• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet.
• +Farb- und geruchloses Gas.
• +VasoKINOX, 800 ppm mol/mol Stickstoffmonoxid: Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet, in 2 Liter und 11 Liter Druckgasbehälter.
• +Eine 2-Liter-Flasche mit 200 bar Fülldruck liefert 378 Liter Gas bei einem Druck von 1 bar und einer Temperatur von 15 °C.
• +Eine 11-Liter-Flasche mit 200 bar Fülldruck liefert 2080 Liter Gas bei einem Druck von 1 bar und einer Temperatur von 15 °C.
• -VasoKINOX ist in Verbindung mit künstlicher Beatmung und anderen geeigneten Wirkstoffen angezeigt für die Behandlung von Neugeborenen mit einem Gestationsalter von ≥ 34 Wochen und hypoxisch respiratorischer Insuffizienz, die mit klinischen oder echokardiographischen Anzeichen von pulmonaler Hypertonie einhergeht. Es dient der Verbesserung der Oxygenierung und der Reduzierung der Notwendigkeit extrakorporaler Membranoxygenierung.
• +VasoKINOX ist in Verbindung mit künstlicher Beatmung und anderen geeigneten Wirkstoffen angezeigt für die Behandlung von Neugeborenen mit einem Gestationsalter von ≥ 34 Wochen und hypoxisch respiratorischer Insuffizienz, die mit klinischen oder echokardiographischen Anzeichen von pulmonaler Hypertonie einhergeht. Es dient der Verbesserung der Oxygenierung und der Reduzierung der Notwendigkeit extrakorporaler Membranoxygenierung.
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• -Die empfohlene Höchstdosis von inhaliertem Stickstoffmonoxid beträgt 20 ppm und sollte nicht überschritten werden, zumal möglicherweise auch mit einer geringeren Höchstdosis die gleiche Wirkung erzielt werden kann. Bei den klinischen Hauptstudien lag die Anfangsdosis bei 20 ppm. Möglichst schnell, aber auf jeden Fall innerhalb von 4 bis 24 Stunden nach Therapiebeginn muss die Dosis schrittweise auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt, die arterielle Oxygenierung ist bei dieser niedrigen Dosis adäquat.
• -Die Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid muss mit einer Dosis von 5 ppm fortgesetzt werden, bis die Verbesserung der Oxygenierung des Neugeborenen eine FiO2 (Fraktion des eingeatmeten Sauerstoffs) unter 60 % erlaubt.
• -Die Behandlung kann bis zu 96 Stunden fortgeführt werden, bis die zugrundeliegende Sauerstoffuntersättigung beendet ist und das Neugeborene für die Entwöhnung bereit ist.
• -Die Dauer der Therapie variiert, in der Regel liegt sie jedoch unter vier Tagen und sollte nicht mehr als 14 Tage betragen.
• +Die empfohlene Höchstdosis von inhaliertem Stickstoffmonoxid beträgt 20 ppm und sollte nicht überschritten werden, zumal möglicherweise auch mit einer geringeren Höchstdosis die gleiche Wirkung erzielt werden kann. Bei den klinischen Hauptstudien lag die Anfangsdosis bei 20 ppm. Möglichst schnell, aber auf jeden Fall innerhalb von 4 bis 24 Stunden nach Therapiebeginn muss die Dosis schrittweise auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt, die arterielle Oxygenierung ist bei dieser niedrigen Dosis adäquat.
• +Die Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid muss mit einer Dosis von 5 ppm fortgesetzt werden, bis die Verbesserung der Oxygenierung des Neugeborenen eine FiO2 (Fraktion des eingeatmeten Sauerstoffs) unter 60 % erlaubt.
• +Die Behandlung kann bis zu 96 Stunden fortgeführt werden, bis die zugrundeliegende Sauerstoffuntersättigung beendet ist und das Neugeborene für die Entwöhnung bereit ist.
• +Die Dauer der Therapie variiert, in der Regel liegt sie jedoch unter vier Tagen und sollte nicht mehr als 14 Tage betragen.
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• -Die Therapie mit VasoKINOX darf nicht abrupt beendet werden, um das Risiko von Rebound-Effekten zu vermeiden (siehe hierzu «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nach der Entscheidung zum Abbruch der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid muss die Dosis unter ständiger Beobachtung der Oxygenierung alle 30 – 60 Minuten schrittweise um 1 ppm reduziert werden. Wenn sich während der Verabreichung von NO bei einer Dosis von 1 ppm keine Veränderung in der Oxygenierung ergibt, wird die FiO2 um 10 % erhöht und die Verabreichung von NO muss abgebrochen werden. Sinkt die Oxygenierung um mehr als 20 %, wird die Behandlung mit inhaliertem NO mit einer Dosis von 5 ppm wieder aufgenommen, und es wird ein erneuter Entwöhnungsversuch nach 12 bis 24 Stunden unternommen.
• -Säuglinge, die nach 4 Tagen noch immer nicht von inhaliertem NO entwöhnt werden können, müssen sorgfältig auf andere Krankheiten untersucht werden.
• +Die Therapie mit VasoKINOX darf nicht abrupt beendet werden, um das Risiko von Rebound-Effektenzu vermeiden (siehe hierzu "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Nach der Entscheidung zum Abbruch der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid muss die Dosis unter ständiger Beobachtung der Oxygenierung alle 30 – 60 Minuten schrittweise um 1 ppm reduziert werden. Wenn sich während der Verabreichung von NO bei einer Dosis von 1 ppm keine Veränderung in der Oxygenierung ergibt, wird die FiO2 um 10 % erhöht und die Verabreichung von NO muss abgebrochen werden. Sinkt die Oxygenierung um mehr als 20 %, wird die Behandlung mit inhaliertem NO mit einer Dosis von 5 ppm wieder aufgenommen, und es wird ein erneuter Entwöhnungsversuch nach 12 bis 24 Stunden unternommen.
• +Säuglinge, die nach 4 Tagen noch immer nicht von inhaliertem NO entwöhnt werden können, müssen sorgfältig auf andere Krankheiten untersucht werden.
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• -Das System zur Verabreichung von VasoKINOX muss – unabhängig vom verwendeten Beatmungsgerät – eine konstante Stickstoffmonoxid-Konzentration ermöglichen. Des Weiteren sollte die Kontaktzeit zwischen Stickstoffmonoxid und Sauerstoff im Inhalationskreislauf auf ein Minimum beschränkt werden, um die Bildung toxischer Oxidationsnebenprodukte im inhalierten Gas so weit wie möglich zu begrenzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Beatmungsgeräten mit konstantem Durchfluss (konventionell oder Hochfrequenzoszillation), wie sie für die Neonatologie empfohlen werden, kann VasoKINOX durch konstanten Fluss in den Atemschlauch verabreicht werden, und zwar in jedem Fall so nah wie möglich am Patienten.
• +Das System zur Verabreichung von VasoKINOX muss – unabhängig vom verwendeten Beatmungsgerät – eine konstante Stickstoffmonoxid-Konzentration ermöglichen. Des Weiteren sollte die Kontaktzeit zwischen Stickstoffmonoxid und Sauerstoff im Inhalationskreislauf auf ein Minimum beschränkt werden, um die Bildung toxischer Oxidationsnebenprodukte im inhalierten Gas so weit wie möglich zu begrenzen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei Beatmungsgeräten mit konstantem Durchfluss (konventionell oder Hochfrequenzoszillation), wie sie für die Neonatologie empfohlen werden, kann VasoKINOX durch konstanten Fluss in den Atemschlauch verabreicht werden, und zwar in jedem Fall so nah wie möglich am Patienten.
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• -In Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und Sauerstoff (O2) enthalten, kann sich schnell Stickstoffdioxid (NO2) bilden, das Entzündungsreaktionen und Läsionen in den Atemwegen verursachen kann. Die eingeatmeten Stickstoffmonoxid- und Stickstoffdioxidkonzentrationen sowie die inspiratorische Sauerstofffraktion (FiO2) müssen fortwährend mit geeigneten bzw. zugelassenen Geräten (Medizinprodukte mit CE-Kennzeichnung) im Atemkreislauf nahe am Patienten gemessen werden. Die NO2-Konzentration im eingeatmeten Gemisch muss so niedrig wie möglich gehalten werden.
• +In Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und Sauerstoff (O2) enthalten, kannsich schnellStickstoffdioxid (NO2) bilden, das Entzündungsreaktionen und Läsionen in den Atemwegen verursachen kann. Die eingeatmeten Stickstoffmonoxid- und Stickstoffdioxidkonzentrationen sowie die inspiratorische Sauerstofffraktion (FiO2) müssen fortwährend mit geeigneten bzw. zugelassenen Geräten (Medizinprodukte mit CE-Kennzeichnung) im Atemkreislauf nahe am Patienten gemessen werden. Die NO2-Konzentration im eingeatmeten Gemisch muss so niedrig wie möglich gehalten werden.
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• -Unmittelbar vor Beginn jeder Patientenbehandlung muss das NO2 durch einen geeigneten Prozess aus dem System gespült werden. Die NO2-Konzentration muss so niedrig wie möglich und zwingend unter 0,5 ppm gehalten werden. Übersteigt sie diesen Wert, sollte das Verabreichungssystem auf Fehlfunktionen geprüft und das NO2-Messgerät neu kalibriert werden. Die Dosierung von VasoKINOX und/oder der FiO2 sollten wenn möglich reduziert werden. Beim Auftreten einer unerwarteten Veränderung in der VasoKINOX-Konzentration sollte das Verabreichungssystem auf Fehlfunktionen geprüft und das Analysegerät neu kalibriert werden.
• +Unmittelbar vor Beginn jeder Patientenbehandlung muss das NO2 durch einen geeigneten Prozess aus dem System gespült werden. Die NO2-Konzentration muss so niedrig wie möglich und zwingend unter 0,5 ppm gehalten werden. Übersteigt sie diesen Wert, sollte das Verabreichungssystem auf Fehlfunktionen geprüft und das NO2-Messgerät neu kalibriert werden. Die Dosierung von VasoKINOX und/oder der FiO2 sollten wenn möglich reduziert werden. Beim Auftreten einer unerwarteten Veränderung in der VasoKINOX-Konzentration sollte das Verabreichungssystem auf Fehlfunktionen geprüft und das Analysegerät neu kalibriert werden.
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• +
• -·Stickstoffmonoxid: ± 2 ppm der verschriebenen Dosis
• -·NO2: 1 ppm
• -·FiO2: ± 0,05
• -Sollte die Stickstoffdioxid-Konzentration zu einem beliebigen Zeitpunkt den Grenzwert von 1 ppm übersteigen, muss die Stickstoffmonoxid-Dosis unverzüglich verringert werden.
• +-Stickstoffmonoxid: ± 2 ppm der verschriebenen Dosis
• +-NO2: 1 ppm
• +-FiO2: ± 0,05
• +Sollte die Stickstoffdioxid-Konzentration zu einem beliebigen Zeitpunkt den Grenzwert von 1 ppm übersteigen, muss die Stickstoffmonoxid-Dosis unverzüglich verringert werden.
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• +
• -Neugeborene und Säuglinge haben bekanntlich eine geringere MetHb-Reduktase-Aktivität als Erwachsene. Der Methämoglobinwert muss innerhalb einer Stunde nach Beginn der VasoKINOX-Therapie mit einem Analysiergerät gemessen werden, das zuverlässig zwischen fötalem Hämoglobin und Methämoglobin unterscheiden kann. Wenn der MetHb-Wert über 2,5 % liegt, muss die VasoKINOX-Dosis verringert werden. Wenn der MetHb-Wert über 5 % liegt, muss die Verabreichung unterbrochen und die Anwendung reduzierender Arzneimittel wie Methylenblau erwogen werden. Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nicht signifikant ansteigt, wenn er am Anfang niedrig war, sollten die Messungen des Methämoglobinwerts vorsichtshalber alle ein bis zwei Tage wiederholt werden.
• +Neugeborene und Säuglinge haben bekanntlich eine geringere MetHb-Reduktase-Aktivität als Erwachsene. Der Methämoglobinwert muss innerhalb einer Stunde nach Beginn der VasoKINOX-Therapie mit einem Analysiergerät gemessen werden, das zuverlässig zwischen fötalem Hämoglobin und Methämoglobin unterscheiden kann. Wenn der MetHb-Wert über 2,5 % liegt, muss die VasoKINOX-Dosis verringert werden. Wenn der MetHb-Wert über 5 % liegt, muss die Verabreichung unterbrochen und die Anwendung reduzierender Arzneimittel wie Methylenblau erwogen werden. Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nicht signifikant ansteigt, wenn er am Anfang niedrig war, sollten die Messungen des Methämoglobinwerts vorsichtshalber alle ein bis zwei Tage wiederholt werden.
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• +
• -·NO: 25 ppm über 8 Stunden (30 mg/m3)
• -·NO2: 2 ppm (4 mg/m3)
• +-NO: 25 ppm über 8 Stunden (30 mg/m3)
• +-NO2: 2 ppm (4 mg/m3)
• -·Überempfindlichkeit gegen Stickstoffmonoxid
• -·Neugeborene mit bekannter Abhängigkeit von einem Rechts-Links-Shunt oder einem signifikanten Links-Rechts-Shunt des Blutes (persistierender Ductus arteriosus).
• +-Überempfindlichkeit gegen Stickstoffmonoxid
• +-Neugeborene mit bekannter Abhängigkeit von einem Rechts-Links-Shunt oder einem signifikanten Links-Rechts-Shunt des Blutes (persistierender Ductus arteriosus).
• -Die Entwöhnung von inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte schrittweise und vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Patienten, die während ihrer Inhalationsbehandlung mit Stickstoffmonoxid in ein anderes Behandlungszentrum verlegt werden, sind auch während des Transports ununterbrochen mit inhaliertem Stickstoffmonoxid zu versorgen.
• +Die Entwöhnung von inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte schrittweise und vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ). Patienten, die während ihrer Inhalationsbehandlung mit Stickstoffmonoxid in ein anderes Behandlungszentrum verlegt werden, sind auch während des Transports ununterbrochen mit inhaliertem Stickstoffmonoxid zu versorgen.
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• -- Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist auch bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion und bestehendem erhöhtem pulmonalkapillärem Verschlussdruck (PCWP) mit Vorsicht anzuwenden, da bei diesen Patienten möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz (z. B. Lungenödem) besteht.
• +- Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist auch bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion und bestehendem erhöhtem pulmonalkapillärem Verschlussdruck (PCWP) mit Vorsicht anzuwenden, da bei diesen Patienten möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz (z. B. Lungenödem) besteht.
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• -Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nicht stark ansteigt, wenn die Anfangskonzentration niedrig ist, sollte dieser Wert vor der Behandlung und anschliessend regelmässig während der Verabreichung gemessen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
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• +Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nicht stark ansteigt, wenn die Anfangskonzentration niedrig ist, sollte dieser Wert vor der Behandlung und anschliessend regelmässig während der Verabreichung gemessen werden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
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• -Da es in Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und Sauerstoff (O2) enthalten, schnell zur Bildung von Stickstoffdioxid (NO2) kommt, kann dies Entzündungen und Schädigungen der Atemwege bewirken. Die Stickstoffmonoxid-Dosis muss reduziert werden, wenn die Konzentration von NO2 die im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» angegebenen Grenzwerte übersteigt.
• +Da es in Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und Sauerstoff (O2) enthalten, schnell zur Bildung von Stickstoffdioxid (NO2) kommt, kann dies Entzündungen und Schädigungen der Atemwege bewirken. Die Stickstoffmonoxid-Dosis muss reduziert werden, wenn die Konzentration von NO2 die im Abschnitt "Dosierung/Anwendung" angegebenen Grenzwerte übersteigt.
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• -Es wird empfohlen, regelmässig die Hämostase zu überwachen und die Blutungszeit zu messen, wenn VasoKINOX an Patienten mit funktionellen oder quantitativen Thrombozytenanomalien, einem niedrigen Gerinnungsfaktor oder unter Antikoagulationstherapie über einen Zeitraum von mehr als 24 Stunden verabreicht wird. Tierversuche haben gezeigt, dass inhaliertes Stickstoffmonoxid mit der Hämostase interagieren und zu verlängerten Blutungszeiten führen kann. Die an Erwachsenen gewonnenen Daten widersprechen sich und erlauben keine formalen Schlussfolgerungen.
• +Es wird empfohlen, regelmässig die Hämostase zu überwachen und die Blutungszeit zu messen, wenn VasoKINOX an Patienten mit funktionellen oder quantitativen Thrombozytenanomalien, einem niedrigen Gerinnungsfaktor oder unter Antikoagulationstherapie über einen Zeitraum von mehr als 24 Stunden verabreicht wird. Tierversuche haben gezeigt, dass inhaliertes Stickstoffmonoxid mit der Hämostase interagieren und zu verlängerten Blutungszeiten führen kann. Die an Erwachsenen gewonnenen Daten widersprechen sich und erlauben keine formalen Schlussfolgerungen.
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• -In Gegenwart von Sauerstoff wird Stickstoffmonoxid schnell zu höheren Stickoxiden umgewandelt, die toxische Wirkungen auf das bronchiale Epithel und die Alveolokapillarmembran haben. Dabei wird hauptsächlich Stickstoffdioxid gebildet. Die Oxidationsrate verhält sich proportional zu den Anfangskonzentrationen von Stickstoffmonoxid und Sauerstoff in der inhalierten Luft und zur Dauer des Kontakts zwischen NO und O2. Die NO2-Konzentration bleibt unter 0,5 ppm, wenn das Stickstoffmonoxid in Dosierungen von weniger als 20 ppm inhaliert wird, und wenn die Massnahmen zur Verkürzung der Kontaktzeit zwischen Sauerstoff und Stickstoffmonoxid korrekt umgesetzt werden. Übersteigt die NO2-Konzentration während der Behandlung 1 ppm, müssen Stickstoffmonoxiddosis und/oder FiO2 verringert werden. Siehe Informationen zur Überwachung von NO2 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• +In Gegenwart von Sauerstoff wird Stickstoffmonoxid schnell zu höheren Stickoxiden umgewandelt, die toxische Wirkungen auf das bronchiale Epithel und die Alveolokapillarmembran haben. Dabei wird hauptsächlich Stickstoffdioxid gebildet. Die Oxidationsrate verhält sich proportional zu den Anfangskonzentrationen von Stickstoffmonoxid und Sauerstoff in der inhalierten Luft und zur Dauer des Kontakts zwischen NO und O2. Die NO2-Konzentration bleibt unter 0,5 ppm, wenn das Stickstoffmonoxid in Dosierungen von weniger als 20 ppm inhaliert wird, und wenn die Massnahmen zur Verkürzung der Kontaktzeit zwischen Sauerstoff und Stickstoffmonoxid korrekt umgesetzt werden. Übersteigt die NO2-Konzentration während der Behandlung 1 ppm, müssen Stickstoffmonoxiddosis und/oder FiO2 verringert werden. Siehe Informationen zur Überwachung von NO2 im Abschnitt "Dosierung/Anwendung" .
• -Es besteht ein erhöhtes Risiko von Methämoglobinbildung, wenn Arzneimittel mit bekannter Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration (z. B. Alkylnitrate und Sulfamide, Prilocain) gleichzeitig mit Stickstoffmonoxid verabreicht werden.
• +Es besteht ein erhöhtes Risiko von Methämoglobinbildung, wenn Arzneimittel mit bekannter Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration (z. B. Alkylnitrate und Sulfamide, Prilocain) gleichzeitig mit Stickstoffmonoxid verabreicht werden.
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• -·Der abrupte Abbruch der Gabe von inhaliertem Stickstoffmonoxid kann Rebound-Reaktionen – Anstieg des Pulmonalarteriendrucks und Hypoxämie – bewirken; dies gilt auch für Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen.
• -·Methämoglobinämie
• -Tabelle der unerwünschten Wirkungen:
• +-Der abrupte Abbruch der Gabe von inhaliertem Stickstoffmonoxid kann Rebound-Reaktionen – Anstieg des Pulmonalarteriendrucks und Hypoxämie – bewirken; dies gilt auch für Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen.
• +-Methämoglobinämie
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• +Tabelle derunerwünschten Wirkungen:
• -Die Häufigkeitsangaben bei den Nebenwirkungen werden entsprechend den MedDRA-Empfehlungen in folgender Weise angegeben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems - - - - - Methämoglobinämieb Hemmung der Blutplättchenaggregationd
• -Erkrankungen des Nervensystems - - - - - Kopfschmerzenc Schwindelc
• -Herzerkrankungen - - - - - Bradykardiea
• -Gefässerkrankungen - - - - Hypotoniea
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums - - - - - Hypoxiea Pulmonale Hypertoniea Atemnotc Hustenc Entzündungen und Läsionen der Atemwege (Bildung von NO2)b,c.
• +Die Häufigkeitsangaben bei den Nebenwirkungen werden entsprechend den MedDRA-Empfehlungen in folgender Weise angegeben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• + 
• +Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt
• +Erkrankungen des - - - - - MethämoglobinämiebHe
• +Blutes und des mmung der Blutplättc
• +Lymphsystems henaggregationd
• +Erkrankungen des - - - - - KopfschmerzencSchwin
• +Nervensystems delc
• +Herzerkrankungen - - - - - Bradykardiea
• +Gefässerkrankungen - - - - Hypotoniea
• +Erkrankungen der - - - - - HypoxieaPulmonale
• +Atemwege, des HypertonieaAtemnotcH
• +Brustraums und ustencEntzündungen
• +Mediastinums und Läsionender
• + Atemwege (Bildung
• + von NO2)b,c.
• + 
• + 
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• -·Entwöhnung von inhaliertem Stickstoffmonoxid,
• -·Symptomatische Behandlung von Atemstörungen,
• -·Standardbehandlung bei Methämoglobinämie.
• -Vorgehensweise im Fall einer starken Inhalation aufgrund einer unbeabsichtigten Verabreichung (bspw. Leck): ärztliche Beobachtung über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden.
• +-Entwöhnung von inhaliertem Stickstoffmonoxid,
• +-Symptomatische Behandlung von Atemstörungen,
• +-Standardbehandlung bei Methämoglobinämie.
• +Vorgehensweise im Fall einer starken Inhalation aufgrund einer unbeabsichtigten Verabreichung (bspw. Leck): ärztliche Beobachtung über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden.
• + 
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• +
• -In der NINOS-Studie wurden 235 Neugeborene (im Alter von ≤ 14 Tagen) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz in zwei Gruppen randomisiert. Sie erhielten 100 % O2 mit (n = 114) oder ohne (n = 121) Stickstoffmonoxid, meistens mit einer Anfangskonzentration von 20 ppm, wobei die Entwöhnung auf niedrigere Dosen mit einer durchschnittlichen Expositionsdauer von 40 Stunden möglich war. Anhand dieser randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie sollte festgestellt werden, ob inhaliertes Stickstoffmonoxid die Sterberate und/oder die Einleitung einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) verringern würde. Bei Neugeborenen mit suboptimalem Ansprechen auf 20 ppm wurde untersucht, ob sie auf 80 ppm Stickstoffmonoxid oder Kontrollgas ansprechen. Die kombinierte Inzidenz von Tod und/oder Einleitung von ECMO (der prospektiv definierte primäre Endpunkt) zeigte einen signifikanten Vorteil für die mit Stickstoffmonoxid behandelte Gruppe (46 % vs. 64 %, p = 0,006). Für die kleine Anzahl von ECMO-Patienten war der Vorteil bedeutend höher. Bezüglich der Sterberate (und auch der Morbidität) wurden keine bedeutenden Auswirkungen festgestellt. Die Daten weisen ferner darauf hin, dass es für die höhere Stickstoffmonoxid-Dosis keine zusätzlichen Vorteile gibt. Die gemeldeten unerwünschten Wirkungen traten in beiden Gruppen mit ähnlichen Inzidenzraten auf. Die zur Verlaufskontrolle durchgeführten Folgeuntersuchungen im Alter von 18–24 Monaten waren in beiden Gruppen hinsichtlich der geistigen, motorischen, audiologischen und neurologischen Bewertung vergleichbar.
• -In der CINRGI-Studie wurden 186 termingerechte und fast termingerechte Neugeborene (≤ 4 Tage) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz in zwei Gruppen randomisiert, wobei eine Gruppe Stickstoffmonoxid (n = 97) und die andere Stickstoffgas (Placebo; n = 89) mit einer Anfangsdosis von 20 ppm erhielt. Dabei wurde die Dosis innerhalb von 4 bis 24 Stunden auf 5 ppm verringert. Die mittlere Expositionsdauer betrug 44 Stunden. Der prospektiv definierte primäre Endpunkt war die Durchführung von ECMO. In der Stickstoffmonoxid-Gruppe benötigten signifikant weniger Neugeborene ECMO als in der Kontrollgruppe (31 % vs. 57 %, p < 0,001). Die Stickstoffmonoxid-Gruppe wies eine signifikant verbesserte Oxygenierung auf, gemessen anhand des PaO2, des Oxygenierungsindexes (OI) und der alveolo-arteriellen Sauerstoffdruckdifferenz (p < 0,001 für alle Parameter). Aber auch hier wurden die sekundären Endpunkte Mortalität und Morbidität nicht signifikant beeinflusst. Von den 97 mit Stickstoffmonoxid behandelten Patienten wurde die Behandlung bei 2 Patienten (2 %) wegen Methämoglobinspiegeln > 4 % abgesetzt. Häufigkeit und Anzahl unerwünschter Wirkungen waren in beiden Studiengruppen vergleichbar.
• + 
• +In der NINOS-Studie wurden 235 Neugeborene (im Alter von ≤ 14 Tagen) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz in zwei Gruppen randomisiert. Sie erhielten 100 % O2 mit (n = 114) oder ohne (n = 121) Stickstoffmonoxid, meistens mit einer Anfangskonzentration von 20 ppm, wobei die Entwöhnung auf niedrigere Dosen mit einer durchschnittlichen Expositionsdauer von 40 Stunden möglich war. Anhand dieser randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie sollte festgestellt werden, ob inhaliertes Stickstoffmonoxid die Sterberate und/oder die Einleitung einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) verringern würde. Bei Neugeborenen mit suboptimalem Ansprechen auf 20 ppm wurde untersucht, ob sie auf 80 ppm Stickstoffmonoxid oder Kontrollgas ansprechen. Die kombinierte Inzidenz von Tod und/oder Einleitung von ECMO (der prospektiv definierte primäre Endpunkt) zeigte einen signifikanten Vorteil für die mit Stickstoffmonoxid behandelte Gruppe (46 % vs. 64 %, p = 0,006). Für die kleine Anzahl von ECMO-Patienten war der Vorteil bedeutend höher. Bezüglich der Sterberate (und auch der Morbidität) wurden keine bedeutenden Auswirkungen festgestellt. Die Daten weisen ferner darauf hin, dass es für die höhere Stickstoffmonoxid-Dosis keine zusätzlichen Vorteile gibt. Die gemeldeten unerwünschten Wirkungen traten in beiden Gruppen mit ähnlichen Inzidenzraten auf. Die zur Verlaufskontrolle durchgeführten Folgeuntersuchungen im Alter von 18–24 Monaten waren in beiden Gruppen hinsichtlich der geistigen, motorischen, audiologischen und neurologischen Bewertung vergleichbar.
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• +In der CINRGI-Studie wurden 186 termingerechte und fast termingerechte Neugeborene (≤ 4 Tage) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz in zwei Gruppen randomisiert, wobei eine Gruppe Stickstoffmonoxid (n = 97) und die andere Stickstoffgas (Placebo; n = 89) mit einer Anfangsdosis von 20 ppm erhielt. Dabei wurde die Dosis innerhalb von 4 bis 24 Stunden auf 5 ppm verringert. Die mittlere Expositionsdauer betrug 44 Stunden. Der prospektiv definierte primäre Endpunkt war die Durchführung von ECMO. In der Stickstoffmonoxid-Gruppe benötigten signifikant weniger Neugeborene ECMO als in der Kontrollgruppe (31 % vs. 57 %, p < 0,001). Die Stickstoffmonoxid-Gruppe wies eine signifikant verbesserte Oxygenierung auf, gemessen anhand des PaO2, des Oxygenierungsindexes (OI) und der alveolo-arteriellen Sauerstoffdruckdifferenz (p < 0,001 für alle Parameter). Aber auch hier wurden die sekundären Endpunkte Mortalität und Morbidität nicht signifikant beeinflusst. Von den 97 mit Stickstoffmonoxid behandelten Patienten wurde die Behandlung bei 2 Patienten (2 %) wegen Methämoglobinspiegeln > 4 % abgesetzt. Häufigkeit und Anzahl unerwünschter Wirkungen waren in beiden Studiengruppen vergleichbar.
• + 
• +
• -Stickstoffmonoxid besitzt ein ungebundenes Elektron, das das Molekül reaktionsfähig macht. In biologischem Gewebe kann Stickstoffmonoxid mit Superoxid (O2-) die instabile Verbindung Peroxynitrit bilden, die durch weitere Redoxreaktionen zu Gewebeschäden führen kann. Zusätzlich weist Stickstoffmonoxid eine Affinität zu Metallproteinen auf und kann ausserdem mit SH-Gruppen in Proteinen unter Bildung von Nitrosylverbindungen reagieren. Die klinische Bedeutung der chemischen Reaktivität von Stickstoffmonoxid im Gewebe ist nicht bekannt. Studien zeigen, dass Stickstoffmonoxid bei Atemwegskonzentrationen von 1 ppm pharmakodynamische Lungenwirkungen zur Folge hat.
• +Stickstoffmonoxid besitzt ein ungebundenes Elektron, das das Molekül reaktionsfähig macht. In biologischem Gewebe kann Stickstoffmonoxid mit Superoxid (O2-) die instabile Verbindung Peroxynitrit bilden, die durch weitere Redoxreaktionen zu Gewebeschäden führen kann. Zusätzlich weist Stickstoffmonoxid eine Affinität zu Metallproteinen auf und kann ausserdem mit SH-Gruppen in Proteinen unter Bildung von Nitrosylverbindungen reagieren. Die klinische Bedeutung der chemischen Reaktivität von Stickstoffmonoxid im Gewebe ist nicht bekannt. Studien zeigen, dass Stickstoffmonoxid bei Atemwegskonzentrationen von 1 ppm pharmakodynamische Lungenwirkungen zur Folge hat.
• -Nitrate werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, während Methämoglobin in wenigen Stunden von endogenen Reduktasen zu Hämoglobin umgewandelt wird. Die mit dem Urin ausgeschiedenen Nitrate machen über 70 % des eingeatmeten Stickstoffmonoxids aus.
• +Nitrate werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, während Methämoglobin in wenigen Stunden von endogenen Reduktasen zu Hämoglobin umgewandelt wird. Die mit dem Urin ausgeschiedenen Nitrate machen über 70 % des eingeatmeten Stickstoffmonoxids aus.
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• -Die Methämoglobin-Disposition wurde an Neugeborenen mit respiratorischer Insuffizienz unter Berücksichtigung der Dauer und der Stickstoffmonoxid-Expositionskonzentration untersucht. Die Methämoglobinkonzentrationen erhöhen sich in den ersten 8 Stunden nach der Stickstoffmonoxid-Exposition. Die mittleren Methämoglobinwerte blieben in der Placebogruppe und in den 5-ppm- und 20-ppm-Stickstoffmonoxid-Gruppen unter 1 %. In der 80-ppm-Stickstoffmonoxid-Gruppe erreichen sie allerdings etwa 5 %. Methämoglobinwerte von > 7 % traten nur bei Patienten der 80-ppm-Gruppe auf, dort aber bei 35 % der Gruppe. Die Durchschnittszeit bis zum Erreichen des Methämoglobinspitzenwertes lag bei diesen 13 Patienten bei 10 ± 9 (SD) Stunden (im Durchschnitt 8 Stunden), bei einem Patienten stiegen die Werte erst nach 40 Stunden auf über 7 % an.
• +Die Methämoglobin-Disposition wurde an Neugeborenen mit respiratorischer Insuffizienz unter Berücksichtigung der Dauer und der Stickstoffmonoxid-Expositionskonzentration untersucht. Die Methämoglobinkonzentrationen erhöhen sich in den ersten 8 Stunden nach der Stickstoffmonoxid-Exposition. Die mittleren Methämoglobinwerte blieben in der Placebogruppe und in den 5-ppm- und 20-ppm-Stickstoffmonoxid-Gruppen unter 1 %. In der 80-ppm-Stickstoffmonoxid-Gruppe erreichen sie allerdings etwa 5 %. Methämoglobinwerte von > 7 % traten nur bei Patienten der 80-ppm-Gruppe auf, dort aber bei 35 % der Gruppe. Die Durchschnittszeit bis zum Erreichen des Methämoglobinspitzenwertes lag bei diesen 13 Patienten bei 10 ± 9 (SD) Stunden (im Durchschnitt 8 Stunden), bei einem Patienten stiegen die Werte erst nach 40 Stunden auf über 7 % an.
• -Die Verabreichung einer Dosis von 100 ppm Stickstoffmonoxid an neugeborene und junge Ratten ab Tag 2 bis Tag 29 nach der Geburt zeigte keinerlei Toxizität im Hinblick auf die postnatale Entwicklung und ihre Fortpflanzungsfähigkeit.
• +Die Verabreichung einer Dosis von 100 ppm Stickstoffmonoxid an neugeborene und junge Ratten ab Tag 2 bis Tag 29 nach der Geburt zeigte keinerlei Toxizität im Hinblick auf die postnatale Entwicklung und ihre Fortpflanzungsfähigkeit.
• -In Gegenwart von Sauerstoff wandelt sich Stickstoffmonoxid schnell in NO2 um (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +In Gegenwart von Sauerstoff wandelt sich Stickstoffmonoxid schnell in NO2 um (siehe Abschnitt "Interaktionen" ).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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• -·Der einwandfreie Zustand des Materials muss vor Gebrauch gründlich überprüft werden.
• -·Die Flaschen müssen mittels Ketten oder Haken im Ständer befestigt werden, damit sie nicht umfallen können.
• -·Das Ventil nicht abrupt öffnen: langsam und vollständig entgegen dem Uhrzeigersinn öffnen, dann eine Vierteldrehung im Uhrzeigersinn drehen.
• -·Eine Druckgasflasche, deren Ventil nicht durch eine Kappe oder eine Hülle geschützt ist, darf nicht transportiert werden.
• -·Es sollte ein spezieller Ventilanschluss gemäss ISO 5145 verwendet werden: Nr. 29, spezifisch für NO/N2 (100 ppm < NO < 1000 ppm) W30x2 15,2-20,8 DR.
• -·Es sollte ein Druckregler benutzt werden, der einen Druck zulässt, der mindestens das 1,5-fache des maximalen Betriebsdruckes (200 bar) der Druckgasflasche beträgt.
• -·Der Druckregler/Durchflussmesser sollte vor jedem neuen Gebrauch mit der Stickstoffmonoxid-Stickstoff-Mischung gespült werden, um die Inhalation von NO2 zu verhindern.
• -·Ein defektes Ventil darf nicht selbst repariert werden, sondern muss an den Hersteller und/oder Händler zurückgeschickt werden.
• -·Der Druckregler/Durchflussmesser darf nicht mit einer Zange angezogen werden, weil dadurch die Dichtung zerstört und das Verabreichungsgerät beschädigt werden kann.
• -·Ausgeatmete Gase sind ins Freie abzuleiten (dabei sind Orte zu vermeiden, an denen sie sich akkumulieren könnten). Vor Gebrauch ist sicherzustellen, dass der Raum ein geeignetes Lüftungssystem hat, damit die Gase im Fall eines Unfalls oder Lecks abgeführt werden können.
• -·Da Stickstoffmonoxid farb- und geruchlos ist, wird empfohlen, in allen Räumen, in denen es verwendet oder gelagert wird, ein Detektionssystem zu benutzen.
• -·Expositionsgrenzen für das Personal (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
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• +-Der einwandfreie Zustand des Materials muss vor Gebrauch gründlich überprüft werden.
• +-Die Flaschen müssen mittels Ketten oder Haken im Ständer befestigt werden, damit sie nicht umfallen können.
• +-Das Ventil nicht abrupt öffnen: langsam und vollständig entgegen dem Uhrzeigersinn öffnen, dann eine Vierteldrehung im Uhrzeigersinn drehen.
• +-Eine Druckgasflasche, deren Ventil nicht durch eine Kappe oder eine Hülle geschützt ist, darf nicht transportiert werden.
• +-Es sollte ein spezieller Ventilanschluss gemäss ISO 5145 verwendet werden: Nr. 29, spezifisch für NO/N2 (100 ppm < NO < 1000 ppm) W30x2 15,2-20,8 DR.
• +-Es sollte ein Druckregler benutzt werden, der einen Druck zulässt, der mindestens das 1,5-fache des maximalen Betriebsdruckes (200 bar) der Druckgasflasche beträgt.
• +-Der Druckregler/Durchflussmesser sollte vor jedem neuen Gebrauch mit der Stickstoffmonoxid-Stickstoff-Mischung gespült werden, um die Inhalation von NO2 zu verhindern.
• +-Ein defektes Ventil darf nicht selbst repariert werden, sondern muss an den Hersteller und/oder Händler zurückgeschickt werden.
• +-Der Druckregler/Durchflussmesser darf nicht mit einer Zange angezogen werden, weil dadurch die Dichtung zerstört und das Verabreichungsgerät beschädigt werden kann.
• +-Ausgeatmete Gase sind ins Freie abzuleiten (dabei sind Orte zu vermeiden, an denen sie sich akkumulieren könnten). Vor Gebrauch ist sicherzustellen, dass der Raum ein geeignetes Lüftungssystem hat, damit die Gase im Fall eines Unfalls oder Lecks abgeführt werden können.
• +-Da Stickstoffmonoxid farb- und geruchlos ist, wird empfohlen, in allen Räumen, in denen es verwendet oder gelagert wird, ein Detektionssystem zu benutzen.
• +-Expositionsgrenzen für das Personal (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
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• -2-Liter-Druckgasflasche VasoKINOX 800 ppm. [A]
• -11-Liter-Druckgasflasche VasoKINOX 800 ppm. [A]
• +2-Liter-Druckgasflasche VasoKINOX 800 ppm.[A]
• +11-Liter-Druckgasflasche VasoKINOX 800 ppm. [A]