnen werden und nur, wenn adäquate endokrinologische und klinische Kontrollen gewährleistet sind.
• +Nach entsprechender Schulung kann die Verabreichung auch durch die Patientin selbst oder ihren Partner erfolgen, sofern die ärztlichen Anweisungen strikt eingehalten werden. Die erste Injektion von Ovaleap muss jedoch grundsätzlich unter direkter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
• +
• -Die speziellen Instruktionen zur Anwendung des gebrauchsfertigen Pens sind während der Schulung zur Selbstapplikation besonders hervorzuheben.
• -Die erste Injektion von Ovaleap muss unter direkter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
• +Der Injektionsort sollte täglich gewechselt werden.
• -Klinische Vergleichsstudien haben gezeigt, dass die Patientinnen mit rekombinantem FSH (r-FSH) im Vergleich zu urinärem FSH (u-FSH) durchschnittlich eine niedrigere Gesamtdosis und eine kürzere Behandlungsdauer benötigen. Deshalb wird empfohlen, eine niedrigere Dosis von Ovaleap zu wählen als für u-FSH.
• -a) Frauen mit Oligo- oder Amenorrhö aufgrund hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion (WHO-Gruppe II)
• -Das Ziel der Behandlung mit Ovaleap ist die Entwicklung eines einzigen reifen Graaf'schen Follikels zur Freisetzung einer Eizelle nach Anwendung von hCG.
• +Tägliche Dosis, Anwendungsschema und Therapieüberwachung müssen individuell angepasst werden, um die Entwicklung der Follikel zu optimieren und das Risiko einer unerwünschten ovariellen Hyperstimulation zu minimieren. Die nachfolgend genannten empfohlenen Anfangsdosen sollten daher unbedingt eingehalten werden.
• +Die Anfangsdosis wird individuell anhand der Eigenschaften der Patientin wie Alter, Body-Mass-Index und Markern der ovariellen Reserve, sowie ggf. anhand des Ansprechens auf eine frühere ovarielle Stimulation festgelegt.
• +Das Ansprechen der Patientin (d.h. Anzahl und Grösse der Follikel) ist mittels Sonographie und/oder Bestimmung der Östrogenspiegel sorgfältig zu überwachen, bis eine adäquate Follikelreifung erreicht wurde. Die Behandlung muss der individuellen ovariellen Reaktion der Patientin angepasst werden. Dabei liefert nur die Sonographie zuverlässige Informationen über die Anzahl der reifenden Follikel sowie deren Grösse.
• +a) Oligo- oder Amenorrhoe aufgrund hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion (WHO-Gruppe II)
• +Das Ziel der Anwendung von Ovaleap zusammen mit luteinisierendem Hormon (LH) besteht in der Entwicklung eines einzelnen Graaf'schen Follikels mit anschliessender endgültiger Reifung durch Gabe von humanem Choriongonadotropin (hCG).
• -Die Behandlung muss der individuellen ovariellen Reaktion der Patientin angepasst werden, abhängig von der sonographisch gemessenen Follikelgrösse und vom Östrogenspiegel im Serum.
• -Einzig die Sonographie liefert zuverlässige Informationen über die Anzahl der reifenden Follikel sowie deren Grösse.
• -Im Allgemeinen beginnt die Therapie mit 75–150 IE Ovaleap täglich. Die Dosis sollte in etwa wöchentlichen oder 14-tägigen Abständen um 37,5 IE (bis zu 75 IE) r-FSH/Tag erhöht oder erniedrigt werden, um eine genügende, jedoch nicht exzessive ovarielle Reaktion zu erzielen (Östrogenspiegel im Serum: 1,1–2,9 nMol/l = 300–800 pg/ml mit einer Erhöhung von ≤100% in 2–3 Tagen; Durchmesser des dominierenden Follikels ≥18 mm). Die maximale Tagesdosis soll 225 IE FSH nicht übersteigen.
• -Spricht eine Patientin nach vierwöchiger Behandlung nicht auf die Therapie an, sollte dieser Behandlungszyklus abgebrochen werden.
• -Sobald eine optimale ovarielle Reaktion erreicht ist, wird 24–48 Stunden nach der letzten Ovaleap Injektion hCG in einer einmaligen Dosis (250 Mikrogramm r-hCG oder 5'000–10'000 IE urinäres hCG) verabreicht. Der Patientin und ihrem Partner sollte empfohlen werden, am Tag der hCG-Gabe und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.
• -Alternativ dazu kann eine intrauterine Insemination (IUI) durchgeführt werden.
• -Bei exzessiver ovarieller Reaktion muss die Behandlung abgebrochen und auf die hCG-Gabe verzichtet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Im nächsten Zyklus sollte dann mit einer niedrigeren Dosis begonnen werden.
• -b) Frauen, die sich einer Superovulation im Rahmen einer In-Vitro-Fertilisation (IVF) oder anderen ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen unterziehen
• -Die Behandlung für die Superovulation beginnt am 2. oder 3. Zyklustag mit der Verabreichung von 150–225 IE Ovaleap täglich. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis eine ausreichende Follikelentwicklung erreicht ist, wobei die Dosis der ovariellen Reaktion der Patientin angepasst wird (bis maximal 450 IE täglich). In der Regel wird eine adäquate Follikelreifung nach durchschnittlich 10 Tagen erreicht (zwischen 5 und 20 Tagen).
• -Eine ausreichende Follikelentwicklung wird anhand der Östrogenspiegel im Serum und mittels Sonographie der Ovarien kontrolliert. Einzig die Sonographie liefert zuverlässige Informationen über die Anzahl der reifenden Follikel sowie deren Grösse.
• -Um die Endreifung des Follikels zu induzieren und die Ovulation auszulösen, wird hCG in einer Dosis von 250 Mikrogramm r-hCG oder 5'000–10'000 IE urinäres hCG einmalig 24–48 Stunden nach der letzten Ovaleap Injektion verabreicht.
• -Eine Downregulierung mit einem GnRH-Agonisten oder -Antagonisten wird häufig zur Unterdrückung des endogenen LH-Peaks und zur Kontrolle einer tonisch erhöhten LH-Sekretion angewendet.
• -In dem am häufigsten angewandten Therapieschema wird mit der Gabe von Ovaleap etwa zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit einem Agonisten begonnen. Die Behandlung mit beiden Präparaten wird fortgeführt, bis eine ausreichende Follikelentwicklung erzielt ist. Während der ersten 7 Tage werden beispielsweise täglich 150–225 IE Ovaleap subkutan verabreicht. Anschliessend wird die Dosis der ovariellen Reaktion angepasst.
• -Wird ein Antagonisten-Schema angewendet, beginnt die Downregulierung am 5. oder 6. Tag der Ovarialstimulierung mit Ovaleap und soll bis zum Abend vor oder am Tag der Ovulation fortgeführt werden.
• -c) Frauen mit Anovulation aufgrund eines schweren LH- und FSH-Mangels
• -Bei Frauen, die an LH- und FSH-Mangel (hypogonadotropem Hypogonadismus) leiden, ist das Ziel der Anwendung von Ovaleap in Verbindung mit Lutropin alfa die Entwicklung eines einzelnen, reifen Graaf'schen Follikels, aus dem nach Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) die Eizelle freigesetzt wird. Ovaleap muss zusammen mit LH täglich durch subkutane Injektion verabreicht werden. Da diese Patientinnen unter einer Amenorrhö leiden und ihre endogene Östrogensekretion niedrig ist, kann mit der Behandlung jederzeit begonnen werden.
• -Die Behandlung sollte der individuellen Reaktion der Patientin, bestimmt durch Ultraschalluntersuchungen der Follikelgrösse und Messungen des Östrogenspiegels angepasst werden. Üblicherweise wird die Therapie mit 75 IE Lutropin alfa und 75–150 IE FSH täglich begonnen.
• -In klinischen Studien wurde belegt, dass die Sensitivität der Ovarien auf r-FSH erhöht wird, wenn Follitropin alfa zusammen mit Lutropin alfa angewendet wird. Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis angezeigt ist, sollte diese vorzugsweise in 7–14-tägigen Intervallen und vorzugsweise in Schritten von 37,5–75 IE erfolgen. Eine Dosisanpassung von Follitropin alfa sollte vor einer Dosisanpassung von Lutropin alfa vorgenommen werden.
• -Klinische Studien haben gezeigt, dass manche Patientinnen bis zu 225 IE Lutropin alfa und 150 IE Follitropin alfa pro Tag benötigen, um eine optimale Follikelreifung zu erzielen.
• +Im Allgemeinen wird die Therapie mit 75–150 IE Ovaleap täglich begonnen. Falls erforderlich, sollte die Dosis in Intervallen von 7- oder (vorzugsweise) 14 Tagen jeweils um 37,5 IE (bis 75 IE) r-FSH/Tag erhöht oder reduziert werden, um eine ausreichende ovarielle Reaktion zu erzielen und eine exzessive Reaktion zu vermeiden. Ziel sind dabei Serumestradiol-Spiegel von 1,1–2,9 nMol/L entsprechend 300–800 pg/ml mit einer Erhöhung von ≤100% innerhalb von 2–3 Tagen sowie ein Durchmesser des dominierenden Follikels ≥18 mm. Die maximale Tagesdosis soll 225 IE FSH nicht übersteigen.
• +Spricht eine Patientin nicht auf die Behandlung an, sollte der entsprechende Behandlungszyklus abgebrochen werden.
• +Bei erfolgreicher ovarieller Stimulation werden 24–48 Stunden nach der letzten Ovaleap-Injektion einmalig 250 Mikrogramm rekombinantes Choriongonadotropin alfa (r-hCG) oder 5'000-10'000 IE hCG injiziert. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der hCG-Injektion und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben. Alternativ kann eine intrauterine Insemination durchgeführt werden.
• +Im Falle einer exzessiven ovariellen Reaktion ist die Behandlung abzubrechen und auf die hCG-Gabe zu verzichten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Der nächste Behandlungszyklus sollte in diesem Fall mit einer niedrigeren Dosis begonnen werden.
• +b) Superovulation im Rahmen einer In-Vitro-Fertilisation (IVF) oder anderen ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen
• +Die Behandlung beginnt am 2. oder 3. Zyklustag üblicherweise mit der Verabreichung von 150–225 IE Ovaleap täglich. Falls eine überschiessende ovarielle Reaktion erwartet wird, kann auch eine Anfangsdosis <150 IE gewählt werden.
• +Die Behandlung wird fortgesetzt, bis eine adäquate Follikelentwicklung erreicht ist, wobei die Dosis der individuellen Reaktion der Patientin angepasst wird. Im Falle einer geringen ovariellen Reaktion kann die Dosis schrittweise bis auf 450 IE pro Tag gesteigert werden. Die maximale Tagesdosis sollte jedoch 450 IE nicht überschreiten.
• +Bei erfolgreicher ovarieller Stimulation werden 24-48 Stunden nach der letzten Ovaleap-Injektion einmalig 250 Mikrogramm r-hCG oder 5'000-10'000 IE hCG injiziert.
• +Ovaleap kann sowohl in Agonisten-Protokollen als auch in Antagonisten-Protokollen angewendet werden.
• +c) schwerer LH- und FSH-Mangel
• +Bei Patientinnen mit schwerem LH- und FSH-Mangel besteht das Ziel der Anwendung von Ovaleap in Verbindung mit luteinisierendem Hormon (LH) in der Unterstützung der Follikelentwicklung mit anschliessender endgültiger Follikelreifung nach Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG). Ovaleap muss zusammen mit LH täglich durch subkutane Injektion verabreicht werden. Falls die Patientin unter einer Amenorrhoe leidet und ihre endogene Östrogensekretion niedrig ist, kann mit der Behandlung jederzeit begonnen werden.
• +Bei Patientinnen mit erworbenem LH- und FSH-Mangel, die menstruieren, sollte die Behandlung am zweiten oder dritten Zyklustag begonnen werden.
• +Üblicherweise wird die Therapie mit 75 IE Lutropin alfa und 75–150 IE FSH täglich begonnen.
• +Die Sensitivität der Ovarien auf Follitropin alfa wird erhöht, wenn Follitropin alfa zusammen mit Lutropin alfa angewendet wird. Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis angezeigt ist, sollte diese vorzugsweise in 7–14-tägigen Intervallen und vorzugsweise in Schritten von 37,5–75 IE erfolgen. Eine Dosisanpassung von Follitropin alfa sollte dabei vor einer Dosisanpassung von Lutropin alfa vorgenommen werden.
• +In klinischen Studien benötigten manche Patientinnen für eine optimale Follikelentwicklung bis zu 225 IE Lutropin alfa und 150 IE Follitropin alfa pro Tag.
• -Nach erfolgreicher Stimulation werden 24–48 Stunden nach der letzten Injektion von Ovaleap und Lutropin alfa einmalig 250 Mikrogramm r-hCG oder 5'000–10'000 IE hCG injiziert. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der Injektion von hCG und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.
• -Als Alternative kann auch eine intrauterine Insemination (IUI) durchgeführt werden.
• -Eine Lutealphasenunterstützung kann in Betracht gezogen werden, da nach der Ovulation ein Mangel an luteotropen Substanzen (LH/hCG) zu einer frühen Inaktivierung des Corpus Luteum führen könnte.
• +Nach erfolgreicher Stimulation werden 24–48 Stunden nach der letzten Injektion von Ovaleap und Lutropin alfa einmalig 250 Mikrogramm r-hCG oder 5'000–10'000 IE hCG injiziert. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der hCG-Injektion und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.
• +Alternativ kann auch ein assistiertes Reproduktionsverfahren (ART) zur Anwendung kommen.
• +Eine Lutealphasenunterstützung kann in Betracht gezogen werden, da ein Mangel an luteotropen Substanzen (LH/hCG) nach der Ovulation zu einer frühen Inaktivierung des Corpus Luteum führen könnte.
• -Die Behandlung soll durch einen Arzt eingeleitet werden, der in Andrologie spezialisiert ist.
• -Um eine zufriedenstellende Virilisierung zu erreichen, muss eine Behandlung mit hCG vorausgehen.
• -Ovaleap soll in einer Dosierung von 150 IE dreimal pro Woche zusammen mit hCG mindestens 4 Monate lang verabreicht werden. Wenn die Spermatogenese nach dieser Zeit noch nicht erreicht wurde, wird die Behandlung fortgesetzt. Die gegenwärtige klinische Erfahrung zeigt, dass eine Behandlung bis zu 18 Monaten erforderlich sein kann, um die Spermatogenese zu induzieren.
• +Die Behandlung soll durch einen Arzt/eine Ärztin eingeleitet werden, der/die in Andrologie spezialisiert ist. Um eine zufriedenstellende Virilisierung zu erreichen, muss eine Behandlung mit hCG vorausgehen.
• +Ovaleap soll in einer Dosierung von 150 IE dreimal pro Woche zusammen mit hCG mindestens 4 Monate lang verabreicht werden. Wenn die Spermatogenese nach dieser Zeit noch nicht erreicht wurde, wird die Behandlung fortgesetzt. Die gegenwärtige klinische Erfahrung zeigt, dass eine Behandlung für bis zu 18 Monate erforderlich sein kann, um die Spermatogenese zu induzieren.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +
• -Follitropin alfa wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Deshalb darf Ovaleap bei dieser Patientengruppe nicht eingesetzt werden.
• -Ältere Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ovaleap bei älteren Patienten wurde nicht untersucht. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
• +Ovaleap besitzt in dieser Altersgruppe keine Indikation.
• +Ältere Patientinnen
• +Ovaleap besitzt in dieser Altersgruppe keine Indikation.
• -Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Ovaleap bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht. Daher können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• +Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Follitropin alfa wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Daher können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• -Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Ovaleap bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde nicht untersucht. Daher können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• +Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Follitropin alfa wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Daher können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• --Schwangerschaft; Stillzeit;
• --Ovarialvergrösserungen oder Ovarial-Zysten, die nicht auf einem polyzystischen Ovarialsyndrom beruhen;
• +-Vergrösserung der Ovarien oder Ovarialzysten unbekannter Ursache (ausgenommen polyzystisches Ovarialsyndrom);
• +-Schwangerschaft; Stillzeit;
• --Erhöhte Plasma-FSH Werte, die auf eine primäre Ovarialinsuffizienz hindeuten;
• +primäre Ovarialinsuffizienz;
• --Uterusmyome, die eine Schwangerschaft unmöglich machen.
• --Primäre testikuläre Insuffizienz.
• +primäre testikuläre Insuffizienz.
• -Ovaleap darf nur von Ärzten angewendet werden, die mit Fertilitätsproblemen und deren Behandlung umfassend vertraut sind.
• -Die Gonadotropintherapie erfordert eine bestimmte zeitliche Verpflichtung von Ärzten und medizinischem Personal sowie die Verfügbarkeit geeigneter medizinischer Überwachungseinrichtungen. Bei Frauen verlangt ein sicherer und wirksamer Einsatz von Ovaleap die Überwachung der ovariellen Response mittels Ultraschall, vorzugsweise in Kombination mit regelmässigen Messungen der Östradiolspiegel im Serum.
• -Der Injektionsort sollte täglich gewechselt werden. Die speziellen Instruktionen zur Anwendung des Ovaleap Pens sind während der Schulung zur Selbstapplikation besonders hervorzuheben (siehe "Hinweise für die Handhabung" ).
• -Die Reaktion verschiedener Patientinnen auf die FSH-Verabreichung kann zu einem gewissen Grad variieren bis hin zu einer mangelhaften Reaktion auf FSH bei einigen Patientinnen.
• -Es sollte bei Männern wie Frauen jeweils die in Bezug auf das Behandlungsziel geringste wirksame Dosis verwendet werden.
• -Sehr seltene Fälle von schwerwiegenden allergischen bzw. anaphylaktischen Reaktionen wurden nach vorausgehenden leichten allergischen Reaktionen und/oder nach Reexposition in späteren Behandlungszyklen sowie nach Erstinjektion beobachtet.
• -Patienten mit einer Porphyrie in der Eigen- oder Familienanamnese müssen während der Behandlung mit Ovaleap engmaschig überwacht werden, und bei einer Verschlechterung der Symptome ist ein Abbruch der Behandlung notwendig.
• +Ovaleap darf nur von Ärzten angewendet werden, die mit Fertilitätsstörungen und deren Behandlung umfassend vertraut sind.
• +Die Gonadotropintherapie erfordert eine bestimmte zeitliche Verpflichtung seitens der Ärzte und des medizinischen Personals sowie die Verfügbarkeit geeigneter medizinischer Überwachungseinrichtungen. Bei Frauen verlangt ein sicherer und wirksamer Einsatz von Ovaleap eine sonographische Überwachung der ovariellen Response, vorzugsweise in Kombination mit regelmässigen Messungen der Estradiolspiegel im Serum.
• +Das Ansprechen auf die FSH-Gabe weist eine gewisse inter-individuelle Variabilität auf, bis hin zu einer unzureichenden Reaktion auf FSH bei einigen Patientinnen.
• +Sowohl bei Frauen als auch bei Männern sollte jeweils die geringste zur Erreichung des Behandlungszieles wirksame Dosis verwendet werden.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Bei Patientinnen, welche in vorausgehenden Behandlungszyklen leichte allergische Reaktionen gezeigt hatten, wurden in sehr seltenen Fällen nach Reexposition in späteren Behandlungszyklen schwerwiegende allergische bzw. anaphylaktische Reaktionen beobachtet. Auch nach Erstinjektion von Ovaleap wurde über solche Ereignisse berichtet.
• +Porphyrie
• +Patienten mit einer Porphyrie in der Eigen- oder Familienanamnese müssen während der Behandlung mit Ovaleap engmaschig überwacht werden. Bei einer Verschlechterung der Symptome ist ein Abbruch der Behandlung notwendig.
• -Behandlung bei Frauen
• -Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares genau abgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft ausgeschlossen sein. Insbesondere müssen die Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hyperprolaktinämie sowie auf Tumoren der Hypophyse und des Hypothalamus untersucht und entsprechend behandelt werden.
• +Warnhinweise für die Anwendung bei Frauen
• +Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares genau abgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft ausgeschlossen sein. Insbesondere müssen die Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hyperprolaktinämie untersucht und gegebenenfalls entsprechend behandelt werden.
• +Bei Vorliegen von Myomen, welche die Austragung einer Schwangerschaft unmöglich erscheinen lassen, sollte Follitropin nicht bzw. erst nach einer geeigneten Behandlung des Uterus myomatosus angewendet werden.
• -Eine gewisse Vergrösserung der Ovarien ist bei einer kontrollierten Stimulation der Ovarien zu erwarten. Bei zu starker Stimulierung kann es jedoch zu einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom (OHSS) kommen. Dieses umfasst eine deutliche Ovarialvergrösserung, hohe Sexualsteroidkonzentrationen im Serum und eine erhöhte vaskuläre Permeabilität, welche zu einer Flüssigkeitsverschiebung in den peritonealen, den pleuralen und selten auch in den perikardialen Raum führen kann.
• +Eine gewisse Vergrösserung der Ovarien ist bei einer kontrollierten ovariellen Stimulation  zu erwarten. Bei zu starker Stimulation mit überschiessender Östrogenreaktion kann es zur Ausreifung multipler Follikel und zu einem OHSS kommen. Zeichen eines OHSS sind eine deutliche Ovarialvergrösserung und hohe Sexualsteroid-konzentrationen im Serum sowie eine erhöhte vaskuläre Permeabilität, welche zu einer Flüssigkeitsverschiebung in den peritonealen, den pleuralen und selten auch in den perikardialen Raum führen kann.
• -Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom wird ein OHSS häufiger beobachtet und bildet sich normalerweise ohne Behandlung wieder zurück.
• +In jeder Einrichtung, in welcher ovarielle Stimulationsbehandlungen durchgeführt werden, sollte eine Standardbehandlung des OHSS implementiert sein und ggf. entsprechend durchgeführt werden.
• -Mild oder moderat verlaufende OHSS heilen normalerweise spontan nach zwei bis drei Wochen (bzw. mit Eintreten der Menstruation) wieder ab.
• -Bei einem schweren OHSS (ca. 1%) werden folgende Symptome beobachtet: Unterleibsschmerzen, aufgeblähter Bauch, starke Ovarialvergrösserung, Gewichtszunahme, Dyspnoe, Oligurie und gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.
• -Es kann zu Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolytstörungen, sekundärem Hypoaldosteronismus, Hyperkoagulabilität des Blutes, Aszites, Hämoperitoneum, Pleuraergüssen und akuter Atemnot kommen. Selten können bei einem schweren OHSS Komplikationen auftreten wie Ovarialtorsion oder thromboembolische Ereignisse, z.B. Lungenembolie, Schlaganfall oder Herzinfarkt.
• +Mild oder moderat verlaufende OHSS heilen normalerweise spontan nach 2-3 Wochen (bzw. mit Eintreten der Menstruation) wieder ab.
• +Bei einem schweren OHSS (ca. 1%) werden folgende Symptome beobachtet: Unterleibsschmerzen, aufgeblähter Bauch, starke Ovarialvergrösserung, Gewichtszunahme, Dyspnoe, Oligurie und gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.
• +Es kann zu Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolytstörungen, sekundärem Hypoaldosteronismus, Hyperkoagulabilität des Blutes, Aszites, Hämoperitoneum, Pleuraergüssen und akuter Atemnot kommen. Ausserdem ist das Risiko für thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, Schlaganfall, Herzinfarkt) erhöht. Weitere sehr seltene Komplikationen eines schweren OHSS stellen eine Ovarialtorsion und ein Hämoperitoneum dar.
• -Um das Risiko für OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft zu verringern, werden Ultraschalluntersuchungen sowie Bestimmungen der Östradiolspiegel im Serum empfohlen. Bei anovulatorischen Patientinnen ist das Risiko für ein OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft erhöht bei Östradiolspiegeln im Serum von mehr als 900 pg/ml (3'300 pmol/l) und bei Vorliegen von mehr als drei Follikeln mit einem Durchmesser von ≥14 mm. Beim Einsatz von Ovaleap in der assistierten Reproduktion ist das Risiko eines OHSS erhöht, wenn Östradiolspiegel im Serum von mehr als 3'000 pg/ml (11'000 pmol/l) und 20 oder mehr Follikel mit einem Durchmesser von ≥12 mm vorliegen. Wenn der Östradiolspiegel im Serum höher ist als 5'500 pg/ml (20'200 pmol/l) und die Gesamtzahl der Follikel 40 oder mehr beträgt, sollte kein hCG verabreicht werden.
• -Bei einer einfachen ovariellen Stimulation wird durch Einhaltung der empfohlenen Dosierung und der Überwachungsintervalle (Ultraschall und Messungen der Östradiolspiegel im Serum) das Risiko eines OHSS reduziert.
• -Bei Patientinnen, die sich einer Superovulation unterziehen, ist die Gefahr einer Hyperstimulation aufgrund einer überschiessenden Östrogenreaktion und einer multifollikulären Entwicklung erhöht. Die Häufigkeit eines OHSS kann durch Absaugen sämtlicher Follikel vor der Ovulation vermindert werden.
• -Vor Verabreichung von hCG zur Auslösung der Ovulation führt eine überschiessende Reaktion der Ovarien auf die Gonadotropinbehandlung selten zu einem OHSS. Es ist deshalb empfehlenswert, in Fällen einer ovariellen Hyperstimulation kein hCG zu verabreichen und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Coitus zu haben oder geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden.
• -Sollten unter der Behandlung mit Ovaleap die oben erwähnten Symptome auftreten, ist eine sorgfältige ärztliche Untersuchung angezeigt. Die Behandlung mit Ovaleap sollte in diesen Fällen abgebrochen werden, und es darf kein hCG verabreicht werden.
• +Bei einer einfachen ovariellen Stimulation wird das Risiko eines OHSS durch Einhaltung der empfohlenen Dosierung und der Überwachungsintervalle reduziert. Zur frühzeitigen Identifizierung und Minimierung von Risikofaktoren für die Entwicklung eines OHSS (oder das Eintreten einer Mehrlingsschwangerschaft, siehe unten) werden sonographische Untersuchungen sowie eine Bestimmung der Serumestradiol-Spiegel empfohlen.
• +Bei Patientinnen, die sich einer Superovulation unterziehen, ist die Gefahr einer Hyperstimulation aufgrund einer überschiessenden Östrogenreaktion und der Entwicklung mehrerer Follikel erhöht.
• +Die Häufigkeit eines OHSS kann durch Absaugen sämtlicher Follikel vor der Ovulation vermindert werden.
• +Bei anovulatorischen Patientinnen ist das Risiko für ein OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft erhöht bei Serumestradiolspiegeln von mehr als 900 pg/ml (3'300 pmol/l) und bei Vorliegen von mehr als 3 Follikeln mit einem Durchmesser von ≥14 mm. Beim Einsatz von FSH in der assistierten Reproduktion ist das Risiko eines OHSS erhöht, wenn Serumestradiolspiegel von mehr als 3'000 pg/ml (11'000 pmol/l) und 20 oder mehr Follikel mit einem Durchmesser von ≥12 mm vorliegen.
• +Vor Verabreichung von hCG zur Auslösung der Ovulation führt eine überschiessende Reaktion der Ovarien auf die Gonadotropinbehandlung selten zu einem OHSS. Es ist deshalb empfehlenswert, in Fällen einer ovariellen Hyperstimulation kein hCG zu verabreichen und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Coitus zu haben oder geeignete Kontrazeptionsmethoden (Barrieremethoden) anzuwenden.
• +Bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom wird ein OHSS häufiger beobachtet und bildet sich normalerweise ohne Behandlung wieder zurück.
• +Sollten unter der Behandlung mit Follitropin alfa die oben erwähnten Symptome auftreten, ist eine sorgfältige ärztliche Untersuchung angezeigt. Die Behandlung mit Ovaleap sollte in diesen Fällen abgebrochen werden, und es darf kein hCG zur Ovulationsinduktion verabreicht werden.
• -Im Falle eines schweren OHSS, muss die Patientin hospitalisiert und eine Therapie des OHSS eingeleitet werden. Die Behandlung des OHSS erfolgt symptomatisch. Insbesondere muss auf einen Ausgleich des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts geachtet werden.
• +Im Falle eines schweren OHSS muss die Patientin hospitalisiert und eine Therapie des OHSS eingeleitet werden. Die Behandlung des OHSS erfolgt symptomatisch. Insbesondere muss auf einen Ausgleich des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts geachtet werden.
• +Die Patientin und ihr Partner müssen vor Beginn der Behandlung mit Ovaleap über das Risiko eines OHSS und die entsprechenden Symptome aufgeklärt werden.
• +
• -Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion mit Ovaleap unterziehen, ist die Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht. Bei der Mehrzahl der Mehrlingsschwangerschaften handelt es sich um Zwillinge. Um das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren wird die sorgfältige Überwachung der ovariellen Response empfohlen.
• -Bei Patientinnen, die sich auf eine assistierte Reproduktion vorbereiten, ist das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft hauptsächlich abhängig von der Anzahl der transferierten Embryonen, ihrer Qualität und dem Alter der Patientin.
• -Die Patientinnen müssen vor Behandlungsbeginn über das potentielle Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft informiert werden.
• -Ektopische Schwangerschaften
• -Bei Frauen mit vorhergehenden Eileitererkrankungen besteht das Risiko einer ektopischen Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch Fertilitätsbehandlung eingetreten ist. Die Häufigkeit einer ektopischen Schwangerschaft nach IVF liegt bei 2 bis 5% verglichen mit 1 bis 1,5% in der Allgemeinbevölkerung.
• +Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion mit Follitropin alfa unterziehen, ist die Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht.
• +Bei Patientinnen, die sich einer assistierten Reproduktion unterziehen, ist das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft hauptsächlich abhängig von der Anzahl der transferierten Embryonen, ihrer Qualität und dem Alter der Patientin.
• +Bei den meisten Mehrlingsschwangerschaften handelt es sich um Zwillinge. Um das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird die Einhaltung der empfohlenen Dosierung und eine sorgfältige Überwachung der ovariellen Response empfohlen.
• +Die Patientinnen müssen vor Behandlungsbeginn über das potenzielle Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft informiert werden.
• +Ektope Schwangerschaften
• +Bei Frauen mit Eileitererkrankungen in der Anamnese besteht das Risiko einer ektopen Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch Fertilitätsbehandlung eingetreten ist. Die Häufigkeit einer ektopen Schwangerschaft nach In-Vitro-Fertilisation (IVF) liegt bei 2-5% verglichen mit 1-1,5% in der Allgemeinbevölkerung.
• -Die Häufigkeit von Fehlgeburten ist bei Patientinnen, die sich einer Stimulationsbehandlung oder einer Technik der assistierten Reproduktion unterziehen, höher als bei der Durchschnittsbevölkerung.
• +Die Häufigkeit von Fehlgeburten ist bei Patientinnen, die sich einer Stimulationsbehandlung oder einer Technik der assistierten Reproduktion unterziehen, höher als in der Allgemeinbevölkerung.
• -Die Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach Anwendung von Techniken der assistierten Reproduktion könnte etwas höher liegen als nach spontaner Konzeption. Es wird angenommen, dass dies auf Unterschiede in den Eigenschaften der Eltern (z.B. Alter der Mutter, Eigenschaften der Spermien) und auf Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.
• +Die Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach Anwendung einer ART könnte etwas höher sein als nach spontaner Konzeption. Es wird angenommen, dass dies auf elterliche Faktoren (z.B. Alter der Mutter, Eigenschaften der Spermien) und auf Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.
• -Bei Frauen mit Risikofaktoren für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse, wie Adipositas (BMI >30 kg/m²), Rauchen oder positiver Eigen- oder Familienanamnese kann eine Gonadotropinbehandlung das Risiko solcher Ereignisse (tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult, etc.) weiter erhöhen. Bei diesen Frauen müssen die Vorteile einer Gonadotropinbehandlung gegenüber den Risiken abgewogen werden. Es ist anzumerken, dass eine Schwangerschaft ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert ist.
• +Bei Frauen mit Risikofaktoren für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse, wie Adipositas (Body-Mass-Index >30 kg/m²), Rauchen oder positiver Eigen- oder Familienanamnese, kann eine Gonadotropinbehandlung das Risiko solcher Ereignisse (tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult, etc.) weiter erhöhen. Bei diesen Frauen muss vor Verabreichung eines Gonadotropins eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass eine Schwangerschaft sowie ein OHSS ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert sind.
• -Bei Frauen, die sich multiplen Behandlungszyklen zur Ovulationsinduktion unterzogen, wurde über gutartige wie auch über bösartige Neoplasmen der Ovarien und anderer Fortpflanzungsorgane berichtet. Nach Markteinführung wurden Einzelfälle von malignen Melanomen gemeldet, die de novo oder als Rezidiv (letzteres nach mehrjährigem Intervall) auftraten. Bisher wurde noch nicht nachgewiesen, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren bei infertilen Frauen erhöht.
• -Behandlung bei Männern
• -Erhöhte endogene FSH-Spiegel deuten auf eine primäre testikuläre Insuffizienz hin. Solche Patienten sprechen auf eine Therapie mit Follitropin alfa / hCG nicht an (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Bei Frauen, die sich multiplen Behandlungszyklen zur Ovulationsinduktion unterzogen haben, wurde über gutartige wie auch über bösartige Neoplasmen der Ovarien und anderer Sexualorgane berichtet. Nach Markteinführung wurden ausserdem Einzelfälle von malignen Melanomen gemeldet, die de novo oder als Rezidiv (letzteres nach mehrjährigem Intervall) auftraten. Bisher ist nicht bekannt, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren bei Frauen mit Fertilitätsstörungen erhöht.
• +Warnhinweise für die Anwendung bei Männern
• +Erhöhte endogene FSH-Spiegel deuten auf eine primäre testikuläre Insuffizienz hin. Solche Patienten sprechen auf eine Therapie mit Follitropin alfa/hCG nicht an (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Es wurden keine Interaktionsstudien mit Follitropin alfa durchgeführt. Pharmakokinetische Interaktionen von Follitropin alfa mit anderen Arzneimitteln wurden bisher nicht beobachtet.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ovaleap zusammen mit anderen Arzneimitteln, die zur Ovulationsstimulierung verwendet werden (z.B. hCG, Clomifencitrat), kann die follikuläre Reaktion verstärkt werden, wohingegen bei gleichzeitiger Anwendung eines GnRH-Agonisten oder -Antagonisten zur hypophysären Desensibilisierung eine höhere Dosis von Ovaleap erforderlich sein kann, um eine adäquate ovarielle Reaktion zu erzielen.
• +Es wurden keine Interaktionsstudien mit Follitropin alfa durchgeführt.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Follitropin alfa zusammen mit anderen Arzneimitteln, die zur Stimulierung der Ovulation verwendet werden (z.B. hCG, Clomifencitrat), kann die follikuläre Reaktion verstärkt werden, wohingegen bei gleichzeitiger Anwendung eines GnRH-Agonisten oder -Antagonisten zur hypophysären Desensibilisierung eine höhere Dosis von Ovaleap erforderlich sein kann, um eine adäquate ovarielle Reaktion zu erzielen.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Pharmakokinetische Interaktionen von Follitropin alfa mit anderen Arzneimitteln wurden bisher nicht beobachtet.
• +
• -Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft eine teratogene Wirkung von rekombinantem FSH auszuschliessen. Jedoch wurde bis jetzt keine bestimmte teratogene Wirkung berichtet. In Tierversuchen wurde keine teratogene Wirkung beobachtet.
• +In tierexperimentellen Studien wurden keine teratogene Effekte beobachtet. Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft eine teratogene Wirkung von Follitropin alfa auszuschliessen. Jedoch wurde bis jetzt keine spezifische teratogene Wirkung berichtet.
• -Es ist nicht bekannt, ob r-FSH in die Muttermilch übertritt und wie es sich ggf. auf das Kind auswirkt. Ovaleap ist daher während der Stillzeit kontraindiziert.
• +Es ist nicht bekannt, ob Follitropin alfa in die Muttermilch übertritt und wie es sich ggf. auf das Kind auswirkt. Ovaleap ist daher während der Stillzeit kontraindiziert.
• -"sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000)
• +„sehr häufig“ (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100),„selten“ (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000)
• -Sehr selten: Leichte bis schwere Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen und Schock.
• +Sehr selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen und Schock.
• -Sehr selten: Verschlechterung eines vorbestehenden Asthmas.
• +Sehr selten: Exazerbation oder Verstärkung eines vorbestehenden Asthmas.
• -Sehr häufig: Leichte bis schwere Reaktionen an der Injektionsstelle (23 %; z.B. Erytheme, Schwellung, Schmerzen oder Hämatom).
• +Sehr häufig: leichte bis schwere Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Erytheme, Hämatom, Schwellung und/oder Irritation) (23 %).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (25,4 %).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (25 %).
• -Selten: Thromboembolien.
• +Selten: venöse und arterielle Thromboembolien (v.a. im Rahmen eines schweren OHSS).
• -Gelegentlich: Schweres OHSS (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Gelegentlich: schweres OHSS (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Gynäkomastie, Varikozele.
• +Häufig: Gynäkomastie, Varikozelen.
• -Die Auswirkungen einer Überdosierung von Follitropin alfa sind nicht bekannt. Man kann aber annehmen, dass es dadurch zum Auftreten eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms kommen kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die Auswirkungen einer Überdosierung von Follitropin alfa sind nicht bekannt. Es ist jedoch zu erwarten, dass es zum Auftreten eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms kommen kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Ovaleap besteht aus gentechnologisch hergestelltem follikelstimulierendem Hormon (r-FSH), das von gentechnisch modifizierten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) produziert wird. Bei Frauen besteht die Hauptwirkung von parenteral verabreichtem r-FSH in der Entwicklung reifer Graaf'scher Follikel.
• +Follitropin alfa ist ein rekombinantes follikelstimulierendes Hormon (r-FSH), das von gentechnisch veränderten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt wird.
• +Pharmakodynamik
• +Follikelstimulierendes Hormon (FSH) wird vom Hypophysenvorderlappen als Reaktion auf GnRH abgesondert und stimuliert die Entwicklung der Ovarialfollikel.
• +Klinische Wirksamkeit
• +
• -Pharmakodynamik
• -Keine Angaben.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Ovaleap in der multifollikulären Stimulation wurden in einer randomisierten, Assessor-verblindeten Studie an n=299 Patientinnen im Alter von 19-38 Jahren im Vergleich zum Referenzpräparat Gonal-f untersucht. Für den primären Endpunkt, die Zahl der gewonnenen Oozyten, konnte dabei Aequivalenz zum Referenzpräparat gezeigt werden (unter Ovaleap 12.2±6.8, unter dem Referenzpräparat 12.0±6.8 Oozyten, bei einem vordefinierten Aequivalenzkriterium von ±3 Oozyten).
• -Als Haupt-Sekundärendpunkt der Studie war die Schwangerschaftsrate 12 Wochen nach Embryotransfer definiert, wobei die Studie allerdings nicht für die Erkennung von Unterschieden in den Schwangerschaftsraten gepowert war. Diese Rate (bezogen auf die Gesamtzahl aller Frauen mit erfolgtem Embryotransfer) lag unter Ovaleap bei 29.8%, unter dem Referenzpräparat bei 36.6% (nicht signifikant).
• -Nach subkutaner Verabreichung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit etwa 70%.
• -Nach wiederholter Verabreichung von Follitropin alfa wird der Steady-State mit einem Akkumulationsfaktor von etwa 3 nach 3 bis 4 Tagen erreicht.
• +Nach subkutaner Verabreichung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit etwa 66 %. Für Dosen bis 900 IE konnte Dosisproportonalität gezeigt werden.
• +Nach wiederholter Verabreichung von Follitropin alfa wird der Steady-State mit einem Akkumulationsfaktor von etwa 3 nach 3-4 Tagen erreicht.
• -Nach intravenöser Verabreichung wird Follitropin alfa in den extrazellulären Flüssigkeiten mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 10 Liter.
• +Nach intravenöser Verabreichung wird Follitropin alfa in den extrazellulären Flüssigkeiten mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden verteilt. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 9 und 11 Litern.
• -Die Gesamtclearance beträgt unter Steady-State-Bedingungen 0,6 Liter/Stunde, die terminale Halbwertszeit liegt bei etwa 24 Stunden. Nur ein Achtel der verabreichten Dosis von Follitropin alfa wird mit dem Urin ausgeschieden.
• +Die Gesamtclearance beträgt unter Steady-State-Bedingungen 0,6 Liter/Stunde. Die scheinbare terminale Halbwertszeit nach subkutaner Verabreichung liegt im Bereich von 24 bis 59 Stunden. Nur rund ein Achtel der verabreichten Follitropin alfa-Dosis wird mit dem Urin ausgeschieden.
• -Die Pharmakokinetik von r-FSH wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht untersucht.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von r-FSH wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von r-FSH wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen  nicht untersucht.
• -Die Studien mit Ovaleap wurden durchgeführt ohne zusätzliche sicherheitsrelevante Befunde.
• +Mutagenität
• +Studien zur Mutagenität blieben ohne Befunde.
• -Studien zur Mutagenität blieben ohne Befunde. Die Kanzerogenität wurde aufgrund der vorgesehenen Indikation nicht untersucht.
• +Die Kanzerogenität wurde aufgrund der vorgesehenen Indikation nicht untersucht.
• -Lokale Toxizität
• +Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
• -Ovaleap 900 IE/1.5 ml (66 Mikrogramm/1.5ml) liegt als 1.5 ml Injektionslösung in einer 3 ml Patrone (Typ I Glas) vor, welche mit einem Kolbenstopfen (Bromobutylgummi) und einer gebördelten Gummikappe (Bromobutylgummi) verschlossen ist. [A]
• +Ovaleap 900 IE/1.5 ml (66 Mikrogramm/1.5 ml) liegt als 1.5 ml Injektionslösung in einer 3 ml Patrone (Typ I Glas) vor, welche mit einem Kolbenstopfen (Bromobutylgummi) und einer gebördelten Gummikappe (Bromobutylgummi) verschlossen ist. [A]