• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Zur intravenösen Infusion.
• +Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 35,4 mg Natrium; eine Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat enthält 177 mg Natrium.
• -Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie von nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren) mit fortgeschrittenem, CD20-positivem, diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL), Burkitt-Lymphom (BL)/Burkitt-Leukämie (reife B-Zell akute lymphatische Leukämie – BAL) oder Burkitt-like-Lymphom (BLL) (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie von nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren) mit fortgeschrittenem, CD20-positivem, diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL), Burkitt-Lymphom (BL)/Burkitt-Leukämie (reife B-Zell akute lymphatische Leukämie – BAL) oder Burkitt-like-Lymphom (BLL) (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Rixathon in Kombination mit Glukokortikoiden ist indiziert zur Induktion einer Remission bei pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥2 bis < 18 Jahren) mit schwerer, aktiver Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mit mikroskopischer Polyangiitis (MPA).
• +Rixathon in Kombination mit Glukokortikoiden ist indiziert zur Induktion einer Remission bei pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥2 bis < 18 Jahren) mit schwerer, aktiver Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mit mikroskopischer Polyangiitis (MPA).
• -Rixathon in Kombination mit Glukokortikoiden ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mässigem bis schwerem Pemphigus vulgaris (PV).
• +Rixathon in Kombination mit Glukokortikoiden ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mässigem bis schwerem Pemphigus vulgaris (PV).
• -Nach Induktion einer Remission mit Rixathon darf eine Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit GPA und MPA frühestens 16 Wochen nach der letzten Infusion von Rixathon eingeleitet werden.
• -Nach Induktion einer Remission mit anderen Standard-Immunsuppressiva sollte eine Erhaltungstherapie mit Rixathon innerhalb von 4 Wochen nach der Krankheitsremission eingeleitet werden.
• +Nach Induktion einer Remission mit Rixathon darf eine Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit GPA und MPA frühestens 16 Wochen nach der letzten Infusion von Rixathon eingeleitet werden.
• +Nach Induktion einer Remission mit anderen Standard-Immunsuppressiva sollte eine Erhaltungstherapie mit Rixathon innerhalb von 4 Wochen nach der Krankheitsremission eingeleitet werden.
• -Die empfohlene Dosierung von Rixathon zur Behandlung eines Pemphigus vulgaris beträgt 1'000 mg mittels intravenöser Infusion, gefolgt von einer zweiten intravenösen Infusion von 1'000 mg zwei Wochen später, in Kombination mit einer ausschleichenden Glukokortikoid Therapie.
• +Die empfohlene Dosierung von Rixathon zur Behandlung eines Pemphigus vulgaris beträgt 1'000 mg mittels intravenöser Infusion, gefolgt von einer zweiten intravenösen Infusion von 1'000 mg zwei Wochen später, in Kombination mit einer ausschleichenden Glukokortikoid Therapie.
• -Für den Fall eines Rückfalls können Patienten 1'000 mg intravenös erhalten. Das medizinische Fachpersonal sollte auf Basis einer klinischen Bewertung auch in Erwägung ziehen, die Glukokortikoid -Dosis des Patienten wiederaufzunehmen oder zu erhöhen.
• -Nachfolgende Infusionen dürfen frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion verabreicht werden.
• +Für den Fall eines Rückfalls können Patienten 1'000 mg intravenös erhalten. Das medizinische Fachpersonal sollte auf Basis einer klinischen Bewertung auch in Erwägung ziehen, die Glukokortikoid -Dosis des Patienten wiederaufzunehmen oder zu erhöhen.
• +Nachfolgende Infusionen dürfen frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion verabreicht werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab bei pädiatrischen Patienten ≥6 Monate bis < 18 Jahre ist nur in den Indikationen nicht vorbehandeltes fortgeschrittenes, CD20-positives, DLBCL/BL/BAL/BLL nachgewiesen. Für Kinder unter 3 Jahren sind nur klinische Daten von einem einzigen Patienten verfügbar. Die Dosierungsempfehlungen für Kinder im Alter von 6 Monaten bis 3 Jahren basieren auf den simulierten pharmakokinetischen Daten aus einem Populations-PK-Modell (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Rixathon sollte bei pädiatrischen Patienten mit CD20-positivem, diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom im Alter von < 6 Monaten nicht angewendet werden (siehe "Klinische Wirksamkeit" "CD20+ DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten" ).
• -Bei pädiatrischen Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom sollte eine Prämedikation mit Paracetamol und einem H1-Antihistaminikum (= Diphenhydramin oder ein Äquivalent) 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Infusion mit Rixathon angewendet werden. Zusätzlich sollte Prednison wie in Tabelle 1 beschrieben gegeben werden.
• -Bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem, CD20-positivem, DLBCL/BL/BAL/BLL, sollte Rixathon in Kombination mit einer systemischen Lymphom Malin B (LMB)-Chemotherapie (siehe Tabellen 1 und 2) angewendet werden. Die empfohlene Dosis von Rixathon beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche, angewendet als intravenöse Infusion. Ausser in Abhängigkeit der Körperoberfläche sind keine Dosisanpassungen von Rixathon erforderlich.
• -Tabelle 1: Dosierung von Rixathon bei pädiatrischen Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom
• -Zyklus Behandlungstag Anwendungsdetails
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab bei pädiatrischen Patienten ≥6 Monate bis < 18 Jahre ist nur in den Indikationen nicht vorbehandeltes fortgeschrittenes, CD20-positives, DLBCL/BL/BAL/BLL nachgewiesen. Für Kinder unter 3 Jahren sind nur klinische Daten von einem einzigen Patienten verfügbar. Die Dosierungsempfehlungen für Kinder im Alter von 6 Monaten bis 3 Jahren basieren auf den simulierten pharmakokinetischen Daten aus einem Populations-PK-Modell (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Rixathon sollte bei pädiatrischen Patienten mit CD20-positivem, diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom im Alter von < 6 Monaten nicht angewendet werden (siehe "Klinische Wirksamkeit" "CD20+ DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten" ).
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom sollte eine Prämedikation mit Paracetamol und einem H1-Antihistaminikum (= Diphenhydramin oder ein Äquivalent) 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Infusion mit Rixathon angewendet werden. Zusätzlich sollte Prednison wie in Tabelle 1 beschrieben gegeben werden.
• +Bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem, CD20-positivem, DLBCL/BL/BAL/BLL, sollte Rixathon in Kombination mit einer systemischen Lymphom Malin B (LMB)-Chemotherapie (siehe Tabellen 1 und 2) angewendet werden. Die empfohlene Dosis von Rixathon beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche, angewendet als intravenöse Infusion. Ausser in Abhängigkeit der Körperoberfläche sind keine Dosisanpassungen von Rixathon erforderlich.
• +Tabelle 1: Dosierung von Rixathon bei pädiatrischen Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom
• + Zyklus Behandlungstag Anwendungsdetails
• - 
• -Tabelle 2: Behandlungsplan für pädiatrische Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom: Gleichzeitige Chemotherapie mit Rixathon
• -Behandlungsplan Stadium der Patiente Anwendungsdetails
• +Tabelle 2: Behandlungsplan für pädiatrische Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom: Gleichzeitige Chemotherapie mit Rixathon
• + Behandlungsplan Stadium der Patiente Anwendungsdetails
• - 
• -Die empfohlene initiale Infusionsrate beträgt 0,5 mg/kg/h (maximal 50 mg/h); wenn keine Überempfindlichkeit oder infusionsbedingte Reaktionen auftreten, kann diese alle 30 Minuten um 0,5 mg/kg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h erhöht werden.
• +Die empfohlene initiale Infusionsrate beträgt 0,5 mg/kg/h (maximal 50 mg/h); wenn keine Überempfindlichkeit oder infusionsbedingte Reaktionen auftreten, kann diese alle 30 Minuten um 0,5 mg/kg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h erhöht werden.
• -Nachfolgende Dosen von Rixathon können mit einer initialen Infusionsrate von 1 mg/kg/h (maximal 50 mg/h) angewendet werden; diese kann alle 30 Minuten um 1 mg/kg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h erhöht werden.
• +Nachfolgende Dosen von Rixathon können mit einer initialen Infusionsrate von 1 mg/kg/h (maximal 50 mg/h) angewendet werden; diese kann alle 30 Minuten um 1 mg/kg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h erhöht werden.
• -Vor der ersten i.v.-Infusion von Rixathon wird bei pädiatrischen Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopischer Polyangiitis zur Behandlung von schweren Symptomen einer Vaskulitis Methylprednisolon i.v. über einen Zeitraum von 3 Tagen in einer Dosierung von 30 mg/kg/Tag (nicht mehr als 1 g/Tag) verabreicht. Gemäss klinischem Ermessen können bis zu 3 zusätzliche Tagesdosen von 30 mg/kg Methylprednisolon i.v. verabreicht werden, entsprechend maximal 6 Tagesdosen.
• -Nach Beendigung der Verabreichung von Methylprednisolon i.v. soll den Patienten orales Prednison 1 mg/kg/Tag (nicht mehr als 60 mg/Tag) verabreicht und nach Möglichkeit bis Monat 6 auf 0.2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag) ausgeschlichen werden.
• +Vor der ersten i.v.-Infusion von Rixathon wird bei pädiatrischen Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopischer Polyangiitis zur Behandlung von schweren Symptomen einer Vaskulitis Methylprednisolon i.v. über einen Zeitraum von 3 Tagen in einer Dosierung von 30 mg/kg/Tag (nicht mehr als 1 g/Tag) verabreicht. Gemäss klinischem Ermessen können bis zu 3 zusätzliche Tagesdosen von 30 mg/kg Methylprednisolon i.v. verabreicht werden, entsprechend maximal 6 Tagesdosen.
• +Nach Beendigung der Verabreichung von Methylprednisolon i.v. soll den Patienten orales Prednison 1 mg/kg/Tag (nicht mehr als 60 mg/Tag) verabreicht und nach Möglichkeit bis Monat 6 auf 0.2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag) ausgeschlichen werden.
• -Rixathon sollte bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren mit schwerer, aktiver GPA oder MPA nicht angewendet werden, da die Möglichkeit einer unzureichenden Immunantwort gegenüber Kinderimpfungen gegen häufige, durch Impfungen vermeidbare Kinderkrankheiten (z.B. Masern, Mumps, Röteln und Poliomyelitis) besteht (siehe "Klinische Wirksamkeit" "Schwere aktiver ANCA-assoziierte Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) (Wegenersche Granulomatose) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA)) bei pädiatrischen Patienten" ).
• +Rixathon sollte bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren mit schwerer, aktiver GPA oder MPA nicht angewendet werden, da die Möglichkeit einer unzureichenden Immunantwort gegenüber Kinderimpfungen gegen häufige, durch Impfungen vermeidbare Kinderkrankheiten (z.B. Masern, Mumps, Röteln und Poliomyelitis) besteht (siehe "Klinische Wirksamkeit" "Schwere aktiver ANCA-assoziierte Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) (Wegenersche Granulomatose) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA)) bei pädiatrischen Patienten" ).
• +Dieses Arzneimittel enthält 35,41 mg Natrium je 10 ml Durchstechflasche und 177,03 mg Natrium je 50 ml Durchstechflasche. Dies entspricht 1,77% bzw. 8,85% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +
• -Das Sicherheitsprofil von Rituximab bei pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL stimmt insgesamt in Art, Erscheinungsform und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit NHL und CLL überein. Die zusätzliche Gabe von Rituximab zur Chemotherapie führte, verglichen mit Chemotherapie allein, zu einem erhöhten Risiko bestimmter Ereignisse, darunter Infektionen (einschliesslich Sepsis) ( "siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Das Sicherheitsprofil von Rituximab bei pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL stimmt insgesamt in Art, Erscheinungsform und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit NHL und CLL überein. Die zusätzliche Gabe von Rituximab zur Chemotherapie führte, verglichen mit Chemotherapie allein, zu einem erhöhten Risiko bestimmter Ereignisse, darunter Infektionen (einschliesslich Sepsis) ( "siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen mit GPA oder MPA wurden die berichteten IRR überwiegend während der ersten Infusion beobachtet (8 Patienten [32 %]) und nahmen im Laufe der Zeit mit der Anzahl der nachfolgenden Infusionen von Rituximab ab (20 % bei der zweiten Infusion, 12 % bei der dritten Infusion und 8 % bei der vierten Infusion). Die häufigsten während der Phase der Induktion einer Remission berichteten IRR-Symptome waren: Kopfschmerzen, Ausschlag, Rhinorrhö und Fieber (8 % für jedes Symptom). Die beobachteten IRR-Symptome waren vergleichbar mit den bekannten Symptomen, die bei erwachsenen mit Rituximab behandelten Patienten mit GPA oder MPA. Die Mehrheit der IRR war von Grad 1 und Grad 2, es gab zwei nicht-schwerwiegende IRR von Grad 3 und es wurden keine IRR von Grad 4 oder 5 berichtet. Eine schwerwiegende IRR von Grad 2 (generalisiertes Ödem, das sich unter der Behandlung zurückbildete) wurde bei einem Patienten berichtet.
• +In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen mit GPA oder MPA wurden die berichteten IRR überwiegend während der ersten Infusion beobachtet (8 Patienten [32%]) und nahmen im Laufe der Zeit mit der Anzahl der nachfolgenden Infusionen von Rituximab ab (20% bei der zweiten Infusion, 12% bei der dritten Infusion und 8% bei der vierten Infusion). Die häufigsten während der Phase der Induktion einer Remission berichteten IRR-Symptome waren: Kopfschmerzen, Ausschlag, Rhinorrhö und Fieber (8% für jedes Symptom). Die beobachteten IRR-Symptome waren vergleichbar mit den bekannten Symptomen, die bei erwachsenen mit Rituximab behandelten Patienten mit GPA oder MPA. Die Mehrheit der IRR war von Grad 1 und Grad 2, es gab zwei nicht-schwerwiegende IRR von Grad 3 und es wurden keine IRR von Grad 4 oder 5 berichtet. Eine schwerwiegende IRR von Grad 2 (generalisiertes Ödem, das sich unter der Behandlung zurückbildete) wurde bei einem Patienten berichtet.
• -In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA und MPA waren 91 % der berichteten Infektionen nicht schwerwiegend und 90 % waren leicht bis mässig.
• -Die häufigsten Infektionen in der Gesamtphase waren: Infektionen der oberen Atemwege (48 %), Influenza (24 %), Konjunktivitis (20 %), Nasopharyngitis (20 %), Infektionen der unteren Atemwege (16 %), Sinusitis (16 %), virale URTI (16 %), Ohrinfektion (12 %), Gastroenteritis (12 %), Pharyngitis (12 %) und Harnwegsinfektion (12 %). Schwerwiegende Infektionen wurden bei 7 Patienten (28 %) berichtet und schlossen die folgenden, am häufigsten berichteten Ereignisse ein: Influenza (2 Patienten [8 %]) und Infektionen der unteren Atemwege (2 Patienten [8 %]).
• +In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA und MPA waren 91% der berichteten Infektionen nicht schwerwiegend und 90% waren leicht bis mässig.
• +Die häufigsten Infektionen in der Gesamtphase waren: Infektionen der oberen Atemwege (48%), Influenza (24%), Konjunktivitis (20%), Nasopharyngitis (20%), Infektionen der unteren Atemwege (16%), Sinusitis (16%), virale URTI (16%), Ohrinfektion (12%), Gastroenteritis (12%), Pharyngitis (12%) und Harnwegsinfektion (12%). Schwerwiegende Infektionen wurden bei 7 Patienten (28%) berichtet und schlossen die folgenden, am häufigsten berichteten Ereignisse ein: Influenza (2 Patienten [8%]) und Infektionen der unteren Atemwege (2 Patienten [8%]).
• -In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten wurde während der gesamten Studiendauer bei 3/25 (12 %) Patienten ein Hypogammaglobulinämie-Ereignis berichtet, 18 Patienten (72 %) hatten langanhaltend (definiert als Ig-Spiegel unter dem unteren Normalwert über mindestens 4 Monate) niedrige IgG-Spiegel (davon hatten 15 Patienten auch langanhaltend niedrige IgM-Spiegel). Drei Patienten erhielten eine Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (i.v.-IG). Basierend auf begrenzten Daten kann keine fundierte Schlussfolgerung gezogen werden, ob langanhaltend niedriges IgG und IgM bei diesen Patienten zu einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen geführt hat.
• +In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten wurde während der gesamten Studiendauer bei 3/25 (12%) Patienten ein Hypogammaglobulinämie-Ereignis berichtet, 18 Patienten (72%) hatten langanhaltend (definiert als Ig-Spiegel unter dem unteren Normalwert über mindestens 4 Monate) niedrige IgG-Spiegel (davon hatten 15 Patienten auch langanhaltend niedrige IgM-Spiegel). Drei Patienten erhielten eine Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (i.v.-IG). Basierend auf begrenzten Daten kann keine fundierte Schlussfolgerung gezogen werden, ob langanhaltend niedriges IgG und IgM bei diesen Patienten zu einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen geführt hat.
• -Zu den in Tabelle 3 dargestellten Nebenwirkungen gehören unerwünschte Ereignisse, die bei mit Rituximab behandelten Patienten mit PV mit einer Rate von ≥5 % auftraten, mit einer absoluten Differenz der Inzidenz von ≥2 % zwischen der mit Rituximab behandelten Gruppe und der mit der Standarddosis Prednison behandelten Gruppe bis Monat 24. Kein Patient wurde aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie ausgeschlossen.
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten mit Pemphigus vulgaris, die in der PV-Studie 1 (bis Monat 24) und der PV-Studie 2 (bis Woche 52) mit Rituximab behandelt wurden, oder die während der Überwachung nach der Markteinführung auftraten
• -MedDRA Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt
• +Zu den in Tabelle 3 dargestellten Nebenwirkungen gehören unerwünschte Ereignisse, die bei mit Rituximab behandelten Patienten mit PV mit einer Rate von ≥5% auftraten, mit einer absoluten Differenz der Inzidenz von ≥2% zwischen der mit Rituximab behandelten Gruppe und der mit der Standarddosis Prednison behandelten Gruppe bis Monat 24. Kein Patient wurde aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie ausgeschlossen.
• +Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten mit Pemphigus vulgaris, die in der PV-Studie 1 (bis Monat 24) und der PV-Studie 2 (bis Woche 52) mit Rituximab behandelt wurden, oder die während der Überwachung nach der Markteinführung auftraten
• + MedDRA Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt
• - 
• -In der PV Studie 1 (ML22196) waren infusionsbedingte Reaktionen häufig (58 %). Fast alle infusionsbedingten Reaktionen waren leicht bis mässig. Der Anteil an Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen auftraten, betrug nach der ersten Infusion 29 % (11 Patienten), nach der zweiten Infusion 40 % (15 Patienten), nach der dritten Infusion 13 % (5 Patienten) und nach der vierten Infusion 10 % (4 Patienten). Es wurden keine Patienten wegen infusionsbedingter Reaktionen von der Behandlung ausgeschlossen. Die Symptome der infusionsbedingten Reaktionen waren in Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Patienten mit RA und GPA/MPA auftraten.
• -In der PV-Studie 2 (WA29330) traten IRR primär bei der ersten Infusion auf und die Häufigkeit der IRR nahm mit den nachfolgenden Infusionen ab: Bei 17,9 %, 4,5 %, 3 % und 3 % der Patienten traten IRR nach der ersten, zweiten, dritten und vierten Infusion auf. Bei 11/15 Patienten, die mindestens eine IRR hatten, waren die IRR von Grad 1 oder 2. Bei 4/15 Patienten wurden IRR von Grad ≥3 berichtet, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Rituximab führten. Bei drei dieser vier Patienten kam es zu schwerwiegenden (lebensbedrohlichen) IRR. Schwerwiegende IRR traten bei der ersten (2 Patienten) oder zweiten (1 Patient) Infusion auf und klangen nach symptomatischer Behandlung ab.
• +In der PV Studie 1 (ML22196) waren infusionsbedingte Reaktionen häufig (58%). Fast alle infusionsbedingten Reaktionen waren leicht bis mässig. Der Anteil an Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen auftraten, betrug nach der ersten Infusion 29% (11 Patienten), nach der zweiten Infusion 40% (15 Patienten), nach der dritten Infusion 13% (5 Patienten) und nach der vierten Infusion 10% (4 Patienten). Es wurden keine Patienten wegen infusionsbedingter Reaktionen von der Behandlung ausgeschlossen. Die Symptome der infusionsbedingten Reaktionen waren in Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Patienten mit RA und GPA/MPA auftraten.
• +In der PV-Studie 2 (WA29330) traten IRR primär bei der ersten Infusion auf und die Häufigkeit der IRR nahm mit den nachfolgenden Infusionen ab: Bei 17,9%, 4,5%, 3% und 3% der Patienten traten IRR nach der ersten, zweiten, dritten und vierten Infusion auf. Bei 11/15 Patienten, die mindestens eine IRR hatten, waren die IRR von Grad 1 oder 2. Bei 4/15 Patienten wurden IRR von Grad ≥3 berichtet, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Rituximab führten. Bei drei dieser vier Patienten kam es zu schwerwiegenden (lebensbedrohlichen) IRR. Schwerwiegende IRR traten bei der ersten (2 Patienten) oder zweiten (1 Patient) Infusion auf und klangen nach symptomatischer Behandlung ab.
• -In der PV-Studie 1 traten bei 14 Patienten (37 %) in der Gruppe mit Rituximab behandlungsbedingte Infektionen auf, im Vergleich zu 15 Patienten (42 %) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit Rituximab waren Herpes simplex- und zoster-Infektionen, Bronchitis, Harnwegsinfektion, Pilzinfektion und Konjunktivitis. Bei 3 Patienten (8 %) in der Gruppe mit Rituximab traten insgesamt 5 schwerwiegende Infektionen auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, infektiöse Thrombose, intervertebrale Diszitis, Lungenentzündung, Staphylokokken-Sepsis) und bei einem Patienten (3 %) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison trat eine schwerwiegende Infektion auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie).
• -In der PV-Studie 2 traten bei 42 Patienten (62,7 %) im Arm mit Rituximab Infektionen auf. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit Rituximab waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, orale Candidose und Harnwegsinfektionen. Bei sechs Patienten (9 %) im Arm mit Rituximab traten schwerwiegende Infektionen auf.
• +In der PV-Studie 1 traten bei 14 Patienten (37%) in der Gruppe mit Rituximab behandlungsbedingte Infektionen auf, im Vergleich zu 15 Patienten (42%) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit Rituximab waren Herpes simplex- und zoster-Infektionen, Bronchitis, Harnwegsinfektion, Pilzinfektion und Konjunktivitis. Bei 3 Patienten (8%) in der Gruppe mit Rituximab traten insgesamt 5 schwerwiegende Infektionen auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, infektiöse Thrombose, intervertebrale Diszitis, Lungenentzündung, Staphylokokken-Sepsis) und bei einem Patienten (3%) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison trat eine schwerwiegende Infektion auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie).
• +In der PV-Studie 2 traten bei 42 Patienten (62,7%) im Arm mit Rituximab Infektionen auf. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit Rituximab waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, orale Candidose und Harnwegsinfektionen. Bei sechs Patienten (9%) im Arm mit Rituximab traten schwerwiegende Infektionen auf.
• -In den klinischen Studien über 12-18 Monate wurden insgesamt 19/34 (56 %) mit Rituximab behandelte Patienten mit PV positiv auf ADA getestet. Die klinische Relevanz der Bildung von ADA bei mit Rituximab behandelten Patienten mit PV ist unklar.
• +In den klinischen Studien über 12-18 Monate wurden insgesamt 19/34 (56%) mit Rituximab behandelte Patienten mit PV positiv auf ADA getestet. Die klinische Relevanz der Bildung von ADA bei mit Rituximab behandelten Patienten mit PV ist unklar.
• -In einer prospektiven, offenen, internationalen Multizenterstudie der Phase III erhielten 1'193 Patienten mit einem vorgängig unbehandelten fortgeschrittenen follikulären Lymphom eine Induktionstherapie mit R-CHOP (n= 881), R-CVP (n= 268) oder R-FCM (n= 44) nach Wahl des Prüfarztes. Insgesamt 1'078 Patienten sprachen auf die Induktionstherapie an (ORR 99%); von diesen wurden 1'018 randomisiert und einer Erhaltungstherapie mit Rituximab (n= 505) oder einer Beobachtung (n= 513) zugeordnet.
• +In einer prospektiven, offenen, internationalen Multizenterstudie der Phase III erhielten 1'193 Patienten mit einem vorgängig unbehandelten fortgeschrittenen follikulären Lymphom eine Induktionstherapie mit R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) oder R-FCM (n=44) nach Wahl des Prüfarztes. Insgesamt 1'078 Patienten sprachen auf die Induktionstherapie an (ORR 99%); von diesen wurden 1'018 randomisiert und einer Erhaltungstherapie mit Rituximab (n=505) oder einer Beobachtung (n=513) zugeordnet.
• - Primäranalyse(median Endanalyse(mediane
• + Primäranalyse(median Endanalyse(mediane
• - 
• - CHOP R-CHOP p-Wert
• + CHOP R-CHOP p-Wert
• - 
• -Wirksamkeitsparameter Kaplan-Meier-Schätzung der
• + Wirksamkeitsparameter Kaplan-Meier-Schätzung der
• - 
• -Eine multizentrische, offene randomisierte Studie zur Lymphom Malin-B-(LMB)-Chemotherapie (Kortikosteroide, Vincristin, Cyclophosphamid, hochdosiertes Methotrexat, Cytarabin, Doxorubicin, Etoposid und intrathekale Therapie mit Dreifach-Kombination [Methotrexat/Cytarabin/Kortikosteroid]) allein oder in Kombination mit Rituximab wurde bei pädiatrischen Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem, CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL durchgeführt. Das fortgeschrittene Stadium ist definiert als Stadium III mit erhöhtem LDH-Wert ( "B-hoch" ), [LDH > als das Zweifache des institutionellen oberen Grenzwertes für Erwachsene (> N x 2)] oder jedes Stadium IV oder BAL. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine LMB-Chemotherapie oder sechs intravenöse Infusionen von Rituximab in einer Dosierung von 375 mg/m² KOF in Kombination mit LMB-Chemotherapie (zwei während jeder der zwei Induktionsphasen und eine während jeder der zwei Konsolidierungsphasen) gemäss dem LMB-Schema.
• +Eine multizentrische, offene randomisierte Studie zur Lymphom Malin-B-(LMB)-Chemotherapie (Kortikosteroide, Vincristin, Cyclophosphamid, hochdosiertes Methotrexat, Cytarabin, Doxorubicin, Etoposid und intrathekale Therapie mit Dreifach-Kombination [Methotrexat/Cytarabin/Kortikosteroid]) allein oder in Kombination mit Rituximab wurde bei pädiatrischen Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem, CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL durchgeführt. Das fortgeschrittene Stadium ist definiert als Stadium III mit erhöhtem LDH-Wert ( "B-hoch" ), [LDH > als das Zweifache des institutionellen oberen Grenzwertes für Erwachsene (> N x 2)] oder jedes Stadium IV oder BAL. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine LMB-Chemotherapie oder sechs intravenöse Infusionen von Rituximab in einer Dosierung von 375 mg/m² KOF in Kombination mit LMB-Chemotherapie (zwei während jeder der zwei Induktionsphasen und eine während jeder der zwei Konsolidierungsphasen) gemäss dem LMB-Schema.
• -Die beiden Behandlungsarme, LMB (LMB-Chemotherapie) und R-LMB (LMB-Chemotherapie mit Rituximab), waren in Bezug auf die Baseline-Charakteristika ausgeglichen. Das mediane Alter der Patienten betrug 7 Jahre im LMB-Arm bzw. 8 Jahre im R-LMB-Arm. Etwa die Hälfte der Patienten war in Gruppe B (50,6 % im LMB-Arm und 49,4 % im R-LMB-Arm), 39,6 % in Gruppe C1 in beiden Armen und in der Gruppe C3 9,8 % im LMB-Arm und 11,0 % im R-LMB-Arm. Basierend auf der Stadieneinteilung nach Murphy hatten die meisten Patienten entweder BL im Stadium III (45,7 % im LMB-Arm und 43,3 % im R-LMB-Arm) oder BAL, ZNS-negativ (21,3 % im LMB-Arm und 24,4 % im R-LMB-Arm). Weniger als die Hälfte der Patienten (45,1 % in beiden Armen) hatte eine Beteiligung des Knochenmarks, und bei den meisten Patienten (72,6 % im LMB-Arm und 73,2 % im R-LMB-Arm) lag keine ZNS-Beteiligung vor. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), wobei ein Ereignis definiert war als Auftreten einer progressiven Erkrankung, eines Rezidivs, eines zweiten Malignoms, des Todes jedweder Ursache oder dem Nicht-Ansprechen, belegt durch Nachweis lebender Zellen in Residuen nach der zweiten CYVE-Phase, was auch immer als Erstes eintritt. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und CR (complete remission – vollständige Remission).
• -Zum Zeitpunkt der präspezifizierten Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 1 Jahr wurde bezüglich des primären Endpunkts (EFS) eine klinisch relevante Verbesserung beobachtet, mit 1-Jahres-Schätzungen von 94,2 % (95 % KI, 88,5 % – 97,2 %) im R-LMB-Arm vs. 81,5 % (95 % KI, 73,0 % – 87,8 %) im LMB-Arm und einer angepassten Cox HR 0,33 (95 % KI, 0,14 – 0,79). Gemäss der Empfehlung des IDMC (independent data monitoring committee - unabhängiges Datenüberwachungskomitee) wurde die Randomisierung auf Basis dieses Ergebnisses gestoppt und die Patienten im LMB-Arm durften in den Arm mit Rituximab wechseln.
• -Primäre Wirksamkeitsanalysen wurden bei 328 randomisierten Patienten (ITT-Population) mit einer medianen Nachbeobachtung von 3,1 Jahren durchgeführt. Die primäre Wirksamkeitsanalyse ergab einen EFS-Benefit für Rituximab zusätzlich zur LMB-Chemotherapie gegenüber der alleinigen LMB-Chemotherapie. Die 3-Jahres-EFS-Raten betrugen 82,3 % (95% KI: 75,7 %, 87,5 %) für die alleinige Chemotherapie (LMB-Arm; N = 164) mit 28 Ereignissen und 93,9 % (95% KI: 89,1 %, 96,7 %) für Rituximab plus Chemotherapie (R-LMB Arm; N = 164) mit 10 Ereignissen; die adjustierte Cox-HR betrug 0,32 (90% KI: 0,17, 0,58) mit einem einseitigen Log-Rank-Test-p-Wert von 0,0006. Die Cox-Regressionsanalyse war adjustiert nach nationaler Gruppe, Histologie und Behandlungsgruppe.
• -Zum Zeitpunkt der primären Wirksamkeitsanalysen stellten sich die Ergebnisse für den sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS) wie folgt dar: Die 3-Jahres-OS-Raten betrugen 87,3 % (95% KI: 81,2 %, 91,6 %) bzw. 95,1 % (95% KI: 90,5 %, 97,5 %) im LMB- und R-LMB-Behandlungsarm, wobei im LMB-Arm 20 Todesfälle zu verzeichnen waren und im R-LMB-Arm 8 (adjustierte Cox-HR: 0,36 [95% KI: 0,16–0,81]).
• +Die beiden Behandlungsarme, LMB (LMB-Chemotherapie) und R-LMB (LMB-Chemotherapie mit Rituximab), waren in Bezug auf die Baseline-Charakteristika ausgeglichen. Das mediane Alter der Patienten betrug 7 Jahre im LMB-Arm bzw. 8 Jahre im R-LMB-Arm. Etwa die Hälfte der Patienten war in Gruppe B (50,6% im LMB-Arm und 49,4% im R-LMB-Arm), 39,6% in Gruppe C1 in beiden Armen und in der Gruppe C3 9,8% im LMB-Arm und 11,0% im R-LMB-Arm. Basierend auf der Stadieneinteilung nach Murphy hatten die meisten Patienten entweder BL im Stadium III (45,7% im LMB-Arm und 43,3% im R-LMB-Arm) oder BAL, ZNS-negativ (21,3% im LMB-Arm und 24,4% im R-LMB-Arm). Weniger als die Hälfte der Patienten (45,1% in beiden Armen) hatte eine Beteiligung des Knochenmarks, und bei den meisten Patienten (72,6% im LMB-Arm und 73,2% im R-LMB-Arm) lag keine ZNS-Beteiligung vor. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), wobei ein Ereignis definiert war als Auftreten einer progressiven Erkrankung, eines Rezidivs, eines zweiten Malignoms, des Todes jedweder Ursache oder dem Nicht-Ansprechen, belegt durch Nachweis lebender Zellen in Residuen nach der zweiten CYVE-Phase, was auch immer als Erstes eintritt. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und CR (complete remission – vollständige Remission).
• +Zum Zeitpunkt der präspezifizierten Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 1 Jahr wurde bezüglich des primären Endpunkts (EFS) eine klinisch relevante Verbesserung beobachtet, mit 1-Jahres-Schätzungen von 94,2% (95% KI, 88,5% – 97,2%) im R-LMB-Arm vs. 81,5% (95% KI, 73,0% – 87,8%) im LMB-Arm und einer angepassten Cox HR 0,33 (95% KI, 0,14 – 0,79). Gemäss der Empfehlung des IDMC (independent data monitoring committee - unabhängiges Datenüberwachungskomitee) wurde die Randomisierung auf Basis dieses Ergebnisses gestoppt und die Patienten im LMB-Arm durften in den Arm mit Rituximab wechseln.
• +Primäre Wirksamkeitsanalysen wurden bei 328 randomisierten Patienten (ITT-Population) mit einer medianen Nachbeobachtung von 3,1 Jahren durchgeführt. Die primäre Wirksamkeitsanalyse ergab einen EFS-Benefit für Rituximab zusätzlich zur LMB-Chemotherapie gegenüber der alleinigen LMB-Chemotherapie. Die 3-Jahres-EFS-Raten betrugen 82,3% (95% KI: 75,7%, 87,5%) für die alleinige Chemotherapie (LMB-Arm; N=164) mit 28 Ereignissen und 93,9% (95% KI: 89,1%, 96,7%) für Rituximab plus Chemotherapie (R-LMB Arm; N=164) mit 10 Ereignissen; die adjustierte Cox-HR betrug 0,32 (90% KI: 0,17, 0,58) mit einem einseitigen Log-Rank-Test-p-Wert von 0,0006. Die Cox-Regressionsanalyse war adjustiert nach nationaler Gruppe, Histologie und Behandlungsgruppe.
• +Zum Zeitpunkt der primären Wirksamkeitsanalysen stellten sich die Ergebnisse für den sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS) wie folgt dar: Die 3-Jahres-OS-Raten betrugen 87,3% (95% KI: 81,2%, 91,6%) bzw. 95,1% (95% KI: 90,5%, 97,5%) im LMB- und R-LMB-Behandlungsarm, wobei im LMB-Arm 20 Todesfälle zu verzeichnen waren und im R-LMB-Arm 8 (adjustierte Cox-HR: 0,36 [95% KI: 0,16–0,81]).
• - ACR-Response Placebo + MTX Rituximab + MTX 2x Rituximab + MTX 2x
• + ACR-Response Placebo + MTX Rituximab + MTX 2x Rituximab + MTX 2x
• - 
• - Placebo + MTX Rituximab + MTX 2x Rituximab + MTX 2x
• + Placebo + MTX Rituximab + MTX 2x Rituximab + MTX 2x
• - 
• - Placebo + MTX Rituximab + MTX(2x 1'000 mg)
• + Placebo + MTX Rituximab + MTX(2x 1'000 mg)
• - 
• - Studie 1 (WA17042) Studie 2 (WA17043)
• + Studie 1 (WA17042) Studie 2 (WA17043)
• - 
• -Response in der24. Placebo + MTX1N=201Mittel Rituximab + MTX1N=298Mitt p-Wert
• + Response in der24. Placebo + MTX1N=201Mittel Rituximab + MTX1N=298Mitt p-Wert
• - 
• -In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie erhielten 351 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf mindestens einen Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitor unzureichend ansprachen und mit Methotrexat behandelt wurden, 2 Zyklen einer Behandlung mit Rituximab. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten in Frage, die Rituximab naïv waren (N= 306) und solche, die bereits eine Behandlung mit Rituximab erhalten hatten (N= 45).
• +In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie erhielten 351 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf mindestens einen Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitor unzureichend ansprachen und mit Methotrexat behandelt wurden, 2 Zyklen einer Behandlung mit Rituximab. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten in Frage, die Rituximab naïv waren (N=306) und solche, die bereits eine Behandlung mit Rituximab erhalten hatten (N=45).
• - Rituximab(N=99) Cyclophosphamid(N=98 Behandlungsunterschied(Rituximab
• + Rituximab(N=99) Cyclophosphamid(N=98 Behandlungsunterschied(Rituximab
• - 
• -Bei der Studie WA25615 (PePRS) handelte es sich um eine multizentrische, offene, einarmige, unkontrollierte Studie mit 25 pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA. Das mediane Alter der Patienten in dieser Studie betrug 14 Jahre (Bereich: 6 – 17 Jahre) und die Mehrzahl der Patienten (20/25 [80 %]) war weiblich. Insgesamt hatten bei Behandlungsbeginn 19 Patienten (76 %) GPA und 6 Patienten (24%) MPA. Bei Studieneintritt hatten 18 Patienten (72 %) eine neu diagnostizierte Erkrankung (13 Patienten GPA und 5 Patienten MPA) und 7 Patienten hatten eine rezidivierende Erkrankung (6 Patienten GPA und 1 Patient MPA).
• -Das Studiendesign bestand aus einer initialen 6-monatigen Phase der Induktion einer Remission mit einer Nachbeobachtung von mindestens 18 Monaten bis zu insgesamt maximal 54 Monaten (4,5 Jahre). Die Patienten erhielten vor der ersten i.v.-Infusion von Rituximab mindestens 3 Dosen i.v. Methylprednisolon (30 mg/kg/Tag, 1 g/Tag nicht überschreitend). Wenn klinisch indiziert, konnten zusätzliche tägliche Dosen (bis zu drei) von i.v. Methylprednisolon gegeben werden. Das Schema zur Induktion einer Remission bestand aus vier einmal wöchentlichen i.v.-Infusionen von Rituximab in einer Dosis von 375 mg/m² KOF, an den Studientagen 1, 8, 15 und 22 in Kombination mit oralem Prednisolon oder Prednison mit 1 mg/kg/Tag (max. 60 mg/Tag), ausgeschlichen bis Monat 6 auf 0,2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag). Nach der Phase der Induktion einer Remission konnten Patienten ab Monat 6, nach Ermessen des Prüfarztes, nachfolgende Infusionen von Rituximab erhalten, um die Remission nach PVAS (Pädiatrischer Vasculitis Activity Score) zu erhalten und die Krankheitsaktivität (einschliesslich progressiver Erkrankung oder Flare) zu kontrollieren oder eine erste Remission zu erreichen.
• -Bei allen 25 Patienten wurden alle i.v.-Infusionen der 6-monatigen Phase zur Induktion einer Remission angewendet. Insgesamt wurden 24 von 25 Patienten mindestens 18 Monate lang nachbeobachtet.
• -Ziel dieser Studie war die Bewertung von Sicherheit, PK-Parametern und Wirksamkeit von Rituximab bei pädiatrischen Patienten mit GPA und MPA (≥2 bis < 18 Jahre). Die Wirksamkeitsanalyse war exploratorisch und wurde mittels des pädiatrischen Vasculitis Activity Scores (PVAS) bewertet (Tabelle 13).
• -Kumulative Glukokortikoid-Dosis (i.v. und oral) bis Monat 6:
• -In der Studie WA25615 erreichten 24 von 25 Patienten (96 %) bis Monat 6 ein Ausschleichen der oralen Glukokortikoide auf 0,2 mg/kg/Tag (maximal 10 mg/Tag) gemäss des im Prüfplan definierten Ausschleichschema der oralen Glukokortikoide.
• -Eine Verringerung des medianen oralen Glukokortikoid-Gesamtgebrauchs wurde von Woche 1 (median = 45 mg Dosis eines Prednison-Äquivalents [IQR: 35 – 60]) bis Monat 6 (median = 7,5 mg [IQR: 4 – 10]), beobachtet, welche anschliessend bis Monat 12 (median = 5 mg [IQR: 2 – 10]) und Monat 18 (median = 5 mg [IQR: 1 – 5]) beibehalten wurde.
• +Bei der Studie WA25615 (PePRS) handelte es sich um eine multizentrische, offene, einarmige, unkontrollierte Studie mit 25 pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA. Das mediane Alter der Patienten in dieser Studie betrug 14 Jahre (Bereich: 6 – 17 Jahre) und die Mehrzahl der Patienten (20/25 [80%]) war weiblich. Insgesamt hatten bei Behandlungsbeginn 19 Patienten (76%) GPA und 6 Patienten (24%) MPA. Bei Studieneintritt hatten 18 Patienten (72%) eine neu diagnostizierte Erkrankung (13 Patienten GPA und 5 Patienten MPA) und 7 Patienten hatten eine rezidivierende Erkrankung (6 Patienten GPA und 1 Patient MPA).
• +Das Studiendesign bestand aus einer initialen 6-monatigen Phase der Induktion einer Remission mit einer Nachbeobachtung von mindestens 18 Monaten bis zu insgesamt maximal 54 Monaten (4,5 Jahre). Die Patienten erhielten vor der ersten i.v.-Infusion von Rituximab mindestens 3 Dosen i.v. Methylprednisolon (30 mg/kg/Tag, 1 g/Tag nicht überschreitend). Wenn klinisch indiziert, konnten zusätzliche tägliche Dosen (bis zu drei) von i.v. Methylprednisolon gegeben werden. Das Schema zur Induktion einer Remission bestand aus vier einmal wöchentlichen i.v.-Infusionen von Rituximab in einer Dosis von 375 mg/m² KOF, an den Studientagen 1, 8, 15 und 22 in Kombination mit oralem Prednisolon oder Prednison mit 1 mg/kg/Tag (max. 60 mg/Tag), ausgeschlichen bis Monat 6 auf 0,2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag). Nach der Phase der Induktion einer Remission konnten Patienten ab Monat 6, nach Ermessen des Prüfarztes, nachfolgende Infusionen von Rituximab erhalten, um die Remission nach PVAS (Pädiatrischer Vasculitis Activity Score) zu erhalten und die Krankheitsaktivität (einschliesslich progressiver Erkrankung oder Flare) zu kontrollieren oder eine erste Remission zu erreichen.
• +Bei allen 25 Patienten wurden alle i.v.-Infusionen der 6-monatigen Phase zur Induktion einer Remission angewendet. Insgesamt wurden 24 von 25 Patienten mindestens 18 Monate lang nachbeobachtet.
• +Ziel dieser Studie war die Bewertung von Sicherheit, PK-Parametern und Wirksamkeit von Rituximab bei pädiatrischen Patienten mit GPA und MPA (≥2 bis < 18 Jahre). Die Wirksamkeitsanalyse war exploratorisch und wurde mittels des pädiatrischen Vasculitis Activity Scores (PVAS) bewertet (Tabelle 13).
• +Kumulative Glukokortikoid-Dosis (i.v. und oral) bis Monat 6:
• +In der Studie WA25615 erreichten 24 von 25 Patienten (96%) bis Monat 6 ein Ausschleichen der oralen Glukokortikoide auf 0,2 mg/kg/Tag (maximal 10 mg/Tag) gemäss des im Prüfplan definierten Ausschleichschema der oralen Glukokortikoide.
• +Eine Verringerung des medianen oralen Glukokortikoid-Gesamtgebrauchs wurde von Woche 1 (median = 45 mg Dosis eines Prednison-Äquivalents [IQR: 35 – 60]) bis Monat 6 (median = 7,5 mg [IQR: 4 – 10]), beobachtet, welche anschliessend bis Monat 12 (median = 5 mg [IQR: 2 – 10]) und Monat 18 (median = 5 mg [IQR: 1 – 5]) beibehalten wurde.
• -Tabelle 13: Studie WA25615 (PePRS) – PVAS-Remission in Monat 1, 2, 4, 6, 12 und 18
• -Studienvisite Anzahl an Patienten 95 % KIα
• +Tabelle 13: Studie WA25615 (PePRS) – PVAS-Remission in Monat 1, 2, 4, 6, 12 und 18
• + Studienvisite Anzahl an Patienten 95% KIα
• - n = 25
• -Monat 1 0 0,0 %, 13,7 %
• -Monat 2 1 (4,0 %) 0,1 %, 20,4 %
• -Monat 4 5 (20,0 %) 6,8 %, 40,7 %
• -Monat 6 13 (52,0 %) 31,3 %, 72,2 %
• -Monat 12 18 (72,0 %) 50,6 %, 87,9 %
• -Monat 18 18 (72,0 %) 50,6 %, 87,9 %
• + n=25
• +Monat 1 0 0,0%, 13,7%
• +Monat 2 1 (4,0%) 0,1%, 20,4%
• +Monat 4 5 (20,0%) 6,8%, 40,7%
• +Monat 6 13 (52,0%) 31,3%, 72,2%
• +Monat 12 18 (72,0%) 50,6%, 87,9%
• +Monat 18 18 (72,0%) 50,6%, 87,9%
• - 
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab in Kombination mit einer kurzzeitigen, niedrig dosierten Behandlung mit Glukokortikoiden (Prednison) wurde bei Patienten mit neu diagnostiziertem, mässigem bis schwerem Pemphigus (74 Pemphigus vulgaris [PV] und 16 Pemphigus foliaceus [PF]) in dieser randomisierten, offenen, kontrollierten, multizentrischen Studie bewertet.
• -Die Patienten waren zwischen 19 und 79 Jahre alt und hatten keine vorherige Behandlung gegen Pemphigus erhalten. In der Population mit PV lag bei 5 (13 %) Patienten der Rituximab -Gruppe und bei 3 (8 %) Patienten der Gruppe mit Prednison-Standarddosierung eine mässige Erkrankung vor. Weiterhin lag bei 33 (87 %) Patienten der Rituximab -Gruppe und bei 33 (92 %) Patienten der Gruppe mit Prednison -Standarddosierung eine schwere Erkrankung (definiert nach Harman-Kriterien) vor.
• -Die Patienten wurden nach vorliegender Baseline-Erkrankungsschwere stratifiziert (mässig oder schwer) und im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit Rituximab und niedrig dosiertem Prednison oder der Prednison-Standarddosierung zugeteilt. Patienten, die randomisiert der Rituximab -Gruppe zugeteilt wurden, erhielten eine initiale intravenöse Infusion von 1'000 mg Rituximab an Tag 1 der Studie, bei mässiger Erkrankung in Kombination mit 0,5 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über 3 Monate, oder bei schwerer Erkrankung 1 mg/kg/Tag orales Prednison, ausgeschlichen über 6 Monate. Die zweite intravenöse Infusion von 1'000 mg Rituximab erfolgte an Tag 15 der Studie. Erhaltungsinfusionen von 500 mg Rituximab wurden in den Monaten 12 und 18 gegeben. Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Prednison-Standarddosierung zugeteilt wurden, erhielten bei mässiger Erkrankung eine Initialdosis von 1 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über 12 Monate, oder bei schwerer Erkrankung 1,5 mg/kg/Tag orales Prednison, ausgeschlichen über 18 Monate. Patienten in der Rituximab -Gruppe, die einen Rückfall erlitten, konnten eine zusätzliche Infusion von 1'000 mg Rituximab in Kombination mit einer erneut eingeleiteten oder erhöhten Dosis Prednison erhalten. Erhaltungsinfusionen und Infusionen bei Rückfall wurden frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion gegeben.
• -Das primäre Ziel der Studie war eine vollständige Remission (vollständige Epithelialisierung und Abwesenheit neuer und/oder bestehender Läsionen) in Monat 24 ohne Anwendung einer Behandlung mit Prednison für eine Dauer von zwei oder mehr Monaten (CRoff für ≥2 Monate).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab in Kombination mit einer kurzzeitigen, niedrig dosierten Behandlung mit Glukokortikoiden (Prednison) wurde bei Patienten mit neu diagnostiziertem, mässigem bis schwerem Pemphigus (74 Pemphigus vulgaris [PV] und 16 Pemphigus foliaceus [PF]) in dieser randomisierten, offenen, kontrollierten, multizentrischen Studie bewertet.
• +Die Patienten waren zwischen 19 und 79 Jahre alt und hatten keine vorherige Behandlung gegen Pemphigus erhalten. In der Population mit PV lag bei 5 (13%) Patienten der Rituximab -Gruppe und bei 3 (8%) Patienten der Gruppe mit Prednison-Standarddosierung eine mässige Erkrankung vor. Weiterhin lag bei 33 (87%) Patienten der Rituximab -Gruppe und bei 33 (92%) Patienten der Gruppe mit Prednison -Standarddosierung eine schwere Erkrankung (definiert nach Harman-Kriterien) vor.
• +Die Patienten wurden nach vorliegender Baseline-Erkrankungsschwere stratifiziert (mässig oder schwer) und im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit Rituximab und niedrig dosiertem Prednison oder der Prednison-Standarddosierung zugeteilt. Patienten, die randomisiert der Rituximab -Gruppe zugeteilt wurden, erhielten eine initiale intravenöse Infusion von 1'000 mg Rituximab an Tag 1 der Studie, bei mässiger Erkrankung in Kombination mit 0,5 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über 3 Monate, oder bei schwerer Erkrankung 1 mg/kg/Tag orales Prednison, ausgeschlichen über 6 Monate. Die zweite intravenöse Infusion von 1'000 mg Rituximab erfolgte an Tag 15 der Studie. Erhaltungsinfusionen von 500 mg Rituximab wurden in den Monaten 12 und 18 gegeben. Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Prednison-Standarddosierung zugeteilt wurden, erhielten bei mässiger Erkrankung eine Initialdosis von 1 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über 12 Monate, oder bei schwerer Erkrankung 1,5 mg/kg/Tag orales Prednison, ausgeschlichen über 18 Monate. Patienten in der Rituximab -Gruppe, die einen Rückfall erlitten, konnten eine zusätzliche Infusion von 1'000 mg Rituximab in Kombination mit einer erneut eingeleiteten oder erhöhten Dosis Prednison erhalten. Erhaltungsinfusionen und Infusionen bei Rückfall wurden frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion gegeben.
• +Das primäre Ziel der Studie war eine vollständige Remission (vollständige Epithelialisierung und Abwesenheit neuer und/oder bestehender Läsionen) in Monat 24 ohne Anwendung einer Behandlung mit Prednison für eine Dauer von zwei oder mehr Monaten (CRoff für ≥2 Monate).
• -Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit von Rituximab und niedrig dosiertem Prednison gegenüber einer Standarddosierung von Prednison zum Erreichen einer CRoff ≥2 Monate in Monat 24 bei Patienten mit PV (siehe Tabelle 14).
• -Tabelle 14: Prozentsatz der Patienten mit PV, die eine Komplettremission ohne Kortikosteroid-Therapie für zwei oder mehr Monate in Monat 24 erreichten (Intent-to-Treat-Population - PV)
• - Rituximab + Predniso Prednison n = 36 p-Wert a 95 % KIb
• - n n = 38
• -Anzahl an Patienten 34 (89,5 %) 10 (27,8 %) < 0,0001 61,7 % (38,4; 76,5)
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit von Rituximab und niedrig dosiertem Prednison gegenüber einer Standarddosierung von Prednison zum Erreichen einer CRoff ≥2 Monate in Monat 24 bei Patienten mit PV (siehe Tabelle 14).
• +Tabelle 14: Prozentsatz der Patienten mit PV, die eine Komplettremission ohne Kortikosteroid-Therapie für zwei oder mehr Monate in Monat 24 erreichten (Intent-to-Treat-Population - PV)
• + Rituximab + Predniso Prednison n=36 p-Wert a 95% KIb
• + n n=38
• +Anzahl an Patienten 34 (89,5%) 10 (27,8%) < 0,0001 61,7% (38,4; 76,5)
• -p-Korrektur b 95 %
• +p-Korrektur b 95%
• - 
• -PV-Studie 2 (Studie WA29330)
• -In einer randomisierten, doppelblinden, double-dummy, aktiv vergleichenden, multizentrischen Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab im Vergleich zu Mycophenolatmofetil (MMF) bei Patienten mit mässigem bis schwerem PV untersucht, die bei Studieneintritt 60 – 120 mg/Tag orales Prednison oder ein Äquivalent (1,0 – 1,5 mg/kg/Tag) erhielten. Die Patienten hatten eine bestätigte Diagnose eines PV innerhalb der letzten 24 Monate und den Nachweis einer mässigen bis schweren Erkrankung (definiert als ein Gesamt-PDAI [Pemphigus-Disease-Area-Index]-Activity Score von ≥15).
• -135 Patienten wurden randomisiert der Behandlung mit Rituximab 1'000 mg an Tag 1, Tag 15, Woche 24 und Woche 26 oder mit oralem MMF 2 g/Tag über 52 Wochen in Kombination mit 60 oder 80 mg oralem Prednison zugeteilt, mit dem Ziel, bis Woche 24 auf 0 mg/Tag Prednison auszuschleichen.
• -Das primäre Wirksamkeitsziel dieser Studie bestand darin, die Wirksamkeit von Rituximab im Vergleich zu MMF bezüglich des Erreichens einer anhaltenden vollständigen Remission in Woche 52 zu bewerten. Diese wurde definiert als Heilung der Läsionen ohne neu auftretende aktive Läsionen (d.h. ein PDAI-Activity Score von 0) ohne Anwendung von Kortikosteroiden und Aufrechterhalten dieses Ansprechens über mindestens 16 aufeinander folgende Wochen während der 52-wöchigen Behandlungszeit.
• +PV-Studie 2 (Studie WA29330)
• +In einer randomisierten, doppelblinden, double-dummy, aktiv vergleichenden, multizentrischen Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab im Vergleich zu Mycophenolatmofetil (MMF) bei Patienten mit mässigem bis schwerem PV untersucht, die bei Studieneintritt 60 – 120 mg/Tag orales Prednison oder ein Äquivalent (1,0 – 1,5 mg/kg/Tag) erhielten. Die Patienten hatten eine bestätigte Diagnose eines PV innerhalb der letzten 24 Monate und den Nachweis einer mässigen bis schweren Erkrankung (definiert als ein Gesamt-PDAI [Pemphigus-Disease-Area-Index]-Activity Score von ≥15).
• +135 Patienten wurden randomisiert der Behandlung mit Rituximab 1'000 mg an Tag 1, Tag 15, Woche 24 und Woche 26 oder mit oralem MMF 2 g/Tag über 52 Wochen in Kombination mit 60 oder 80 mg oralem Prednison zugeteilt, mit dem Ziel, bis Woche 24 auf 0 mg/Tag Prednison auszuschleichen.
• +Das primäre Wirksamkeitsziel dieser Studie bestand darin, die Wirksamkeit von Rituximab im Vergleich zu MMF bezüglich des Erreichens einer anhaltenden vollständigen Remission in Woche 52 zu bewerten. Diese wurde definiert als Heilung der Läsionen ohne neu auftretende aktive Läsionen (d.h. ein PDAI-Activity Score von 0) ohne Anwendung von Kortikosteroiden und Aufrechterhalten dieses Ansprechens über mindestens 16 aufeinander folgende Wochen während der 52-wöchigen Behandlungszeit.
• -Die Studie zeigte die Überlegenheit von Rituximab gegenüber MMF in Kombination mit einer ausschleichenden Anwendung oraler Kortikosteroide, um bei PV-Patienten ohne Anwendung von Kortikosteroiden in Woche 52 eine vollständige Remission über ≥16 Wochen zu erreichen (Tabelle 15). Die Mehrheit der Patienten aus der mITT-Population wurde neu diagnostiziert (74 %) und 26 % der Patienten hatten eine vorbestehende Erkrankung und entsprechende Vortherapie (Dauer der Erkrankung ≥6 Monate).
• -Tabelle 15: Prozentsatz der PV-Patienten, die in Woche 52 ohne Kortikosteroidtherapie eine anhaltende vollständige Remission über ≥16 Wochen erreichten (modifizierte Intent-to-Treat-Population)
• - Rituximab(n = 62) MMF(n = 63) Differenz (95%-KI) p-Wert
• -Anzahl der Patienten 25 (40,3 %) 6 (9,5 %) 30,80 % (14,70 %; < 0,0001
• - mit Ansprechen 45,15 %)
• +Die Studie zeigte die Überlegenheit von Rituximab gegenüber MMF in Kombination mit einer ausschleichenden Anwendung oraler Kortikosteroide, um bei PV-Patienten ohne Anwendung von Kortikosteroiden in Woche 52 eine vollständige Remission über ≥16 Wochen zu erreichen (Tabelle 15). Die Mehrheit der Patienten aus der mITT-Population wurde neu diagnostiziert (74%) und 26% der Patienten hatten eine vorbestehende Erkrankung und entsprechende Vortherapie (Dauer der Erkrankung ≥6 Monate).
• +Tabelle 15: Prozentsatz der PV-Patienten, die in Woche 52 ohne Kortikosteroidtherapie eine anhaltende vollständige Remission über ≥16 Wochen erreichten (modifizierte Intent-to-Treat-Population)
• + Rituximab(n=62) MMF(n=63) Differenz (95%-KI) p-Wert
• +Anzahl der Patienten 25 (40,3%) 6 (9,5%) 30,80% (14,70%; < 0,0001
• + mit Ansprechen 45,15%)
• -Neu diagnostizierte 19 (39,6 %) 4 (9,1 %)
• +Neu diagnostizierte 19 (39,6%) 4 (9,1%)
• -Patienten mit 6 (42,9 %) 2 (10,5 %)
• +Patienten mit 6 (42,9%) 2 (10,5%)
• - 
• -September 2024
• +November 2025