• -L-Arginin-Hydrochlorid, L-Histidin, L-Histidin-Monohydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1 mL.
• +L-Arginin-Hydrochlorid, L-Histidin, L-Histidin-Monohydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1 mL.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Lösung zur subkutanen Injektion: Jeder Autoinjektor enthält 200 mg Belimumab in 1 mL steriler Lösung (200 mg/mL).
• -·zur Verminderung der Krankheitsaktivität bei erwachsenen Patienten mit aktivem, Autoantikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE), die eine Basistherapie erhalten.
• -·zur Behandlung von Lupusnephritis bei erwachsenen Patienten, die eine Standardtherapie erhalten.
• +zur Verminderung der Krankheitsaktivität bei erwachsenen Patienten mit aktivem, Autoantikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE), die eine Basistherapie erhalten.
• +zur Behandlung von Lupusnephritis bei erwachsenen Patienten, die eine Standardtherapie erhalten.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit zur subkutanen Verabreichung wurden in der Studie BEL112341 untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen Daten über 1 Jahr vor.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit zur subkutanen Verabreichung wurden in der Studie BEL112341 untersucht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Es liegen Daten über 1 Jahr vor.
• -Die Behandlung mit Benlysta sollte von einer bzw. einem in der Diagnose und Behandlung von SLE erfahrenen Ärztin bzw. Arzt eingeleitet und überwacht werden. Es wird empfohlen, mindestens die erste subkutane Injektion von Benlysta unter ärztlicher Aufsicht in einer für das Management allfälliger Überempfindlichkeitsreaktionen hinreichend ausgestatteten Umgebung durchzuführen. Die Ärztin bzw. der Arzt muss den Patienten angemessen in der Technik der subkutanen Injektion schulen und ihn bezüglich der Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen aufklären (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach angemessener Information und Schulung des Patienten kann auf ärztlicher Verordnung hin die Injektion vom Patienten selbst oder einer Pflegeperson durchgeführt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Benlysta kann als subkutane Injektion im Bereich von Bauch oder Oberschenkel verabreicht werden. Wird jeweils in dieselbe Region injiziert, sind die Patienten darauf hinzuweisen, für jede Injektion eine neue Injektionsstelle zu wählen. Die Injektionen dürfen auf keinen Fall in empfindliche, verletzte, gerötete oder verhärtete Hautstellen erfolgen. Bei Verabreichung einer Dosis von 400 mg im gleichen Bereich wird empfohlen, die beiden Einzeldosen von 200 mg in einem Abstand von mindestens 5 cm zu injizieren.
• +Die Behandlung mit Benlysta sollte von einer bzw. einem in der Diagnose und Behandlung von SLE erfahrenen Ärztin bzw. Arzt eingeleitet und überwacht werden. Es wird empfohlen, mindestens die erste subkutane Injektion von Benlysta unter ärztlicher Aufsicht in einer für das Management allfälliger Überempfindlichkeitsreaktionen hinreichend ausgestatteten Umgebung durchzuführen. Die Ärztin bzw. der Arzt muss den Patienten angemessen in der Technik der subkutanen Injektion schulen und ihn bezüglich der Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen aufklären (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Nach angemessener Information und Schulung des Patienten kann auf ärztlicher Verordnung hin die Injektion vom Patienten selbst oder einer Pflegeperson durchgeführt werden (siehe "Hinweise für die Handhabung" ).
• +Benlysta kann als subkutane Injektion im Bereich von Bauch oder Oberschenkel verabreicht werden. Wird jeweils in dieselbe Region injiziert, sind die Patienten darauf hinzuweisen, für jede Injektion eine neue Injektionsstelle zu wählen. Die Injektionen dürfen auf keinen Fall in empfindliche, verletzte, gerötete oder verhärtete Hautstellen erfolgen. Bei Verabreichung einer Dosis von 400 mg im gleichen Bereich wird empfohlen, die beiden Einzeldosen von 200 mg in einem Abstand von mindestens 5 cm zu injizieren.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 200 mg einmal wöchentlich, verabreicht als subkutane Injektion in Bauch oder Oberschenkel, jeweils am gleichen Wochentag.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 200 mg einmal wöchentlich, verabreicht als subkutane Injektion in Bauch oder Oberschenkel, jeweils am gleichen Wochentag.
• -Bei Patienten, die aufgrund von Lupusnephritis erstmals eine Therapie mit Benlysta beginnen, beträgt das empfohlene Dosierungsschema 400 mg (zwei Injektionen zu 200 mg) einmal wöchentlich für 4 Dosen danach einmal wöchentlich 200 mg.
• -Bei Patienten, die die Therapie mit Benlysta wegen Lupusnephritis fortsetzen, beträgt die empfohlene Dosierung 200 mg einmal wöchentlich. Die Dosis sollte wöchentlich als subkutane Injektion in Bauch oder Oberschenkel verabreicht werden, vorzugsweise jeweils am gleichen Wochentag.
• +Bei Patienten, die aufgrund von Lupusnephritis erstmals eine Therapie mit Benlysta beginnen, beträgt das empfohlene Dosierungsschema 400 mg (zwei Injektionen zu 200 mg) einmal wöchentlich für 4 Dosen danach einmal wöchentlich 200 mg.
• +Bei Patienten, die die Therapie mit Benlysta wegen Lupusnephritis fortsetzen, beträgt die empfohlene Dosierung 200 mg einmal wöchentlich. Die Dosis sollte wöchentlich als subkutane Injektion in Bauch oder Oberschenkel verabreicht werden, vorzugsweise jeweils am gleichen Wochentag.
• -Wenn ein Patient mit SLE von der intravenösen Verabreichung von Benlysta auf die subkutane Verabreichung umgestellt wird, wird die erste subkutane Injektion zu 200 mg ungefähr 2 Wochen nach der letzten intravenösen Dosis verabreicht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Wenn ein Patient mit SLE von der intravenösen Verabreichung von Benlysta auf die subkutane Verabreichung umgestellt wird, wird die erste subkutane Injektion zu 200 mg ungefähr 2 Wochen nach der letzten intravenösen Dosis verabreicht (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Wird ein Patient mit Lupusnephritis von der intravenösen Verabreichung von Benlysta auf die subkutane Verabreichung umgestellt, wird die erste subkutane Dosis zu 200 mg eine bis zwei Wochen nach der letzten intravenösen Dosis verabreicht. Diese Umstellung kann zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Verabreichung der ersten beiden intravenösen Dosen erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Wird ein Patient mit Lupusnephritis von der intravenösen Verabreichung von Benlysta auf die subkutane Verabreichung umgestellt, wird die erste subkutane Dosis zu 200 mg eine bis zwei Wochen nach der letzten intravenösen Dosis verabreicht. Diese Umstellung kann zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Verabreichung der ersten beiden intravenösen Dosen erfolgen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Es wurden keine formalen Studien mit Belimumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist jedoch wahrscheinlich keine Dosisänderung erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Es wurden keine formalen Studien mit Belimumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist jedoch wahrscheinlich keine Dosisänderung erforderlich (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Belimumab wurde bei einer begrenzten Anzahl von SLE-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Belimumab wurde bei einer begrenzten Anzahl von SLE-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Obwohl nur eingeschränkt Daten vorliegen, wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Obwohl nur eingeschränkt Daten vorliegen, wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Zu subkutan verabreichtem Belimumab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegt keine hinreichende Erfahrung vor.
• +Zu subkutan verabreichtem Belimumab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegt keine hinreichende Erfahrung vor.
• -Der Einfluss von Körpergewicht und BMI auf die Belimumab-Exposition nach subkutaner Verabreichung wurde als klinisch nicht relevant eingestuft. Es wird keine Anpassung der Dosis an das Körpergewicht empfohlen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Der Einfluss von Körpergewicht und BMI auf die Belimumab-Exposition nach subkutaner Verabreichung wurde als klinisch nicht relevant eingestuft. Es wird keine Anpassung der Dosis an das Körpergewicht empfohlen (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Die verfügbaren Daten bestätigen die Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab bei gleichzeitiger Verabreichung mit Belimumab bei Patienten mit SLE nicht (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).
• +Die verfügbaren Daten bestätigen die Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab bei gleichzeitiger Verabreichung mit Belimumab bei Patienten mit SLE nicht (vgl. "Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit" ).
• -In klinischen Studien mit intravenös verabreichter Infusionslösung wurde bei 17% der Patienten unter Belimumab und bei 15% der Patienten unter Placebo über Infusionsreaktionen berichtet (einschliesslich schwerwiegender Fälle von Anaphylaxie, Hypotonie, Angioödem, Urtikaria oder Ausschlag, Pruritus und Dyspnoe, Bradykardie, Myalgie, Kopfschmerzen, Fieber, Hypertonie, Schwindelgefühl und Arthralgie). Es kam bei weniger als 1% der Patienten zu schwerwiegenden Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen.
• +In klinischen Studien mit intravenös verabreichter Infusionslösung wurde bei 17% der Patienten unter Belimumab und bei 15% der Patienten unter Placebo über Infusionsreaktionen berichtet (einschliesslich schwerwiegender Fälle von Anaphylaxie, Hypotonie, Angioödem, Urtikaria oder Ausschlag, Pruritus und Dyspnoe, Bradykardie, Myalgie, Kopfschmerzen, Fieber, Hypertonie, Schwindelgefühl und Arthralgie). Es kam bei weniger als 1% der Patienten zu schwerwiegenden Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -30 Tage vor oder während der Behandlung mit Benlysta dürfen keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden, da die klinische Sicherheit nicht nachgewiesen wurde. Zur Sekundärübertragung einer Infektion von Personen, die Lebendimpfstoffe erhalten haben, auf Patienten unter Belimumab liegen keine Daten vor. In Anbetracht seines Wirkungsmechanismus könnte Belimumab Auswirkungen auf die Immunisierungsreaktion haben. Daher sollte erwogen werden, zwischen der Auffrischimpfung und dem Behandlungsbeginn mit Benlysta einen angemessenen Zeitraum verstreichen zu lassen.
• -In einer Studie, in der die Impfantwort auf einen 23-valenten Pneumokokken-Impfstoff untersucht wurde, fielen jedoch die Immunantworten nach 4 Wochen auf die unterschiedlichen Serotypen bei SLE-Patienten unter Belimumab und SLE-Patienten, die zum Impfzeitpunkt keine Behandlung erhielten, insgesamt ähnlich aus. Die Aufrechterhaltung der Impfantwort über längere Zeit wurde in dieser Studie nicht untersucht. Eingeschränktes Datenmaterial weist darauf hin, dass Belimumab keinen relevanten Einfluss auf den Erhalt einer protektiven Immunreaktion auf Immunisierungen besitzt, die vor der Gabe von Belimumab erfolgt sind.
• +30 Tage vor oder während der Behandlung mit Benlysta dürfen keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden, da die klinische Sicherheit nicht nachgewiesen wurde. Zur Sekundärübertragung einer Infektion von Personen, die Lebendimpfstoffe erhalten haben, auf Patienten unter Belimumab liegen keine Daten vor. In Anbetracht seines Wirkungsmechanismus könnte Belimumab Auswirkungen auf die Immunisierungsreaktion haben. Daher sollte erwogen werden, zwischen der Auffrischimpfung und dem Behandlungsbeginn mit Benlysta einen angemessenen Zeitraum verstreichen zu lassen.
• +In einer Studie, in der die Impfantwort auf einen 23-valenten Pneumokokken-Impfstoff untersucht wurde, fielen jedoch die Immunantworten nach 4 Wochen auf die unterschiedlichen Serotypen bei SLE-Patienten unter Belimumab und SLE-Patienten, die zum Impfzeitpunkt keine Behandlung erhielten, insgesamt ähnlich aus. Die Aufrechterhaltung der Impfantwort über längere Zeit wurde in dieser Studie nicht untersucht. Eingeschränktes Datenmaterial weist darauf hin, dass Belimumab keinen relevanten Einfluss auf den Erhalt einer protektiven Immunreaktion auf Immunisierungen besitzt, die vor der Gabe von Belimumab erfolgt sind.
• -In kontrollierten klinischen Studien mit intravenöser und subkutaner Verabreichung wurde bei Patienten, die mit Belimumab behandelt wurden, häufiger über psychiatrische Erkrankungen (Depression, Suizidgedanken und suizidales Verhalten) berichtet, darunter ein Suizid bei einem Patienten, der 10 mg/kg erhalten hatte, und ein Suizid bei einem Patienten unter 1 mg/kg (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In kontrollierten klinischen Studien mit intravenöser und subkutaner Verabreichung wurde bei Patienten, die mit Belimumab behandelt wurden, häufiger über psychiatrische Erkrankungen (Depression, Suizidgedanken und suizidales Verhalten) berichtet, darunter ein Suizid bei einem Patienten, der 10 mg/kg erhalten hatte, und ein Suizid bei einem Patienten unter 1 mg/kg (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Tierstudien ergaben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Sinne einer maternalen Toxizität oder im Hinblick auf den Schwangerschaftsverlauf oder die embryofetale Entwicklung. Behandlungsbedingte Befunde waren auf reversible Verminderungen der B-Zellen bei jungen Affen beschränkt (siehe «Präklinische Daten»). Ein Rückgang der B-Zellen bei Säuglingen kann die Impfantwort beeinträchtigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Tierstudien ergaben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Sinne einer maternalen Toxizität oder im Hinblick auf den Schwangerschaftsverlauf oder die embryofetale Entwicklung. Behandlungsbedingte Befunde waren auf reversible Verminderungen der B-Zellen bei jungen Affen beschränkt (siehe "Präklinische Daten" ). Ein Rückgang der B-Zellen bei Säuglingen kann die Impfantwort beeinträchtigen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Zu den Wirkungen von Belimumab auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Zu den Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden keine Tierstudien durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Zu den Wirkungen von Belimumab auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Zu den Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden keine Tierstudien durchgeführt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die Sicherheit von Belimumab bei SLE-Patienten wurde in 3 vor der Zulassung durchgeführten placebokontrollierten Studien mit intravenöser Verabreichung, einer nachfolgenden regionalen placebokontrollierten Studie mit intravenöser Verabreichung und einer placebokontrollierten Studie mit subkutaner Verabreichung sowie in zwei nach Markteinführung durchgeführten placebokontrollierten Studien mit intravenöser Verabreichung untersucht. Die Sicherheit bei Patienten mit Lupusnephritis wurde in einer placebokontrollierten Studie mit intravenöser Verabreichung evaluiert.
• -Die unten beschriebenen Daten beruhen auf der intravenösen Behandlung von 674 SLE-Patienten aus den drei vor der Zulassung durchgeführten klinischen Studien und 470 Patienten aus der nachfolgenden placebokontrollierten Studie (10 mg/kg verabreicht über einen Zeitraum von 1 Stunde an den Tagen 0, 14, 28 sowie anschliessend alle 28 Tage über einen Zeitraum von 52 Wochen) und der subkutanen Behandlung von 556 Patienten mit SLE (200 mg einmal wöchentlich bis zu 52 Wochen). Die für die intravenöse Behandlung aufgeführten Sicherheitsdaten umfassen auch Daten, die bei manchen Patienten mit SLE über den Zeitraum von 52 Wochen hinausgehen. Darüber hinaus sind Daten von 224 Patienten mit Lupusnephritis enthalten, die Benlysta intravenös (10 mg/kg für bis zu 104 Wochen) erhielten. Daten aus Meldungen nach dem Inverkehrbringen wurden ebenfalls berücksichtigt. Die meisten Patienten erhielten darüber hinaus eine oder mehrere der folgenden Begleitmedikationen zur Behandlung von SLE: Kortikosteroide, Immunmodulatoren, Anti-Malaria-Mittel, nichtsteroidale Antirheumatika.
• +Die Sicherheit von Belimumab bei SLE-Patienten wurde in 3 vor der Zulassung durchgeführten placebokontrollierten Studien mit intravenöser Verabreichung, einer nachfolgenden regionalen placebokontrollierten Studie mit intravenöser Verabreichung und einer placebokontrollierten Studie mit subkutaner Verabreichung sowie in zwei nach Markteinführung durchgeführten placebokontrollierten Studien mit intravenöser Verabreichung untersucht. Die Sicherheit bei Patienten mit Lupusnephritis wurde in einer placebokontrollierten Studie mit intravenöser Verabreichung evaluiert.
• +Die unten beschriebenen Daten beruhen auf der intravenösen Behandlung von 674 SLE-Patienten aus den drei vor der Zulassung durchgeführten klinischen Studien und 470 Patienten aus der nachfolgenden placebokontrollierten Studie (10 mg/kg verabreicht über einen Zeitraum von 1 Stunde an den Tagen 0, 14, 28 sowie anschliessend alle 28 Tage über einen Zeitraum von 52 Wochen) und der subkutanen Behandlung von 556 Patienten mit SLE (200 mg einmal wöchentlich bis zu 52 Wochen). Die für die intravenöse Behandlung aufgeführten Sicherheitsdaten umfassen auch Daten, die bei manchen Patienten mit SLE über den Zeitraum von 52 Wochen hinausgehen. Darüber hinaus sind Daten von 224 Patienten mit Lupusnephritis enthalten, die Benlysta intravenös (10 mg/kg für bis zu 104 Wochen) erhielten. Daten aus Meldungen nach dem Inverkehrbringen wurden ebenfalls berücksichtigt. Die meisten Patienten erhielten darüber hinaus eine oder mehrere der folgenden Begleitmedikationen zur Behandlung von SLE: Kortikosteroide, Immunmodulatoren, Anti-Malaria-Mittel, nichtsteroidale Antirheumatika.
• -Sehr häufig: ≥1/10
• -Häufig: ≥1/100 und <1/10
• -Gelegentlich: ≥1/1'000 und <1/100
• +Sehr häufig: ≥1/10
• +Häufig: ≥1/100 und <1/10
• +Gelegentlich: ≥1/1'000 und <1/100
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle, Hautausschlag, Urtikaria.
• +Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle, Hautausschlag, Urtikaria.
• -In den beiden Phase-III-Studien mit intravenöser Verabreichung bei SLE entwickelten 4 von 563 (0,7%) Patienten der Gruppe mit 10 mg/kg und 27 von 559 (4,8%) Patienten der Gruppe mit 1 mg/kg persistierende Anti-Belimumab-Antikörper. Die für die Gruppe mit 10 mg/kg berichtete Häufigkeit liegt möglicherweise unter der tatsächlichen Häufigkeit, da die Sensitivität des Assays in Gegenwart hoher Arzneimittelkonzentrationen vermindert ist.
• -Neutralisierende Antikörper wurden bei 3 SLE-Patienten unter Belimumab 1 mg/kg (intravenös) festgestellt.
• -In der Phase-III-Studie mit subkutaner Verabreichung wurde in den 556 Patienten mit SLE, welche während der 52-wöchigen placebokontrollierten Periode Belimumab (200 mg einmal wöchentlich) erhielten, keine Bildung von Anti-Belimumab-Antikörpern beobachtet.
• +In den beiden Phase-III-Studien mit intravenöser Verabreichung bei SLE entwickelten 4 von 563 (0,7%) Patienten der Gruppe mit 10 mg/kg und 27 von 559 (4,8%) Patienten der Gruppe mit 1 mg/kg persistierende Anti-Belimumab-Antikörper. Die für die Gruppe mit 10 mg/kg berichtete Häufigkeit liegt möglicherweise unter der tatsächlichen Häufigkeit, da die Sensitivität des Assays in Gegenwart hoher Arzneimittelkonzentrationen vermindert ist.
• +Neutralisierende Antikörper wurden bei 3 SLE-Patienten unter Belimumab 1 mg/kg (intravenös) festgestellt.
• +In der Phase-III-Studie mit subkutaner Verabreichung wurde in den 556 Patienten mit SLE, welche während der 52-wöchigen placebokontrollierten Periode Belimumab (200 mg einmal wöchentlich) erhielten, keine Bildung von Anti-Belimumab-Antikörpern beobachtet.
• -In den kontrollierten klinischen Studien mit intravenöser Verabreichung wurden bei Patienten mit SLE unter bis zu 52-wöchiger Behandlung 14** Todesfälle verzeichnet: 6/673 Patienten unter 1 mg/kg Belimumab, 0/111 Patienten unter 4 mg/kg Belimumab, 6/674 Patienten unter 10 mg/kg Belimumab und 3/675 Patienten unter Placebo. Die häufigsten Todesursachen entsprachen den bei einer SLE-Population zu erwartenden, u.a. Infektion, Lupus-/Krankheitsschub, kardiovaskuläre Ursachen und Suizid. Bei den Patienten mit bis zu 76-wöchiger Behandlung traten keine weiteren Todesfälle ein.
• -** nach Studienende verstarb ausserdem ein weiterer Patient der Gruppe mit 1 mg/kg
• -In der Phase-III-Studie mit subkutaner Verabreichung bei SLE traten in der doppelblinden Phase insgesamt 5 Todesfälle auf, davon 2 (0,7%) in der Placebogruppe und 3 (0,5%) in der Gruppe mit Belimumab 200 mg subkutan. Die drei Todesfälle in der Gruppe mit Belimumab gingen jeweils auf eine Infektion zurück, die 2 Todesfälle in der Placebogruppe waren durch Herzstillstand und Thrombozytopenie bedingt.
• +In den kontrollierten klinischen Studien mit intravenöser Verabreichung wurden bei Patienten mit SLE unter bis zu 52-wöchiger Behandlung 14** Todesfälle verzeichnet: 6/673 Patienten unter 1 mg/kg Belimumab, 0/111 Patienten unter 4 mg/kg Belimumab, 6/674 Patienten unter 10 mg/kg Belimumab und 3/675 Patienten unter Placebo. Die häufigsten Todesursachen entsprachen den bei einer SLE-Population zu erwartenden, u.a. Infektion, Lupus-/Krankheitsschub, kardiovaskuläre Ursachen und Suizid. Bei den Patienten mit bis zu 76-wöchiger Behandlung traten keine weiteren Todesfälle ein.
• +** nach Studienende verstarb ausserdem ein weiterer Patient der Gruppe mit 1 mg/kg
• +In der Phase-III-Studie mit subkutaner Verabreichung bei SLE traten in der doppelblinden Phase insgesamt 5 Todesfälle auf, davon 2 (0,7%) in der Placebogruppe und 3 (0,5%) in der Gruppe mit Belimumab 200 mg subkutan. Die drei Todesfälle in der Gruppe mit Belimumab gingen jeweils auf eine Infektion zurück, die 2 Todesfälle in der Placebogruppe waren durch Herzstillstand und Thrombozytopenie bedingt.
• -In klinischen Studien über 18 Monate (gepoolte Daten für intravenöse und subkutane Verabreichung) wurden schwerwiegende opportunistische Infektionen unter Belimumab numerisch häufiger beobachtet (10/2'014, 0,5% gegenüber 0/955, unter Placebo). In einer randomisierten (1:1), doppelblinden, placebokontrollierten, 52-wöchigen Post-Marketing-Sicherheitsstudie (BEL115467) mit 4003 SLE-Patienten, in der die Mortalität und spezifische unerwünschte Ereignisse bei Erwachsenen untersucht wurden, traten bei 3,7% der Patienten, die Belimumab 10 mg/kg intravenös erhielten, und bei 4,1% der Patienten, die Placebo erhielten, schwere Infektionen auf. Tödliche Infektionen traten bei 0,45% (9/2002) der Belimumab-Patienten und bei 0,15% (3/2001) der Placebo-Patienten auf, während die Inzidenz der Gesamtmortalität in der Belimumab-Gruppe bei 0,50% (10/2002) und in der Placebo-Gruppe bei 0,40% (8/2001) lag.
• -In der Lupusnephritis-Studie erhielten die Patienten eine Standard-Basistherapie (siehe «Klinische Studien»). Bei 13,8% der Patienten, die Belimumab erhielten, und bei 17,0% der Patienten, die Placebo erhielten, traten schwerwiegende Infektionen auf. Tödliche Infektionen wurden bei 0,9% (2/224) der Patienten unter Belimumab und bei 0,9% (2/224) der Patienten unter Placebo beobachtet.
• +In klinischen Studien über 18 Monate (gepoolte Daten für intravenöse und subkutane Verabreichung) wurden schwerwiegende opportunistische Infektionen unter Belimumab numerisch häufiger beobachtet (10/2'014, 0,5% gegenüber 0/955, unter Placebo). In einer randomisierten (1:1), doppelblinden, placebokontrollierten, 52-wöchigen Post-Marketing-Sicherheitsstudie (BEL115467) mit 4003 SLE-Patienten, in der die Mortalität und spezifische unerwünschte Ereignisse bei Erwachsenen untersucht wurden, traten bei 3,7% der Patienten, die Belimumab 10 mg/kg intravenös erhielten, und bei 4,1% der Patienten, die Placebo erhielten, schwere Infektionen auf. Tödliche Infektionen traten bei 0,45% (9/2002) der Belimumab-Patienten und bei 0,15% (3/2001) der Placebo-Patienten auf, während die Inzidenz der Gesamtmortalität in der Belimumab-Gruppe bei 0,50% (10/2002) und in der Placebo-Gruppe bei 0,40% (8/2001) lag.
• +In der Lupusnephritis-Studie erhielten die Patienten eine Standard-Basistherapie (siehe "Klinische Studien" ). Bei 13,8% der Patienten, die Belimumab erhielten, und bei 17,0% der Patienten, die Placebo erhielten, traten schwerwiegende Infektionen auf. Tödliche Infektionen wurden bei 0,9% (2/224) der Patienten unter Belimumab und bei 0,9% (2/224) der Patienten unter Placebo beobachtet.
• -In den drei vor der Zulassung durchgeführten klinischen Studien bei SLE mit intravenöser Verabreichung (n=2133) wurden psychiatrische Ereignisse häufiger unter Benlysta (16%) berichtet als unter Placebo (12%), wobei es sich hauptsächlich um depressionsbezogene Ereignisse (6,3% unter Benlysta und 4,7% unter Placebo), Schlaflosigkeit (6,0% unter Benlysta und 5,3% unter Placebo) und Angst (3,9% unter Benlysta und 2,8% unter Placebo) handelte. Schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten unter Benlysta (0,6% bei 1 mg/kg, 1,2% bei 10 mg/kg) und bei 0,4% der Patienten unter Placebo berichtet. Eine schwerwiegende Depression trat bei 0,4% (6/1458) der Patienten unter Benlysta und bei 0,1% (1/675) der Patienten unter Placebo auf. Bei Patienten unter Benlysta wurden zwei Suizide (0,1%) verzeichnet.
• -In einer nach Markteinführung durchgeführten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten SLE-Studie mit intravenöser Verabreichung von Belimumab 10 mg/kg wurde bei 1,0% (20/2002) der Patienten unter Belimumab und bei 0,3% (6/2001) der Patienten unter Placebo über schwerwiegende psychiatrische Ereignisse berichtet. Eine schwerwiegende Depression wurde bei 0,3% (7/2002) der Patienten unter Belimumab und bei <0,1% (1/2001) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die allgemeine Inzidenz von schwerwiegenden Suizidgedanken, schwerwiegendem suizidalem Verhalten oder schwerwiegender Selbstverletzung ohne Suizidabsicht betrug 0,7% (15/2002) in der Belimumab-Gruppe und 0,2% (5/2001) in der Placebogruppe.
• +In den drei vor der Zulassung durchgeführten klinischen Studien bei SLE mit intravenöser Verabreichung (n=2133) wurden psychiatrische Ereignisse häufiger unter Benlysta (16%) berichtet als unter Placebo (12%), wobei es sich hauptsächlich um depressionsbezogene Ereignisse (6,3% unter Benlysta und 4,7% unter Placebo), Schlaflosigkeit (6,0% unter Benlysta und 5,3% unter Placebo) und Angst (3,9% unter Benlysta und 2,8% unter Placebo) handelte. Schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten unter Benlysta (0,6% bei 1 mg/kg, 1,2% bei 10 mg/kg) und bei 0,4% der Patienten unter Placebo berichtet. Eine schwerwiegende Depression trat bei 0,4% (6/1458) der Patienten unter Benlysta und bei 0,1% (1/675) der Patienten unter Placebo auf. Bei Patienten unter Benlysta wurden zwei Suizide (0,1%) verzeichnet.
• +In einer nach Markteinführung durchgeführten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten SLE-Studie mit intravenöser Verabreichung von Belimumab 10 mg/kg wurde bei 1,0% (20/2002) der Patienten unter Belimumab und bei 0,3% (6/2001) der Patienten unter Placebo über schwerwiegende psychiatrische Ereignisse berichtet. Eine schwerwiegende Depression wurde bei 0,3% (7/2002) der Patienten unter Belimumab und bei <0,1% (1/2001) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die allgemeine Inzidenz von schwerwiegenden Suizidgedanken, schwerwiegendem suizidalem Verhalten oder schwerwiegender Selbstverletzung ohne Suizidabsicht betrug 0,7% (15/2002) in der Belimumab-Gruppe und 0,2% (5/2001) in der Placebogruppe.
• -BLyS wird bei Patienten mit SLE überexprimiert. Es besteht ein starker Zusammenhang zwischen der SLE-Krankheitsaktivität (gemessen anhand des «Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index» [SELENA-SLEDAI]) und den BLyS-Plasmaspiegeln.
• +BLyS wird bei Patienten mit SLE überexprimiert. Es besteht ein starker Zusammenhang zwischen der SLE-Krankheitsaktivität (gemessen anhand des "Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index" [SELENA-SLEDAI]) und den BLyS-Plasmaspiegeln.
• -Bei SLE-Patienten mit Anti-dsDNA-Antikörpern zu Studienbeginn war unter Belimumab bereits in Woche 4 eine Reduktion feststellbar; bis Woche 52 waren 16-18% der Patienten unter Belimumab gegenüber 7-15% der Patienten unter Placebo Anti-dsDNA-negativ.
• -Bei SLE-Patienten mit niedrigen Komplementspiegeln zu Studienbeginn führte die Behandlung mit Belimumab zu einem Anstieg der Komplementspiegel (C3 und C4), der bereits in Woche 4 zu beobachten war und im weiteren Verlauf anhielt. Bis Woche 52 hatten sich die C3- und C4-Spiegel bei 38-42% bzw. 44-53% der Patienten unter Belimumab, jedoch nur bei 17-21% bzw. 19-20% der Patienten unter Placebo normalisiert.
• -Unter Belimumab waren in Woche 52 die zirkulierenden B-Zellen, transitionale, naive und aktivierte B-Zellen, Plasmazellen und das SLE-B-Zell-Subset vermindert. Reduktionen von naiven, Plasma- und kurzlebigen Plasmazellen sowie des SLE-B-Zell-Subsets waren bereits in Woche 8 feststellbar. Die Gedächtniszellen stiegen anfänglich an und kehrten bis Woche 52 langsam wieder auf die Ausgangswerte zurück.
• -In einer unkontrollierten Langzeit-Verlängerungsstudie bei SLE mit intravenöser Verabreichung wurden B-Zellen (unter anderem naive, aktivierte, Plasmazellen und die SLE-B-Zell-Untergruppe) sowie die IgG-Konzentrationen unter laufender Behandlung mehr als 7 Jahre lang beobachtet. Es wurde ein deutlicher, anhaltender und progressiver Rückgang unterschiedlicher B-Zell-Untergruppen festgestellt, der zu einer medianen Abnahme der naiven B-Zellen um 87%, der B-Gedächtniszellen um 67%, der aktivierten B-Zellen um 99% und der Plasmazellen um 92% nach mehr als 7-jähriger Behandlung führte. Nach ca. 7 Jahren wurde eine mediane Abnahme der IgG-Konzentrationen um 28% beobachtet, wobei 1,6% der Patienten einen Rückgang der IgG-Konzentrationen auf unter 400 mg/dL zeigten. Die Inzidenz der gemeldeten unerwünschten Wirkungen blieb im Studienverlauf insgesamt stabil oder ging leicht zurück.
• +Bei SLE-Patienten mit Anti-dsDNA-Antikörpern zu Studienbeginn war unter Belimumab bereits in Woche 4 eine Reduktion feststellbar; bis Woche 52 waren 16-18% der Patienten unter Belimumab gegenüber 7-15% der Patienten unter Placebo Anti-dsDNA-negativ.
• +Bei SLE-Patienten mit niedrigen Komplementspiegeln zu Studienbeginn führte die Behandlung mit Belimumab zu einem Anstieg der Komplementspiegel (C3 und C4), der bereits in Woche 4 zu beobachten war und im weiteren Verlauf anhielt. Bis Woche 52 hatten sich die C3- und C4-Spiegel bei 38-42% bzw. 44-53% der Patienten unter Belimumab, jedoch nur bei 17-21% bzw. 19-20% der Patienten unter Placebo normalisiert.
• +Unter Belimumab waren in Woche 52 die zirkulierenden B-Zellen, transitionale, naive und aktivierte B-Zellen, Plasmazellen und das SLE-B-Zell-Subset vermindert. Reduktionen von naiven, Plasma- und kurzlebigen Plasmazellen sowie des SLE-B-Zell-Subsets waren bereits in Woche 8 feststellbar. Die Gedächtniszellen stiegen anfänglich an und kehrten bis Woche 52 langsam wieder auf die Ausgangswerte zurück.
• +In einer unkontrollierten Langzeit-Verlängerungsstudie bei SLE mit intravenöser Verabreichung wurden B-Zellen (unter anderem naive, aktivierte, Plasmazellen und die SLE-B-Zell-Untergruppe) sowie die IgG-Konzentrationen unter laufender Behandlung mehr als 7 Jahre lang beobachtet. Es wurde ein deutlicher, anhaltender und progressiver Rückgang unterschiedlicher B-Zell-Untergruppen festgestellt, der zu einer medianen Abnahme der naiven B-Zellen um 87%, der B-Gedächtniszellen um 67%, der aktivierten B-Zellen um 99% und der Plasmazellen um 92% nach mehr als 7-jähriger Behandlung führte. Nach ca. 7 Jahren wurde eine mediane Abnahme der IgG-Konzentrationen um 28% beobachtet, wobei 1,6% der Patienten einen Rückgang der IgG-Konzentrationen auf unter 400 mg/dL zeigten. Die Inzidenz der gemeldeten unerwünschten Wirkungen blieb im Studienverlauf insgesamt stabil oder ging leicht zurück.
• -Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Belimumab wurde in einer 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (HGS1006-C1115; BEL112341) an 836 Patienten mit gemäss den Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology klinisch diagnostiziertem SLE untersucht. Für die Studie geeignete Patienten wiesen eine aktive SLE-Erkrankung auf, die definiert war als SELENA-SLEDAI-Score von mindestens 8, bei positiven Testergebnissen für antinukleäre Antikörper (ANA oder Anti-dsDNA; ANA-Titer mindestens 1:80 und/oder Anti-dsDNA-Antikörper mindestens 30 Einheiten/mL) beim Screening. Die Patienten standen unter einem stabilen SLE-Behandlungsregime (Standardbehandlung), bestehend aus folgenden Komponenten (alleine oder Kombination): Kortikosteroide, Antimalariamittel, nichtsteroidale Antirheumatika oder andere Immunsuppressiva. Ausgeschlossen waren Patienten mit schwerem, aktivem Lupus des Zentralnervensystems oder schwerer, aktiver Lupusnephritis, Patienten, die in den vorausgegangenen 3 Monaten ein anderes, noch in der Prüfphase befindliches Biologikum erhalten hatten, Patienten, die positiv auf HIV-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, Transplantationspatienten, Patienten mit Hypogammaglobulinämie oder IgA-Mangel.
• -Diese Studie wurde in den Vereinigten Staaten, in Südamerika, Europa und Asien durchgeführt. Die Patienten waren im Median 37 Jahre alt (Spanne: 18 bis 77 Jahre) und mehrheitlich (94%) weiblich. Die Patienten erhielten über 52 Wochen hinweg per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einmal wöchentlich subkutan entweder Belimumab 200 mg oder Placebo.
• +Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Belimumab wurde in einer 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (HGS1006-C1115; BEL112341) an 836 Patienten mit gemäss den Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology klinisch diagnostiziertem SLE untersucht. Für die Studie geeignete Patienten wiesen eine aktive SLE-Erkrankung auf, die definiert war als SELENA-SLEDAI-Score von mindestens 8, bei positiven Testergebnissen für antinukleäre Antikörper (ANA oder Anti-dsDNA; ANA-Titer mindestens 1:80 und/oder Anti-dsDNA-Antikörper mindestens 30 Einheiten/mL) beim Screening. Die Patienten standen unter einem stabilen SLE-Behandlungsregime (Standardbehandlung), bestehend aus folgenden Komponenten (alleine oder Kombination): Kortikosteroide, Antimalariamittel, nichtsteroidale Antirheumatika oder andere Immunsuppressiva. Ausgeschlossen waren Patienten mit schwerem, aktivem Lupus des Zentralnervensystems oder schwerer, aktiver Lupusnephritis, Patienten, die in den vorausgegangenen 3 Monaten ein anderes, noch in der Prüfphase befindliches Biologikum erhalten hatten, Patienten, die positiv auf HIV-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, Transplantationspatienten, Patienten mit Hypogammaglobulinämie oder IgA-Mangel.
• +Diese Studie wurde in den Vereinigten Staaten, in Südamerika, Europa und Asien durchgeführt. Die Patienten waren im Median 37 Jahre alt (Spanne: 18 bis 77 Jahre) und mehrheitlich (94%) weiblich. Die Patienten erhielten über 52 Wochen hinweg per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einmal wöchentlich subkutan entweder Belimumab 200 mg oder Placebo.
• -·Rückgang des SELENA-SLEDAI-Scores um mindestens 4 Punkte und
• -·keine neuen BILAG-A-Organsystembeteiligungen oder keine 2 neuen BILAG-B-Organsystembeteiligungen (BILAG=British Isles Lupus Assessment Group), sowie
• -·keine Verschlechterung (Anstieg um <0,30 Punkte) des PGA-Scores (PGA=Physician's Global Assessment).
• +-Rückgang des SELENA-SLEDAI-Scores um mindestens 4 Punkte und
• +keine neuen BILAG-A-Organsystembeteiligungen oder keine 2 neuen BILAG-B-Organsystembeteiligungen (BILAG=British Isles Lupus Assessment Group), sowie
• +keine Verschlechterung (Anstieg um <0,30 Punkte) des PGA-Scores (PGA=Physician's Global Assessment).
• -Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem die Zeit bis zum ersten schweren Schub (ermittelt anhand des modifizierten SELENA-SLEDAI-SLE-Flare-Index) und der Anteil der Patienten mit Reduktion der durchschnittlichen Prednisondosis um ≥25% auf ≤7,5 mg/Tag während Woche 40 bis 52 gegenüber Studienbeginn. Ein Endpunkt für den Behandlungserfolg umfasste die mittlere Score-Änderung auf der FACIT-Fatigue-Skala (FACIT=Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) nach 52 Wochen.
• +Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem die Zeit bis zum ersten schweren Schub (ermittelt anhand des modifizierten SELENA-SLEDAI-SLE-Flare-Index) und der Anteil der Patienten mit Reduktion der durchschnittlichen Prednisondosis um ≥25% auf ≤7,5 mg/Tag während Woche 40 bis 52 gegenüber Studienbeginn. Ein Endpunkt für den Behandlungserfolg umfasste die mittlere Score-Änderung auf der FACIT-Fatigue-Skala (FACIT=Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) nach 52 Wochen.
• -Tabelle 1: Ansprechrate in Woche 52
• -Ansprechen1 Placebo (n=279) Belimumab 200 mg s.c. wöchentlich (n=554)
• -SLE-Responder-Index 48,4% 61,4% (p=0,0006).
• +Tabelle 1: Ansprechrate in Woche 52
• +Ansprechen1 Placebo(n=279) Belimumab200 mg s.c.
• + wöchentlich(n=554)
• +SLE-Responder-Index 48,4% 61,4%(p=0,0006).
• -Anteil Patienten mit SELENA-SLEDAI-Rückgang ≥4 (%) 49,1% 62,3% (p=0,0005).
• -Anteil Patienten ohne Verschlechterung gemäss BILAG-Index (%) 74,2% 80,9% (p=0,0305).
• -Anteil Patienten ohne Verschlechterung gemäss PGA (%) 72,8% 81,2% (p=0,0061).
• +Anteil Patienten mit SELENA-SLEDAI-Rückgang 49,1% 62,3%(p=0,0005).
• +≥4 (%)
• +Anteil Patienten ohne Verschlechterung 74,2% 80,9%(p=0,0305).
• +gemäss BILAG-Index (%)
• +Anteil Patienten ohne Verschlechterung 72,8% 81,2%(p=0,0061).
• +gemäss PGA (%)
• + 
• +
• -Die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen waren ab Woche 16 statistisch signifikant und wurden bis Woche 52 aufrechterhalten (Abbildung 1).
• +Die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen waren ab Woche 16 statistisch signifikant und wurden bis Woche 52 aufrechterhalten (Abbildung 1).
• -Zu Studienbeginn erhielten 60% der Patienten Prednison (bzw. Prednisonäquivalent) in Dosierungen von >7,5 mg/Tag. Davon reduzierten 18,2% der Patienten unter Belimumab ihre durchschnittliche Prednisondosis während der Wochen 40 bis 52 um mindestens 25% auf ≤7,5 mg/Tag, im Vergleich zu 11,9% der Patienten unter Placebo. Der Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant (p=0,0732).
• +Zu Studienbeginn erhielten 60% der Patienten Prednison (bzw. Prednisonäquivalent) in Dosierungen von >7,5 mg/Tag. Davon reduzierten 18,2% der Patienten unter Belimumab ihre durchschnittliche Prednisondosis während der Wochen 40 bis 52 um mindestens 25% auf ≤7,5 mg/Tag, im Vergleich zu 11,9% der Patienten unter Placebo. Der Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant (p=0,0732).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Benlysta in Kombination mit einem einzigen Zyklus Rituximab wurde in einer 104-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie mit 292 Patienten (BLISS-BELIEVE) untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit dem Status einer kontrollierten Erkrankung, definiert als SLEDAI-2K-Score ≤2, der ohne Immunsuppressiva und mit Kortikosteroiden in einer Dosis äquivalent zu ≤5 mg Prednison pro Tag in Woche 52 erreicht wurde. Dies wurde bei 19,4% (n = 28/144) der mit Benlysta in Kombination mit Rituximab behandelten Patienten und bei 16,7% (n = 12/72) der mit Benlysta in Kombination mit Placebo behandelten Patienten erreicht (Odds-Ratio 1,27; 95%-KI: 0,60; 2,71; p = 0,5342). Bei Patienten, die mit Benlysta in Kombination mit Rituximab behandelt wurden, wurden Nebenwirkungen (91,7% vs. 87,5%), schwere Nebenwirkungen (22,2% vs. 13,9%) und schwere Infektionen (9,0% vs. 2,8%) häufiger beobachtet als bei Patienten, die mit Benlysta in Kombination mit Placebo behandelt wurden.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Benlysta in Kombination mit einem einzigen Zyklus Rituximab wurde in einer 104-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie mit 292 Patienten (BLISS-BELIEVE) untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit dem Status einer kontrollierten Erkrankung, definiert als SLEDAI-2K-Score ≤2, der ohne Immunsuppressiva und mit Kortikosteroiden in einer Dosis äquivalent zu ≤5 mg Prednison pro Tag in Woche 52 erreicht wurde. Dies wurde bei 19,4% (n = 28/144) der mit Benlysta in Kombination mit Rituximab behandelten Patienten und bei 16,7% (n = 12/72) der mit Benlysta in Kombination mit Placebo behandelten Patienten erreicht (Odds-Ratio 1,27; 95%-KI: 0,60; 2,71; p = 0,5342). Bei Patienten, die mit Benlysta in Kombination mit Rituximab behandelt wurden, wurden Nebenwirkungen (91,7% vs. 87,5%), schwere Nebenwirkungen (22,2% vs. 13,9%) und schwere Infektionen (9,0% vs. 2,8%) häufiger beobachtet als bei Patienten, die mit Benlysta in Kombination mit Placebo behandelt wurden.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Belimumab 10 mg/kg intravenös verabreicht über einen Zeitraum von 1 Stunde an den Tagen 0, 14 und 28 und in der Folge alle 28 Tage wurde in einer 104-wöchigen randomisierten (1:1) doppelblinden placebokontrollierten Phase-III-Studie (BEL114054) mit 448 Patienten mit aktiver Lupusnephritis bewertet.
• -Bei den Patienten lag zum Zeitpunkt des Screenings eine klinische SLE-Diagnose entsprechend den Klassifizierungskriterien des ACR, eine durch Biopsie bestätigte Lupusnephritis Klasse III, IV und/oder V sowie eine aktive Nierenerkrankung vor, die eine Standardtherapie erforderlich machte (Kortikosteroide mit Mycophenolat-Mofetil für Induktion und Erhaltung oder Cyclophosphamid für die Induktions-, gefolgt von Azathioprin für die Erhaltungstherapie). Die Studie wurde in Asien, Nordamerika, Südamerika, und Europa durchgeführt. Das Patientenalter betrug im Median 31 Jahre (Spanne: 18 bis 77 Jahre). Die Teilnehmenden waren mehrheitlich weiblich (88%).
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das primäre renale Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR) in Woche 104, definiert als ein Ansprechen in Woche 100, bestätigt durch eine Wiederholungsmessung der folgenden Parameter in Woche 104: Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis (uPCR) ≤0,7 und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 oder kein Abfall der eGFR von >20% im Vergleich zum Wert vor dem Schub.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Belimumab 10 mg/kg intravenös verabreicht über einen Zeitraum von 1 Stunde an den Tagen 0, 14 und 28 und in der Folge alle 28 Tage wurde in einer 104-wöchigen randomisierten (1:1) doppelblinden placebokontrollierten Phase-III-Studie (BEL114054) mit 448 Patienten mit aktiver Lupusnephritis bewertet.
• +Bei den Patienten lag zum Zeitpunkt des Screenings eine klinische SLE-Diagnose entsprechend den Klassifizierungskriterien des ACR, eine durch Biopsie bestätigte Lupusnephritis Klasse III, IV und/oder V sowie eine aktive Nierenerkrankung vor, die eine Standardtherapie erforderlich machte (Kortikosteroide mit Mycophenolat-Mofetil für Induktion und Erhaltung oder Cyclophosphamid für die Induktions-, gefolgt von Azathioprin für die Erhaltungstherapie). Die Studie wurde in Asien, Nordamerika, Südamerika, und Europa durchgeführt. Das Patientenalter betrug im Median 31 Jahre (Spanne: 18 bis 77 Jahre). Die Teilnehmenden waren mehrheitlich weiblich (88%).
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das primäre renale Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR) in Woche 104, definiert als ein Ansprechen in Woche 100, bestätigt durch eine Wiederholungsmessung der folgenden Parameter in Woche 104: Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis (uPCR) ≤0,7 und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 oder kein Abfall der eGFR von >20% im Vergleich zum Wert vor dem Schub.
• -·vollständiges renales Ansprechen (Complete Renal Response, CRR), definiert als ein Ansprechen in Woche 100, bestätigt durch eine Wiederholungsmessung der folgenden Parameter in Woche 104: uPCR <0,5 und eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2 oder kein Abfall der eGFR von >10% im Vergleich zum Wert vor dem Schub
• -·PERR in Woche 52
• -·Zeit bis zum nierenbezogenen Ereignis oder Tod (nierenbezogenes Ereignis definiert als erstes Ereignis einer terminalen Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serum-Kreatininwerts, Verschlechterung der Nierenfunktion [definiert als zunehmende Proteinurie und/oder eingeschränkte Nierenfunktion] oder Erhalt einer unzulässigen Therapie zur Behandlung der Nierenerkrankungen)
• -Hinsichtlich der PERR- und CRR-Endpunkte wurden Patienten, die die Studie frühzeitig abbrachen oder unzulässige Medikamente erhielten, als Non-Responder betrachtet. Für eine Einstufung als Responder hinsichtlich der betreffenden Endpunkte musste die Steroidbehandlung ab Woche 24 auf ≤10 mg/Tag reduziert werden.
• -Der Anteil der Patienten, die in Woche 104 PERR erreichten, war in der Belimumab-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe. Auch hinsichtlich der wichtigsten sekundären Endpunkte zeigten sich mit Belimumab signifikant bessere Ergebnisse als mit Placebo (Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse bei erwachsenen Lupusnephritis-Patienten
• -Wirksamkeitsendpunkt Placebo n=223 Belimumab 10 mg/kg n=223 beobachteter Unterschied vs. Placebo Odds/Hazard Ratio vs Placebo (95%-KI) P-Wert
• -PERR in Woche 1041 Responder 32,3% 43,0% 10,8% OR 1,55 (1,04, 2,32) 0,0311
• +vollständiges renales Ansprechen (Complete Renal Response, CRR), definiert als ein Ansprechen in Woche 100, bestätigt durch eine Wiederholungsmessung der folgenden Parameter in Woche 104: uPCR <0,5 und eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2 oder kein Abfall der eGFR von >10% im Vergleich zum Wert vor dem Schub
• +-PERR in Woche 52
• +-Zeit bis zum nierenbezogenen Ereignis oder Tod (nierenbezogenes Ereignis definiert als erstes Ereignis einer terminalen Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serum-Kreatininwerts, Verschlechterung der Nierenfunktion [definiert als zunehmende Proteinurie und/oder eingeschränkte Nierenfunktion] oder Erhalt einer unzulässigen Therapie zur Behandlung der Nierenerkrankungen)
• +Hinsichtlich der PERR- und CRR-Endpunkte wurden Patienten, die die Studie frühzeitig abbrachen oder unzulässige Medikamente erhielten, als Non-Responder betrachtet. Für eine Einstufung als Responder hinsichtlich der betreffenden Endpunkte musste die Steroidbehandlung ab Woche 24 auf ≤10 mg/Tag reduziert werden.
• +Der Anteil der Patienten, die in Woche 104 PERR erreichten, war in der Belimumab-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe. Auch hinsichtlich der wichtigsten sekundären Endpunkte zeigten sich mit Belimumab signifikant bessere Ergebnisse als mit Placebo (Tabelle 2).
• +Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse bei erwachsenen Lupusnephritis-Patienten
• +Wirksamkeitsendpunkt Placebon=223 Belimumab10 mg/kgn=2 beobachteter Untersc Odds/Hazard Ratio P-Wert
• + 23 hied vs. Placebo vs Placebo(95%-KI)
• +PERR in Woche 32,3% 43,0% 10,8% OR 1,55(1,04, 2,32) 0,0311
• +1041Responder
• +
• -Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis ≤0,7 33,6% 44,4% 10,8% OR 1,54 (1,04, 2,29) 0,0320
• -eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 oder kein eGFR-Abfall von >20% im Vergleich zum Wert vor dem Schub 50,2% 57,4% 7,2% OR 1,32 (0,90, 1,94) 0,1599
• -kein Therapieversagen 74,4% 83,0% 8,5% OR 1,65 (1,03, 2,63) 0,0364
• -CRR in Woche 1041 Responder 19,7% 30,0% 10,3% OR 1,74 (1,11, 2,74) 0,0167
• +Urinprotein/Kreatini 33,6% 44,4% 10,8% OR 1,54(1,04, 2,29) 0,0320
• +n-Verhältnis ≤0,7
• +eGFR ≥60 ml/min/1,73 50,2% 57,4% 7,2% OR 1,32(0,90, 1,94) 0,1599
• + m2oder kein eGFR-Ab
• +fall von >20% im
• +Vergleich zum Wert
• +vor dem Schub
• +kein Therapieversage 74,4% 83,0% 8,5% OR 1,65(1,03, 2,63) 0,0364
• +n
• +CRR in Woche 1041Res 19,7% 30,0% 10,3% OR 1,74(1,11, 2,74) 0,0167
• +ponder
• +
• -Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis <0,5 28,7% 39,5% 10,8% OR 1,58 (1,05, 2,38) 0,0268
• -eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2 oder kein eGFR-Abfall von >10% im Vergleich zum Wert vor dem Schub 39,9% 46,6% 6,7% OR 1,33 (0,90, 1,96) 0,1539
• -kein Therapieversagen 74,4% 83,0% 8,5% OR 1,65 (1,03, 2,63) 0,0364
• -PERR in Woche 521 Responder 35,4% 46,6% 11,2% OR 1,59 (1,06, 2,38) 0,0245
• -Zeit bis zum nierenbezogenen Ereignis oder Tod1 Anteil der Patienten mit Ereignis2 28,3% 15,7% -
• -Zeit bis zum Ereignis [Hazard Ratio (95%-KI)] - 0,51 (0,34, 0,77) 0,0014
• -1PERR in Woche 104 war die primäre Wirksamkeitsanalyse; CRR in Woche 104, PERR in Woche 52 und Zeit bis zum nierenbezogenen Ereignis oder Tod waren Teil der vorab festgelegten Testhierarchie. 2 Bei Ausschluss der Todesfälle aus der Analyse (einer bei Belimumab, zwei bei Placebo) lag der Anteil der Patienten mit nierenbezogenem Ereignis mit Belimumab bei 15,2% und mit Placebo bei 27,4% (HR=0,51; 95%-KI: 0,34, 0,78).
• +Urinprotein/Kreatini 28,7% 39,5% 10,8% OR 1,58(1,05, 2,38) 0,0268
• +n-Verhältnis <0,5
• +eGFR ≥90 ml/min/1,73 39,9% 46,6% 6,7% OR 1,33(0,90, 1,96) 0,1539
• + m2oder kein eGFR-Ab
• +fall von >10% im
• +Vergleich zum Wert
• +vor dem Schub
• +kein Therapieversage 74,4% 83,0% 8,5% OR 1,65(1,03, 2,63) 0,0364
• +n
• +PERR in Woche 35,4% 46,6% 11,2% OR 1,59(1,06, 2,38) 0,0245
• +521Responder
• +Zeit bis zum nierenb 28,3% 15,7% -
• +ezogenen Ereignis
• +oder Tod1Anteil der
• +Patienten mit
• +Ereignis2
• +Zeit bis zum Ereigni - 0,51(0,34, 0,77) 0,0014
• +s [Hazard Ratio
• +(95%-KI)]
• +1 PERR in Woche 104
• +war die primäre
• +Wirksamkeitsanalyse;
• + CRR in Woche 104,
• +PERR in Woche 52
• +und Zeit bis zum
• +nierenbezogenen
• +Ereignis oder Tod
• +waren Teil der
• +vorab festgelegten
• +Testhierarchie.2
• +Bei Ausschluss der
• +Todesfälle aus der
• +Analyse (einer bei
• +Belimumab, zwei bei
• +Placebo) lag der
• +Anteil der Patienten
• + mit nierenbezogenem
• + Ereignis mit
• +Belimumab bei 15,2%
• +und mit Placebo bei
• +27,4% (HR=0,51;
• +95%-KI: 0,34, 0,78).
• + 
• +
• -Abbildung 3: Odds-Ratio für PERR und CRR in Woche 104 in den verschiedenen Subgruppen
• +Abbildung 3: Odds-Ratio für PERR und CRR in Woche 104 in den verschiedenen Subgruppen
• -Die unten beschriebenen intravenösen pharmakokinetischen Parameter basieren auf Schätzungen der Populationsparameter bei den 563 Patienten mit SLE, die in den beiden Phase-III-Studien Belimumab 10 mg/kg intravenös (an den Tagen 0, 14, 28 sowie anschliessend alle 28 Tage über einen Zeitraum von bis u 52 Wochen) erhalten hatten.
• +Die unten beschriebenen intravenösen pharmakokinetischen Parameter basieren auf Schätzungen der Populationsparameter bei den 563 Patienten mit SLE, die in den beiden Phase-III-Studien Belimumab 10 mg/kg intravenös (an den Tagen 0, 14, 28 sowie anschliessend alle 28 Tage über einen Zeitraum von bis u 52 Wochen) erhalten hatten.
• -Nach subkutaner Verabreichung betrug die maximale Serumkonzentration (Cmax) von Belimumab im Kumulationsgleichgewicht 108 µg/mL, die Zeit bis zum Erreichen der Cmax im Kumulationsgleichgewicht (Tmax) lag bei 2,6 Tagen. Die Bioverfügbarkeit von Belimumab betrug ca. 74%.
• +Nach subkutaner Verabreichung betrug die maximale Serumkonzentration (Cmax) von Belimumab im Kumulationsgleichgewicht 108 µg/mL, die Zeit bis zum Erreichen der Cmax im Kumulationsgleichgewicht (Tmax) lag bei 2,6 Tagen. Die Bioverfügbarkeit von Belimumab betrug ca. 74%.
• -Belimumab wurde mit einem Gesamtverteilungsvolumen von ca. 5 L in die Gewebe verteilt.
• +Belimumab wurde mit einem Gesamtverteilungsvolumen von ca. 5 L in die Gewebe verteilt.
• -Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Während der klinischen Entwicklung wurde Belimumab (intravenös und subkutan) bei einer limitierten Zahl von SLE-Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung untersucht (Kreatinin-Clearance <60 mL/min, darunter einige Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min). Eine Proteinurie (≥2 g/Tag) und eine verminderte Kreatinin-Clearance führten zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Clearance von Belimumab. Daher wird bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Während der klinischen Entwicklung wurde Belimumab (intravenös und subkutan) bei einer limitierten Zahl von SLE-Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung untersucht (Kreatinin-Clearance <60 mL/min, darunter einige Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min). Eine Proteinurie (≥2 g/Tag) und eine verminderte Kreatinin-Clearance führten zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Clearance von Belimumab. Daher wird bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Belimumab wurde bei einer eingeschränkten Zahl älterer Patienten untersucht. Das Alter hatte laut der populationspharmakokinetischen Analyse keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Belimumab. Allerdings lässt sich ein Einfluss des Alters angesichts der geringen Anzahl der untersuchten Personen ab 65 Jahren nicht definitiv ausschliessen.
• +Belimumab wurde bei einer eingeschränkten Zahl älterer Patienten untersucht. Das Alter hatte laut der populationspharmakokinetischen Analyse keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Belimumab. Allerdings lässt sich ein Einfluss des Alters angesichts der geringen Anzahl der untersuchten Personen ab 65 Jahren nicht definitiv ausschliessen.
• -Patienten mit SLE, bei denen der Wechsel von 10 mg/kg intravenös alle 4 Wochen auf 200 mg subkutan wöchentlich unter Verwendung eines Übergangsintervalls von 1 bis 4 Wochen erfolgte, hatten vor der ersten subkutanen Dosis Belimumab-Serumkonzentrationen, die nahe an ihrer möglichen subkutanen Steady-State Tal-Konzentration lagen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Auf der Grundlage von Simulationen mit populations-pharmakokinetischen Parametern waren die durchschnittlichen Steady-State Belimumab-Konzentrationen für 200 mg subkutan wöchentlich ähnlich wie 10 mg/kg intravenös alle 4 Wochen.
• +Patienten mit SLE, bei denen der Wechsel von 10 mg/kg intravenös alle 4 Wochen auf 200 mg subkutan wöchentlich unter Verwendung eines Übergangsintervalls von 1 bis 4 Wochen erfolgte, hatten vor der ersten subkutanen Dosis Belimumab-Serumkonzentrationen, die nahe an ihrer möglichen subkutanen Steady-State Tal-Konzentration lagen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Auf der Grundlage von Simulationen mit populations-pharmakokinetischen Parametern waren die durchschnittlichen Steady-State Belimumab-Konzentrationen für 200 mg subkutan wöchentlich ähnlich wie 10 mg/kg intravenös alle 4 Wochen.
• -Basierend auf populations-pharmakokinetischen Simulationen wird für Patienten mit Lupusnephritis, die von 10 mg/kg intravenös ein bis zwei Wochen nach Abschluss der ersten beiden intravenösen Dosierungen auf 200 mg subkutan wöchentlich übergehen, ähnliche durchschnittliche Belimumab-Serumkonzentration vorhergesagt wie für Patienten, denen alle 4 Wochen 10 mg/kg intravenös verabreicht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Basierend auf populations-pharmakokinetischen Simulationen wird für Patienten mit Lupusnephritis, die von 10 mg/kg intravenös ein bis zwei Wochen nach Abschluss der ersten beiden intravenösen Dosierungen auf 200 mg subkutan wöchentlich übergehen, ähnliche durchschnittliche Belimumab-Serumkonzentration vorhergesagt wie für Patienten, denen alle 4 Wochen 10 mg/kg intravenös verabreicht wird (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In Reproduktionsstudien wurde trächtigen Javaneraffen bis zu 21 Wochen lang alle 2 Wochen Belimumab 150 mg/kg als intravenöse Infusion verabreicht (etwa das 9-Fache der erwarteten maximalen Exposition beim Menschen). Die Behandlung mit Belimumab war nicht mit direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen im Sinne einer maternalen Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität assoziiert. Behandlungsbedingte Befunde beschränkten sich auf die zu erwartende reversible Verminderung der B-Zellen sowohl bei den Mutter- als auch bei den Jungtieren sowie auf die reversible Verminderung von IgM bei den Jungtieren. Nach dem Absetzen von Belimumab erholte sich die Zahl der B-Zellen bei erwachsenen Affen bis etwa 1 Jahr post partum bzw. bei den Jungtieren bis zum Ende des 3. Lebensmonats wieder. Die IgM-Spiegel bei in utero exponierten Jungtieren normalisierten sich bis zum Ende des 6. Lebensmonats.
• +In Reproduktionsstudien wurde trächtigen Javaneraffen bis zu 21 Wochen lang alle 2 Wochen Belimumab 150 mg/kg als intravenöse Infusion verabreicht (etwa das 9-Fache der erwarteten maximalen Exposition beim Menschen). Die Behandlung mit Belimumab war nicht mit direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen im Sinne einer maternalen Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität assoziiert. Behandlungsbedingte Befunde beschränkten sich auf die zu erwartende reversible Verminderung der B-Zellen sowohl bei den Mutter- als auch bei den Jungtieren sowie auf die reversible Verminderung von IgM bei den Jungtieren. Nach dem Absetzen von Belimumab erholte sich die Zahl der B-Zellen bei erwachsenen Affen bis etwa 1 Jahr post partum bzw. bei den Jungtieren bis zum Ende des 3. Lebensmonats wieder. Die IgM-Spiegel bei in utero exponierten Jungtieren normalisierten sich bis zum Ende des 6. Lebensmonats.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Zwischen 2 °C und 8 °C lagern. Nicht einfrieren.
• +Zwischen 2 °C und 8 °C lagern. Nicht einfrieren.
• -Packung mit 1 Autoinjektor à 200 mg (B).
• -Packung mit 4 Autoinjektoren à 200 mg (B).
• +Packung mit 1 Autoinjektor à 200 mg (B).
• +Packung mit 4 Autoinjektoren à 200 mg (B).