• -0,5 mg: Laktose-Monohydrat 47,9 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• -1 mg: Laktose-Monohydrat 47,4 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• -2 mg: Laktose-Monohydrat 46,4 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• -3 mg: Laktose-Monohydrat 45,5 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• -4 mg: Laktose-Monohydrat 44,4 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• +0,5 mg: Laktose-Monohydrat 47,9 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• +1 mg: Laktose-Monohydrat 47,4 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• +2 mg: Laktose-Monohydrat 46,4 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• +3 mg: Laktose-Monohydrat 45,5 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• +4 mg: Laktose-Monohydrat 44,4 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• -0,5 mg: Hypromellose, Talkum, Farbstoff: Titandioxid (E171), gelbes und rotes Eisenoxid (E172).
• -1 mg: Hypromellose, Talkum, Farbstoff: Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172).
• -2 mg: Hypromellose, Talkum, Farbstoff: Titandioxid (E171), gelbes und schwarzes Eisenoxid (E172).
• -3 mg: Hypromellose, Talkum, Farbstoff: Titandioxid (E171), rotes und schwarzes Eisenoxid (E172).
• +0,5 mg: Hypromellose, Talkum, Farbstoff: Titandioxid (E171), gelbes und rotes Eisenoxid (E172).
• +1 mg: Hypromellose, Talkum, Farbstoff: Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172).
• +2 mg: Hypromellose, Talkum, Farbstoff: Titandioxid (E171), gelbes und schwarzes Eisenoxid (E172).
• +3 mg: Hypromellose, Talkum, Farbstoff: Titandioxid (E171), rotes und schwarzes Eisenoxid (E172).
• -0,5 mg: hellorange, mit Prägung «BRX» und «0.5» auf einer Seite.
• -1 mg: hellgelb, mit Prägung «BRX» und «1» auf einer Seite.
• -2 mg: hellgrün, mit Prägung «BRX» und «2» auf einer Seite.
• -3 mg: hellviolett, mit Prägung «BRX» und «3» auf einer Seite.
• -4 mg: weiss, mit Prägung «BRX» und «4» auf einer Seite.
• +0,5 mg: hellorange, mit Prägung "BRX" und "0.5" auf einer Seite.
• +1 mg: hellgelb, mit Prägung "BRX" und "1" auf einer Seite.
• +2 mg: hellgrün, mit Prägung "BRX" und "2" auf einer Seite.
• +3 mg: hellviolett, mit Prägung "BRX" und "3" auf einer Seite.
• +4 mg: weiss, mit Prägung "BRX" und "4" auf einer Seite.
• -Die empfohlene Anfangsdosis für REXULTI zur Behandlung von Agitiertheit bei Alzheimer Demenz (AAD) beträgt 0,5 mg einmal täglich an Tag 1 bis Tag 7. An Tag 8 bis Tag 14 wird die Dosis auf 1 mg auftitriert, ab Tag 15 auf 2 mg.
• +Die empfohlene Anfangsdosis für REXULTI zur Behandlung von Agitiertheit bei Alzheimer Demenz (AAD) beträgt 0,5 mg einmal täglich an Tag 1 bis Tag 7. An Tag 8 bis Tag 14 wird die Dosis auf 1 mg auftitriert, ab Tag 15 auf 2 mg.
• -REXULTI sollte nicht als «nach Bedarf»-Behandlung von AAD eingesetzt werden.
• +REXULTI sollte nicht als "nach Bedarf" -Behandlung von AAD eingesetzt werden.
• -Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 2 bis 3 mg einmal täglich. Nach mindestens 4-wöchiger Behandlung mit 2 mg einmal täglich kann die Dosis auf die maximal empfohlene Tagesdosis von 3 mg gesteigert werden, wenn dies klinisch erforderlich erscheint. Die Wirksamkeit muss nach 12 Wochen und anschliessend regelmässig überprüft werden, um die Notwendigkeit der fortgesetzten Behandlung und die angemessene Dosierung von REXULTI festzustellen. Die Behandlung mit REXULTI ist bei ungenügender Therapieantwort zu beenden.
• +Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 2 bis 3 mg einmal täglich. Nach mindestens 4-wöchiger Behandlung mit 2 mg einmal täglich kann die Dosis auf die maximal empfohlene Tagesdosis von 3 mg gesteigert werden, wenn dies klinisch erforderlich erscheint. Die Wirksamkeit muss nach 12 Wochen und anschliessend regelmässig überprüft werden, um die Notwendigkeit der fortgesetzten Behandlung und die angemessene Dosierung von REXULTI festzustellen. Die Behandlung mit REXULTI ist bei ungenügender Therapieantwort zu beenden.
• -Eine ähnliche Brexpiprazol Exposition wurde beobachtet, wenn REXULTI an gesunde ältere Probanden (älter als 65 Jahre) und an erwachsene Probanden (18 - 45 Jahre) verabreicht wurde (siehe Pharmakokinetik). Generell sollte die Dosierung für ältere Patienten vorsichtig und am unteren Ende des Dosierungsbereichs gewählt werden, um den häufigeren Einschränkungen der Leber-, Nieren- und Herzfunktionen, den Begleiterkrankungen sowie anderen medikamentösen Therapien Rechnung zu tragen.
• +Eine ähnliche Brexpiprazol Exposition wurde beobachtet, wenn REXULTI an gesunde ältere Probanden (älter als 65 Jahre) und an erwachsene Probanden (18 - 45 Jahre) verabreicht wurde (siehe Pharmakokinetik). Generell sollte die Dosierung für ältere Patienten vorsichtig und am unteren Ende des Dosierungsbereichs gewählt werden, um den häufigeren Einschränkungen der Leber-, Nieren- und Herzfunktionen, den Begleiterkrankungen sowie anderen medikamentösen Therapien Rechnung zu tragen.
• -Bei schizophrenen Patienten mit mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score ≥7) beträgt die maximal empfohlene Dosis 3 mg einmal täglich und 2 mg einmal täglich für Patienten mit AAD.
• +Bei schizophrenen Patienten mit mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score ≥7) beträgt die maximal empfohlene Dosis 3 mg einmal täglich und 2 mg einmal täglich für Patienten mit AAD.
• -Bei schizophrenen Patienten mit mässiger, schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance CLcr < 60 ml/min) beträgt die maximal empfohlene Dosis 3 mg einmal täglich und 2 mg einmal täglich für Patienten mit AAD.
• +Bei schizophrenen Patienten mit mässiger, schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance CLcr < 60 ml/min) beträgt die maximal empfohlene Dosis 3 mg einmal täglich und 2 mg einmal täglich für Patienten mit AAD.
• - Angepasste Dosis
• + Angepasste Dosis
• -Bekannte langsame CYP2D6 Metabolisierer Gabe der halben üblichen Dosis
• -Bekannte langsame CYP2D6 Metabolisierer, die mässige/starke CYP3A4 Hemmer einnehmen Gabe eines Viertels der üblichen Dosis
• +Bekannte langsame CYP2D6 Metabolisierer Gabe der halben üblichen Dosis
• +Bekannte langsame CYP2D6 Metabolisierer, die mässige/starke Gabe eines Viertels der üblichen
• +CYP3A4 Hemmer einnehmen Dosis
• -Starke CYP2D6 Hemmer Gabe der halben üblichen Dosis
• +Starke CYP2D6 Hemmer Gabe der halben üblichen Dosis
• -Starke/mässige CYP2D6 Hemmer mit starken/mässigen CYP3A4 Hemmern Gabe eines Viertels der üblichen Dosis
• +Starke/mässige CYP2D6 Hemmer mit starken/mässigen CYP3A4 Gabe eines Viertels der üblichen
• +Hemmern Dosis
• -Starke CYP3A4 Induktoren* Verdoppelung der üblichen Dosis über 1–2 Wochen
• +Starke CYP3A4 Induktoren* Verdoppelung der üblichen Dosis
• + über 1–2 Wochen
• -* Wird der gleichzeitig verabreichte CYP3A4 Induktor abgesetzt, muss die Dosierung über 1-2 Wochen auf das ursprüngliche Niveau reduziert werden.
• + 
• +* Wird der gleichzeitig verabreichte CYP3A4 Induktor abgesetzt, muss die Dosierung über 1-2 Wochen auf das ursprüngliche Niveau reduziert werden.
• -Die Analysen von 17 Placebo-kontrollierten Studien zu demenzbedingten Psychosen (modale Dauer von 10 Wochen), überwiegend mit Patienten unter atypischen Antipsychotika, zeigten bei den medikamentös behandelten Patienten ein 1,6–1,7fach erhöhtes Sterberisiko im Vergleich zu Patienten unter Placebo. Im Verlauf einer typischen kontrollierten 10-Wochen Studie betrug die Todesrate bei den medikamentös behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen zu 2,6% bei Patienten unter Placebo. Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz ist REXULTI nicht für die Behandlung einer Psychose, sondern nur für die Behandlung von Unruhe im Rahmen der Grunderkrankung zugelassen.
• +Die Analysen von 17 Placebo-kontrollierten Studien zu demenzbedingten Psychosen (modale Dauer von 10 Wochen), überwiegend mit Patienten unter atypischen Antipsychotika, zeigten bei den medikamentös behandelten Patienten ein 1,6–1,7fach erhöhtes Sterberisiko im Vergleich zu Patienten unter Placebo. Im Verlauf einer typischen kontrollierten 10-Wochen Studie betrug die Todesrate bei den medikamentös behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen zu 2,6% bei Patienten unter Placebo. Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz ist REXULTI nicht für die Behandlung einer Psychose, sondern nur für die Behandlung von Unruhe im Rahmen der Grunderkrankung zugelassen.
• -Tabelle 2: Veränderung der Nüchtern-Triglyzeride in Studien 331-10-231 und 331-10-230
• -Anteil der Probanden mit Abweichungen von Baseline bis Post-Baseline
• - Placebo 1 mg/Tag 2 mg/Tag 4 mg/Tag
• -Triglyzeride
• -Normal bis hoch (<150 bis ≥200 mg/dl und <500 mg/dl) 6% (15/253)* 10% (7/72)* 8% (19/232)* 10% (22/226)*
• -Normal/grenzwertig bis sehr hoch (<200 bis ≥500 mg/dl) 0% (0/303)* 0% (0/94)* 0% (0/283)* 0.4% (1/283)*
• +Tabelle 2: Veränderung der Nüchtern-Triglyzeride in Studien 331-10-231 und 331-10-230
• +Anteil der Probanden
• + mit Abweichungen
• +von Baseline bis
• +Post-Baseline
• + Placebo 1 mg/Tag 2 mg/Tag 4 mg/Tag
• +Triglyzeride
• +Normal bis hoch(<150 6% (15/253)* 10% (7/72)* 8% (19/232)* 10% (22/226)*
• + bis ≥200 mg/dl und
• +<500 mg/dl)
• +Normal/grenzwertig 0% (0/303)* 0% (0/94)* 0% (0/283)* 0.4% (1/283)*
• +bis sehr hoch(<200
• +bis ≥500 mg/dl)
• + 
• +
• -In den offenen Langzeitstudien betrug die mittlere Abweichung der Nüchtern-Triglyzeride vom Ausgangswert bis zur letzten Visite -2,14 mg/dl (N=1123).
• +In den offenen Langzeitstudien betrug die mittlere Abweichung der Nüchtern-Triglyzeride vom Ausgangswert bis zur letzten Visite -2,14 mg/dl (N=1123).
• -In den 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit AAD (Alter 51 bis 90 Jahre) war die Häufigkeit von Veränderungen des Gesamtcholesterins (von normal < 200 mg/dl nach erhöht ≥240 mg/dl), des LDL-Cholesterins (von normal <100 mg/dl nach hoch ≥160 mg/dl) und des HDL-Cholesterins (von normal ≥40 mg/dl nach niedrig <40 mg/dl) vergleichbar zwischen den mit REXULTI (6,6 %, 6,1 %, 17,1 %) und den mit Placebo behandelten Patienten (9,4 %, 5,9 %, 13,7 %). Die Häufigkeit der Veränderung der Nüchterntriglyzeridspiegel vom normalen/grenzwertigen Bereich (< 200 mg/dl) in den stark erhöhten Bereich (≥500 mg/dl) waren vergleichbar zwischen den mit REXULTI (0.4%) und den mit Placebo behandelten Patienten mit AAD (0.3%).
• -Bei den Patienten (Alter 55 bis 90 Jahre), die von der 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie 331-14-213 in eine 12-wöchige Verlängerungsstudie 331-201-00182 mit aktiver Behandlung übertraten, zeigten 10% der Patienten unter REXULTI eine Verschiebung des Gesamtcholesterins (Nüchternwert) vom Normbereich (< 200 mg/dl bei der Ausgangsuntersuchung) in den erhöhten Bereich (≥240 mg/dl) und 14% der Patienten unter REXULTI eine Verschiebung des HDL-Cholesterins vom Normbereich (≥40 mg/dl bei der Ausgangsuntersuchung) in den niedrigen Bereich (< 40 mg/dl). 12% der Patienten zeigten eine Verschiebung von normalen Triglyzerid-Ausgangswerten (<150 mg/dl) in den erhöhten Bereich (200 bis < 500 mg/dl).
• +In den 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit AAD (Alter 51 bis 90 Jahre) war die Häufigkeit von Veränderungen des Gesamtcholesterins (von normal < 200 mg/dl nach erhöht ≥240 mg/dl), des LDL-Cholesterins (von normal <100 mg/dl nach hoch ≥160 mg/dl) und des HDL-Cholesterins (von normal ≥40 mg/dl nach niedrig <40 mg/dl) vergleichbar zwischen den mit REXULTI (6,6 %, 6,1 %, 17,1 %) und den mit Placebo behandelten Patienten (9,4 %, 5,9 %, 13,7 %). Die Häufigkeit der Veränderung der Nüchterntriglyzeridspiegel vom normalen/grenzwertigen Bereich (< 200 mg/dl) in den stark erhöhten Bereich (≥500 mg/dl) waren vergleichbar zwischen den mit REXULTI (0.4%) und den mit Placebo behandelten Patienten mit AAD (0.3%).
• +Bei den Patienten (Alter 55 bis 90 Jahre), die von der 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie 331-14-213 in eine 12-wöchige Verlängerungsstudie 331-201-00182 mit aktiver Behandlung übertraten, zeigten 10% der Patienten unter REXULTI eine Verschiebung des Gesamtcholesterins (Nüchternwert) vom Normbereich (< 200 mg/dl bei der Ausgangsuntersuchung) in den erhöhten Bereich (≥240 mg/dl) und 14% der Patienten unter REXULTI eine Verschiebung des HDL-Cholesterins vom Normbereich (≥40 mg/dl bei der Ausgangsuntersuchung) in den niedrigen Bereich (< 40 mg/dl). 12% der Patienten zeigten eine Verschiebung von normalen Triglyzerid-Ausgangswerten (<150 mg/dl) in den erhöhten Bereich (200 bis < 500 mg/dl).
• -Brexpiprazol kann den Prolaktinspiegel erhöhen. Die mit der Behandlung mit Brexpiprazol verbundenen Erhöhungen sind im Allgemeinen mild und können während der Behandlung abklingen. In seltenen Fällen kann der Effekt jedoch während der Behandlung bestehen bleiben (siehe Abschnitt « Unerwünschte Wirkungen»).
• +Brexpiprazol kann den Prolaktinspiegel erhöhen. Die mit der Behandlung mit Brexpiprazol verbundenen Erhöhungen sind im Allgemeinen mild und können während der Behandlung abklingen. In seltenen Fällen kann der Effekt jedoch während der Behandlung bestehen bleiben (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung einer oralen Einzeldosis von 2 mg REXULTI mit Chinidin (324 mg/Tag über 7 Tage), einem starken CYP2D6 Hemmer (in der Schweiz nicht zugelassen), stieg die area under the curve (AUC) von Brexpiprazol um 94%.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung einer oralen Einzeldosis von 2 mg REXULTI mit Chinidin (324 mg/Tag über 7 Tage), einem starken CYP2D6 Hemmer (in der Schweiz nicht zugelassen), stieg die area under the curve (AUC) von Brexpiprazol um 94%.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich über 7 Tage), einem starken CYP3A4 Hemmer, mit einer oralen Einzeldosis von 2 mg REXULTI stieg die AUC von Brexpiprazol um 97%.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich über 7 Tage), einem starken CYP3A4 Hemmer, mit einer oralen Einzeldosis von 2 mg REXULTI stieg die AUC von Brexpiprazol um 97%.
• -Die gleichzeitige Anwendung einer oralen Einzeldosis von 2 mg REXULTI mit Ticlopidin (250 mg zweimal täglich über 7 Tage), einem CYP2B6 Hemmer (in der Schweiz nicht zugelassen), hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Brexpiprazol.
• +Die gleichzeitige Anwendung einer oralen Einzeldosis von 2 mg REXULTI mit Ticlopidin (250 mg zweimal täglich über 7 Tage), einem CYP2B6 Hemmer (in der Schweiz nicht zugelassen), hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Brexpiprazol.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin (600 mg zweimal täglich über 12 Tage), einem starken CYP3A4 Induktor, mit einer oralen Einzeldosis von 4 mg REXULTI, sank die Cmax von Brexpiprazol um ca. 31% und die AUC um ca. 73%.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin (600 mg zweimal täglich über 12 Tage), einem starken CYP3A4 Induktor, mit einer oralen Einzeldosis von 4 mg REXULTI, sank die Cmax von Brexpiprazol um ca. 31% und die AUC um ca. 73%.
• -Häufig: Harnwegsinfektion, Pneumonie, Nasopharyngitis.
• -Gelegentlich: Bronchitis, Blasenentzündung, virale Infektionen der Atemwege.
• +Häufig: Harnwegsinfektion, Pneumonie, Nasopharyngitis.
• +Gelegentlich: Bronchitis, Blasenentzündung, virale Infektionen der Atemwege.
• -Gelegentlich: Anämie.
• +Gelegentlich: Anämie.
• -Häufig: Gesteigerter Appetit.
• +Häufig: Gesteigerter Appetit.
• -Häufig: Insomnie, Agitiertheit.
• -Gelegentlich: Verwirrtheit, Halluzinationen, psychomotorische Retardierung.
• +Häufig: Insomnie, Agitiertheit.
• +Gelegentlich: Verwirrtheit, Halluzinationen, psychomotorische Retardierung.
• -Häufig: Somnolenz, Kopfschmerzen, Schwindel, Bradykinese.
• -Gelegentlich: Akathisie, extrapyramidale Störungen.
• +Häufig: Somnolenz, Kopfschmerzen, Schwindel, Bradykinese.
• +Gelegentlich: Akathisie, extrapyramidale Störungen.
• -Gelegentlich: verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm.
• +Gelegentlich: verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm.
• -Häufig: erhöhter Blutdruck.
• +Häufig: erhöhter Blutdruck.
• -Häufig: Atembeschwerden.
• -Gelegentlich: Nasenbluten.
• +Häufig: Atembeschwerden.
• +Gelegentlich: Nasenbluten.
• -Häufig: Durchfall, trockener Mund, Übelkeit.
• -Gelegentlich: Speichelhypersekretion.
• +Häufig: Durchfall, trockener Mund, Übelkeit.
• +Gelegentlich: Speichelhypersekretion.
• -Gelegentlich: Exanthem.
• +Gelegentlich: Exanthem.
• -Häufig: Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut.
• -Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
• +Häufig: Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut.
• +Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
• -Häufig: Asthenie, Fatigue, Gewichtszunahme.
• -Gelegentlich: Fieber.
• +Häufig: Asthenie, Fatigue, Gewichtszunahme.
• +Gelegentlich: Fieber.
• -Gelegentlich: Erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut.
• +Gelegentlich: Erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut.
• -Häufig: Sturz.
• +Häufig: Sturz.
• -In den Studien 331-10-231 (NCT01396421) und 331-10-230 (NCT01393613) betrug die Häufigkeit von EPS-verwandten Ereignissen (ohne Akathisie Ereignisse) 5,1% bei Patienten unter REXULTI versus 3,5% unter Placebo. Die Häufigkeit von Akathisie Ereignissen betrug 5,4% bei Patienten unter REXULTI versus 4,9% unter Placebo. Neu auftretende Fälle von Akathisie wurden in allen Behandlungsarmen häufiger während der ersten 3 Wochen nach Behandlungsbeginn berichtet und waren leicht bis mittelschwer.
• +In den Studien 331-10-231 (NCT01396421) und 331-10-230 (NCT01393613) betrug die Häufigkeit von EPS-verwandten Ereignissen (ohne Akathisie Ereignisse) 5,1% bei Patienten unter REXULTI versus 3,5% unter Placebo. Die Häufigkeit von Akathisie Ereignissen betrug 5,4% bei Patienten unter REXULTI versus 4,9% unter Placebo. Neu auftretende Fälle von Akathisie wurden in allen Behandlungsarmen häufiger während der ersten 3 Wochen nach Behandlungsbeginn berichtet und waren leicht bis mittelschwer.
• -In den Kurzzeitstudien 331-10-231 und 331-10-230 (siehe Klinische Wirksamkeit) war der Anteil der Patienten mit einer potenziell klinisch relevanten Gewichtszunahme (≥7% des Körpergewichts) 10,5% unter REXULTI 2 mg/Tag und 10,2% unter REXULTI 4 mg/Tag, verglichen mit 4,1% unter Placebo. Die mittlere Gewichtszunahme bei der letzten Visite betrug 1,2 kg in beiden REXULTI Gruppen und 0,2 kg in der Placebo Gruppe.
• +In den Kurzzeitstudien 331-10-231 und 331-10-230 (siehe Klinische Wirksamkeit) war der Anteil der Patienten mit einer potenziell klinisch relevanten Gewichtszunahme (≥7% des Körpergewichts) 10,5% unter REXULTI 2 mg/Tag und 10,2% unter REXULTI 4 mg/Tag, verglichen mit 4,1% unter Placebo. Die mittlere Gewichtszunahme bei der letzten Visite betrug 1,2 kg in beiden REXULTI Gruppen und 0,2 kg in der Placebo Gruppe.
• -Die Inzidenz von Akathisie in der laufenden, offenen Langzeitstudie betrug 5,1 %. Siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit».
• +Die Inzidenz von Akathisie in der laufenden, offenen Langzeitstudie betrug 5,1 %. Siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" .
• -REXULTI ist ein neuartiger, atypischer antipsychotischer Wirkstoff, dessen pharmakologische Aktivität auf der Modulation der Serotonin-Dopamin Aktivität beruht. Obwohl der genaue Wirkmechanismus von Brexpiprazol in der Behandlung der Schizophrenie oder der Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz nicht vollständig geklärt ist, beruht die Pharmakologie von Brexpiprazol vermutlich auf einer Kombination von hoher Bindungsaffinität und funktioneller Aktivität an multiplen monoaminergen Rezeptoren. Seine modulatorische Wirkung auf die serotonergen und dopaminergen Systeme beruht auf einer Kombination von partiell agonistischer Aktivität an den serotonergen 5-HT1A und den dopaminergen D2 Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den serotonergen 5-HT2A Rezeptoren, wobei die Affinitäten zu all diesen Rezeptoren ähnlich hoch sind (Ki: 0,1–0,5 nM).
• -Brexpiprazol zeigt ausserdem eine antagonistische Aktivität an den noradrenergen α1B/2C Rezeptoren im gleichen sub-nanomolaren Ki-Bereich (Ki: 0,2–0,6 nM). Die partiell agonistische Aktivität am 5HT1A/D2 Rezeptor in Kombination mit der antagonistischen Aktivität an den 5-HT2A und α1B/2C Rezeptoren trägt möglicherweise zur antipsychotischen Wirkung von Brexpiprazol bei.
• +REXULTI ist ein neuartiger, atypischer antipsychotischer Wirkstoff, dessen pharmakologische Aktivität auf der Modulation der Serotonin-Dopamin Aktivität beruht. Obwohl der genaue Wirkmechanismus von Brexpiprazol in der Behandlung der Schizophrenie oder der Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz nicht vollständig geklärt ist, beruht die Pharmakologie von Brexpiprazol vermutlich auf einer Kombination von hoher Bindungsaffinität und funktioneller Aktivität an multiplen monoaminergen Rezeptoren. Seine modulatorische Wirkung auf die serotonergen und dopaminergen Systeme beruht auf einer Kombination von partiell agonistischer Aktivität an den serotonergen 5-HT1A und den dopaminergen D2 Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den serotonergen 5-HT2A Rezeptoren, wobei die Affinitäten zu all diesen Rezeptoren ähnlich hoch sind (Ki: 0,1–0,5 nM).
• +Brexpiprazol zeigt ausserdem eine antagonistische Aktivität an den noradrenergen α1B/2C Rezeptoren im gleichen sub-nanomolaren Ki-Bereich (Ki: 0,2–0,6 nM). Die partiell agonistische Aktivität am 5HT1A/D2 Rezeptor in Kombination mit der antagonistischen Aktivität an den 5-HT2A und α1B/2C Rezeptoren trägt möglicherweise zur antipsychotischen Wirkung von Brexpiprazol bei.
• -Brexpiprazol hat eine hohe Affinität (Ki <5 nM) zu multiplen monoaminergen Rezeptoren, darunter Serotonin 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B und 5-HT7, Dopamin D2 und D3 sowie noradrenerge α1A, α1B, α1D und α2C Rezeptoren. Brexpiprazol wirkt als Partialagonist an den 5-HT1A, D2 und D3 Rezeptoren und als Antagonist an den 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7, α1A, α1B, α1D und α2C Rezeptoren.
• -An den dopaminergen D2 Rezeptoren besitzt Brexpiprazol eine schwache intrinsiche Aktivität. Brexpiprazol hat eine mässige Affinität zu Histamin H1 Rezeptoren (19 nM) und eine sehr schwache Affinität zu muscarinischen M1 Rezeptoren (67% Inhibition bei 10 µM). Die Dosis-Wirkungs-Okkupanz sowie das Verhältnis der Gehirn/Plasma Exposition wurden in präklinischen Studien invivo oder exvivo für die D2/D3, 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT6 und 5-HT7 Rezeptoren sowie für den 5-HT-Transporter bestimmt. Die Resultate stimmen mit den relativen invitro Bindungsaffinitäten überein und zeigen die Aktivität von Brexpiprazol an mehreren Angriffspunkten im zentralen Nervensystem bei relevanter Plasma Exposition.
• -In einer umfassenden QTc-Studie bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung, bewirkte REXULTI nach 12 Tagen therapeutischer (4 mg/Tag) oder supra-therapeutischer (12 mg/Tag) Dosierung keine QTcF Verlängerung. Es wurde keine Korrelation zwischen den Brexpiprazol Konzentrationen und QTcF Verlängerung beobachtet.
• +Brexpiprazol hat eine hohe Affinität (Ki <5 nM) zu multiplen monoaminergen Rezeptoren, darunter Serotonin 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B und 5-HT7, Dopamin D2 und D3 sowie noradrenerge α1A, α1B, α1D und α2C Rezeptoren. Brexpiprazol wirkt als Partialagonist an den 5-HT1A, D2 und D3 Rezeptoren und als Antagonist an den 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7, α1A, α1B, α1D und α2C Rezeptoren.
• +An den dopaminergen D2 Rezeptoren besitzt Brexpiprazol eine schwache intrinsiche Aktivität. Brexpiprazol hat eine mässige Affinität zu Histamin H1 Rezeptoren (19 nM) und eine sehr schwache Affinität zu muscarinischen M1 Rezeptoren (67% Inhibition bei 10 µM). Die Dosis-Wirkungs-Okkupanz sowie das Verhältnis der Gehirn/Plasma Exposition wurden in präklinischen Studien invivo oder exvivo für die D2/D3, 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT6 und 5-HT7 Rezeptoren sowie für den 5-HT-Transporter bestimmt. Die Resultate stimmen mit den relativen invitro Bindungsaffinitäten überein und zeigen die Aktivität von Brexpiprazol an mehreren Angriffspunkten im zentralen Nervensystem bei relevanter Plasma Exposition.
• +In einer umfassenden QTc-Studie bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung, bewirkte REXULTI nach 12 Tagen therapeutischer (4 mg/Tag) oder supra-therapeutischer (12 mg/Tag) Dosierung keine QTcF Verlängerung. Es wurde keine Korrelation zwischen den Brexpiprazol Konzentrationen und QTcF Verlängerung beobachtet.
• -In Studie 331-10-231 war REXULTI in beiden Dosierungen, 2 mg/Tag und 4 mg/Tag, bezüglich des PANSS-Gesamtscores gegenüber Placebo überlegen (Tabelle 3). In Studie 331-10-230 war REXULTI in einer Dosis von 4 mg/Tag im Hinblick auf den PANSS-Gesamtscore gegenüber Placebo überlegen (Tabelle 3). Für die Dosis 2 mg/Tag wurde nur in Studie 331-10-231 eine statistisch signifikante Wirksamkeit gezeigt. Aus der Untersuchung der Populationsuntergruppen auf Basis von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit ergaben sich keine Hinweise auf Unterschiede bei der Ansprechempfindlichkeit.
• -Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsendpunkt für die Studien 331-10-231 und 331-10-230.
• -Tabelle 3: Primäre Wirksamkeitsresultate für die 6-Wochen Studien in Schizophrenie (Studien 331-10-231 und 331-10-230)
• - Primärer Wirksamkeitsparameter: PANSS
• -Studie Behandlungs-gruppe N Mittlerer Ausgangswert (SD) LS mittlere Abweichung vom Ausgangswert (SE) LS mittlere Differenza (95% KI) p-Wert
• -331-10-231 REXULTI (2 mg/Tag)* 180 95,85 (13,75) -20,73 (1,55) -8,7 (-13,1; -4,4) <0,0001
• -REXULTI (4 mg/Tag)* 178 94,70 (12,06) -19,65 (1,54) -7,6 (-12,0; -3,1) 0,0006
• -Placebo 178 95,69 (11,46) -12,01 (1,60) -- -
• -331-10-230 REXULTI (2 mg/Tag) 179 96,30 (12,91) -16,61 (1,49) -3,1 (-7,2; 1,1) 0,1448
• -REXULTI (4 mg/Tag)* 181 94,99 (12,38) -20,00 (1,48) -6,5 (-10,6; -2,4) 0,0022
• -Placebo 180 94,63 (12,84) -13,53 (1,52) -- -
• -
• +In Studie 331-10-231 war REXULTI in beiden Dosierungen, 2 mg/Tag und 4 mg/Tag, bezüglich des PANSS-Gesamtscores gegenüber Placebo überlegen (Tabelle 3). In Studie 331-10-230 war REXULTI in einer Dosis von 4 mg/Tag im Hinblick auf den PANSS-Gesamtscore gegenüber Placebo überlegen (Tabelle 3). Für die Dosis 2 mg/Tag wurde nur in Studie 331-10-231 eine statistisch signifikante Wirksamkeit gezeigt. Aus der Untersuchung der Populationsuntergruppen auf Basis von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit ergaben sich keine Hinweise auf Unterschiede bei der Ansprechempfindlichkeit.
• +Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsendpunkt für die Studien 331-10-231 und 331-10-230.
• +Tabelle 3: Primäre Wirksamkeitsresultate für die 6-Wochen Studien in Schizophrenie (Studien 331-10-231 und 331-10-230)
• + Primärer Wirksamkeit
• + sparameter: PANSS
• +Studie Behandlungs-gruppe N Mittlerer Ausgangswe LS mittlere Abweichu LS mittlere Differen p-Wert
• + rt (SD) ng vom Ausgangswert za (95% KI)
• + (SE)
• +331-10-231 REXULTI (2 mg/Tag)* 180 95,85 (13,75) -20,73 (1,55) -8,7(-13,1; -4,4) <0,0001
• +REXULTI (4 mg/Tag)* 178 94,70 (12,06) -19,65 (1,54) -7,6(-12,0; -3,1) 0,0006
• +Placebo 178 95,69 (11,46) -12,01 (1,60) -- -
• +331-10-230 REXULTI(2 mg/Tag) 179 96,30 (12,91) -16,61 (1,49) -3,1(-7,2; 1,1) 0,1448
• +REXULTI (4 mg/Tag)* 181 94,99 (12,38) -20,00 (1,48) -6,5(-10,6; -2,4) 0,0022
• +Placebo 180 94,63 (12,84) -13,53 (1,52) -- -
• + 
• +
• -a Differenz (REXULTI minus Placebo) der Least-Square mittleren Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 6
• +a Differenz (REXULTI minus Placebo) der Least-Square mittleren Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 6
• -Ein vorher festgelegte Interimsanalyse zeigte bei den in die REXULTI Gruppe (1–4 mg/Tag) randomisierten Patienten eine statistisch signifikant längere Zeit bis zum drohenden Rückfall als bei den in die Placebo Gruppe randomisierten Patienten (p = 0,0008, Log-Rank Test). Die Schlussanalyse bestätigte die statistisch signifikant längere Zeit bis zum drohenden Rückfall für Patienten in der REXULTI Gruppe gegenüber der Placebo Gruppe (p < 0,0001, Log-Rank Test). Die Kaplan-Meier Kurven des kumulativen Anteils der Patienten im finalen Analyse Set, die während der doppel-blinden Behandlungsphase in den REXULTI und Placebo Gruppen einen Rückfall erlitten, sind in Abbildung 1 dargestellt. Bei der Schlussanalyse betrug die Hazard-Ratio aus dem Cox Proportional Hazard Model für den Vergleich von Placebo und REXULTI 3,42 (95% KI: 1,82; 6,41, Rückfallrate 13,54% vs. 38,46%). Somit hatten Patienten in der Placebo Gruppe ein 3,42-fach erhöhtes Risiko für einen drohenden Rückfall als Patienten in der REXULTI Gruppe.
• -Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurven für die Zeit bis zum drohenden Rückfall (doppel-blinde Erhaltungsphase, Wirksamkeits-Stichprobe) – Schlussanalyse, Studie 3
• +Ein vorher festgelegte Interimsanalyse zeigte bei den in die REXULTI Gruppe (1–4 mg/Tag) randomisierten Patienten eine statistisch signifikant längere Zeit bis zum drohenden Rückfall als bei den in die Placebo Gruppe randomisierten Patienten (p = 0,0008, Log-Rank Test). Die Schlussanalyse bestätigte die statistisch signifikant längere Zeit bis zum drohenden Rückfall für Patienten in der REXULTI Gruppe gegenüber der Placebo Gruppe (p < 0,0001, Log-Rank Test). Die Kaplan-Meier Kurven des kumulativen Anteils der Patienten im finalen Analyse Set, die während der doppel-blinden Behandlungsphase in den REXULTI und Placebo Gruppen einen Rückfall erlitten, sind in Abbildung 1 dargestellt. Bei der Schlussanalyse betrug die Hazard-Ratio aus dem Cox Proportional Hazard Model für den Vergleich von Placebo und REXULTI 3,42 (95% KI: 1,82; 6,41, Rückfallrate 13,54% vs. 38,46%). Somit hatten Patienten in der Placebo Gruppe ein 3,42-fach erhöhtes Risiko für einen drohenden Rückfall als Patienten in der REXULTI Gruppe.
• +Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurven für die Zeit bis zum drohenden Rückfall (doppel-blinde Erhaltungsphase, Wirksamkeits-Stichprobe) – Schlussanalyse, Studie 3
• -Studie Behandlungsgruppe N Primärer Wirksamkeitsparameter: PANSS
• - Mittlerer Ausgangswert (SD) LS mittlere Abweichung vom Ausgangswert (SE) LS mittlere Differenza (95% KI) p-Wert
• -6 Brexpiprazole (2 mg/Tag bis 4 mg/Tag)* 110 101.06 (14.87) -22.75 (1.49) -5.33 (-9.55, -1.10) 0.0136
• - Aripiprazole (10 mg/Tag bis 20 mg/Tag) 101 101.03 (13.08) -23.95 (1.57) -6.53 (-10.8, -2.21) 0.0032
• - Placebo 103b 102.17 (16.30) -17.42 (1.58) -- --
• -
• +Studie Behandlungsgruppe N Primärer Wirksamkeit
• + sparameter: PANSS
• + Mittlerer Ausgangswe LS mittlere Abweichu LS mittlere Differen p-Wert
• + rt (SD) ng vom Ausgangswert za (95% KI)
• + (SE)
• +6 Brexpiprazole (2 110 101.06(14.87) -22.75(1.49) -5.33(-9.55, -1.10) 0.0136
• + mg/Tag bis 4 mg/Tag)
• + *
• + Aripiprazole (10 101 101.03(13.08) -23.95(1.57) -6.53(-10.8, -2.21) 0.0032
• + mg/Tag bis 20
• + mg/Tag)
• + Placebo 103b 102.17(16.30) -17.42(1.58) -- --
• + 
• +
• -a Differenz (Brexpiprazol minus Placebo) in kleinsten Quadraten mittlerer Veränderung vom Ausgangswert, in Woche 6
• -b Die Wirksamkeitsstichprobe umfasst behandelte Probanden, die eine Baseline- und mindestens eine Post-Baseline-Wirksamkeitsbewertung für den PANSS-Gesamtscore aufweisen.
• +a Differenz (Brexpiprazol minus Placebo) in kleinsten Quadraten mittlerer Veränderung vom Ausgangswert, in Woche 6
• +b Die Wirksamkeitsstichprobe umfasst behandelte Probanden, die eine Baseline- und mindestens eine Post-Baseline-Wirksamkeitsbewertung für den PANSS-Gesamtscore aufweisen.
• -Die Patienten in Studie 331-12-283 erhielten randomisiert eine feste Dosis von REXULTI 1 mg einmal täglich, 2 mg einmal täglich oder Placebo. In dieser Studie zeigten Patienten, die REXULTI 2 mg einmal täglich erhielten, in Woche 12 eine Verbesserung der CMAI-Scores gegenüber den Patienten, die Placebo erhielten. Die Patienten in Studie 331-14-213 erhielten randomisiert eine feste Dosis von REXULTI 2 mg oder 3 mg einmal täglich (kombinierter Behandlungsarm) oder Placebo. In dieser Studie zeigten Patienten, die REXULTI 2 mg oder 3 mg einmal täglich erhielten, in Woche 12 eine Verbesserung der CMAI-Scores gegenüber den Patienten, die Placebo erhielten.
• -Wie in Tabelle 5 gezeigt, war die mittlere Veränderung des CMAI-Scores in Woche 12 bei den Patienten, die mit 2 mg/Tag oder 3 mg/Tag REXULTI behandelt worden waren, signifikant grösser als unter Placebo. Unter der Dosis von 1 mg einmal täglich zeigte sich in dieser Patientenpopulation keine signifikant grössere Veränderung des CMAI-Scores gegenüber dem Ausgangswert.
• +Die Patienten in Studie 331-12-283 erhielten randomisiert eine feste Dosis von REXULTI 1 mg einmal täglich, 2 mg einmal täglich oder Placebo. In dieser Studie zeigten Patienten, die REXULTI 2 mg einmal täglich erhielten, in Woche 12 eine Verbesserung der CMAI-Scores gegenüber den Patienten, die Placebo erhielten. Die Patienten in Studie 331-14-213 erhielten randomisiert eine feste Dosis von REXULTI 2 mg oder 3 mg einmal täglich (kombinierter Behandlungsarm) oder Placebo. In dieser Studie zeigten Patienten, die REXULTI 2 mg oder 3 mg einmal täglich erhielten, in Woche 12 eine Verbesserung der CMAI-Scores gegenüber den Patienten, die Placebo erhielten.
• +Wie in Tabelle 5 gezeigt, war die mittlere Veränderung des CMAI-Scores in Woche 12 bei den Patienten, die mit 2 mg/Tag oder 3 mg/Tag REXULTI behandelt worden waren, signifikant grösser als unter Placebo. Unter der Dosis von 1 mg einmal täglich zeigte sich in dieser Patientenpopulation keine signifikant grössere Veränderung des CMAI-Scores gegenüber dem Ausgangswert.
• -Studie Behandlungsgruppe N Mittlerer Ausgangswert (SD) Veränderung des LS Mean (SE) Unterschied zwischen Behandlungen† (95%-KI)
• -331-12-283 REXULTI 1 mg/Tag 134 70,5 (16,0) -17,6 (1,3) 0,2 (-3,4, 3,9)
• -REXULTI 2 mg/Tag‡ 138 71,0 (16,6) -21.6 (1.3) -3,8 (-7,4, -0,2)
• -Placebo 131 72,2 (17,9) -17,8 (1,3) —
• -331-14-213* REXULTI 2 mg/Tag oder 3 mg/Tag‡ 225 80,6 (16,6) -22,6 (1,1) -5.3 (-8,8, -1,9)
• -Placebo 116 79,2 (17,5) -17,3 (1,4) —
• -
• +Studie Behandlungsgruppe N Mittlerer Ausgangswe Veränderung des LS Unterschied zwischen
• + rt (SD) Mean(SE) Behandlungen†(95%-K
• + I)
• +331-12-283 REXULTI 1 mg/Tag 134 70,5 (16,0) -17,6 (1,3) 0,2 (-3,4, 3,9)
• +REXULTI 2 mg/Tag‡ 138 71,0 (16,6) -21.6 (1.3) -3,8 (-7,4, -0,2)
• +Placebo 131 72,2 (17,9) -17,8 (1,3) —
• +331-14-213* REXULTI 2 mg/Tag 225 80,6 (16,6) -22,6 (1,1) -5.3 (-8,8, -1,9)
• + oder 3 mg/Tag‡
• +Placebo 116 79,2 (17,5) -17,3 (1,4) —
• + 
• +
• -Nach Verabreichung von REXULTI Tabletten wird Brexpiprazol gut absorbiert, mit Spitzen-Plasmakonzentrationen innerhalb von 4,0 bis 8 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis. Die absolute orale Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung beträgt 95,1%. Die Steady-State Konzentration von Brexpiprazol wird nach 10–12 Tagen Verabreichung erreicht und sind etwa 4-fach höher als nach der ersten Dosis. REXULTI kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Einnahme einer Tablette REXULTI 4 mg zusammen mit einer fettreichen Standardmahlzeit hatte keinen signifikanten Effekt auf die Cmax oder AUC von Brexpiprazol. Nach Einzel- und Mehrfach-Dosen von bis zu 8 mg einmal täglich erhöhte sich die Brexpiprazol Exposition (Cmax und AUC) proportional zur verabreichten Dosis. In-vitro Studien gaben keinen Hinweis darauf, dass Brexpiprazol ein Substrat für Efflux-Transporter wie MDR1 (P-gp) und BCRP ist.
• +Nach Verabreichung von REXULTI Tabletten wird Brexpiprazol gut absorbiert, mit Spitzen-Plasmakonzentrationen innerhalb von 4,0 bis 8 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis. Die absolute orale Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung beträgt 95,1%. Die Steady-State Konzentration von Brexpiprazol wird nach 10–12 Tagen Verabreichung erreicht und sind etwa 4-fach höher als nach der ersten Dosis. REXULTI kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Einnahme einer Tablette REXULTI 4 mg zusammen mit einer fettreichen Standardmahlzeit hatte keinen signifikanten Effekt auf die Cmax oder AUC von Brexpiprazol. Nach Einzel- und Mehrfach-Dosen von bis zu 8 mg einmal täglich erhöhte sich die Brexpiprazol Exposition (Cmax und AUC) proportional zur verabreichten Dosis. In-vitro Studien gaben keinen Hinweis darauf, dass Brexpiprazol ein Substrat für Efflux-Transporter wie MDR1 (P-gp) und BCRP ist.
• -Das Distributionsvolumen von Brexpiprazol nach intravenöser Verabreichung ist hoch (1,56 ± 0,418 l/kg), was auf eine extravaskuläre Distribution hinweist. Brexpiprazol zeigt im Plasma eine starke Proteinbindung an Serumalbumin (über 99%) und saures α1-Glykoprotein. Seine Proteinbindung wird durch Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht beeinflusst. Resultate aus in-vitro Studien zeigen keine Beeinflussung der Proteinbindung von Brexpiprazol durch Warfarin, Diazepam oder Digoxin.
• +Das Distributionsvolumen von Brexpiprazol nach intravenöser Verabreichung ist hoch (1,56 ± 0,418 l/kg), was auf eine extravaskuläre Distribution hinweist. Brexpiprazol zeigt im Plasma eine starke Proteinbindung an Serumalbumin (über 99%) und saures α1-Glykoprotein. Seine Proteinbindung wird durch Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht beeinflusst. Resultate aus in-vitro Studien zeigen keine Beeinflussung der Proteinbindung von Brexpiprazol durch Warfarin, Diazepam oder Digoxin.
• -Nach Verabreichung einer Einzeldosis REXULTI (2 mg) zeigten gesunde ältere Probanden (über 65 Jahre) eine ähnliche systemische Brexpiprazol Exposition (Cmax und AUC) wie erwachsene Probanden (18–45 Jahre). Weibliche Probanden zeigten eine um etwa 40–50% höhere systemische Brexpiprazol Exposition (Cmax und AUC) als männliche Probanden. Bei der Populationspharmakokinetischen Untersuchung wurden Alter und weibliches Geschlecht als statistisch signifikante Kovariaten ermittelt, die die Pharmakokinetik von Brexpiprazol beeinflussen, aber nicht als klinisch relevant beurteilt werden.
• +Nach Verabreichung einer Einzeldosis REXULTI (2 mg) zeigten gesunde ältere Probanden (über 65 Jahre) eine ähnliche systemische Brexpiprazol Exposition (Cmax und AUC) wie erwachsene Probanden (18–45 Jahre). Weibliche Probanden zeigten eine um etwa 40–50% höhere systemische Brexpiprazol Exposition (Cmax und AUC) als männliche Probanden. Bei der Populationspharmakokinetischen Untersuchung wurden Alter und weibliches Geschlecht als statistisch signifikante Kovariaten ermittelt, die die Pharmakokinetik von Brexpiprazol beeinflussen, aber nicht als klinisch relevant beurteilt werden.
• -Eine PK-Studie mit Mehrfachdosen (0,5, 1, 2, 3 oder 4 mg/Tag) wurde an 43 pädiatrischen Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren durchgeführt. Eine populationsbasierte PK-Analyse ergab, dass die systemische Verfügbarkeit (Cmax und AUC) von Brexpiprazol bei pädiatrischen Patienten (13 bis 17 Jahre) im gesamten Dosisbereich von 0,5 bis 4 mg mit der bei erwachsenen Patienten vergleichbar war.
• +Eine PK-Studie mit Mehrfachdosen (0,5, 1, 2, 3 oder 4 mg/Tag) wurde an 43 pädiatrischen Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren durchgeführt. Eine populationsbasierte PK-Analyse ergab, dass die systemische Verfügbarkeit (Cmax und AUC) von Brexpiprazol bei pädiatrischen Patienten (13 bis 17 Jahre) im gesamten Dosisbereich von 0,5 bis 4 mg mit der bei erwachsenen Patienten vergleichbar war.
• -Patienten mit mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klassifikation ≥7) wiesen in der Regel eine höhere Brexpiprazol Exposition auf als Patienten mit normaler Leberfunktion. Daher sollte die maximal empfohlene Dosis reduziert werden. Bei Probanden mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlicher Grade (Child-Pugh-Klassen A, B und C), stieg die AUC von oralem Brexpiprazol (2 mg Einzeldosis) im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden um 24% bei leichter und um 60% bei mässiger Leberfunktionsstörung, während sie bei schwerer Leberfunktionsstörung unverändert blieb.
• +Patienten mit mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klassifikation ≥7) wiesen in der Regel eine höhere Brexpiprazol Exposition auf als Patienten mit normaler Leberfunktion. Daher sollte die maximal empfohlene Dosis reduziert werden. Bei Probanden mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlicher Grade (Child-Pugh-Klassen A, B und C), stieg die AUC von oralem Brexpiprazol (2 mg Einzeldosis) im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden um 24% bei leichter und um 60% bei mässiger Leberfunktionsstörung, während sie bei schwerer Leberfunktionsstörung unverändert blieb.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung (CLcr < 60 ml/min) wiesen eine höhere Brexpiprazol Exposition auf als Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daher sollte die maximal empfohlene Dosis reduziert werden. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) stieg die AUC von oralem Brexpiprazol (2 mg Einzeldosis) im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden um 69%, während die Cmax unverändert blieb.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung (CLcr < 60 ml/min) wiesen eine höhere Brexpiprazol Exposition auf als Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daher sollte die maximal empfohlene Dosis reduziert werden. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) stieg die AUC von oralem Brexpiprazol (2 mg Einzeldosis) im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden um 69%, während die Cmax unverändert blieb.
• -Das lebenslange karzinogene Potenzial von Brexpiprazol wurde in einer zwei-Jahres Studie an ICR Mäusen und Sprague-Dawley Ratten untersucht. Den Mäusen wurde Brexpiprazol während zwei Jahren oral verabreicht (Schlundsonde) in einer Dosierung von 0,75, 2 und 5 mg/kg/Tag (mit der 0,3-3,1-fachen (Männchen) und 0,2-1,1-fachen (Weibchen) Plasma AUC verglichen mit der klinischen Exposition bei der maximal empfohlenen oralen Dosis von 4 mg beim Menschen [MRHD]). Bei den männlichen Tieren nahm die Häufigkeit von Tumoren in keiner Dosisgruppe zu. Bei weiblichen Mäusen stieg die Häufigkeit von Adenokarzinomen der Brustdrüsen, von adenosquamösen Karzinomen sowie von pars-distalis Adenomen der Hypophyse. Den Ratten wurde Brexpiprazol während zwei Jahren oral verabreicht (Schlundsonde) in einer Dosierung von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag an männliche Ratten und von 3, 10 und 30 mg/kg/Tag an weibliche Ratten (mit Plasma AUC-Expositionen bis zu 1,0-fach (Männchen) und 4,4-fach (Weibchen) erhöht im Vergleich zur Exposition bei der 4 mg/Tag MRHD). Bei Ratten war Brexpiprazol nicht karzinogen.
• +Das lebenslange karzinogene Potenzial von Brexpiprazol wurde in einer zwei-Jahres Studie an ICR Mäusen und Sprague-Dawley Ratten untersucht. Den Mäusen wurde Brexpiprazol während zwei Jahren oral verabreicht (Schlundsonde) in einer Dosierung von 0,75, 2 und 5 mg/kg/Tag (mit der 0,3-3,1-fachen (Männchen) und 0,2-1,1-fachen (Weibchen) Plasma AUC verglichen mit der klinischen Exposition bei der maximal empfohlenen oralen Dosis von 4 mg beim Menschen [MRHD]). Bei den männlichen Tieren nahm die Häufigkeit von Tumoren in keiner Dosisgruppe zu. Bei weiblichen Mäusen stieg die Häufigkeit von Adenokarzinomen der Brustdrüsen, von adenosquamösen Karzinomen sowie von pars-distalis Adenomen der Hypophyse. Den Ratten wurde Brexpiprazol während zwei Jahren oral verabreicht (Schlundsonde) in einer Dosierung von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag an männliche Ratten und von 3, 10 und 30 mg/kg/Tag an weibliche Ratten (mit Plasma AUC-Expositionen bis zu 1,0-fach (Männchen) und 4,4-fach (Weibchen) erhöht im Vergleich zur Exposition bei der 4 mg/Tag MRHD). Bei Ratten war Brexpiprazol nicht karzinogen.
• -Die Auswirkungen von Brexpiprazol auf die Fertilität wurden an weiblichen und männlichen Ratten untersucht. Brexpiprazol wurde weiblichen Ratten vor der Paarung mit unbehandelten Männchen bis zur Empfängnis und Einnistung der Eizelle einmal täglich oral per Schlundsonde verabreicht in Dosen von 0; 0,3; 3 oder 30 mg/kg/Tag mit einer Exposition (Plasma-AUC) bis zum 4,1-fachen der klinischen Exposition bei Anwendung der MRHD). Bei 3 und 30 mg/kg/Tag wurden ein verlängerter Diöstrus und verringerte Fertilität beobachtet, wobei die Exposition (Plasma) um das ≥0,2-fache über der klinischen Exposition bei der MRHD lag. Bei 30 mg/kg/Tag (AUC-Exposition 4,1-fache höher als bei der klinischen Exposition mit MHRD) wurden eine geringfügige Verlängerung der Paarungsphase sowie eine signifikante Zunahme der Verluste vor Einnisten der Eizelle beobachtet. Der no observed adverse effect level für Brexpiprazol war 0,3 mg/kg/Tag (das 0,7-fache der oralen MRHD von 4 mg für einen 60 kg Patienten, berechnet anhand eines Vergleichs der Körperoberfläche).
• +Die Auswirkungen von Brexpiprazol auf die Fertilität wurden an weiblichen und männlichen Ratten untersucht. Brexpiprazol wurde weiblichen Ratten vor der Paarung mit unbehandelten Männchen bis zur Empfängnis und Einnistung der Eizelle einmal täglich oral per Schlundsonde verabreicht in Dosen von 0; 0,3; 3 oder 30 mg/kg/Tag mit einer Exposition (Plasma-AUC) bis zum 4,1-fachen der klinischen Exposition bei Anwendung der MRHD). Bei 3 und 30 mg/kg/Tag wurden ein verlängerter Diöstrus und verringerte Fertilität beobachtet, wobei die Exposition (Plasma) um das ≥0,2-fache über der klinischen Exposition bei der MRHD lag. Bei 30 mg/kg/Tag (AUC-Exposition 4,1-fache höher als bei der klinischen Exposition mit MHRD) wurden eine geringfügige Verlängerung der Paarungsphase sowie eine signifikante Zunahme der Verluste vor Einnisten der Eizelle beobachtet. Der no observed adverse effect level für Brexpiprazol war 0,3 mg/kg/Tag (das 0,7-fache der oralen MRHD von 4 mg für einen 60 kg Patienten, berechnet anhand eines Vergleichs der Körperoberfläche).
• -In Studien zur Entwicklungstoxizität war Brexpiprazol nicht teratogen und hatte keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung. In diesen Studien erhielten trächtige Ratten und Kaninchen während der Phase der Organogenese Brexpiprazol in Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag wobei die Exposition (Plasma AUC), 4,1-fach bzw. 5,9-fach über der klinischen Exposition bei MRHD betrugen).
• +In Studien zur Entwicklungstoxizität war Brexpiprazol nicht teratogen und hatte keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung. In diesen Studien erhielten trächtige Ratten und Kaninchen während der Phase der Organogenese Brexpiprazol in Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag wobei die Exposition (Plasma AUC), 4,1-fach bzw. 5,9-fach über der klinischen Exposition bei MRHD betrugen).
• -Wurde Brexpiprazol an trächtige Ratten während der Periode von Organogenese bis zur Laktation verabreicht, erhöhte sich die Zahl der perinatalen Todesfälle der Jungen bei 30 mg/kg/Tag (4,1-fach erhörte Plasma AUC-Exposition verglichen zur klinischen Exposition bei der 4 mg MRHD); die No-Effect-Dosis lag bei 10 mg/kg/Tag (0,8-fache Exposition verglichen zur klinischen Exposition).
• +Wurde Brexpiprazol an trächtige Ratten während der Periode von Organogenese bis zur Laktation verabreicht, erhöhte sich die Zahl der perinatalen Todesfälle der Jungen bei 30 mg/kg/Tag (4,1-fach erhörte Plasma AUC-Exposition verglichen zur klinischen Exposition bei der 4 mg MRHD); die No-Effect-Dosis lag bei 10 mg/kg/Tag (0,8-fache Exposition verglichen zur klinischen Exposition).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.