• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 100 mg (teilbar) und 400 mg (teilbar).
• -·Behandlung unresezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen.
• -·Adjuvante Behandlung Erwachsener mit relevantem Risiko eines Rezidivs nach Resektion KIT-(CD117)-positiver GIST: Patienten mit einem niedrigen Rezidivrisiko sollen keine adjuvante Behandlung erhalten.
• +-Behandlung unresezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen.
• +-Adjuvante Behandlung Erwachsener mit relevantem Risiko eines Rezidivs nach Resektion KIT-(CD117)-positiver GIST: Patienten mit einem niedrigen Rezidivrisiko sollen keine adjuvante Behandlung erhalten.
• -Tagesdosen von 400 mg oder 600 mg sollen von Erwachsenen im Allgemeinen als tägliche Einmaldosis und Tagesdosen von 800 mg aufgeteilt auf 2 Dosen zu 400 mg (morgens und abends) eingenommen werden.
• +Tagesdosen von 400 mg oder 600 mg sollen von Erwachsenen im Allgemeinen als tägliche Einmaldosis und Tagesdosen von 800 mg aufgeteilt auf 2 Dosen zu 400 mg (morgens und abends) eingenommen werden.
• -Bei Erwachsenen sollte die tägliche Dosis von 400 mg auf 300 mg, von 600 mg auf 400 mg bzw. von 800 mg auf 600 mg und bei Kindern und Jugendlichen von 340 mg/m2 auf 260 mg/m2 reduziert werden.
• +Bei Erwachsenen sollte die tägliche Dosis von 400 mg auf 300 mg, von 600 mg auf 400 mg bzw. von 800 mg auf 600 mg und bei Kindern und Jugendlichen von 340 mg/m2 auf 260 mg/m2 reduziert werden.
• -Für Patienten, die nicht in der Lage sind die Filmtabletten zu schlucken, können diese in kohlendioxidfreiem Wasser oder Apfelsaft (eine Filmtablette 100 mg in ca. 50 ml, eine Filmtablette 400 mg in ca. 200 ml) dispergiert werden. Sobald die Filmtablette(n) vollständig zerfallen ist/sind (umrühren!), sollte die Suspension sofort eingenommen werden.
• +Für Patienten, die nicht in der Lage sind die Filmtabletten zu schlucken, können diese in kohlendioxidfreiem Wasser oder Apfelsaft (eine Filmtablette 100 mg in ca. 50 ml, eine Filmtablette 400 mg in ca. 200 ml) dispergiert werden. Sobald die Filmtablette(n) vollständig zerfallen ist/sind (umrühren!), sollte die Suspension sofort eingenommen werden.
• -Da die renale Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Herabsetzung der Clearance des freien Wirkstoffes erwartet. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Dialyse-Behandlung kann als Startdosis zunächst die minimale empfohlene Dosis von 400 mg/d verabreicht werden (s. «Pharmakokinetik»). Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die Dosis soll bei Unverträglichkeit erniedrigt oder kann bei fehlender Wirkung erhöht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Da die renale Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Herabsetzung der Clearance des freien Wirkstoffes erwartet. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Dialyse-Behandlung kann als Startdosis zunächst die minimale empfohlene Dosis von 400 mg/d verabreicht werden (s. "Pharmakokinetik" ). Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die Dosis soll bei Unverträglichkeit erniedrigt oder kann bei fehlender Wirkung erhöht werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es gibt nur sehr begrenzte Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen mit GIST. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib wurde bei Kindern und Jugendlichen mit GIST in klinischen Studien nicht untersucht. Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis der Körperoberfläche erfolgen (mg/m2). Es wird eine tägliche Dosis von 340 mg/m2 (Maximaldosis 600 mg) empfohlen. Die berechnete Dosis sollte jeweils auf die nächsten 100 mg auf- oder abgerundet werden. Bei Kindern (<12 Jahren) sollte möglichst die auf 50 mg gerundete Dosis verwendet werden.
• +Es gibt nur sehr begrenzte Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen mit GIST. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib wurde bei Kindern und Jugendlichen mit GIST in klinischen Studien nicht untersucht. Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis der Körperoberfläche erfolgen (mg/m2). Es wird eine tägliche Dosis von 340 mg/m2 (Maximaldosis 600 mg) empfohlen. Die berechnete Dosis sollte jeweils auf die nächsten 100 mg auf- oder abgerundet werden. Bei Kindern (<12 Jahren) sollte möglichst die auf 50 mg gerundete Dosis verwendet werden.
• -Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend in monatlichen Abständen oder nach klinischer Situation untersucht werden. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mittelschwer oder schwer) sollten Blutbild und Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend in monatlichen Abständen oder nach klinischer Situation untersucht werden. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mittelschwer oder schwer) sollten Blutbild und Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Glaukom (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Glaukom (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In klinischen Phase III-Studien zu GIST in Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST wurde bei 211 Patienten über Grad 3/4 Hämorrhagien an nicht näher bestimmten Stellen berichtet. In der Phase II-Studie zu GIST in Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST (Studie B2222) wurde bei 8 Patienten (5.4%) über gastrointestinale Blutungen und bei 4 Patienten (2.7%) über Einblutungen im Bereich des Tumors berichtet. Die Einblutungen waren, abhängig von der Tumorlokalisation, entweder intraabdominal oder intrahepatisch. Zu den gastrointestinalen Blutungen bei dieser Patientenpopulation kann auch die Lokalisation des Tumors beigetragen haben. Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurde bei Patienten mit CML, ALL und mit anderen Erkrankungen über gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom), ein seltener Fall von gastrointestinaler Blutung, berichtet. Die Patienten sollten deshalb anfangs und während der Behandlung mit Imatinib GIST-Teva auf eine gastrointestinale Symptomatik überwacht werden. Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit Imatinib GIST-Teva erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Phase III-Studien zu GIST in Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST wurde bei 211 Patienten über Grad 3/4 Hämorrhagien an nicht näher bestimmten Stellen berichtet. In der Phase II-Studie zu GIST in Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST (Studie B2222) wurde bei 8 Patienten (5.4%) über gastrointestinale Blutungen und bei 4 Patienten (2.7%) über Einblutungen im Bereich des Tumors berichtet. Die Einblutungen waren, abhängig von der Tumorlokalisation, entweder intraabdominal oder intrahepatisch. Zu den gastrointestinalen Blutungen bei dieser Patientenpopulation kann auch die Lokalisation des Tumors beigetragen haben. Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurde bei Patienten mit CML, ALL und mit anderen Erkrankungen über gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom), ein seltener Fall von gastrointestinaler Blutung, berichtet. Die Patienten sollten deshalb anfangs und während der Behandlung mit Imatinib GIST-Teva auf eine gastrointestinale Symptomatik überwacht werden. Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit Imatinib GIST-Teva erwogen werden (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Ein vollständiges Blutbild sollte während der Therapie mit Imatinib GIST-Teva im ersten Monat wöchentlich, im zweiten Monat 14-tägig und anschliessend nach Bedarf (zum Beispiel alle 2-3 Monate) durchgeführt werden. Bei Auftreten von schweren Neutropenien oder Thrombozytopenien sollte die Behandlung angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Ein vollständiges Blutbild sollte während der Therapie mit Imatinib GIST-Teva im ersten Monat wöchentlich, im zweiten Monat 14-tägig und anschliessend nach Bedarf (zum Beispiel alle 2-3 Monate) durchgeführt werden. Bei Auftreten von schweren Neutropenien oder Thrombozytopenien sollte die Behandlung angepasst werden (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Es wurde von Fällen von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Imatinib GIST-Teva-Behandlung eine klinisch signifikante Dehydration und hohe Harnsäurespiegel zu behandeln. (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurde von Fällen von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Imatinib GIST-Teva-Behandlung eine klinisch signifikante Dehydration und hohe Harnsäurespiegel zu behandeln. (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B-Viren sind, ist eine Reaktivierung dieses Virus erfolgt, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B-Viren sind, ist eine Reaktivierung dieses Virus erfolgt, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wurden mit der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in Zusammenhang gebracht, unter anderem in Einzelfallberichten zu Imatinib GIST-Teva (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Treten bei einem Patienten, der Imatinib GIST-Teva einnimmt, Labor- oder klinische Befunde auf, die mit TMA zusammenhängen, sollte die Behandlung abgebrochen und eine gründliche Untersuchung auf TMA, einschliesslich der Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität und von Anti-ADAMTS13-Antikörpern, durchgeführt werden. Wenn Anti-ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit einer geringen ADAMTS13-Aktivität erhöht sind, sollte die Behandlung mit Imatinib GIST-Teva nicht wieder aufgenommen werden.
• +BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wurden mit der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in Zusammenhang gebracht, unter anderem in Einzelfallberichten zu Imatinib GIST-Teva (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Treten bei einem Patienten, der Imatinib GIST-Teva einnimmt, Labor- oder klinische Befunde auf, die mit TMA zusammenhängen, sollte die Behandlung abgebrochen und eine gründliche Untersuchung auf TMA, einschliesslich der Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität und von Anti-ADAMTS13-Antikörpern, durchgeführt werden. Wenn Anti-ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit einer geringen ADAMTS13-Aktivität erhöht sind, sollte die Behandlung mit Imatinib GIST-Teva nicht wieder aufgenommen werden.
• -Es wurden keine Studien beim Menschen durchgeführt, in denen männliche Patienten Imatinib erhalten hätten und dessen Einfluss auf die männliche Fertilität und Spermatogenese untersucht worden wäre. Männliche Patienten, die während einer Therapie mit Imatinib GIST-Teva hinsichtlich ihrer Fruchtbarkeit besorgt sind, sollten ihren Arzt bzw. ihre Ärztin konsultieren (s. «Präklinische Daten»).
• +Es wurden keine Studien beim Menschen durchgeführt, in denen männliche Patienten Imatinib erhalten hätten und dessen Einfluss auf die männliche Fertilität und Spermatogenese untersucht worden wäre. Männliche Patienten, die während einer Therapie mit Imatinib GIST-Teva hinsichtlich ihrer Fruchtbarkeit besorgt sind, sollten ihren Arzt bzw. ihre Ärztin konsultieren (s. "Präklinische Daten" ).
• -Es gab Fallberichte von Wachstumsverzögerungen bei Kindern und vorpubertären Jugendlichen, die Imatinib bekamen. Die Langzeiteffekte von langfristiger Behandlung mit Imatinib auf das Wachstum bei Kindern sind unbekannt. Daher wird eine engmaschige Überwachung des Wachstums bei Kindern unter Imatinib-Behandlung empfohlen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es gab Fallberichte von Wachstumsverzögerungen bei Kindern und vorpubertären Jugendlichen, die Imatinib bekamen. Die Langzeiteffekte von langfristiger Behandlung mit Imatinib auf das Wachstum bei Kindern sind unbekannt. Daher wird eine engmaschige Überwachung des Wachstums bei Kindern unter Imatinib-Behandlung empfohlen (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In vitro hemmt Imatinib die O-Glucuronidierung von Paracetamol. In einer klinischen Studie an 12 Patienten, die 400 mg Imatinib täglich und eine Einzeldosis von 1 g Paracetamol erhielten, wurde keine signifikante Veränderung der Paracetamol- Glucuronidierung gefunden. Daten zu einer Mehrfachdosierung von Paracetamol liegen nicht vor. Beim chronischen gleichzeitigen Gebrauch von Paracetamol und Imatinib GIST-Teva ist Vorsicht geboten.
• +In vitro hemmt Imatinib die O-Glucuronidierung von Paracetamol. In einer klinischen Studie an 12 Patienten, die 400 mg Imatinib täglich und eine Einzeldosis von 1 g Paracetamol erhielten, wurde keine signifikante Veränderung der Paracetamol- Glucuronidierung gefunden. Daten zu einer Mehrfachdosierung von Paracetamol liegen nicht vor. Beim chronischen gleichzeitigen Gebrauch von Paracetamol und Imatinib GIST-Teva ist Vorsicht geboten.
• -Imatinib-Dosen von 2× täglich 400 mg hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf den CYP2D6-abhängigen Metabolismus von Metoprolol.
• +Imatinib-Dosen von 2× täglich 400 mg hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf den CYP2D6-abhängigen Metabolismus von Metoprolol.
• -Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität, einschliesslich Teratogenität in der Ratte gezeigt (s. «Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität»). Es gibt keine klinischen Studien zur Anwendung von Imatinib bei schwangeren Frauen.
• +Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität, einschliesslich Teratogenität in der Ratte gezeigt (s. "Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität" ). Es gibt keine klinischen Studien zur Anwendung von Imatinib bei schwangeren Frauen.
• -Häufigkeiten: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
• +Häufigkeiten: "sehr häufig" (≥1/10); "häufig" (≥1/100, <1/10); "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100); "selten" (≥1/10'000, <1/1000); "sehr selten" (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
• -In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -1200 bis 1600 mg (unterschiedliche Dauer zwischen 1 und 10 Tagen): Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Ausschlag, Erythema, Oedeme, Schwellungen, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Unterleibsschmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit. 1800 bis 3200 mg (bis zu 3200 mg täglich über 6 Tage hinweg): Schwäche, Myalgie, erhöhte CPK, erhöhtes Bilirubin, gastrointestinale Schmerzen. 6400 mg (Einzeldosis): Die Literatur berichtet über einen Einzelfall mit Übelkeit, Erbrechen, Unterleibsschmerzen, Pyrexie, Gesichtsschwellung, verminderte Neutrophilenzahl, erhöhte Transaminasen.
• -8 bis 10 g (Einzeldosis): Es wurde über Erbrechen und gastrointestinale Schmerzen berichtet.
• +1200 bis 1600 mg (unterschiedliche Dauer zwischen 1 und 10 Tagen): Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Ausschlag, Erythema, Oedeme, Schwellungen, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Unterleibsschmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit. 1800 bis 3200 mg (bis zu 3200 mg täglich über 6 Tage hinweg): Schwäche, Myalgie, erhöhte CPK, erhöhtes Bilirubin, gastrointestinale Schmerzen. 6400 mg (Einzeldosis): Die Literatur berichtet über einen Einzelfall mit Übelkeit, Erbrechen, Unterleibsschmerzen, Pyrexie, Gesichtsschwellung, verminderte Neutrophilenzahl, erhöhte Transaminasen.
• +8 bis 10 g (Einzeldosis): Es wurde über Erbrechen und gastrointestinale Schmerzen berichtet.
• -Ein 3-jähriger Junge hatte nach einer Einzeldosis von 400 mg Erbrechen, Diarrhoe, und Anorexie. Ein weiterer 3-jähriger Junge hatte nach einer Einzeldosis von 980 mg eine verminderte Zahl weisser Blutkörperchen und Diarrhoe.
• +Ein 3-jähriger Junge hatte nach einer Einzeldosis von 400 mg Erbrechen, Diarrhoe, und Anorexie. Ein weiterer 3-jähriger Junge hatte nach einer Einzeldosis von 980 mg eine verminderte Zahl weisser Blutkörperchen und Diarrhoe.
• -Nach der Markteinführung von Imatinib wurden zwei offene, randomisierte Studien durch die EORTC und SWOG durchgeführt. Insgesamt wurden 1640 Patienten entweder mit 400 mg oder 800 mg Imatinib behandelt. Das mediane Gesamtüberleben betrug 21 Monate; bei 400 mg 18.9, bei 800 mg 23.2 Monate. Die Ansprechrate betrug 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).
• -Eine offene, randomisierte, multinationale Phase II-Studie wurde bei Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST durchgeführt. In diese Studie wurden 147 Patienten aufgenommen und in 2 Gruppen randomisiert, die entweder mit 400 mg oder 600 mg Imatinib 1×/d oral behandelt wurden (im Mittel 6-12 Monate, max. 36 Monate). Das Alter dieser Patienten lag zwischen 18 und 83 Jahren und sie wiesen als pathologische Diagnose einen KIT-positiven, malignen, unresezierbaren und/oder metastasierten GIST auf.
• +Nach der Markteinführung von Imatinib wurden zwei offene, randomisierte Studien durch die EORTC und SWOG durchgeführt. Insgesamt wurden 1640 Patienten entweder mit 400 mg oder 800 mg Imatinib behandelt. Das mediane Gesamtüberleben betrug 21 Monate; bei 400 mg 18.9, bei 800 mg 23.2 Monate. Die Ansprechrate betrug 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).
• +Eine offene, randomisierte, multinationale Phase II-Studie wurde bei Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST durchgeführt. In diese Studie wurden 147 Patienten aufgenommen und in 2 Gruppen randomisiert, die entweder mit 400 mg oder 600 mg Imatinib 1×/d oral behandelt wurden (im Mittel 6-12 Monate, max. 36 Monate). Das Alter dieser Patienten lag zwischen 18 und 83 Jahren und sie wiesen als pathologische Diagnose einen KIT-positiven, malignen, unresezierbaren und/oder metastasierten GIST auf.
• -Bei der adjuvanten Therapie nach Resektion des GIST wurde bei 713 Patienten 400 mg Imatinib /Tag oder passendes Plazebo für ein Jahr lang verabreicht.
• +Bei der adjuvanten Therapie nach Resektion des GIST wurde bei 713 Patienten 400 mg Imatinib /Tag oder passendes Plazebo für ein Jahr lang verabreicht.
• -Eine zweite offene Phase-III-Studie (Studie SSG XVIII/AIO) verglich eine adjuvante Therapie mit Imatinib 400 mg pro Tag über 12 Monate mit einer Behandlung über 36 Monate bei erwachsenen Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach operativer Resektion eines KIT-positiven GIST und einem der folgenden Merkmale: Tumordurchmesser >5 cm und Mitoserate >5/50 High Power Fields (HPF); oder Tumordurchmesser >10 cm mit jeglicher Mitoserate oder Tumor jeglicher Grösse mit Mitoserate >10/50 HPF oder Tumorruptur in die peritoneale Kavität.
• +Eine zweite offene Phase-III-Studie (Studie SSG XVIII/AIO) verglich eine adjuvante Therapie mit Imatinib 400 mg pro Tag über 12 Monate mit einer Behandlung über 36 Monate bei erwachsenen Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach operativer Resektion eines KIT-positiven GIST und einem der folgenden Merkmale: Tumordurchmesser >5 cm und Mitoserate >5/50 High Power Fields (HPF); oder Tumordurchmesser >10 cm mit jeglicher Mitoserate oder Tumor jeglicher Grösse mit Mitoserate >10/50 HPF oder Tumorruptur in die peritoneale Kavität.
• -Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1000 mg nach Einzeldosis und im «steady state» untersucht. Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereich von 25-1000 mg Imatinib dosisproportional. Nach wiederholter Gabe betrug die Akkumulation im Gleichgewichtszustand (steady state) das 1.5- bis 2.5-fache.
• +Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1000 mg nach Einzeldosis und im "steady state" untersucht. Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereich von 25-1000 mg Imatinib dosisproportional. Nach wiederholter Gabe betrug die Akkumulation im Gleichgewichtszustand (steady state) das 1.5- bis 2.5-fache.
• -Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib und seine Plasmaproteinbindung entspricht derjenigen von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen (s. «Interaktionen»). Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung (s. «Interaktionen»).
• +Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib und seine Plasmaproteinbindung entspricht derjenigen von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen (s. "Interaktionen" ). Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung (s. "Interaktionen" ).
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Imatinib ist 18 h, die seines aktiven Metaboliten 40 h. Etwa 81% der Dosis werden innerhalb von 7 d in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin (13% der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten. Die Anteile des aktiven Metaboliten und der Muttersubstanz sind in den Fäzes und im Urin gleich. Die mittlere scheinbare Eliminationshalbwertszeit, die auf der Basis der Einzeldosis-PK-Studie geschätzt wurde, betrug 13,5 Stunden. Die Halbwertszeit aller 14C-markierten Komponenten im Plasma lag bei 41-72 Stunden.
• +Die Eliminationshalbwertszeit von Imatinib ist 18 h, die seines aktiven Metaboliten 40 h. Etwa 81% der Dosis werden innerhalb von 7 d in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin (13% der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten. Die Anteile des aktiven Metaboliten und der Muttersubstanz sind in den Fäzes und im Urin gleich. Die mittlere scheinbare Eliminationshalbwertszeit, die auf der Basis der Einzeldosis-PK-Studie geschätzt wurde, betrug 13,5 Stunden. Die Halbwertszeit aller 14C-markierten Komponenten im Plasma lag bei 41-72 Stunden.
• -Bei GIST-Patienten war die Exposition im steady state 1.5-fach höher als bei Ph+ CML-Patienten bei gleicher Dosierung (400 mg/d). Auf der Grundlage vorläufiger populations-pharmakokinetischer Untersuchungen bei GIST-Patienten gibt es drei Variablen (Albumin, Leukozytenzahl und Bilirubin), die einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imatinib haben. Niedrige Albuminspiegel verursachten ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine verminderte Clearance. Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
• +Bei GIST-Patienten war die Exposition im steady state 1.5-fach höher als bei Ph+ CML-Patienten bei gleicher Dosierung (400 mg/d). Auf der Grundlage vorläufiger populations-pharmakokinetischer Untersuchungen bei GIST-Patienten gibt es drei Variablen (Albumin, Leukozytenzahl und Bilirubin), die einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imatinib haben. Niedrige Albuminspiegel verursachten ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine verminderte Clearance. Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
• -Bei Kindern und Jugendlichen führten Dosierungen von 260 bzw. 340 mg/m2 zur gleichen Exposition wie Dosen von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen. Der Vergleich zwischen der AUC(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m2/d resultierte in einer 1.7-fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.
• +Bei Kindern und Jugendlichen führten Dosierungen von 260 bzw. 340 mg/m2 zur gleichen Exposition wie Dosen von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen. Der Vergleich zwischen der AUC(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m2/d resultierte in einer 1.7-fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.
• -Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, (entspricht etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/d, auf Basis der Körperoberfläche) behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine verringerte Spermienmotilität.
• -Eine leichte bis mässige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von >30 mg/kg beobachtet. In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten ergab sich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger Tiere. Eine Dosierung von 60 mg/kg, nicht aber Dosen von ≤20 mg/kg, resultierten in einem signifikant erhöhten Postimplantationsverlust und einer verminderten Anzahl lebender Feten.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten erhielten weibliche Tiere während der Trächtigkeit (ab Implantation) und der Laktation orale Imatinibmesilat-Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag. Bei fünf Tieren (≈20.08%) in der 45 mg/kg/Tag-Gruppe wurde an den Tagen 14 bzw. 15 der Trächtigkeit ein roter vaginaler Ausfluss beobachtet, dessen Bedeutung unbekannt ist, da alle Weibchen lebensfähige Jungtiere zur Welt brachten und bei keinem der Weibchen ein erhöhter Verlust von Feten nach der Implantation beobachtet wurde. Andere maternale Effekte, die nur bei der Dosis von 45 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der maximalen Humandosis von 800 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche) festgestellt wurden, umfassten eine erhöhte Anzahl von Totgeburten und eine erhöhte Anzahl von Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 nach der Geburt starben.
• -In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemässen Tötung der Tiere reduziert und die Anzahl der Jungtiere, die den Zeitpunkt der Ablösung des Präputiums erreichten, war leicht vermindert. Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten beobachtet wurden. Der no observed adverse effect level (NOAEL) betrug 15 mg/kg/d (ein Viertel der maximalen Dosis von 800 mg beim Menschen, auf Basis der Körperoberfläche) für die Muttertiere und die F1-Generation.
• -Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥100 mg/kg gegeben wurde, was etwa dem Anderthalbfachen der maximalen klinischen Dosis von 800 mg/d entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele sowie fehlende/reduzierte frontale und/oder fehlende parietale Knochen. Bei Dosen von ≤30 mg/kg wurden derartige Effekte nicht beobachtet.
• -Bei Kaninchen wurden bei Dosen, die 1,5-mal höher waren als die maximale Humandosis von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche, keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter in Bezug auf Implantationsstellen, Anzahl lebender Feten, Geschlechterverhältnis oder fetales Gewicht beobachtet. Die Untersuchungen der Feten zeigten keine arzneimittelbedingten morphologischen Veränderungen.
• -Die in einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (Tage 10 bis 70 post partum) identifizierten Zielorgane (Immunsystem, Gastrointestinaltrakt, Herz, Niere, Reproduktionsorgane) entsprechen den für adulte Tiere ermittelten. Die systemische Exposition in Weibchen war nur geringfügig höher als in Männchen, bei ausgeprägter Variabilität der Daten, weshalb keine einheitlichen Geschlechtsunterschiede festgestellt werden konnten. Unter einer Exposition, die etwa dem 0,3- bis 2-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden vorübergehende Effekte auf das Wachstum sowie eine Verzögerung der vaginalen Öffnung und der präputialen Separation beobachtet. Der NOAEL wurde mit 5 mg/kg/Tag ermittelt (entsprechend dem 0.06-Fachen der humanen Exposition, AUC, bei 340 mg/m2). Ab einer Exposition (AUC), die etwa dem 3-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden Todesfälle beobachtet.
• +Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, (entspricht etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/d, auf Basis der Körperoberfläche) behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine verringerte Spermienmotilität.
• +Eine leichte bis mässige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von >30 mg/kg beobachtet. In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten ergab sich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger Tiere. Eine Dosierung von 60 mg/kg, nicht aber Dosen von ≤20 mg/kg, resultierten in einem signifikant erhöhten Postimplantationsverlust und einer verminderten Anzahl lebender Feten.
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten erhielten weibliche Tiere während der Trächtigkeit (ab Implantation) und der Laktation orale Imatinibmesilat-Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag. Bei fünf Tieren (≈20.08%) in der 45 mg/kg/Tag-Gruppe wurde an den Tagen 14 bzw. 15 der Trächtigkeit ein roter vaginaler Ausfluss beobachtet, dessen Bedeutung unbekannt ist, da alle Weibchen lebensfähige Jungtiere zur Welt brachten und bei keinem der Weibchen ein erhöhter Verlust von Feten nach der Implantation beobachtet wurde. Andere maternale Effekte, die nur bei der Dosis von 45 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der maximalen Humandosis von 800 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche) festgestellt wurden, umfassten eine erhöhte Anzahl von Totgeburten und eine erhöhte Anzahl von Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 nach der Geburt starben.
• +In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemässen Tötung der Tiere reduziert und die Anzahl der Jungtiere, die den Zeitpunkt der Ablösung des Präputiums erreichten, war leicht vermindert. Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten beobachtet wurden. Der no observed adverse effect level (NOAEL) betrug 15 mg/kg/d (ein Viertel der maximalen Dosis von 800 mg beim Menschen, auf Basis der Körperoberfläche) für die Muttertiere und die F1-Generation.
• +Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥100 mg/kg gegeben wurde, was etwa dem Anderthalbfachen der maximalen klinischen Dosis von 800 mg/d entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele sowie fehlende/reduzierte frontale und/oder fehlende parietale Knochen. Bei Dosen von ≤30 mg/kg wurden derartige Effekte nicht beobachtet.
• +Bei Kaninchen wurden bei Dosen, die 1,5-mal höher waren als die maximale Humandosis von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche, keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter in Bezug auf Implantationsstellen, Anzahl lebender Feten, Geschlechterverhältnis oder fetales Gewicht beobachtet. Die Untersuchungen der Feten zeigten keine arzneimittelbedingten morphologischen Veränderungen.
• +Die in einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (Tage 10 bis 70 post partum) identifizierten Zielorgane (Immunsystem, Gastrointestinaltrakt, Herz, Niere, Reproduktionsorgane) entsprechen den für adulte Tiere ermittelten. Die systemische Exposition in Weibchen war nur geringfügig höher als in Männchen, bei ausgeprägter Variabilität der Daten, weshalb keine einheitlichen Geschlechtsunterschiede festgestellt werden konnten. Unter einer Exposition, die etwa dem 0,3- bis 2-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden vorübergehende Effekte auf das Wachstum sowie eine Verzögerung der vaginalen Öffnung und der präputialen Separation beobachtet. Der NOAEL wurde mit 5 mg/kg/Tag ermittelt (entsprechend dem 0.06-Fachen der humanen Exposition, AUC, bei 340 mg/m2). Ab einer Exposition (AUC), die etwa dem 3-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden Todesfälle beobachtet.
• -In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte Imatinib zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der Weibchen (≥30 mg/kg/d) und Männchen (60 mg/kg/d). Histopathologische Untersuchungen der verstorbenen Ratten zeigten Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronisch progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als Hauptursache für deren Tod oder die Tötung der Tiere. Organe mit neoplastischen Veränderungen waren Nieren (Adenome/Karzinome), Harnblase und Harnröhre (Papillome), Präputial- und Klitorisdrüse, Dünndarm (Adenomkarzinome), Nebenschilddrüsen (Adenome), Nebennierendrüsen (benigne und maligne medulläre Tumore) und drüsenloser Vormagen (Papillome/Karzinome). Die «no observed effect levels» (NOEL) für die verschiedenen Zielorgane mit neoplastischen Läsionen waren 30 mg/kg/d bei den Nieren, der Harnblase, der Harnröhre, dem Dünndarm, den Nebenschilddrüsen, den Nebennierendrüsen, dem drüsenlosem Vormagen und 15 mg/kg/d bei der Präputial- und Klitorisdrüse.
• -Die Papillome/Karzinome der Präputial-/Klitorisdrüse wurden bei Dosen von ≥30 mg/kg/d gefunden, was in etwa der 0.5-fachen bzw. 0.3-fachen täglichen Dosis von 400 mg/d bzw. 800 mg/d bei Erwachsenen und der 0.4-fachen täglichen Dosis (berechnet auf Basis der AUC) bei 340 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen entspricht. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt, ein Risiko für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Analyse der Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und aus Berichten spontaner unerwünschter Wirkungen zeigten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung keine Evidenz einer erhöhten Häufigkeit maligner Veränderungen bei Patienten, welche mit Imatinib behandelt wurden.
• +In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte Imatinib zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der Weibchen (≥30 mg/kg/d) und Männchen (60 mg/kg/d). Histopathologische Untersuchungen der verstorbenen Ratten zeigten Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronisch progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als Hauptursache für deren Tod oder die Tötung der Tiere. Organe mit neoplastischen Veränderungen waren Nieren (Adenome/Karzinome), Harnblase und Harnröhre (Papillome), Präputial- und Klitorisdrüse, Dünndarm (Adenomkarzinome), Nebenschilddrüsen (Adenome), Nebennierendrüsen (benigne und maligne medulläre Tumore) und drüsenloser Vormagen (Papillome/Karzinome). Die "no observed effect levels" (NOEL) für die verschiedenen Zielorgane mit neoplastischen Läsionen waren 30 mg/kg/d bei den Nieren, der Harnblase, der Harnröhre, dem Dünndarm, den Nebenschilddrüsen, den Nebennierendrüsen, dem drüsenlosem Vormagen und 15 mg/kg/d bei der Präputial- und Klitorisdrüse.
• +Die Papillome/Karzinome der Präputial-/Klitorisdrüse wurden bei Dosen von ≥30 mg/kg/d gefunden, was in etwa der 0.5-fachen bzw. 0.3-fachen täglichen Dosis von 400 mg/d bzw. 800 mg/d bei Erwachsenen und der 0.4-fachen täglichen Dosis (berechnet auf Basis der AUC) bei 340 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen entspricht. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt, ein Risiko für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Analyse der Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und aus Berichten spontaner unerwünschter Wirkungen zeigten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung keine Evidenz einer erhöhten Häufigkeit maligner Veränderungen bei Patienten, welche mit Imatinib behandelt wurden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Imatinib GIST-Teva 100 mg Filmtabletten (teilbar): 60. [A]
• -Imatinib GIST-Teva 400 mg Filmtabletten (teilbar): 30. [A]
• +Imatinib GIST-Teva 100 mg Filmtabletten (teilbar): 60. [A]
• +Imatinib GIST-Teva 400 mg Filmtabletten (teilbar): 30. [A]