• -(aPTT)Bethesda-Assays (auf der Gerinnung Titerbestimmung von Faktor VIII-HemmkörpernThrombinze
• -basierend) zur Titerbestimmung von Faktor it (TZ)Einstufige, auf der Prothrombinzeit (PTZ)
• -VIII-HemmkörpernEinstufige, auf der aPTT basierende Einzelfaktor-BestimmungenAndere auf
• -basierende Einzelfaktor-Bestimmungen (z.B. Chromogen basierende Einzelfaktorbestimmungen als
• -Faktor-VIII-Aktivität)Auf der aPTT FVIII*Immunbasierte Assays (z.B. ELISA,
• -basierende aktivierte Protein C Resistenz turbidimetrische Verfahren)Genetische Untersuchung
• -(APC-R)Aktivierte Koagulationszeit (ACT) der Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor V Leiden,
• +(aPTT) Bethesda-Assays (auf der Gerinnung Titerbestimmung von Faktor VIII-Hemmkörpern
• +basierend) zur Titerbestimmung von Faktor Thrombinzeit (TZ) Einstufige, auf der
• +VIII-Hemmkörpern Einstufige, auf der aPTT Prothrombinzeit (PTZ) basierende
• +basierende Einzelfaktor-Bestimmungen (z.B. Einzelfaktor-Bestimmungen Andere auf Chromogen
• +Faktor-VIII-Aktivität) Auf der aPTT basierende Einzelfaktorbestimmungen als FVIII*
• +basierende aktivierte Protein C Resistenz Immunbasierte Assays (z.B. ELISA, turbidimetrische
• +(APC-R) Aktivierte Koagulationszeit (ACT) Verfahren) Genetische Untersuchung der
• + Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor V Leiden,
• -Die Wirksamkeit von Hemlibra bei der Routineprophylaxe von Patienten mit Ha
• +Die Wirksamkeit von Hemlibra bei der Routineprophylaxe von Patienten mit Hämophilie A wurde in fünf klinischen Studien beurteilt (drei Studien an Erwachsenen und Jugendlichen mit einer Hämophilie A mit oder ohne FVIII-Hemmkörper [HAVEN 1, HAVEN 3 und HAVEN 4], eine pädiatrische Studie an Patienten mit einer Hämophilie A mit FVIII-Hemmkörpern [HAVEN 2] sowie eine altersgruppenübergreifende Studie an Patienten mit milder oder moderater Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper [HAVEN 6]).
• +Klinische Studien an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit einer Hämophilie A mit oder ohne FVIII-Hemmkörper
• +HAVEN 3
• +Patienten (≥12 Jahre) mit einer Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper
• +Bei der Studie HAVEN 3 handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, offene Phase III Studie an 152 erwachsenen und jugendlichen, männlichen Patienten (≥12 Jahre und ≥40 kg) mit Hämophilie A ohne Faktor VIII-Hemmkörper, die zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Faktor VIII behandelt worden waren. In den ersten vier Wochen erhielten die Patienten subkutan einmal wöchentlich 3 mg/kg Hemlibra, gefolgt von entweder 1,5 mg/kg einmal wöchentlich (Arme A und D), 3 mg/kg alle zwei Wochen (Arm B) oder keiner Prophylaxe (Arm C). Patienten in Arm C konnten nach mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zu Hemlibra (3 mg/kg alle zwei Wochen) wechseln. In den Armen A und B war bei Patienten mit zwei oder mehr qualifizierenden Blutungen (d.h. spontanen und klinisch signifikanten Blutungen im Steady State) nach 24 Wochen eine Auftitrierung der Dosis auf 3 mg/kg pro Woche zulässig. Bei Patienten in Arm D war eine Auftitrierung nach der zweiten qualifizierenden Blutung möglich. Zum Zeitpunkt der Auswertung erfolgte bei fünf Patienten eine Auftitrierung der Erhaltungsdosis, jedoch war diese Studie nicht darauf ausgelegt, das Dosierungsschema mit 3 mg/kg einmal pro Woche zu beurteilen.
• +89 Patienten, die zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Faktor VIII behandelt wurden, wurden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert, um Hemlibra entweder einmal wöchentlich (Arm A; N = 36) oder alle zwei Wochen (Arm B; N = 35) oder keine Prophylaxe (Arm C; N = 18) zu erhalten, stratifiziert nach der vorherigen Blutungsrate über 24 Wochen (< 9 oder ≥9). 63 Patienten, die zuvor prophylaktisch mit Faktor VIII behandelt worden waren, wurden in Arm D aufgenommen, um Hemlibra zu erhalten (1,5 mg/kg einmal wöchentlich).
• +Primäres Ziel der Studie war es, bei Patienten, die zuvor episodisch mit Faktor VIII behandelt worden waren, die Wirksamkeit von prophylaktischem Hemlibra wöchentlich (Arm A) oder alle zwei Wochen (Arm B) im Vergleich zu keiner Prophylaxe (Arm C) zu untersuchen, basierend auf der Anzahl der Blutungen, die eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderlich machten (siehe Tabelle 3). Weitere Ziele der Studie umfassten die Beurteilung des randomisierten Vergleichs von Arm A oder B mit Arm C hinsichtlich Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf die Reduktion der Anzahl von allen Blutungen, Spontanblutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in die Zielgelenke (siehe Tabelle 3). Die Behandlungspräferenz der Patienten wurde anhand einer entsprechenden Befragung ebenfalls ermittelt.
• +Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe mit der bisherigen prophylaktischen Faktor VIII-Behandlung (Arm D) bei Patienten verglichen, die vor der Aufnahme an einer nicht-interventionellen Studie (NIS) teilgenommen hatten (siehe Tabelle 4). In diesen Vergleich wurden nur Patienten aus der NIS einbezogen, da bei diesen Blutungen und Behandlungsdaten auf der gleichen Granularitätsebene wie in HAVEN 3 erfasst wurden.
• +HAVEN 3 Wirksamkeitsergebnisse
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Hemlibra-Prophylaxe im Vergleich zu keiner Prophylaxe hinsichtlich der Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 3 dargestellt.
• +Tabelle 3: HAVEN 3: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren ohne Faktor VIII-Hemmkörper
• +Endpunkt Arm C: Keine Prophyl Arm A: Hemlibra 1,5 Arm B: Hemlibra 3
• + axe (N = 18) mg/kg jede Woche (N mg/kg alle 2 Wochen
• + = 36) (N = 35)
• +Behandelte Blutungen
• +ABR (95 %-KI) a 38,2 (22,9; 63,8) 1,5 (0,9; 2,5) 1,3 (0,8; 2,3)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert n.a. 96 % (92,5 %; 98,0 97% (93,4%; 98,3%),
• + %), < 0,0001 < 0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95 0,0 (0,0; 18,5) 55,6 (38,1; 72,1) 60,0 (42,1; 76,1)
• +%-KI)
• +Mediane ABR (IQR) 40,4 (25,3; 56,7) 0 (0; 2,5) 0 (0; 1,9)
• +Blutungen
• +ABR (95 %-KI) a 47,6 (28,5; 79,6) 2,5 (1,6; 3,9) 2,6 (1,6; 4,3)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert n.a. 95 % (90,1 %; 97 94 % (89,7 %; 97
• + %), < 0,0001 %), < 0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95 0 (0,0:18,5) 50 (32,9; 67,1) 40 (23,9; 57,9)
• +%-KI)
• +Mediane ABR (IQR) 46,9 (26,1; 73,9) 0,6 (0; 3,9) 1,6 (0; 4,0)
• +Behandelte Spontanblutungen
• +ABR (95 %-KI) a 15,6 (7,6; 31,9) 1,0 (0,5; 1,9) 0,3 (0,1; 0,8)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert n.a. 94 % (84,9 %; 97,5 98 % (94,4 %; 99,4
• + %), < 0,0001 %), < 0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95 22,2 (6,4; 47,6) 66,7 (49,0; 81,4) 88,6 (73,3; 96,8)
• +%-KI)
• +Mediane ABR (IQR) 10,8 (2,1; 26,0) 0 (0; 1,3) 0 (0; 0)
• +Behandelte Gelenkblutungen
• +ABR (95 %-KI) a 26,5 (14,67; 47,79) 1,1 (0,59; 1,89) 0,9 (0,44; 1,67)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert n. a. 96 % (91,5 %; 98,1 97 % (93 %; 98,5
• + %), < 0,0001 %), < 0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95 0 (0; 18,5) 58,3 (40,8; 74,5) 74,3 (56,7; 87,5)
• +%-KI)
• +Mediane ABR (IQR) 21,3 (14,5; 41,3) 0 (0; 1,9) 0 (0; 1,3)
• +Behandelte Blutungen in
• +Zielgelenke
• +ABR (95 %-KI) a 13,0 (5,2; 32,3) 0,6 (0,3; 1,4) 0,7 (0,3; 1,6)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert n.a. 95 % (85,7 %; 98,4 95 % (85,3 %; 98,2
• + %), < 0,0001 %), < 0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95 27,8 (9,7; 53,5) 69,4 (51,9; 83,7) 77,1 (59,9; 89,6)
• +%-KI)
• +Mediane ABR (IQR) 12,8 (0; 39,1) 0 (0; 1,4) 0 (0; 0)
• +ABR = annualisierte Blutungsrate;
• +KI = Konfidenzintervall; IQR =
• +Interquartilsabstand, 25 % bis 75
• +%-Perzentile; n.a. = nicht
• +anwendbar. a Basierend auf dem
• +NBR-Modell (negative binomiale
• +Regression).
• +
• + 
• +In der Intra-Patienten-Analyse im Rahmen der klinischen Studie HAVEN 3 führte die Hemlibra-Prophylaxe zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Blutungsrate (68 %, p < 0,0001) in Bezug auf behandelte Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate der Faktor VIII-Prophylaxe, die vor der Rekrutierung in der NIS erfasst worden war (siehe Tabelle 4).
• +Tabelle 4: HAVEN 3: Intra-Patienten-Vergleich der annualisierten Blutungsrate (behandelte Blutungen) unter Hemlibra-Prophylaxe versus vorherige Faktor VIII-Prophylaxe
• +Endpunkt Arm DNIS: Vorherige Arm D: Hemlibra 1,5
• + FVIII-Prophylaxe (N mg/kg jede Woche (N
• + = 48) = 48)
• +Mediane Wirksamkeitsdauer (Wochen) 30,1 33,7
• +Behandelte Blutungen
• +ABR (95 %-KI) a 4,8 (3,2; 7,1) 1,5 (1; 2,3)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert 68 % (48,6 %; 80,5
• + %), < 0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) 39,6 (25,8; 54,7) 54,2 (39,2; 68,6)
• +Mediane ABR (IQR) 1,8 (0; 7,6) 0 (0; 2,1)
• +ABR = annualisierte Blutungsrate; KI =
• +Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25%-
• +bis 75%-Perzentile. a Basierend auf dem NBR-Modell
• +(negative binomiale Regression).
• +
• + 
• +HAVEN 4
• +Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen klinischen Phase III Studie an 41 erwachsenen und jugendlichen Männern (≥12 Jahre und ≥40 kg) mit Hämophilie A untersucht. 36 Patienten hatten Hämophilie A ohne Faktor VIII-Hemmkörper und 5 Patienten hatten Hämophilie A mit Faktor VIII-Hemmkörpern. Die Patienten wurden zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Bypass-Präparaten oder Faktor VIII behandelt. Die Patienten erhielten eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich über vier Wochen, gefolgt von 6 mg/kg alle vier Wochen.
• +Primäres Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit der alle vier Wochen verabreichten Hemlibra-Prophylaxe bei der Aufrechterhaltung einer adäquaten Blutungskontrolle zu evaluieren, basierend auf den behandelten Blutungen. Weitere Ziele waren die Bewertung der klinischen Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf alle Blutungen, behandelte Spontanblutungen, behandelte Gelenkblutungen und behandelte Blutungen in die Zielgelenke (siehe Tabelle 5). Die Behandlungspräferenz der Patienten wurde anhand einer entsprechenden Befragung ebenfalls ermittelt.
• +HAVEN 4 Wirksamkeitsergebnisse
• +Die Ergebnisse der Auswertung zur Wirksamkeit in der klinischen Studie HAVEN 4 sind nachfolgend zusammengefasst. 41 Patienten im Alter von ≥12 Jahren wurden mit einer medianen Beobachtungszeit von 25,6 Wochen (Spanne 24,1 – 29,4 Wochen) hinsichtlich der Wirksamkeit untersucht. Die Wirksamkeitsergebnisse der vierwöchentlichen Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf die Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 5 dargestellt.
• +Tabelle 5: HAVEN 4: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit oder ohne Faktor VIII-Hemmkörper
• + Hemlibra 6 mg/kg Q4W
• +Endpunkte aABR (95 %-KI) bMediane ABR (IQR) % 0 Blutungen (95
• + %-KI)
• +N = 41 41 41
• +Behandelte Blutungen 2,4 (1,4; 4,3) 0 (0; 2,1) 56,1 (39,7; 71,5)
• +Alle Blutungen 4,5 (3,1; 6,6) 2,6 (0; 5,9) 29,3 (16,1; 45,5)
• +Behandelte Spontanblutungen 0,6 (0,3; 1,5) 0 (0; 0) 82,9 (67,9; 92,8)
• +Behandelte Gelenkblutungen 1,7 (0,8; 3,7) 0 (0; 1,9) 70,7 (54,5; 83,9)
• +Behandelte Blutungen in 1,0 (0,3; 3,3) 0 (0; 0) 85,4 (70,8; 94,4)
• +Zielgelenke
• +a Berechnung anhand des
• +NBR-Modells (negative binomiale
• +Regression). b Berechnete ABR.
• +Definition von Blutungen
• +angepasst anhand der ISTH-Kriterie
• +n. Behandelte Blutungen: Mit
• +FVIII oder rFVIIa behandelte
• +Blutungen. Alle Blutungen: Mit
• +FVIII oder rFVIIa behandelte und
• +nicht behandelte Blutungen.
• +Patienten, die mit Hemlibra
• +behandelt wurden, starteten mit
• +einer Initialdosis von 3
• +mg/kg/Woche über 4 Wochen. ABR =
• +annualisierte Blutungsrate; KI =
• +Konfidenzintervall; IQR =
• +Interquartilsabstand, 25 %- bis
• +75 %-Perzentile; Q4W = Prophylaxe
• +einmal alle vier Wochen.
• +
• + 
• +Patientenpräferenz in HAVEN 3 und 4
• +In HAVEN 3 und HAVEN 4 gaben Patienten in der Behandlungswoche 17, die Hemlibra erhielten (einmal wöchentlich, alle zwei Wochen oder alle vier Wochen), an, ob sie eine subkutane Gabe von Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung bevorzugten oder keine Präferenz hatten. Von den Patienten in HAVEN 3, die den Präferenzfragebogen beantworteten, gaben 89 von 95 Personen (93,7 %) an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen. Insbesondere bevorzugten 45 von 46 Patienten (97,8 %) Hemlibra gegenüber ihrer vorherigen prophylaktischen Faktor VIII-Behandlung. Bei HAVEN 4 gaben alle 41 Patienten (100 %) an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen.
• +In HAVEN 3 und 4 waren die beiden von den Patienten am häufigsten genannten Gründe für ihre Präferenz von Hemlibra der einfachere Verabreichungsweg und die geringere Häufigkeit der Behandlungen.
• +HAVEN 1
• +Die prophylaktische Behandlung mit Hemlibra wurde in einer randomisierten, multizentrischen, offenen klinischen Studie an 109 jugendlichen und erwachsenen männlichen Patienten (im Alter von 12 bis 75 Jahren) mit Hämophilie A und Faktor VIII-Hemmkörpern untersucht, die zuvor entweder eine episodische (bei Bedarf) oder eine prophylaktische Behandlung mit Bypass-Präparaten erhielten. In der Studie erhielten die Patienten entweder eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A, C und D) – 3 mg/kg einmal wöchentlich für die Dauer von 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich – oder keine Prophylaxe (Arm B). Die dem Arm B zugeteilten Patienten konnten nach Abschluss von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zur Hemlibra-Prophylaxe wechseln. Bei Patienten, bei denen zwei oder mehr qualifizierende Blutungen auftraten (≥2 spontane und klinisch relevante Blutungen im Steady State), war nach Anwendung von Hemlibra über 24 Wochen eine Dosiserhöhung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich erlaubt. Während der Studie wurde die Erhaltungsdosis von zwei Patienten auf 3 mg/kg einmal wöchentlich auftitriert, jedoch war diese Studie nicht darauf ausgelegt, das Dosierungsschema mit 3 mg/kg einmal pro Woche zu beurteilen.
• +53 Patienten, die zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelt worden waren, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und der Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A) oder keiner Prophylaxe (Arm B) zugeteilt; die Stratifizierung erfolgte nach der Zahl der Blutungen in den vorangegangenen 24 Wochen (< 9 oder ≥9). Die dem Arm B zugeteilten Patienten konnten nach Abschluss von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zur Hemlibra-Prophylaxe wechseln.
• +49 Patienten, die zuvor prophylaktisch mit Bypass-Präparaten behandelt worden waren, wurden Arm C zugeteilt und erhielten eine Prophylaxe mit Hemlibra.
• +Das primäre Ziel der Studie war es, an zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelten Patienten zu untersuchen, wie sich die wöchentliche, prophylaktische Gabe von Hemlibra im Vergleich zu einer Nicht-Prophylaxe (Arm A vs. Arm B) im Zeitverlauf (innerhalb von mindestens 24 Wochen oder bis zum Zeitpunkt des Absetzens) auf die Anzahl der Blutungen auswirkt, bei denen eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderlich ist (siehe Tabelle 6). Weitere sekundäre Ziele des randomisierten Vergleichs von Arm A und B waren die Untersuchung der Wirksamkeit einer wöchentlichen prophylaktischen Gabe von Hemlibra in Bezug auf die Verringerung aller Blutungen und von Spontanblutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in die Zielgelenke sowie die Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und des Gesundheitszustands der Patienten.
• +In der Studie wurde auch die Wirksamkeit einer wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra im Vergleich zur Wirksamkeit früherer episodischer (bei Bedarf) und prophylaktischer Gaben von Bypass-Präparaten (separater Vergleich) bei Patienten untersucht, die vor der Rekrutierung an der NIS (Arm A bzw. C) teilgenommen hatten. In den Vergleich wurden nur Patienten aus der NIS aufgenommen, da bei diesen in beiden Zeiträumen Blutungs- und Behandlungsdaten auf derselben Granularitätsebene erfasst wurden.
• +HAVEN 1 Wirksamkeitsergebnisse
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Hemlibra-Prophylaxe im Vergleich zu keiner Prophylaxe hinsichtlich der Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Tabelle 6: HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor VIII-Hemmkörpern
• +Endpunkt Arm B: Episodische Arm A: 1,5 mg/kg
• + Gabe von Bypass-Präp Hemlibra wöchentlich
• + araten
• + N = 18 N = 35
• +Behandelte Blutungen
• +ABR (95 %-KI) 23,3 (12,33; 43,89) 2,9 (1,69; 5,02)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert 87 % (72,3 %; 94,3
• + %), <0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) 5,6 (0,1; 27,3) 62,9 (44,9; 78,5)
• +Mediane ABR (IQR) 18,8 (12,97; 35,08) 0 (0; 3,73)
• +Alle Blutungen*
• +ABR (95 %-KI) 28,3 (16,79; 47,76) 5,5 (3,58; 8,60)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert 80 % (62,5 %; 89,8
• + %), <0,0001
• +Mediane ABR (IQR) 30,2 (18,3; 39,4) 2 (0; 9,9)
• +Behandelte Spontanblutungen*
• +ABR (95 %-KI) 16,8 (9,94; 28,30) 1,3 (0,73; 2,19)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert 92 % (0,08), <0,0001
• +Mediane ABR (IQR) 15,2 (6,6; 30,4) 0 (0; 3,3)
• +Behandelte Gelenkblutungen*
• +ABR (95 %-KI) 6,7 (1,99; 22,42) 0,8 (0,26; 2,20)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert 89 % (0,11), 0,0050
• +Mediane ABR (IQR) 1 (0; 14,4) 0 (0; 0)
• +Behandelte Blutungen in Zielgelenke*
• +ABR ((95 %-KI) 3,0 (0,96; 9,13) 0,1 (0,03; 0,58)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert 95 % (0,05), 0,0002
• +Mediane ABR (IQR) 1 (0; 6,5) 0 (0; 0)
• +Das Konfidenzintervall stammt aus dem NBR-Modell
• +(negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem
• +stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die
• +annualisierte Blutungsrate in den angegebenen Armen.
• +Arm B: Umfasst nur Patienten ohne Prophylaxezeitraum.
• +Blutungen, Definition angepasst anhand der
• +ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: Mit
• +Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Alle Blutungen:
• +Mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte
• +Blutungen. Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung
• +vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der
• +Dosiserhöhung einbezogen. Patienten, die über 4 Wochen
• +mit Emicizumab mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche
• +behandelt wurden. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI
• += Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25 %-
• +bis 75 %-Perzentile.
• +
• + 
• +Weitere Analysen zu HAVEN 1 zur Beurteilung der Langzeitkontrolle von Blutungen mit Hemlibra Prophylaxe wurden in 12-wöchigen Behandlungsintervallen bis Woche 72 durchgeführt. Wenn die ABR behandelter Blutungen über 12-wöchige Intervalle beurteilt wurde, sanken die mittleren ABR im Laufe der Zeit und die Verbesserung hielt bis Woche 72 an, während der Medianwert konstant bei null blieb (siehe Tabelle 7). Diese Daten belegen die langfristige Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe. Die berechneten mittleren und medianen ABR in Bezug auf behandelte Blutungen sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• +Tabelle 7: HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate mit Hemlibra-Prophylaxe pro 12-Wochen-Intervall bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor VIII-Hemmkörpern
• + Zeitraum ab Beginn
• + der Behandlung mit
• + Hemlibra (Wochen)
• +1 – 12 (N = 109) 13 – 24 (N = 108) 25 – 36 (N = 93) 37 – 48 (N = 93) 49 – 60 (N = 57) 61 – 72 (N = 42)
• +Behandelte Blutungen
• +Mittlere ABR (95 3,9 (1,1; 10,2) 2,2 (0; 7,6) 0,9 (0; 5,5) 0,4 (0; 4,4) 0,5 (0; 4,7) 0,6 (0; 4,9)
• +%-KI)
• +Mediane ABR (IQR) 0 (0; 4,4) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0)
• +
• + 
• +In der Intra-Patienten-Analyse im Rahmen der klinischen Studie HAVEN 1 führte die Hemlibra-Prophylaxe zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Blutungsrate (79 %, p = 0,0003) in Bezug auf behandelte Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate der Prophylaxe mit Bypass-Präparaten, die vor der Rekrutierung in der NIS erfasst worden war (siehe Tabelle 8).
• +Tabelle 8: HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – behandelte Blutungen (NIS-Patienten)
• +Endpunkt Arm CNIS: Vorherige Arm C: Hemlibra 1,5
• + Behandlung mit mg/kg wöchentlich
• + prophylaktischem
• + Bypass-Präparat
• + N = 24 N = 24
• +Mediane Wirksamkeitsdauer (Wochen) 32,1 30,1
• +Behandelte Blutungen
• +ABR (95 %-KI) 15,7 (11,08; 22,29) 3,3 (1,33; 8,08)
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 12,5 (2,7; 32,4) 70,8 (48,9; 87,4)
• +Mediane ABR (IQR) 12,0 (5,73; 24,22) 0,0 (0,00; 2,23)
• +% Reduktion(95 %-KI), p-Wert 79 %(51,4 %; 91,1
• + %), 0,0003
• +Das Konfidenzintervall stammt aus dem NBR-Modell
• +(negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem
• +stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die ABR in
• +den angegebenen Armen. Intra-Patienten-Vergleichsdaten
• +aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768.
• +Es wurden nur frühere Teilnehmer an der NIS BH29768 und
• +der Studie BH29884 aufgenommen. Bei Patienten, bei
• +denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur
• +die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen. Behandelte
• +Blutungen: Mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen.
• +Blutungen Definition angepasst nach den ISTH-Kriterien.
• +ABR = annualisierte Blutungsrate; KI =
• +Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25-%-
• +bis 75-%- Perzentile.
• +
• + 
• +Messung der gesundheitsbezogenen Ergebnisse
• +Die klinischen Studien HAVEN bewerteten die von den Patienten gemeldeten Ergebnisse anhand von Massnahmen zur Bewertung der klinischen Ergebnisse. HAVEN 1 und 2 verwendeten den Fragebogen zur Hämophilie-spezifischen Lebensqualität (Häm-A-QoL). HAVEN 2 verwendete zusätzlich den angepassten Fragebogen InhibQoL mit Aspekten der Belastung des Pflegepersonals. HAVEN 6 bewertete die HRQoL bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten sowie beim Pflegepersonal pädiatrischer Patienten anhand des CATCH-Fragebogens.
• +Zur Messung der Veränderung des Gesundheitszustands wurden der Index Utility Score (IUS) und die Visual Analog Scale (VAS) aus dem Fragebogen EuroQoL Five-Dimension-Five Levels (EQ-5D-5L) erhoben.
• +In HAVEN 3 und 4 wurde eine Bewertung der Patientenpräferenz bezüglich der Behandlung, der Emicizumab Preference Survey (EmiPref), verwendet.
• +HAVEN 6
• +Die Studie HAVEN 6 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie an 71 mit Emicizumab behandelten Patienten (alle Altersgruppen) mit milder (N = 20 [28,2 %]) oder moderater (N = 51 [71,8 %]) Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper, bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes eine Prophylaxe angezeigt war.
• +Bei Aufnahme in die Studie wurden 34 Patienten (47,9 %) episodisch und 37 Patienten (52,1 %) prophylaktisch mit FVIII behandelt.
• +Die Patienten erhielten in den ersten vier Wochen Hemlibra, 3 mg/kg subkutan einmal wöchentlich, und konnten sich dann ab Woche 5 für eines der folgenden Erhaltungsschemata entscheiden: 1,5 mg/kg einmal wöchentlich (N = 24 [33,8 %]), 3 mg/kg alle zwei Wochen (N = 39 [54,9 %]) oder 6 mg/kg alle vier Wochen (N = 8 [11,3 %]). Bei den Patienten, bei denen zwei oder mehr qualifizierte Blutungen auftraten (d.h. spontane und klinisch signifikante Blutungen im Steady State), durfte die Dosis nach 24 Wochen auftitriert werden. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war die Erhaltungsdosis bei keinem Patienten auftitriert worden.
• +Das primäre Wirksamkeitsziel der Studie bestand in der Beurteilung der Wirksamkeit der Prophylaxe mit Hemlibra. Die Beurteilung erfolgte anhand der Anzahl der Blutungen, die im Laufe der Zeit eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderten (d.h. der Blutungsrate der behandelten Blutungen, siehe Tabelle 9). Weitere Ziele waren die Beurteilung der Wirksamkeit der Prophylaxe mit Hemlibra anhand der Anzahl aller Blutungen, der spontanen Blutungen, der Gelenkblutungen und der Blutungen in Zielgelenke im Verlauf der Zeit sowie die Beurteilung der von den Patienten angegebenen HRQoL mit dem Fragebogen "Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Hemophilia" (CATCH) im Verlauf der Zeit.
• +HAVEN 6 (Zwischenauswertung)
• +Die Wirksamkeit wurde bei 71 Patienten im Alter von 2 bis 71 Jahren mit einer medianen Beobachtungszeit von 27,6 Wochen (Spanne: 6,7 - 61,7) beurteilt. Die Zwischenauswertung ist in der Tabelle 9 dargestellt.
• +Tabelle 9: HAVEN 6: Annualisierte Blutungsrate unter der Prophylaxe mit Hemlibra bei Patienten mit milder oder moderater Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper
• + cHemlibra 1,5 mg/kg
• + QW, 3 mg/kg Q2W
• + oder 6 mg/kg Q4W
• +Endpunkte aABR (95 %-KI) bMediane ABR (IQR) % 0 Blutungen (95
• + %-KI)
• +N 71 71 71
• +Behandelte Blutungen 0,8 [0,41;1,46] 0,0 [0,00; 0,00] 80,3 [69,1; 88,8]
• +Alle Blutungen 2,7 [1,87; 3,83] 1,7 [0,00; 3,80] 45,1 [33,2; 57,3]
• +Behandelte spontane Blutungen 0,1 [0,02;0,23] 0,0 [0,00; 0,00] 95,8 [88,1; 99,1]
• +Behandelte Gelenkblutungen 0,3 [0,12; 0,65] 0,0 [0,00; 0,00] 90,1 [80,7; 95,9]
• +Behandelte Blutungen in * Hat nicht konvergi 0,0 [0,00; 0,00] 94,4 [86,2; 98,4]
• +Zielgelenke ert
• +a Berechnet mit dem Negativ-Binomi
• +al-Regressions (NBR)-Modell. b
• +Berechnete ABR. Die Definitionen
• +der Blutungen basieren auf den
• +ISTH-Kriterien. Behandelte
• +Blutungen: Blutungen, die mit
• +FVIII behandelt wurden. Alle
• +Blutungen: Blutungen, die mit
• +FVIII behandelt oder nicht mit
• +FVIII behandelt wurden. Die
• +Patienten, die Emicizumab
• +erhielten, begannen mit einer
• +Initialdosis von 3 mg/kg/Woche
• +über 4 Wochen. ABR = annualisierte
• + Blutungsrate; KI = Konfidenzinter
• +vall; IQR = Interquartilbereich,
• +25. bis 75. Perzentil; QW =
• +einmal wöchentlich; Q2W = alle
• +zwei Wochen; Q4W = alle vier
• +Wochen. c 1,5 mg/kg QW (N = 24);
• +3 mg/kg Q2W, (N = 39); 6 mg/kg
• +Q4W (N = 8). * Aufgrund zu kurzer
• +Nachbeobachtungszeiten in
• +Verbindung mit einer geringen
• +Anzahl von Blutungen konvergiert
• +das Modell möglicherweise nicht.
• +
• + 
• +HAVEN 2
• +Die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenen klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen (Alter < 12 Jahre oder 12 bis 17 Jahre bei einem Körpergewicht < 40 kg) mit Hämophilie A mit Faktor VIII-Hemmkörpern geprüft. Die Patienten erhielten in den ersten vier Wochen eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich.
• +In der Studie wurden die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit bewertet und bei den Patienten, die vor der Rekrutierung an der NIS (Intra-Patienten-Vergleich) teilgenommen hatten, wurde die Wirksamkeit der wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra mit der Wirksamkeit der vorangegangenen episodischen oder prophylaktischen Behandlung mit Bypass-Präparaten verglichen.
• +HAVEN 2 (Zwischenauswertung) in Bezug auf die Wirksamkeit
• +Zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung wurden 59 pädiatrische Patienten untersucht, die < 12 Jahre alt waren und seit mindestens 12 Wochen wöchentlich eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten:
• +38 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren, 17 Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren, 2 Patienten im Alter von < 2 Jahren und 3 Patienten im Alter von ≥12 Jahren.
• +Die annualisierte Blutungsrate und der Prozentsatz von Patienten mit 0 Blutungen wurden für 59 Patienten berechnet, die mindestens 12 Wochen lang eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra erhalten hatten (siehe Tabelle 10). Die mediane Beobachtungszeit für diese Patienten betrug 29,6 Wochen (Spanne: 18,4 – 63).
• +Tabelle 10: Studie HAVEN 2: Wirksamkeit im Überblick (Zwischenauswertung)
• + 1,5 mg/kg HEMLIBRA
• + wöchentlich
• +Endpunkt aABR* (95 %-KI) dMediane ABR (IQR) % 0 Blutungen (95
• + %-KI)
• +bN = 59 59 59
• +Behandelte Blutungen 0,3 (0,1; 0,5) 0 (0; 0) 86,4 (75; 94)
• +Alle Blutungen 3,8 (2,2; 6,5) 0 (0; 3,4) 55,9 (42,4; 68,8)
• +Behandelte Spontanblutungen 0 (0; 0,2) 0 (0; 0) 98,3 (90,9; 100)
• +Behandelte Gelenkblutungen 0,2 (0,1; 0,4) 0 (0; 0) 89,8 (79,2; 96,2)
• +Behandelte Blutungen im Zielgelenk 0,1 (0; 0,7) 0 (0; 0) 96,6 (88,3; 99,6)
• +a Berechnung mithilfe des
• +NBR-Modells (negative binomiale
• +Regression). b Wirksamkeitsdaten
• +von behandelten Patienten im
• +Alter von < 12 Jahren, die an der
• +Studie HAVEN 2 mindestens 12
• +Wochen lang teilgenommen hatten
• +(N = 59), da in der Studie
• +vornehmlich die Behandlungswirkung
• + bezogen auf das Alter untersucht
• +werden sollte. d Berechnete ABR.
• +Definition von Blutungen
• +angepasst anhand der ISTH-Kriterie
• +n. Behandelte Blutungen: Mit
• +Bypass-Präparaten behandelte
• +Blutungen. Alle Blutungen: Mit
• +Bypass-Präparaten behandelte und
• +nicht behandelte Blutungen.
• +Patienten, die mit Emicizumab
• +behandelt wurden, starteten in
• +einer Initialdosis von 3
• +mg/kg/Woche über 4 Wochen. ABR =
• +annualisierte Blutungsrate; KI =
• +Konfidenzintervall; RR =
• +Relatives Risiko; IQR =
• +Interquartilsabstand, 25-%- bis
• +75-%-Perzentile.
• +
• + 
• +In der Intra-Patienten-Zwischenauswertung führte die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra bei 18 pädiatrischen Patienten nach mindestens 12 Behandlungswochen zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung der Anzahl der behandelten Blutungen (98 %) verglichen mit der vor der Rekrutierung in der NIS erfassten Blutungsrate.
• +Tabelle 11: HAVEN 2: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – Behandelte Blutungen (NIS-Patienten)
• +Endpunkt Vorangegangene 1,5 mg/kg Hemlibra
• + Behandlung mit wöchentlich
• + Bypass-Präparaten
• + N = 18 N = 18
• +Behandelte Blutungen
• +ABR (95 %-KI) 19,8 (15,3; 25,7) 0,4 (0,15; 0,88)
• +% ReduktionRR (95 %-KI) 98 % (95,7 %; 99,2
• + %)
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) 5,6 (0,1; 27,3) 77,8 (52,4; 93,6)
• +Mediane ABR (IQR) 16,2 (11,49; 25,78) 0,0 (0,00; 0,00)
• +Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem
• +NBR-Modell (negative binomiale Regression).
• +Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der
• +nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768.
• +Aufgenommen wurden nur Patienten im Alter von < 12
• +Jahren, die an der NIS BH29768 und mindestens 12 Wochen
• +lang an der Studie HAVEN 2 teilgenommen hatten.
• +Behandelte Blutungen: Mit Bypass-Präparaten behandelte
• +Blutungen. Blutungen: Definition angepasst anhand der
• +ISTH-Kriterien. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI =
• +Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko. Hinweis: 12
• +Patienten erhielten zuvor eine Prophylaxe mit
• +Bypass-Präparaten; 1 Patient erhielt zuvor eine
• +episodische Gabe von Bypass-Präparaten.
• +
• + 
• +Operationen und Eingriffe im Rahmen der klinischen HAVEN-Studien
• +Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zum Einsatz von Bypass-Präparaten oder Faktor VIII bei Operationen und Eingriffen an Patienten unter Hemlibra-Prophylaxe vor. Über die Anwendung von Bypass-Präparaten oder Faktor VIII bei Operationen und Eingriffen entschied der Prüfarzt.
• +Immunogenität
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei einer Therapie mit Hemlibra die Möglichkeit einer Immunreaktion. In den gepoolten Phase III Studien wurden insgesamt 739 Patienten auf Antikörper gegen Emicizumab untersucht, von denen 36 Patienten (4,9 %) positiv auf Antikörper gegen Emicizumab getestet wurden. Bei 19 Patienten (2,6 %) wirkten die Antikörper gegen Emicizumab in vitro neutralisierend. Bei 15 von diesen Patienten schienen die neutralisierenden Antikörper gegen Emicizumab keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Wirksamkeit von Hemlibra zu haben, während bei 4 Patienten (0,5 %) eine Abnahme der Emicizumab-Konzentration im Plasma beobachtet wurde. Bei einem Patienten (0,1 %), der Antikörper gegen Emicizumab mit neutralisierendem Potenzial entwickelte, kam es nach 5 Behandlungswochen zu einem Wirksamkeitsverlust und zum Absetzen der Behandlung mit Emicizumab. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil von Hemlibra bei Patienten mit und ohne Anti-Emicizumab Antikörper (einschliesslich neutralisierender Antikörper) vergleichbar (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien" ).
• +Die Daten spiegeln die Anzahl der Patienten wider, deren Testergebnisse als positiv für Antikörper gegen Emicizumab unter Verwendung eines ELISA-Test (Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA)) und/oder positiv für neutralisierende Anti-Emicizumab Antikörper unter Verwendung eines chromogenen FVIII-Assays angesehen wurden.
• +Die Ergebnisse von Immunogenitätsuntersuchungen können durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise durch die Sensitivität und Spezifität der Tests, die Handhabung der Probe, den Zeitpunkt der Probenentnahme sowie durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel und vorbestehende Erkrankungen. Daher kann es irreführend sein, die Inzidenz von Antikörpern gegen Emicizumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Wirkstoffe zu vergleichen.
• +Pharmakokinetik
• +Die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde mittels einer nicht-kompartimentellen Analyse an gesunden Probanden sowie anhand der populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank aus 398 Hämophilie A-Patienten ermittelt.
• +Absorption
• +Die Resorptionshalbwertszeit nach subkutaner Verabreichung an Hämophilie A-Patienten betrug 1,7 Tage.
• +Nach mehreren subkutanen Gaben von 3 mg/kg einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen stiegen die mittleren (±SD) Plasmatalspiegel von Emicizumab bei Hämophilie A-Patienten in Woche 5 auf 52,6 ± 13,6 µg/ml an. Bei den empfohlenen Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen bzw. 6 mg/kg alle vier Wochen lagen die anhaltenden mittleren Plasmatalspiegel von Emicizumab im Steady State bei 51,1 µg/ml, 46,7 µg/ml und 38,3 µg/ml (Tabelle 12).
• +Der Mittelwert (±SD) für CTal, Cmax und Cmax/CTal-Verhältnisse im Steady State für die empfohlenen Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen oder 6 mg/kg alle vier Wochen sind in Tabelle 12 dargestellt.
• +Tabelle 12: Mittlere (± SD) Steady-State Konzentrationen von Emicizumab
• + Erhaltungsdosis
• +Parameter 1,5 mg/kg QW 3 mg/kg Q2W 6 mg/kg Q4W
• +Cmax, ss (µg/ml) 54,9 ± 15,9 58,1 ± 16,5 66,8 ± 17,7
• +Cavg, ss (µg/ml) 53,5 ± 15,7 53,5 ± 15,7 53,5 ± 15,7
• +CTal, ss (µg/ml) 51,1 ± 15,3 46,7 ± 16,9 38,3 ± 14,3
• +Verhältnis Cmax/CTal 1,08 ± 0,03 1,26 ± 0,12 1,85 ± 0,46
• +Cavg, ss = durchschnittliche
• +Konzentration im Steady State;
• +Cmax, ss = maximale Plasmakonzentr
• +ation im Steady State; CTal, ss =
• +Talspiegel im Steady State; QW =
• +einmal wöchentlich; Q2W = alle
• +zwei Wochen; Q4W = alle vier
• +Wochen. Aus dem Populations-PK-Mod
• +ell abgeleitete Pharmakokinetikpar
• +ameter.
• +
• + 
• +Ähnliche PK-Profile wurden bei Erwachsenen/Jugendlichen (≥12 Jahre) und Kindern (< 12 Jahre) nach einmal wöchentlicher Dosierung (3 mg/kg/Woche über 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg/Woche) beobachtet. Bei gesunden Probanden lag die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von 1 mg/kg, abhängig von der Injektionsstelle, bei 80,4 % bis 93,1 %. Nach subkutaner Verabreichung in das Abdomen, in den Oberarm und den Oberschenkel wurden vergleichbare pharmakokinetische Profile gefunden. Bei der Verabreichung von Emicizumab kann zwischen diesen Körperstellen gewechselt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Distribution
• +Nach einer einzelnen intravenösen Gabe von 0,25 mg/kg Emicizumab an gesunde Probanden betrug das Verteilungsvolumen im Steady State 106 ml/kg (d.h. 7,4 l bei einem 70 kg schweren Erwachsenen). Emicizumab ist nicht für die intravenöse Verabreichung bestimmt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Das anhand der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) lag bei Hämophilie A-Patienten nach mehreren subkutanen Emicizumab-Gaben bei 10,4 l.
• +Metabolismus
• +Die Metabolisierung von Emicizumab wurde nicht untersucht. IgG-Antikörper werden hauptsächlich durch lysosomale Proteolyse abgebaut und dann ausgeschieden oder vom Körper wiederverwertet.
• +Elimination
• +Nach intravenöser Verabreichung von 0,25 mg/kg an gesunde Probanden betrug die Gesamtclearance von Emicizumab 3,26 ml/kg/Tag (d.h. 0,228 l/Tag bei einem 70 kg schweren Erwachsenen) und die mittlere terminale Halbwertszeit betrug 26,7 Tage.
• +Nach einer einzelnen subkutanen Injektion betrug die Eliminationshalbwertszeit bei gesunden Probanden etwa 4 bis 5 Wochen.
• +Nach mehreren subkutanen Injektionen betrug die errechnete Clearance bei Hämophilie A-Patienten 0,272 l/Tag und die errechnete Eliminationshalbwertszeit 26,8 Tage.
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Emicizumab zeigte nach wöchentlicher subkutaner Verabreichung an Hämophilie A-Patienten in Dosen von 0,3 bis 3 mg/kg eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Ältere Patienten
• +Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 15 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter umfasste (keiner der Studienteilnehmer war älter als 75 Jahre). Die relative Bioverfügbarkeit nahm mit steigendem Alter ab, zwischen Probanden < 65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 5 Kleinkinder (≥1 Monat bis < 2 Jahre), 55 Kinder (≥2 Jahre bis < 12 Jahre) und 50 Jugendliche (≥12 bis < 18 Jahre) mit Hämophilie A umfasste. Das Alter hatte bei den Kindern und Jugendlichen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab (siehe "Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
• +Genetische Polymorphismen
• +Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit Hämophilie A zeigten, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab hatte.
• +Geschlecht
• +Begrenzte Daten, die bei weiblichen Patienten erhoben wurden, deuten darauf hin, dass das Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab hatte.
• +Präklinische Daten
• +Die präklinischen Daten aus Studien zur Toxizität nach einmaliger und wiederholter Gabe, die auch Endpunkte in Bezug auf die Sicherheitspharmakologie und Reproduktionstoxizität einschlossen, liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Mutagenität
• +Es wurden keine Studien zur Ermittlung des mutagenen Potenzials von Emicizumab durchgeführt.
• +Karzinogenität
• +Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zur Ermittlung des karzinogenen Potenzials von Emicizumab durchgeführt.
• +Reproduktionstoxizität
• +Es liegen keine Daten zu den potenziellen Nebenwirkungen von Emicizumab in Bezug auf die embryofetale Entwicklung vor.
• +Weitere Daten
• +Fertilität
• +In Studien zur allgemeinen Toxizität bei intravenöser Verabreichung, die bis zu 26 Wochen dauerten und bei denen Dosierungen von bis zu 30 mg/kg/Woche angewendet wurden sowie in einer vierwöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität bei intravenöser Anwendung mit Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Woche verursachte Emicizumab keine toxikologischen Veränderungen an den Fortpflanzungsorganen männlicher und weiblicher Langschwanzmakaken.
• +Sonstige Hinweise
• +In einer In vitro Studie zur Freisetzung von Zytokin, bei der Vollblut von gesunden Erwachsenen verwendet wurde, induzierte Emicizumab einen vergleichbaren Zytokinspiegel wie andere risikoarme Antikörper.
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Hemlibra und den empfohlenen Spritzen und Nadeln beobachtet.
• +Beeinflussung diagnostischer Methoden
• +Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Beeinflussung von Gerinnungstests im Labor"
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Nicht schütteln. Nicht einfrieren.
• +Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank können die ungeöffneten Durchstechflaschen bis zu 7 Tage lang bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden.
• +Ungeöffnete Durchstechflaschen können nach Lagerung bei Raumtemperatur wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Die Gesamtdauer der Lagerung bei Raumtemperatur darf 7 Tage nicht überschreiten.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Hemlibra-Lösung ist eine sterile, konservierungsmittelfreie, gebrauchsfertige Lösung zur subkutanen Injektion, die nicht verdünnt werden muss.
• +Die Hemlibra-Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Hemlibra ist eine farblose bis schwach gelbliche Lösung. Falls Partikel oder Verfärbungen erkennbar sind, ist die Hemlibra-Lösung zu verwerfen.
• +Die Durchstechflaschen mit Hemlibra-Injektionslösung sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
• +Zum Aufziehen der Hemlibra-Lösung aus der Durchstechflasche und ihrer subkutanen Injektion sind eine Spritze, eine Transfernadel mit integriertem Filter oder ein Durchstechflaschenadapter mit integriertem Filter und eine Injektionsnadel erforderlich.
• +Für die Injektion von bis zu 1 ml Hemlibra Lösung ist eine 1 ml Spritze und für die Injektion von Volumina zwischen 1 ml und 2 ml ist eine 2 bis 3 ml Spritze zu verwenden.
• +Bei der Kombination verschiedener Durchstechflaschen in einer Spritze sind in Bezug auf die Handhabung von Hemlibra die gesonderten "Gebrauchsanweisungen" zu beachten. Verwenden Sie, wenn Sie zur Verabreichung der verordneten Dosis verschiedene Durchstechflaschen kombinieren, keine Durchstechflaschen mit unterschiedlichen Hemlibra-Konzentrationen (30 mg/ml und 150 mg/ml).
• +Die Empfehlungskriterien für Spritzen und Nadeln dienen dazu, eine korrekte und sichere Verabreichung von Hemlibra zu gewährleisten. Die Kriterien beruhen auf Überlegungen zur Handhabung (z.B. Dosierungsgenauigkeit, subkutane Injektion), auf den Merkmalen von Hemlibra (z.B. Viskosität) und auf der Kompatibilität von Hemlibra mit den Materialien des Injektionsbestecks.
• +Entsorgung von Spritzen/Nadeln
• +Bei der Benutzung und Entsorgung von Spritzen sind die folgenden Verfahren genau einzuhalten:
• +-Kanülen und Spritzen nie mehrmals verwenden.
• +-Alle Kanülen, Spritzen, Kappen, Durchstechflaschen und Durchstechflaschenadapter sind in einem durchstichsicheren Behälter (zur einmaligen Verwendung) zu entsorgen.
• +Entsorgung von nicht verbrauchten/abgelaufenen Arzneimitteln
• +Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt ist so gering wie möglich zu halten. Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser entsorgt werden; auch die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden. Wo etablierte Sammelsysteme vorhanden sind, sollten diese genutzt werden. Nicht verbrauchte/abgelaufene Arzneimittel sind gemäss den lokal geltenden Vorschriften zu entsorgen.
• +Zulassungsnummer
• +66694 (Swissmedic).
• +Packungen
• +Hemlibra 12 mg/0,4 ml: 1 Durchstechflasche [A]
• +Hemlibra 30 mg/1 ml: 1 Durchstechflasche [A]
• +Hemlibra 60 mg/0,4 ml: 1 Durchstechflasche [A]
• +Hemlibra 105 mg/0,7 ml: 1 Durchstechflasche [A]
• +Hemlibra 150 mg/1 ml: 1 Durchstechflasche [A]
• +Hemlibra 300 mg/2 ml: 1 Durchstechflasche [A]
• +Zulassungsinhaberin
• +Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
• +Stand der Information
• +Mai 2025.