• -*Jede Durchstechflasche enthält 182,8 mg Natrium.
• +*Jede Durchstechflasche enthält 182,8 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 25 mg Bezlotoxumab. Eine 40 ml-Durchstechflasche enthält 1000 mg Bezlotoxumab.
• -Zinplava ist indiziert zur Prävention eines Rezidivs einer Clostridium difficile Infektion (CDI) bei Patienten ab 18 Jahren, die eine Antibiotikatherapie gegen eine CDI erhalten und ein hohes Rezidivrisiko einer CDI aufweisen (Risikofaktoren siehe Tabelle 3 «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Zinplava ist indiziert zur Prävention eines Rezidivs einer Clostridium difficile Infektion (CDI) bei Patienten ab 18 Jahren, die eine Antibiotikatherapie gegen eine CDI erhalten und ein hohes Rezidivrisiko einer CDI aufweisen (Risikofaktoren siehe Tabelle 3 "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Zinplava sollte während einer Antibiotikatherapie gegen eine CDI angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zinplava sollte während einer Antibiotikatherapie gegen eine CDI angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die empfohlene Dosis von Zinplava beträgt 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten und wird als Einzeldosis über 60 Minuten als intravenöse (i.v.) Infusion verabreicht. Die Erfahrung mit Zinplava bei Patienten ist auf eine einmalige Episode einer CDI und eine einmalige Anwendung beschränkt und die Sicherheit und Wirksamkeit einer erneuten Gabe von Zinplava bei Patienten mit CDI wurden nicht studiert.
• +Die empfohlene Dosis von Zinplava beträgt 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten und wird als Einzeldosis über 60 Minuten als intravenöse (i.v.) Infusion verabreicht. Die Erfahrung mit Zinplava bei Patienten ist auf eine einmalige Episode einer CDI und eine einmalige Anwendung beschränkt und die Sicherheit und Wirksamkeit einer erneuten Gabe von Zinplava bei Patienten mit CDI wurden nicht studiert.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Zinplava ist kein Antibiotikum und ist nicht zur Behandlung einer akuten CDI-Episode indiziert. Zinplava sollte während einer Antibiotikatherapie gegen eine CDI angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In den zwei Phase 3 Studien wurde Herzversagen bei mit Zinplava behandelten Patienten häufiger berichtet als bei mit Placebo behandelten Patienten. Diese unerwünschten Wirkungen traten hauptsächlich bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) als Grunderkrankung auf. Bei Patienten mit CHF in der Anamnese trat während der 12-wöchigen Studienphase bei 12,7 % (15/118) der mit Zinplava behandelten Patienten und 4,8 % (5/104) der mit Placebo behandelten Patienten Herzversagen als schwerwiegende unerwünschte Wirkung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zudem kam es bei Patienten mit CHF in der Anamnese während der 12-wöchigen Studienphase zu mehr Todesfällen bei den mit Zinplava behandelten Patienten (19,5 % [23/118]) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (12,5 % [13/104]). Die Todesursachen waren unterschiedlich und umfassten Herzinsuffizienz, Infektionen und respiratorische Insuffizienz.
• +Zinplava ist kein Antibiotikum und ist nicht zur Behandlung einer akuten CDI-Episode indiziert. Zinplava sollte während einer Antibiotikatherapie gegen eine CDI angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +In den zwei Phase 3 Studien wurde Herzversagen bei mit Zinplava behandelten Patienten häufiger berichtet als bei mit Placebo behandelten Patienten. Diese unerwünschten Wirkungen traten hauptsächlich bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) als Grunderkrankung auf. Bei Patienten mit CHF in der Anamnese trat während der 12-wöchigen Studienphase bei 12,7 % (15/118) der mit Zinplava behandelten Patienten und 4,8 % (5/104) der mit Placebo behandelten Patienten Herzversagen als schwerwiegende unerwünschte Wirkung auf (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Zudem kam es bei Patienten mit CHF in der Anamnese während der 12-wöchigen Studienphase zu mehr Todesfällen bei den mit Zinplava behandelten Patienten (19,5 % [23/118]) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (12,5 % [13/104]). Die Todesursachen waren unterschiedlich und umfassten Herzinsuffizienz, Infektionen und respiratorische Insuffizienz.
• -Zinplava enthält 182,8 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 9,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Zinplava enthält 182,8 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 9,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Die Sicherheit von Zinplava wurde in zwei Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (MODIFY I und MODIFY II) bei Patienten untersucht, die eine Einzeldosis von 10 mg/kg Zinplava und eine begleitende antibiotische Standardtherapie (Standard of Care, SoC; Metronidazol, Vancomycin oder Fidaxomicin) gegen CDI erhielten. Unerwünschte Wirkungen (unerwünschte Ereignisse unabhängig von Kausalität und Schweregrad), die innerhalb der ersten 4 Wochen nach Verabreichung von Zinplava berichtet wurden, sind für die gepoolte Phase-3-Studienpopulation von 786 Patienten beschrieben. Das mediane Alter der Patienten, die Zinplava erhielten, war 65 Jahre (Bereich 18 bis 100 Jahre), 50 % waren 65 Jahre alt oder älter, 56 % weiblichen Geschlechts und 83 % kaukasischer Herkunft.
• +Die Sicherheit von Zinplava wurde in zwei Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (MODIFY I und MODIFY II) bei Patienten untersucht, die eine Einzeldosis von 10 mg/kg Zinplava und eine begleitende antibiotische Standardtherapie (Standard of Care, SoC; Metronidazol, Vancomycin oder Fidaxomicin) gegen CDI erhielten. Unerwünschte Wirkungen (unerwünschte Ereignisse unabhängig von Kausalität und Schweregrad), die innerhalb der ersten 4 Wochen nach Verabreichung von Zinplava berichtet wurden, sind für die gepoolte Phase-3-Studienpopulation von 786 Patienten beschrieben. Das mediane Alter der Patienten, die Zinplava erhielten, war 65 Jahre (Bereich 18 bis 100 Jahre), 50 % waren 65 Jahre alt oder älter, 56 % weiblichen Geschlechts und 83 % kaukasischer Herkunft.
• -Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen nach einer Behandlung mit Zinplava (berichtet bei ≥4 % der Patienten innerhalb der ersten 4 Wochen nach Infusion, mit einer grösseren Häufigkeit als Placebo) waren Übelkeit, Diarrhö, Fieber und Kopfschmerz.
• +Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen nach einer Behandlung mit Zinplava (berichtet bei ≥4 % der Patienten innerhalb der ersten 4 Wochen nach Infusion, mit einer grösseren Häufigkeit als Placebo) waren Übelkeit, Diarrhö, Fieber und Kopfschmerz.
• -Häufig Kopfschmerz
• +Häufig Kopfschmerz
• -Häufig Übelkeit, Diarrhö
• +Häufig Übelkeit, Diarrhö
• -Häufig Fieber
• +Häufig Fieber
• -Häufig infusionsbedingte Reaktionen†
• -†Infusionsbedingte Reaktionen sind Übelkeit, Müdigkeit, Fieber, Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Dyspnö und Hypertonie, die am Tag der Infusion oder am Tag danach auftreten. Siehe folgenden Abschnitt.
• +Häufig infusionsbedingte
• + Reaktionen†
• +† Infusionsbedingte Reaktionen sind Übelkeit, Müdigkeit, Fieber,
• +Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Dyspnö und Hypertonie, die am Tag der Infusion
• +oder am Tag danach auftreten. Siehe folgenden Abschnitt.
• + 
• +
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, welche innerhalb von 12 Wochen nach Infusion auftraten, wurden bei 29 % der mit Zinplava behandelten Patienten und bei 33 % der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.
• -Herzversagen als schwerwiegende unerwünschte Wirkung wurde bei 2,3 % der mit Zinplava behandelten Patienten und 1,0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, welche innerhalb von 12 Wochen nach Infusion auftraten, wurden bei 29 % der mit Zinplava behandelten Patienten und bei 33 % der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.
• +Herzversagen als schwerwiegende unerwünschte Wirkung wurde bei 2,3 % der mit Zinplava behandelten Patienten und 1,0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Mortalitätsraten waren für die Behandlungsarme während der 12-wöchigen Nachbeobachtungsperiode ähnlich (7 % im Zinplava Behandlungsarm und 8 % im Placebo Behandlungsarm).
• +Die Mortalitätsraten waren für die Behandlungsarme während der 12-wöchigen Nachbeobachtungsperiode ähnlich (7 % im Zinplava Behandlungsarm und 8 % im Placebo Behandlungsarm).
• -Insgesamt 10 % der Patienten in der Zinplava Gruppe erlitten am Tag der Infusion oder am Tag danach eine oder mehrere infusionsspezifische unerwünschte Wirkungen im Vergleich zu 8 % der Patienten in der Placebogruppe. Infusionsspezifische unerwünschte Wirkungen, die bei ≥0,5 % der Patienten, die Zinplava erhielten, berichtet wurden und häufiger als unter Placebo auftraten, waren Übelkeit (3 %), Müdigkeit (1 %), Fieber (1 %), Schwindelgefühl (1 %), Kopfschmerz (2 %), Dyspnö (1 %) und Hypertonie (1 %). Von den Patienten, die eine infusionsspezifische unerwünschte Wirkung erlitten, berichtete die Mehrheit über eine Reaktion mit einer leichten (78 %) oder moderaten (20 %) Maximalintensität, und der Grossteil der Reaktionen bildete sich innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten zurück.
• +Insgesamt 10 % der Patienten in der Zinplava Gruppe erlitten am Tag der Infusion oder am Tag danach eine oder mehrere infusionsspezifische unerwünschte Wirkungen im Vergleich zu 8 % der Patienten in der Placebogruppe. Infusionsspezifische unerwünschte Wirkungen, die bei ≥0,5 % der Patienten, die Zinplava erhielten, berichtet wurden und häufiger als unter Placebo auftraten, waren Übelkeit (3 %), Müdigkeit (1 %), Fieber (1 %), Schwindelgefühl (1 %), Kopfschmerz (2 %), Dyspnö (1 %) und Hypertonie (1 %). Von den Patienten, die eine infusionsspezifische unerwünschte Wirkung erlitten, berichtete die Mehrheit über eine Reaktion mit einer leichten (78 %) oder moderaten (20 %) Maximalintensität, und der Grossteil der Reaktionen bildete sich innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten zurück.
• -Bei Studienbeginn waren die Charakteristika der 781 Patienten, die Zinplava erhielten und der 773 Patienten, die Placebo erhielten, in den verschiedenen Behandlungsgruppen und in MODIFY I und MODIFY II im Allgemeinen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 65 Jahre, 85 % waren kaukasischer Herkunft, 57 % waren weiblichen Geschlechts und 68 % waren stationäre Patienten. Ein vergleichbarer Anteil an Patienten erhielt oral Metronidazol (48 %) oder oral Vancomycin (48 %) als SoC Antibiotikum. Ein kleiner Anteil der Patienten erhielt oral Fidaxomicin (4 %) als SoC Antibiotikum.
• -Die folgenden, mit einem erhöhten Risiko für ein CDI-Rezidiv oder einen CDI-bedingten unerwünschten Ausgang assoziierten Risikofaktoren waren in der Studienpopulation zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses vorhanden: 51 % waren ≥65 Jahre alt, 39 % erhielten ein oder mehrere systemische Antibiotika (während des 12-wöchigen Nachbeobachtungszeitraums), 28 % hatten innerhalb der sechs Monate vor der aktuell behandelten Episode eine oder mehrere CDI-Episoden (15 % hatten zwei oder mehr Episoden vor der aktuell behandelten Episode), 21 % waren immunsupprimiert und bei 16 % lag eine klinisch schwere CDI vor. Ein hypervirulenter Stamm (Ribotyp 027, 078 oder 244) wurde bei 22 % der Patienten mit einer bei Studieneintritt positiven Stuhlkultur isoliert, von denen die Mehrheit (87 %, 189 der 217 Stämme) dem Ribotyp 027 entsprachen.
• +Bei Studienbeginn waren die Charakteristika der 781 Patienten, die Zinplava erhielten und der 773 Patienten, die Placebo erhielten, in den verschiedenen Behandlungsgruppen und in MODIFY I und MODIFY II im Allgemeinen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 65 Jahre, 85 % waren kaukasischer Herkunft, 57 % waren weiblichen Geschlechts und 68 % waren stationäre Patienten. Ein vergleichbarer Anteil an Patienten erhielt oral Metronidazol (48 %) oder oral Vancomycin (48 %) als SoC Antibiotikum. Ein kleiner Anteil der Patienten erhielt oral Fidaxomicin (4 %) als SoC Antibiotikum.
• +Die folgenden, mit einem erhöhten Risiko für ein CDI-Rezidiv oder einen CDI-bedingten unerwünschten Ausgang assoziierten Risikofaktoren waren in der Studienpopulation zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses vorhanden: 51 % waren ≥65 Jahre alt, 39 % erhielten ein oder mehrere systemische Antibiotika (während des 12-wöchigen Nachbeobachtungszeitraums), 28 % hatten innerhalb der sechs Monate vor der aktuell behandelten Episode eine oder mehrere CDI-Episoden (15 % hatten zwei oder mehr Episoden vor der aktuell behandelten Episode), 21 % waren immunsupprimiert und bei 16 % lag eine klinisch schwere CDI vor. Ein hypervirulenter Stamm (Ribotyp 027, 078 oder 244) wurde bei 22 % der Patienten mit einer bei Studieneintritt positiven Stuhlkultur isoliert, von denen die Mehrheit (87 %, 189 der 217 Stämme) dem Ribotyp 027 entsprachen.
• -Studie Zinplava mit SoC† Prozent (n/N) Placebo mit SoC† Prozent (n/N) Adjustierte Differenz (95 % KI)‡ p-Wert
• -MODIFY I 17,4 (67/386) 27,6 (109/395) -10,1 (-15,9, -4,3) 0,0003
• -MODIFY II 15,7 (62/386) 25,7 (97/378) -9,9 (-15,5, -4,3) 0,0003
• -kombiniert (MODIFY I & MODIFY II) 16,5 (129/781) 26,6 (206/773) -10,0 (-14,0; -6,0) <0,0001
• -n = Anzahl der Patienten, die in der analysierten Population die Endpunktkriterien erfüllten N = Anzahl der Patienten, die in die analysierte Population eingeschlossen wurde * Full Analysis Set = Teilmenge aller randomisierter Patienten, ausgenommen Patienten: (i) die keine Infusion der Studienmedikation erhielten, (ii) bei denen kein positives Testergebnis für toxigenes C. difficile im Stuhl vorlag; (iii) die innerhalb des 1tägigen Zeitfensters der Infusion nicht die im Studienprotokoll definierte Standardtherapie erhielten † SoC=antibiotische Standardtherapie (Standard of Care; Metronidazol oder Vancomycin oder Fidaxomicin) ‡ Einseitiger p-Wert, basierend auf der Miettinen und Nurminen Methode, stratifiziert nach Protokoll (MODIFY I und MODIFY II), SoC Antibiotikum (Metronidazol vs. Vancomycin vs. Fidaxomicin) und Hospitalisierungsstatus (stationär vs. ambulant)
• +Studie Zinplava mit SoC†Pro Placebo mit SoC†Proz Adjustierte Differen p-Wert
• + zent (n/N) ent (n/N) z (95 % KI)‡
• +MODIFY I 17,4 (67/386) 27,6 (109/395) -10,1 (-15,9, -4,3) 0,0003
• +MODIFY II 15,7 (62/386) 25,7 (97/378) -9,9 (-15,5, -4,3) 0,0003
• +kombiniert (MODIFY 16,5 (129/781) 26,6 (206/773) -10,0 (-14,0; -6,0) <0,0001
• +I & MODIFY II)
• +n = Anzahl der
• +Patienten, die in
• +der analysierten
• +Population die
• +Endpunktkriterien
• +erfülltenN = Anzahl
• +der Patienten, die
• +in die analysierte
• +Population eingeschl
• +ossen wurde* Full
• +Analysis Set =
• +Teilmenge aller
• +randomisierter
• +Patienten, ausgenomm
• +en Patienten: (i)
• +die keine Infusion
• +der Studienmedikatio
• +n erhielten, (ii)
• +bei denen kein
• +positives Testergebn
• +is für toxigenes C.
• +difficile im Stuhl
• +vorlag; (iii) die
• +innerhalb des
• +1-tägigen Zeitfenste
• +rs der Infusion
• +nicht die im Studien
• +protokoll definierte
• + Standardtherapie
• +erhielten† SoC=antib
• +iotische Standardthe
• +rapie (Standard of
• +Care; Metronidazol
• +oder Vancomycin
• +oder Fidaxomicin)‡
• +Einseitiger p-Wert,
• +basierend auf der
• +Miettinen und
• +Nurminen Methode,
• +stratifiziert nach
• +Protokoll (MODIFY I
• +und MODIFY II), SoC
• +Antibiotikum (Metron
• +idazol vs. Vancomyci
• +n vs. Fidaxomicin)
• +und Hospitalisierung
• +sstatus (stationär
• +vs. ambulant)
• + 
• +
• -Merkmal bei Studieneinschluss Zinplava mit SoC† Prozent (n/m) Placebo mit SoC† Prozent (n/m) Differenz (95 % KI)‡
• -Alter ≥65 Jahre 15,4 (60/390) 31,4 (127/405) -16,0 (-21,7; -10,2)
• -Vorgeschichte einer oder mehrerer Episoden einer CDI in den letzten 6 Monaten 25,0 (54/216) 41,1 (90/219) -16,1 (-24,7; -7,3)
• -Immunsupprimiert§ 14,6 (26/178) 27,5 (42/153) -12,8 (-21,7; -4,1)
• -Schwere CDI¶ 10,7 (13/122) 22,4 (28/125) -11,7 (-21,1; -2,5)
• -Infiziert mit hypervirulentem Stamm# 21,6 (22/102) 32,2 (37/115) -10,6 (-22,1; 1,3)
• -Infiziert mit Ribotyp 027 23,6 (21/89) 34,0 (34/100) -10,4 (-23,0; 2,6)
• -n = Anzahl der Patienten in der Subgruppe, die die Endpunktkriterien erfüllten m = Anzahl der Patienten in der Subgruppe * Full Analysis Set = Teilmenge aller randomisierter Patienten, ausgenommen Patienten: (i) die keine Infusion der Studienmedikation erhielten, (ii) bei denen kein positives Testergebnis für toxigenes C. difficile im Stuhl vorlag; (iii) die innerhalb des 1tägigen Zeitfensters der Infusion nicht die im Studienprotokoll definierte Standardtherapie erhielten † SoC = antibiotische Standardtherapie (Standard of Care; Metronidazol oder Vancomycin oder Fidaxomicin) ‡ Basierend auf der Miettinen und Nurminen Methode ohne Stratifizierung § Basierend auf dem Gesundheitszustand oder den verabreichten Medikationen, der/die zu einer Immunsuppression führen könnte(n) ¶ Zar-Punkteskala ≥2 # Hypervirulenter Stamm: Ribotyp 027, 078 oder 244
• +Merkmal bei Studieneinschluss Zinplava mit SoC†Pro Placebo mit SoC†Proz Differenz (95 % KI)‡
• + zent (n/m) ent (n/m)
• +Alter ≥65 Jahre 15,4 (60/390) 31,4 (127/405) -16,0 (-21,7; -10,2)
• +Vorgeschichte einer oder mehrerer 25,0 (54/216) 41,1 (90/219) -16,1 (-24,7; -7,3)
• +Episoden einer CDI in den letzten
• +6 Monaten
• +Immunsupprimiert§ 14,6 (26/178) 27,5 (42/153) -12,8 (-21,7; -4,1)
• +Schwere CDI¶ 10,7 (13/122) 22,4 (28/125) -11,7 (-21,1; -2,5)
• +Infiziert mit hypervirulentem 21,6 (22/102) 32,2 (37/115) -10,6 (-22,1; 1,3)
• +Stamm#
• +Infiziert mit Ribotyp 027 23,6 (21/89) 34,0 (34/100) -10,4 (-23,0; 2,6)
• +n = Anzahl der Patienten in der
• +Subgruppe, die die Endpunktkriteri
• +en erfülltenm = Anzahl der
• +Patienten in der Subgruppe* Full
• +Analysis Set = Teilmenge aller
• +randomisierter Patienten,
• +ausgenommen Patienten: (i) die
• +keine Infusion der Studienmedikati
• +on erhielten, (ii) bei denen kein
• +positives Testergebnis für
• +toxigenes C. difficile im Stuhl
• +vorlag; (iii) die innerhalb des
• +1-tägigen Zeitfensters der
• +Infusion nicht die im
• +Studienprotokoll definierte
• +Standardtherapie erhielten† SoC =
• +antibiotische Standardtherapie
• +(Standard of Care; Metronidazol
• +oder Vancomycin oder Fidaxomicin)‡
• + Basierend auf der Miettinen und
• +Nurminen Methode ohne
• +Stratifizierung§ Basierend auf
• +dem Gesundheitszustand oder den
• +verabreichten Medikationen,
• +der/die zu einer Immunsuppression
• +führen könnte(n)¶ Zar-Punkteskala
• +≥2# Hypervirulenter Stamm:
• +Ribotyp 027, 078 oder 244
• -Ein sekundärer Endpunkt war umfassende Heilung, definiert als klinische Heilung der vorliegenden CDI Episode und kein CDI-Rezidiv während 12 Wochen nach Infusion. Gemäss den kombinierten Daten von MODIFY I und MODIFY II war Zinplava hinsichtlich umfassender Heilung gegenüber Placebo überlegen (64 % für Zinplava vs. 54 % für Placebo, einseitiges p <0,0001).
• + 
• +Ein sekundärer Endpunkt war umfassende Heilung, definiert als klinische Heilung der vorliegenden CDI Episode und kein CDI-Rezidiv während 12 Wochen nach Infusion. Gemäss den kombinierten Daten von MODIFY I und MODIFY II war Zinplava hinsichtlich umfassender Heilung gegenüber Placebo überlegen (64 % für Zinplava vs. 54 % für Placebo, einseitiges p <0,0001).
• -Nach der Behandlung mit Zinplava in MODIFY I und MODIFY II wurde keiner der 710 auswertbaren Patienten positiv auf behandlungsbedingte Anti-Bezlotoxumab Antikörper getestet. Obwohl Zinplava für die einmalige Verabreichung vorgesehen ist, wurde die Immunogenität nach einer zweiten Verabreichung von 10 mg/kg, 12 Wochen nach der ersten Dosis bei 29 gesunden Probanden beurteilt. Nach der zweiten Dosis wurden keine Anti-Bezlotoxumab Antikörper nachgewiesen.
• +Nach der Behandlung mit Zinplava in MODIFY I und MODIFY II wurde keiner der 710 auswertbaren Patienten positiv auf behandlungsbedingte Anti-Bezlotoxumab Antikörper getestet. Obwohl Zinplava für die einmalige Verabreichung vorgesehen ist, wurde die Immunogenität nach einer zweiten Verabreichung von 10 mg/kg, 12 Wochen nach der ersten Dosis bei 29 gesunden Probanden beurteilt. Nach der zweiten Dosis wurden keine Anti-Bezlotoxumab Antikörper nachgewiesen.
• -Von den 786 mit Zinplava behandelten Patienten waren 50 % 65 Jahre alt oder älter. Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Von den 786 mit Zinplava behandelten Patienten waren 50 % 65 Jahre alt oder älter. Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bezlotoxumab wurden an 1515 Patienten in MODIFY I und MODIFY II untersucht. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 mg/kg Bezlotoxumab lagen die mittleren Werte für AUC(0-∞) und Cmax bei 53'000 μg·h/ml beziehungsweise 185 μg/ml. Bei gesunden Probanden stieg die Exposition gegenüber Bezlotoxumab innerhalb des Dosisbereichs von 0,3 bis 20 mg/kg annähernd proportional zur Dosis an.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bezlotoxumab wurden an 1515 Patienten in MODIFY I und MODIFY II untersucht. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 mg/kg Bezlotoxumab lagen die mittleren Werte für AUC(0-∞) und Cmax bei 53'000 μg·h/ml beziehungsweise 185 μg/ml. Bei gesunden Probanden stieg die Exposition gegenüber Bezlotoxumab innerhalb des Dosisbereichs von 0,3 bis 20 mg/kg annähernd proportional zur Dosis an.
• -Bezlotoxumab zeigt eine geringe extravaskuläre Verteilung. Das mittlere Verteilungsvolumen von Bezlotoxumab betrug 7,33 l (CV: 16 %).
• +Bezlotoxumab zeigt eine geringe extravaskuläre Verteilung. Das mittlere Verteilungsvolumen von Bezlotoxumab betrug 7,33 l (CV: 16 %).
• -Der Körper eliminiert Bezlotoxumab primär durch Proteinabbau. Die mittlere Clearance von Bezlotoxumab betrug 0,317 l/Tag (CV: 41 %) und die terminale Halbwertszeit (t½) ungefähr 19 Tage (28 %).
• +Der Körper eliminiert Bezlotoxumab primär durch Proteinabbau. Die mittlere Clearance von Bezlotoxumab betrug 0,317 l/Tag (CV: 41 %) und die terminale Halbwertszeit (t½) ungefähr 19 Tage (28 %).
• -Die Auswirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurde bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2), mässiger (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) oder schwerer (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (eGFR <15 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Bezlotoxumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt.
• +Die Auswirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurde bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2), mässiger (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) oder schwerer (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (eGFR <15 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Bezlotoxumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt.
• -Die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (definiert als Vorliegen von zwei oder mehreren der folgenden Kriterien: [1] Albumin ≤3,1 g/dl; [2] ALT ≥2x ULN; [3] Gesamtbilirubin ≥1,3x ULN; oder [4] leichte, moderate oder schwere Lebererkrankung gemäss Charlson Co-morbidity Index) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Bezlotoxumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt.
• +Die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (definiert als Vorliegen von zwei oder mehreren der folgenden Kriterien: [1] Albumin ≤3,1 g/dl; [2] ALT ≥2x ULN; [3] Gesamtbilirubin ≥1,3x ULN; oder [4] leichte, moderate oder schwere Lebererkrankung gemäss Charlson Co-morbidity Index) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Bezlotoxumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -·Stellen Sie die verdünnte Lösung unmittelbar nach Entnahme der Durchstechflasche(n) aus der Kühlung her. Vor Herstellung der verdünnten Lösung kann/können die Durchstechflasche(n) auch bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
• -·Prüfen Sie vor der Verdünnung den Inhalt der Durchstechflaschen auf Verfärbungen und Partikel. Zinplava ist eine klare bis mässig opaleszierende, farblose bis blass gelbliche Flüssigkeit. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn die Lösung Verfärbungen aufweist oder sichtbare Partikel enthält.
• -·Die Durchstechflasche nicht schütteln.
• -·Entnehmen Sie das basierend auf dem Körpergewicht des Patienten (in kg) erforderliche Volumen aus der (den) Durchstechflasche(n) und überführen Sie dieses in einen Infusionsbeutel, der entweder 0,9 %ige Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5 %ige Glukoselösung für Injektionszwecke enthält, um eine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration im Bereich von 1 bis 10 mg/ml herzustellen. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen.
• -·Verwerfen Sie die Durchstechflasche(n) und jeglichen unbenutzten Inhalt.
• +-Stellen Sie die verdünnte Lösung unmittelbar nach Entnahme der Durchstechflasche(n) aus der Kühlung her. Vor Herstellung der verdünnten Lösung kann/können die Durchstechflasche(n) auch bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
• +-Prüfen Sie vor der Verdünnung den Inhalt der Durchstechflaschen auf Verfärbungen und Partikel. Zinplava ist eine klare bis mässig opaleszierende, farblose bis blass gelbliche Flüssigkeit. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn die Lösung Verfärbungen aufweist oder sichtbare Partikel enthält.
• +-Die Durchstechflasche nicht schütteln.
• +-Entnehmen Sie das basierend auf dem Körpergewicht des Patienten (in kg) erforderliche Volumen aus der (den) Durchstechflasche(n) und überführen Sie dieses in einen Infusionsbeutel, der entweder 0,9 %ige Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5 %ige Glukoselösung für Injektionszwecke enthält, um eine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration im Bereich von 1 bis 10 mg/ml herzustellen. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen.
• +-Verwerfen Sie die Durchstechflasche(n) und jeglichen unbenutzten Inhalt.
• -·Das Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel. Die verdünnte Lösung von Zinplava darf entweder bei Raumtemperatur während bis zu 16 Stunden oder gekühlt bei 2-8°C während bis zu 24 Stunden gelagert werden. Falls gekühlt gelagert, dann warten Sie vor der Anwendung bis der Infusionsbeutel Raumtemperatur angenommen hat.
• -·Diese Zeitvorgaben schliessen die Lagerung der Infusionslösung im Infusionsbeutel während der Dauer der Infusion ein.
• -·Frieren Sie die verdünnte Lösung nicht ein.
• +-Das Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel. Die verdünnte Lösung von Zinplava darf entweder bei Raumtemperatur während bis zu 16 Stunden oder gekühlt bei 2-8°C während bis zu 24 Stunden gelagert werden. Falls gekühlt gelagert, dann warten Sie vor der Anwendung bis der Infusionsbeutel Raumtemperatur angenommen hat.
• +-Diese Zeitvorgaben schliessen die Lagerung der Infusionslösung im Infusionsbeutel während der Dauer der Infusion ein.
• +-Frieren Sie die verdünnte Lösung nicht ein.
• -Jede Faltschachtel enthält 1 Durchstechflasche mit 40 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. (A)
• +Jede Faltschachtel enthält 1 Durchstechflasche mit 40 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. (A)