• + 
• -Midazolam Accord 5 mg/1 ml enthält 2 mg Natrium pro Ampulle.
• -Midazolam Accord 5 mg/5 ml enthält 17,7 mg Natrium pro Ampulle.
• -Midazolam Accord 15 mg/3 ml enthält 6 mg Natrium pro Ampulle.
• -Midazolam Accord 50 mg/10 ml enthält 19,7 mg Natrium pro Ampulle.
• + 
• +Midazolam Accord 5 mg/1 mlenthält2 mgNatrium pro Ampulle.
• +Midazolam Accord 5 mg/5 mlenthält17,7 mgNatrium pro Ampulle.
• +Midazolam Accord 15 mg/3 mlenthält6 mgNatrium pro Ampulle.
• +Midazolam Accord 50 mg/10 mlenthält19,7 mgNatrium pro Ampulle.
• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektionslösung, Infusionslösung, Rektallösung.
• +Ampullen zu 1 ml (5 mg Midazolam, entsprechend 5 mg/ml), 3 ml (15 mg Midazolam, entsprechend 5 mg/ml), 5 ml (5 mg Midazolam, entsprechend 1 mg/ml) und 10 ml (50 mg Midazolam, entsprechend 5 mg/ml) mit klarer steriler Lösung zur i.v., i.m. und rektalen Anwendung, spritzfertig.
• + 
• -·Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v. Verabreichung).
• -·Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. Verabreichung).
• -·Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose. Als Induktionsmittel bei Inhalationsnarkosen oder als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen, einschliesslich der totalen intravenösen Anästhesie (i.v. Injektion, i.v. Infusion).
• -·Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).
• +-Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v. Verabreichung).
• +-Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. Verabreichung).
• +-Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose. Als Induktionsmittel bei Inhalationsnarkosen oder als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen, einschliesslich der totalen intravenösen Anästhesie (i.v. Injektion, i.v. Infusion).
• +-Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).
• + 
• +
• -·Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v., i.m. und rektale Verabreichung).
• -·Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. oder vor allem rektale Verabreichung).
• -·Ataranalgesie in Kombination mit Ketamin bei Kindern (i.m. Verabreichung).
• -·Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).
• -Dosierungsempfehlungen für spezifische Altersbereiche siehe «Dosierung/Anwendung».
• -
• +-Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v., i.m. und rektale Verabreichung).
• +-Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. oder vor allem rektale Verabreichung).
• +-Ataranalgesie in Kombination mit Ketamin bei Kindern (i.m. Verabreichung).
• +-Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).
• + 
• +Dosierungsempfehlungen für spezifische Altersbereiche siehe "Dosierung/Anwendung" .
• + 
• + 
• +
• -Indikation Erwachsene <60 Jahre Erwachsene ≥60 Jahre/in kritischem Zustand oder Risikopatienten Kinder und Jugendliche
• -Sedation bei erhaltenem Bewusstsein i.v. Initialdosis: 2-2,5 mg Titrationsdosis: 1 mg Gesamtdosis: 3,5-7,5 mg i.v. Initialdosis: 0,5-1 mg Titrationsdosis: 0,5-1 mg Gesamtdosis: ≤3,5 mg i.v. 6 Monate-5 Jahre: Initialdosis: 0,05-0,1 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤6 mg i.v. 6-12 Jahre: Initialdosis: 0,025-0,05 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤10 mg i.v. 13-16 Jahre: wie Erwachsene
• -rektal >6 Monate: 0,3-0,5 mg/kg KG
• -i.m. 1-15 Jahre 0,05-0,15 mg/kg KG
• -Prämedikation vor der Narkoseeinleitung i.v. 1-2 mg, wiederholt i.v. Initialdosis: 0,5 mg Langsame stufenweise Erhöhung nach Bedarf rektal >6 Monate: 0,3-0,5 mg/kg KG
• -i.m. 0,07-0,1 mg/kg KG i.m. 0,025-0,05 mg/kg KG i.m. 1-15 Jahre: 0,08-0,2 mg/kg KG
• -Narkoseeinleitung i.v. 0,2 mg/kg KG (0,2-0,35 mg/kg KG ohne Prämedikation) i.v. 0,05-0,15 mg/kg KG (0,2 mg/kg KG ohne Prämedikation) in der Pädiatrie nicht indiziert
• -Sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen i.v. Intermittierende Dosen von 0,03-0,1 mg/kg KG oder Dauertropfinfusion von 0,03-0,1 mg/kg KG/h i.v. Geringere Dosen als für Erwachsene <60 Jahren empfohlen in der Pädiatrie nicht indiziert
• -Sedation auf der Intensivpflegestation i.v. Initialdosis: 0,03-0,3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 1-2,5 mg Erhaltungsdosis: 0,03-0,2 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter <32 Wochen: 0,03 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: 0,06 mg/kg KG/h i.v. Alter >6 Monate: Initialdosis: 0,05-0,2 mg/kg KG Erhaltungsdosis: 0,06-0,12 mg/kg KG/h
• +Indikation Erwachsene <60 Jahre Erwachsene ≥60 Jahre/in Kinder und Jugendliche
• + kritischem Zustand oder
• + Risikopatienten
• +Sedation bei erhalte i.v. Initialdosis:2- i.v. Initialdosis: 0,5-1 i.v. 6 Monate-5 Jahre:Initi
• +nem Bewusstsein 2,5 mgTitrationsdosi mgTitrationsdosis: 0,5-1 aldosis: 0,05-0,1 mg/kg
• + s:1 mgGesamtdosis:3, mgGesamtdosis: ≤3,5 mg KGGesamtdosis: ≤6 mg i.v.
• + 5-7,5 mg 6-12 Jahre:Initialdosis:0,0
• + 25-0,05 mg/kg KGGesamtdosis
• + : ≤10 mg i.v. 13-16
• + Jahre:wie Erwachsene
• +rektal >6 Monate:0,3
• +-0,5 mg/kg KG
• +i.m. 1-15 Jahre0,05-
• +0,15 mg/kg KG
• +Prämedikation vor i.v. 1-2 mg, wiederh i.v. Initialdosis: 0,5 rektal >6 Monate:0,3-0,5
• +der Narkoseeinleitun olt mgLangsame stufenweise mg/kg KG
• +g Erhöhung nach Bedarf
• +i.m. 0,07-0,1 mg/kg i.m. 0,025-0,05 i.m. 1-15 Jahre: 0,08-0,2
• +KG mg/kg KG mg/kg KG
• +Narkoseeinleitung i.v. 0,2 mg/kg KG i.v. 0,05-0,15 mg/kg KG in der Pädiatrie nicht
• + (0,2-0,35 mg/kg KG (0,2 mg/kg KG ohne indiziert
• + ohne Prämedikation) Prämedikation)
• +Sedierende Komponent i.v.Intermittierende i.v.Geringere Dosen als in der Pädiatrie nicht
• +e bei Kombinationsna Dosen von 0,03-0,1 für Erwachsene <60 Jahren indiziert
• +rkosen mg/kg KG oder empfohlen
• + Dauertropfinfusion
• + von 0,03-0,1 mg/kg
• + KG/h
• +Sedation auf der i.v. Initialdosis:0, i.v. Schwangerschaftsalter
• +Intensivpflegestatio 03-0,3 mg/kg KG mit <32 Wochen:0,03 mg/kg KG/h
• +n stufenweiser Erhöhun i.v. Schwangerschaftsalter
• + g um 1-2,5 mgErhaltu >32 Wochen bis 6 Monate:
• + ngsdosis:0,03-0,2 0,06 mg/kg KG/h i.v. Alter
• + mg/kg KG/h >6 Monate:Initialdosis:0,05
• + -0,2 mg/kg KGErhaltungsdosi
• + s:0,06-0,12 mg/kg KG/h
• + 
• +
• -Besondere Vorsicht ist bei der Indikation «Sedation bei erhaltenem Bewusstsein» bei Patienten mit Atemwegsstörungen geboten; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -
• + 
• +Besondere Vorsicht ist bei der Indikation "Sedation bei erhaltenem Bewusstsein" bei Patienten mit Atemwegsstörungen geboten; siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• + 
• +
• -Die i.v. Injektion von Midazolam sollte langsam – mit einer Geschwindigkeit von zirka 1 mg über 30 Sekunden – erfolgen.
• +Die i.v. Injektion von Midazolam sollte langsam – mit einer Geschwindigkeit von zirka 1 mg über 30 Sekunden – erfolgen.
• + 
• +
• -Midazolam sollte mittels langsamer Dosistitration verabreicht werden, bis die gewünschte klinische Wirkung erreicht ist. Die Initialdosis von Midazolam sollte über 2 bis 3 Minuten verabreicht werden. Es wird empfohlen, anschliessend weitere 2 bis 5 Minuten zuzuwarten, um die sedierende Wirkung genau einschätzen zu können, bevor mit dem Eingriff begonnen oder eine weitere Dosis verabreicht wird. Falls eine weitergehende Sedation erforderlich ist, die Dosistitration in kleinen Schritten weiterführen, bis sich der gewünschte Sedierungsgrad einstellt. Säuglinge und Kleinkinder unter 5 Jahren benötigen unter Umständen wesentlich höhere Dosen als ältere Kinder oder Jugendliche.
• -·Kinder im Alter von unter 6 Monaten: Bei Kindern von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Midazolam zur Sedation bei erhaltenem Bewusstsein bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. In solchen Fällen ist eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung unerlässlich.
• -·Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren: Initialdosis: 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann notwendig sein, um die gewünschte Wirkung zu erzielen; die Gesamtdosis sollte jedoch 6 mg nicht übersteigen. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Kinder im Alter von 6-12 Jahren: Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Jugendliche im Alter von 13–16 Jahren: Dosierung wie bei Erwachsenen.
• +Midazolam sollte mittels langsamer Dosistitration verabreicht werden, bis die gewünschte klinische Wirkung erreicht ist. Die Initialdosis von Midazolam sollte über 2 bis 3 Minuten verabreicht werden. Es wird empfohlen, anschliessend weitere 2 bis 5 Minuten zuzuwarten, um die sedierende Wirkung genau einschätzen zu können, bevor mit dem Eingriff begonnen oder eine weitere Dosis verabreicht wird. Falls eine weitergehende Sedation erforderlich ist, die Dosistitration in kleinen Schritten weiterführen, bis sich der gewünschte Sedierungsgrad einstellt. Säuglinge und Kleinkinder unter 5 Jahren benötigen unter Umständen wesentlich höhere Dosen als ältere Kinder oder Jugendliche.
• + 
• +-Kinder im Alter von unter 6 Monaten:Bei Kindern von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Midazolam zur Sedation bei erhaltenem Bewusstsein bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. In solchen Fällen isteine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung unerlässlich.
• +-Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren:Initialdosis: 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann notwendig sein, um die gewünschte Wirkung zu erzielen; die Gesamtdosis sollte jedoch 6 mg nicht übersteigen. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Kinder im Alter von 6-12 Jahren:Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Jugendliche im Alter von 13–16 Jahren: Dosierung wie bei Erwachsenen.
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• -Für die rektale Verabreichung von Midazolam siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung».
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• +Für die rektale Verabreichung von Midazolam siehe "Sonstige Hinweise" , "Hinweise für die Handhabung" .
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• -Für die rektale Verabreichung von Midazolam siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung».
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• +Für die rektale Verabreichung von Midazolam siehe "Sonstige Hinweise" , "Hinweise für die Handhabung" .
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• -·Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.
• -·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3-0,35 mg/kg); diese werden über 20-30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25% der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.
• +-Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.
• +-Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3-0,35 mg/kg); diese werden über 20-30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25% der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.
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• -·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0,15-0,2 mg/kg empfohlen.
• -·Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0,05-0,15 mg/kg, über 20-30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.
• +-Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0,15-0,2 mg/kg empfohlen.
• +-Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0,05-0,15 mg/kg, über 20-30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.
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• -Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Erhöhung der Dosis von Midazolam (Dosistitration) erreicht. Je nach klinischem Bedarf, Allgemeinzustand, Alter und Begleitmedikation folgt anschliessend eine Dauertropfinfusion oder die intermittierende Verabreichung einer Bolusinjektion (siehe «Interaktionen»).
• -
• +Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Erhöhung der Dosis von Midazolam (Dosistitration) erreicht. Je nach klinischem Bedarf, Allgemeinzustand, Alter und Begleitmedikation folgt anschliessend eine Dauertropfinfusion oder die intermittierende Verabreichung einer Bolusinjektion (siehe "Interaktionen" ).
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• -·Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter ≤32 Wochen: Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).
• -·Kinder zwischen einem Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: Anfangsdosis: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).
• +-Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter ≤32 Wochen:Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).
• +-Kinder zwischen einem Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate:Anfangsdosis: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).
• + 
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• +
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann Midazolam mit einer verstärkten und verlängerten Sedierung, eventuell einschliesslich einer klinisch relevanten Atem- und kardiovaskulären Depression, einhergehen. Bei dieser Patientenpopulation sollte Midazolam daher vorsichtig dosiert werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen erhöht (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann Midazolam mit einer verstärkten und verlängerten Sedierung, eventuell einschliesslich einer klinisch relevanten Atem- und kardiovaskulären Depression, einhergehen. Bei dieser Patientenpopulation sollte Midazolam daher vorsichtig dosiert werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen erhöht (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• + 
• +
• - Dauer bis zum Erwachen (min)
• - Anzahl Patienten Mittelwert &#xF0B1; Standardabweichung Bereich
• -Alle Patienten 37 27,8 &#xF0B1; 37,2 0–140
• -Patienten ohne Nieren- oder Leberfunktionsstörungen 24 13,6 &#xF0B1; 16,4 0–58
• -Patienten mit Nierenfunktions-störungen, aber ohne Leberfunktionsstörungen 9 44,6 &#xF0B1; 42,5 2–120
• -Patienten mit Niereninsuffizienz und Lebererkrankung 2 – 124–140
• + Dauer bis zum
• + Erwachen (min)
• + Anzahl Patienten Mittelwert  Standar Bereich
• + dabweichung
• +Alle Patienten 37 27,8  37,2 0–140
• +Patienten ohne Nieren- oder 24 13,6  16,4 0–58
• +Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktions-stör 9 44,6  42,5 2–120
• +ungen, aber ohne Leberfunktionsstö
• +rungen
• +Patienten mit Niereninsuffizienz 2 – 124–140
• +und Lebererkrankung
• + 
• -Bei Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von i.v. verabreichtem Midazolam verlangsamt, wodurch es zu einer Erhöhung der terminalen Halbwertszeit kommt. Die klinische Wirkung kann dadurch verstärkt und verlängert werden. Die zur Erreichung der gewünschten Wirkung erforderliche Dosis von Midazolam muss eventuell reduziert werden, und die Vitalfunktionen sollten sorgfältig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Bei Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von i.v. verabreichtem Midazolam verlangsamt, wodurch es zu einer Erhöhung der terminalen Halbwertszeit kommt. Die klinische Wirkung kann dadurch verstärkt und verlängert werden. Die zur Erreichung der gewünschten Wirkung erforderliche Dosis von Midazolam muss eventuell reduziert werden, und die Vitalfunktionen sollten sorgfältig überwacht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• + 
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• + 
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• +
• -·Über 60-jährige Patienten.
• -·Patienten in kritischem Zustand.
• -·Patienten mit Organfunktionsstörungen.
• -·Patienten mit Atemwegsstörungen.
• -·Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.
• -·Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Benzodiazepine können eine hepatische Enzephalopathie auslösen oder verstärken).
• -·Patienten mit Herzfunktionsstörungen.
• -Bei diesen Patienten mit höherem Risiko ist eine niedrigere Dosierung (siehe «Dosierung/Anwendung») sowie laufende Überwachung notwendig, um allfällige Veränderungen ihrer Vitalfunktionen frühzeitig zu erfassen.
• +-Über 60-jährige Patienten.
• +-Patienten in kritischem Zustand.
• +-Patienten mit Organfunktionsstörungen.
• +-Patienten mit Atemwegsstörungen.
• +-Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.
• +-Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Benzodiazepine können eine hepatische Enzephalopathie auslösen oder verstärken).
• +-Patienten mit Herzfunktionsstörungen.
• +Bei diesen Patienten mit höherem Risiko ist eine niedrigere Dosierung (siehe "Dosierung/Anwendung" ) sowie laufende Überwachung notwendig, um allfällige Veränderungen ihrer Vitalfunktionen frühzeitig zu erfassen.
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• -Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheit und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und physischem Kontakt.
• +Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe.In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheitund Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und physischem Kontakt.
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• -Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahnvorstellungen, Wut, Aggressivität, Angst, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und weitere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen, paroxysmale Erregtheit und Tätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höheren i.v. Dosen bei älteren Personen gemeldet worden. Sollte dies der Fall sein, ist ein Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.
• +Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahnvorstellungen, Wut, Aggressivität, Angst, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und weitere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen,paroxysmale Erregtheit undTätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höheren i.v. Dosen bei älterenPersonen gemeldet worden.Sollte dies der Fall sein, ist ein Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.
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• -Die Elimination von Midazolam kann bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 wirken, verändert sein. Die Dosis von Midazolam muss eventuell entsprechend angepasst werden (siehe «Interaktionen»).
• -Die Elimination von Midazolam kann ferner bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, niedrigem Herzminutenvolumen sowie bei Neugeborenen verzögert sein (siehe «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
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• +Die Elimination von Midazolam kann bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 wirken, verändert sein. Die Dosis von Midazolam muss eventuell entsprechend angepasst werden (siehe "Interaktionen" ).
• +Die Elimination von Midazolam kann ferner bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, niedrigem Herzminutenvolumen sowie bei Neugeborenen verzögert sein (siehe "Pharmakokinetik" , "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
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• -Bei pädiatrischen Patienten von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Deshalb ist bei ihnen eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung der Atemfrequenz und der Sauerstoffsättigung unerlässlich (siehe auch obenstehenden Abschnitt «Frühgeborene Kinder»).
• -
• +Bei pädiatrischen Patienten von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Deshalb ist bei ihnen eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung der Atemfrequenz und der Sauerstoffsättigung unerlässlich (siehe auch obenstehenden Abschnitt "Frühgeborene Kinder" ).
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• -Die gleichzeitige Verwendung von Midazolam mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Midazolam wie möglicher schwerer Sedierung, welche zum Koma oder zum Tod führen kann, sowie klinisch bedeutender respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe «Interaktionen»).
• -
• +Die gleichzeitige Verwendung von Midazolam mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Midazolam wie möglicher schwerer Sedierung, welche zum Koma oder zum Tod führen kann,sowie klinisch bedeutender respiratorischerund/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe "Interaktionen" ).
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• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -
• +Dieses Arzneimittelenthältweniger als1 mmol (23 mg)Natrium pro Ampulle, d.h.es ist nahezu "natriumfrei" .
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• +
• -Bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A-Hemmern kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärkt und verlängert werden, sodass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung von Midazolam abgeschwächt und verkürzt sein, wenn die Anwendung in Kombination mit einem CYP3A-Induktor erfolgt; so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
• -Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (sogenannte «mechanismusbasierte Inhibition») kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulators mehrere Tage bis mehrere Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine «mechanismusbasierte Inhibition» von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Arzneimittel (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib); oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine «mechanismusbasierte Inhibition» bewirken, führte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden, verwendet zur oralen Kontrazeption, und mit Grapefruitsaft (200 ml) nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.
• +Bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A-Hemmern kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärkt und verlängert werden, sodass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung von Midazolam abgeschwächt und verkürzt sein, wenndie Anwendung in Kombination mit einem CYP3A-Induktor erfolgt; so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
• +Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (sogenannte "mechanismusbasierte Inhibition" ) kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulatorsmehrere Tage bis mehrereWochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine "mechanismusbasierte Inhibition" von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Arzneimittel (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker(z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib); oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine "mechanismusbasierte Inhibition" bewirken, führte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden, verwendet zur oralen Kontrazeption, und mit Grapefruitsaft (200 ml) nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.
• -a.Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht auf die Leber beschränkt ist, sondern auch in der Darmwand auftritt und folglich nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
• +a.Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht auf dieLeber beschränkt ist, sondern auch in der Darmwand auftritt und folglich nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
• + 
• + 
• +
• -Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und CYP3A-Inhibitoren
• -Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte)
• -Starke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 5- bis 10-fach erhöht Dosierungsempfehlung: Nur auf der Intensivstation verabreichen, damit im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedierung eine engmaschige klinische Überwachung gewährleistet ist. Eine Dosisreduktion ist in Erwägung zu ziehen, insbesondere wenn mehr als eine intravenöse Dosis Midazolam verabreicht wird.
• +Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und CYP3A-Inhibitoren
• +Wirkstoff Wirkung auf das Cmax(Verhältnis der AUC(Verhältnis der Halbwertszeit
• + Arzneimittel Mittelwerte) Mittelwerte) (t1/2), sonstige
• + Parameter (Verhältni
• + s der Mittelwerte)
• +Starke CYP3A-Inhibit
• +oren: AUC von
• +Midazolam 5- bis
• +10-fach erhöhtDosier
• +ungsempfehlung: Nur
• +auf der Intensivstat
• +ion verabreichen,
• +damit im Falle
• +einer Atemdepression
• + und/oder verlängert
• +en Sedierung eine
• +engmaschige klinisch
• +e Überwachung
• +gewährleistet ist.
• +Eine Dosisreduktion
• +ist in Erwägung zu
• +ziehen, insbesondere
• + wenn mehr als eine
• +intravenöse Dosis
• +Midazolam verabreich
• +t wird.
• -Ketoconazol (oral, 3 Dosen alle 12 Stunden) gesunde Probanden (n = 9) ↑ Midazolam - ↑5,1(±1,9)a t1/2↑ 4,1a
• -HIV-Protease-Inhibitoren (inkl. mit Ritanovir geboosterte PIs)
• -Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam - - CL↓ 0,23b (0,18-0,31)d
• -Mittelstarke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 2- bis 5-fach erhöht Dosierungs-Empfehlung: Patienten sollten engmaschig überwacht und eine Dosisreduktion für Midazolam sollte erwogen werden.
• +Ketoconazol(oral, 3 ↑ Midazolam - ↑5,1(±1,9)a t1/2↑ 4,1a
• +Dosen alle 12
• +Stunden)-gesunde
• +Probanden (n = 9)
• +HIV-Protease-Inhibit
• +oren (inkl. mit
• +Ritanovir geboostert
• +e PIs)
• +Lopinavir/Ritonavir ↑ Midazolam - - CL↓ 0,23b (0,18-0,31
• +(LPV/R)(oral 400 mg )d
• +LPV + 100 mg R
• +zweimal täglich
• +über 14 Tage)-gesund
• +e Probanden (n = 14)
• +Mittelstarke CYP3A-I
• +nhibitoren: AUC von
• +Midazolam 2- bis
• +5-fach erhöhtDosieru
• +ngs-Empfehlung:
• +Patienten sollten
• +engmaschig überwacht
• + und eine Dosisreduk
• +tion für Midazolam
• +sollte erwogen
• +werden.
• -Fluconazol oral 400 mg einmal täglich, am ersten Tag, 200 mg einmal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL↓ 0,49a t1/2↑ 1,5a
• -Fluconazol (i.v. 30-min. Infusion täglich über 48 Stunden, 400 mg am ersten Tag, 200 mg danach) -Intensivpatienten (n = 10) ↑ Midazolam 1’-OH-Midazolam - ↑2-3a (n = 3) 1,2-1,3a (n = 4) «(n = 3) AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,58a
• -Itraconazol (oral 200 mg einmal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL↓ 0,31a t1/2↑ 2,4a
• -Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam - ↑3,61b (3,20-4,08)c Cl↓ 0,28 (0,25–0,31) t1/2↑ 2,93b (2,64-3,26)c
• -1’-OH-Midazolam 0,80b (0,69-0,93)c ↑1,53b (1,20-1,95)c AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,42b (0,35-0,52)c
• -HIV-Protease-Inhibitoren
• -Saquinavir (oral 1200 mg dreimal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - ↑2,49a t1/2↑ 2,32a CL↓ 0,44a
• -1’-OH-Midazolam ↓0,57a - AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,42a
• +Fluconazoloral 400 ↑ Midazolam - - CL↓ 0,49at1/2↑ 1,5a
• +mg einmal täglich,
• +am ersten Tag,200
• +mg einmal täglich
• +über 5 Tage)-gesunde
• + Probanden (n = 12)
• +Fluconazol(i.v. ↑ Midazolam 1’-OH-M - ↑2-3a (n = 3) AUC1’-OH/AUCmid-Verh
• +30-min. Infusion idazolam 1,2-1,3a (n = 4) ältnis ↓0,58a
• +täglich über 48 "(n = 3)
• +Stunden,400 mg am
• +ersten Tag, 200 mg
• +danach)-Intensivpati
• +enten (n = 10)
• +Itraconazol(oral ↑ Midazolam - - CL↓ 0,31at1/2↑ 2,4a
• +200 mg einmal
• +täglich über 6
• +Tage)-gesunde
• +Probanden (n = 12)
• +Voriconazol(oral ↑ Midazolam - ↑3,61b (3,20-4,08)c Cl↓ 0,28 (0,25–0,31)
• +400 mg zweimal t1/2↑ 2,93b (2,64-3,
• +täglich am ersten 26)c
• +Tag,200 mg zweimal
• +täglich am zweiten
• +Tag)-gesunde Proband
• +en (n = 10)
• +1’-OH-Midazolam 0,80b (0,69-0,93)c ↑1,53b (1,20-1,95)c AUC1’-OH/AUCmid-Verh
• + ältnis ↓0,42b
• + (0,35-0,52)c
• +HIV-Protease-Inhibit
• +oren
• +Saquinavir(oral ↑ Midazolam - ↑2,49a t1/2↑ 2,32aCL↓ 0,44a
• +1200 mg dreimal
• +täglich über 5
• +Tage)-gesunde
• +Probanden (n = 12)
• +1’-OH-Midazolam ↓0,57a - AUC1’-OH/AUCmid-Verh
• + ältnis ↓0,42a
• -Clarithromycin (oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden (n = 16) ↑ Midazolam - ↑2,75a t1/2↑ 2,66a CL↓ 0,36a
• -Schwache CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 1,25- bis < 2-fach erhöht Dosierungs-Empfehlung: Patienten überwachen und die Midazolamdosis bei Bedarf reduzieren.
• +Clarithromycin(oral ↑ Midazolam - ↑2,75a t1/2↑ 2,66aCL↓ 0,36a
• +500 mg zweimal
• +täglich über 7
• +Tage)-gesunde
• +Probanden (n = 16)
• +Schwache CYP3A-Inhib
• +itoren: AUC von
• +Midazolam 1,25- bis
• +< 2-fach erhöhtDosie
• +rungs-Empfehlung:
• +Patienten überwachen
• + und die Midazolamdo
• +sis bei Bedarf
• +reduzieren.
• -Propofol (i.v. Bolus 2 mg/kg, im Anschluss 9 mg/kg/h) (n = 12 Propofol, n = 12 Placebo) ↑ Midazolam - ↑1,58a t1/2↑ 1,61a CL↓0,63a
• -1’-OH-Midazolam - «0,94a -
• +Propofol(i.v. Bolus ↑ Midazolam - ↑1,58a t1/2↑ 1,61aCL↓0,63a
• +2 mg/kg, im Anschlus
• +s9 mg/kg/h)(n = 12
• +Propofol, n = 12
• +Placebo)
• +1’-OH-Midazolam - "0,94a -
• -Posaconazol (oral 200 mg einmal täglich über 10 Tage) gesunde Probanden (n = 13) ↑ Midazolam (0,05 mg/kg) - ↑ 1,8a (1,5-2,14)c
• +Posaconazol(oral ↑ Midazolam(0,05 - ↑ 1,8a (1,5-2,14)c
• +200 mg einmal mg/kg)
• +täglich über 10
• +Tage)-gesunde
• +Probanden (n = 13)
• -Diltiazem (i.v. 0,1 mg/kg/h ab vor der Narkose bis zum nächsten Morgen) -Patienten mit Koronar-Bypass-OP (n = 15 Diltiazem, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam (in Gegenwart von Alfentanil) - ↑ 1,24a (AUC ab dem Ende der Narkose bis zum ersten postoperativen Morgen) t1/2↑ 1,43a
• -Histaminrezeptor-2-Antagonisten
• -Cimetidin (orale Einzeldosis, 800 mg) gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam - ↑1,26a
• -HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren
• -Atorvastatin (oral 10-40 mg einmal täglich über ≥ 4 vorangehende Monate) -Patienten, 7 von 14 unter Atorvastatin ↑ Midazolam - ↑1,41a t1/2↑ 1,32a CL↓ 0,67a
• +Diltiazem(i.v. 0,1 ↑ Midazolam(in - ↑ 1,24a (AUC ab dem t1/2↑ 1,43a
• +mg/kg/h ab vor der Gegenwart vonAlfenta Ende der Narkose
• +Narkose bis zum nil) bis zum ersten
• +nächsten Morgen)-Pat postoperativen
• +ienten mit Koronar-B Morgen)
• +ypass-OP (n = 15
• +Diltiazem, n = 15
• +Placebo)
• +Histaminrezeptor-2-A
• +ntagonisten
• +Cimetidin(orale ↑ Midazolam - ↑1,26a
• +Einzeldosis, 800
• +mg)-gesunde Probande
• +n (n = 8)
• +HMG-Co-A-Reduktase-I
• +nhibitoren
• +Atorvastatin(oral ↑ Midazolam - ↑1,41a t1/2↑ 1,32aCL↓ 0,67a
• +10-40 mg einmal
• +täglich über ≥ 4
• +vorangehende Monate)
• +-Patienten, 7 von
• +14 unter Atorvastati
• +n
• -Erythromycin Oral 500 mg dreimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam t1/2↑ 1,43-1,77a CL↓ 0,46-0,66a
• +ErythromycinOral ↑ Midazolam t1/2↑ 1,43-1,77aCL↓
• +500 mg dreimal 0,46-0,66a
• +täglich über mehrere
• + Tage-gesunde
• +Probanden (n = 14)
• -Fentanyl (i.v. 200 µg Einzeldosis) -Patienten (n = 15 Wirkstoff, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam - ↑1,54a t1/2↑ 1,49a CL↓ 0,70a
• +Fentanyl(i.v. 200 ↑Midazolam - ↑1,54a t1/2↑ 1,49aCL↓ 0,70a
• +µg Einzeldosis)-Pati
• +enten (n = 15
• +Wirkstoff, n = 15
• +Placebo)
• -1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t1/2; Halbwertzeit
• -a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
• -b Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• -c 90%-KI
• -d 95%-KI
• -Weitere Informationen aus der Anwendung oralen Midazolams
• +1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t1/2; Halbwertzeit
• +a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
• +b Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR;GeometricMean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS;GeometricLeast Square) (90%-KI)
• +c 90%-KI
• +d 95%-KI
• + 
• +Weitere Informationen aus der Anwendung oralen Midazolams
• -·Makrolid-Antibiotika: Telithromycin erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 6-fach.
• -·Nefazodon erhöhte die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams 4,4-fach, bei einer 1,6-fachen Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
• -·Für Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie CYP3A4 stark hemmen, wobei die Nachweise entweder in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder nach oraler Gabe in vivo erfolgten (Idelalisib) Nach der gleichzeitigen Gabe von Idelalisib war die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam durchschnittlich 5,4-fach erhöht.
• +-Makrolid-Antibiotika:Telithromycinerhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichtenMidazolams6-fach.
• +-Nefazodonerhöhte die Plasmakonzentration oral verabreichtenMidazolams4,4-fach, bei einer 1,6-fachen Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
• +-Für Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie CYP3A4 stark hemmen, wobei die Nachweise entweder in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder nach oraler Gabe in vivo erfolgten (Idelalisib) Nach der gleichzeitigen Gabe vonIdelalisibwar die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam durchschnittlich 5,4-fach erhöht.
• + 
• +
• -·Die Auswirkungen von Roxithromycin auf die Pharmakokinetik von Midazolam sind geringer als die von Erythromycin und Clarithromycin. Nach der oralen Gabe war die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 50 % erhöht, im Vergleich zu einem 4,4-fachen durch Erythromycin verursachten Anstieg und einem 2,6-fachen Anstieg durch Clarithromycin. Die geringe Verlängerung der terminalen Halbwertzeit von Midazolam um etwa 30 % lässt einen eher geringen Effekt von Roxithromycin auf intravenös verabreichtes Midazolam erwarten].
• -·NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant, Netupitant, Casoprepitant erhöhten die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams dosisabhängig um etwa 2,5-fach bis 3,5-fach und verlängerten die terminale Halbwertzeit etwa 1,5-fach bis 2-fach.
• -·Verapamil erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 3-fach. Die terminale Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um 41 %.
• +-Die Auswirkungen vonRoxithromycinauf die Pharmakokinetik von Midazolam sind geringer als die von Erythromycin und Clarithromycin. Nach der oralen Gabe war die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 50 % erhöht, im Vergleich zu einem 4,4-fachen durch Erythromycin verursachten Anstieg und einem 2,6-fachen Anstieg durch Clarithromycin. Die geringe Verlängerung der terminalen Halbwertzeit von Midazolam um etwa 30 % lässt einen eher geringen Effekt vonRoxithromycinauf intravenös verabreichtes Midazolam erwarten].
• +-NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant,Netupitant,Casoprepitanterhöhten die Plasmakonzentration oral verabreichtenMidazolamsdosisabhängig um etwa 2,5-fach bis 3,5-fach und verlängerten die terminale Halbwertzeit etwa 1,5-fach bis 2-fach.
• +-Verapamil erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichtenMidazolams3-fach. Dieterminale Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um 41 %.
• + 
• +
• -·Fluvoxamin führte zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams (28 %), während sich die terminale Halbwertzeit verdoppelte.
• -·Für eine Reihe von Arzneimitteln und pflanzlichen Medikamenten wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (< 2-fache Änderung der AUC) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin, Simeprevir, Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach der i.v. Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.
• -·Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis des von CYP3A gebildeten Metaboliten 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet) zu Midazolam, was auf eine CYP3A-hemmende Wirkung hinweist.
• +-Fluvoxaminführte zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration oral verabreichtenMidazolams(28 %), während sich die terminale Halbwertzeit verdoppelte.
• +-Für eine Reihe von Arzneimitteln und pflanzlichen Medikamenten wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (< 2-fache Änderung der AUC) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin,Simeprevir,Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach deri.v.Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.
• +-Chlorzoxazonverringerte das Verhältnis des von CYP3A gebildeten Metaboliten 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolambezeichnet) zu Midazolam, was auf eine CYP3A-hemmende Wirkung hinweist.
• + 
• +
• -Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren
• -Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte)
• -Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80 % verkleinert Dosierungsempfehlung: Bei bereits mit starken CYP3A4 Induktoren behandelten Patienten ist Midazolam vorsichtig zu verabreichen und die Midazolamdosierung sollte entsprechend angepasst werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• +Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren
• +Wirkstoff Wirkung auf das Cmax(Verhältnis der AUC(Verhältnis der Halbwertszeit
• + Arzneimittel Mittelwerte) Mittelwerte) (t1/2), sonstige
• + Parameter(Verhältnis
• + der Mittelwerte)
• +Starke CYP3A-Indukto
• +ren: AUC von Midazol
• +am um ≥80 % verklein
• +ertDosierungsempfehl
• +ung: Bei bereits
• +mit starken CYP3A4
• +Induktoren behandelt
• +en Patienten ist
• +Midazolam vorsichtig
• + zu verabreichen
• +und die Midazolamdos
• +ierung sollte
• +entsprechend angepas
• +st werden, um die
• +gewünschte Wirkung
• +zu erzielen.
• -Rifampicin (oral 600 mg einmal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden, 14 junge Männer, 14 junge Frauen, 10 ältere Männer, 14 ältere Frauen ↓Midazolam - ↓0,45a t1/2↓ 0,50a CL↑ 2,18a
• -Schwache CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥ 20% bis < 50% verkleinert Empfehlung: Die Wirksamkeit von Midazolam kann reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• +Rifampicin(oral 600 ↓Midazolam - ↓0,45a t1/2↓ 0,50aCL↑ 2,18a
• +mg einmal täglich
• +über 7 Tage)-gesunde
• + Probanden, 14
• +junge Männer, 14
• +junge Frauen, 10
• +ältere Männer, 14
• +ältere Frauen
• +Schwache CYP3A-Induk
• +toren: AUC von
• +Midazolam um ≥ 20%
• +bis < 50% verkleiner
• +tEmpfehlung: Die
• +Wirksamkeit von
• +Midazolam kann
• +reduziert sein.
• +Ziehen Sie in
• +Betracht, die
• +Midazolamdosis zu
• +erhöhen, um die
• +gewünschte Wirkung
• +zu erzielen.
• -Ticagrelor (oral 270 mg, 180 mg 12 Std später, dann 180 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 26) « Midazolam - « 0,88 (0,79-0,97)c t1/2 «1,09b CL«1,09b
• -1’-OH-Midazolam «1,08b «1,00 (0,92-1,09)c AUC1’-OH/AUCmid -Verhältnis «1,09c
• -4-OH-Midazolam «0,98b ¯0,710b AUC4-OH/AUCmid-Verhältnis ¯0,77 (0,69-0,86)c
• -Pflanzliche Arzneimittel
• -Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt (oral 400 mg viermal täglich über 8 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↓Midazolam - ↓0,75c (0,63-0,88)d t1/2↓ 0,57c (0,41-0,73)d CL↑ 1,33c (1,16-150)
• -1’-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1’-OH-Mid «0,88c (0,79-0,97)d
• -Johanniskraut Oral 300 mg dreimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 32) ↓Midazolam 1’-OH-Midazolam ↓0.49a ↓0,79c t1/2 «0,84-0,85a CL↑ 1,27-1,44a Fraktion der Dosis im Urin als 1’-OH-Mid « 93.4a
• -Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
• -Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 12) ↓Midazolam 1’-OH-Midazolam - ↓0,79c CL↑ 1,27c AUC1’-OH/AUCmid -Verhältnis «1,09c
• +Ticagrelor(oral 270 " Midazolam - " 0,88(0,79-0,97)c t1/2 "1,09bCL
• +mg, 180 mg 12 Std "1,09b
• +später, dann 180 mg
• +zweimal täglich
• +über 6 Tage)-gesunde
• + Probanden (n = 26)
• +1’-OH-Midazolam "1,08b "1,00 (0,92-1,09)c AUC1’-OH/AUCmid
• + -Verhältnis "1,09c
• +4-OH-Midazolam "0,98b ¯0,710b AUC4-OH/AUCmid-Verhä
• + ltnis¯0,77(0,69-0,86
• + )c
• +Pflanzliche Arzneimi
• +ttel
• +Echinacea-purpurea-W ↓Midazolam - ↓0,75c (0,63-0,88)d t1/2↓ 0,57c (0,41-0,
• +urzelextrakt(oral 73)dCL↑ 1,33c
• +400 mg viermal (1,16-150)
• +täglich über 8
• +Tage)-gesunde
• +Probanden (n = 12)
• +1’-OH-Midazolam Fraktion der Dosis
• + im Urin als 1’-OH-Mi
• + d "0,88c (0,79-0,97)
• + d
• +Johanniskraut Oral ↓Midazolam1’-OH-Mida ↓0.49a ↓0,79c t1/2 "0,84-0,85aCL↑
• +300 mg dreimal zolam 1,27-1,44aFraktion
• +täglich über mehrere der Dosis im Urin
• + Tage-gesunde als 1’-OH-Mid "
• +Probanden (n = 32) 93.4a
• +Nicht nukleosidische
• + Reverse-Transkripta
• +se-Inhibitoren
• +Efavirenz(oral 400 ↓Midazolam1’-OH-Mida - ↓0,79c CL↑ 1,27cAUC1’-OH/AU
• +mg Einzeldosis)-gesu zolam Cmid -Verhältnis
• +nde Probanden (n = "1,09c
• +12)
• +
• -1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t1/2; Halbwertzeit
• -a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
• -b geometrisches Mittel
• -c Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• -d 90%-KI
• +1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t1/2; Halbwertzeit
• +aVerhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
• +bgeometrisches Mittel
• +cVerhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR;GeometricMean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• +d90%-KI
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• -·Carbamazepin / Phenytoin: Wiederholte Gaben von Carbamezepin oder Phenytoin führten zu einem Rückgang der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90 % und zu einer Verkürzung der terminalen Halbwertzeit um etwa 60 %.
• -·Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe von Mitotan oder Enzalutamid zeigt, führte bei Patienten mit Krebs zu einem ausgeprägten und lange anhaltenden Absinken des Midazolamspiegels. Die AUC oral verabreichten Midazolams war auf 5 % bzw. 14 % des normalen Werts abgesenkt.
• +-Carbamazepin / Phenytoin: Wiederholte Gaben vonCarbamezepinoder Phenytoin führten zu einem Rückgang der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90 % und zu einer Verkürzung der terminalen Halbwertzeit um etwa 60 %.
• +-Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe vonMitotanoderEnzalutamidzeigt, führte bei Patienten mit Krebs zu einem ausgeprägten und lange anhaltenden Absinken desMidazolamspiegels. Die AUC oral verabreichtenMidazolamswar auf 5 % bzw. 14 % des normalen Werts abgesenkt.
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• -·Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30%. Daraus ergibt sich eine 4-5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (α-Hydroxy-Midazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.
• -·Vemurafenib moduliert die CYP-Isozyme und hemmt CYP3A4 leicht: Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oralem Midazolam von 39% (bis zu 80% bei Einzelpersonen).
• +-ClobazamundEfavirenzsind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30%. Daraus ergibt sich eine 4-5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (α-Hydroxy-Midazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.
• +-Vemurafenibmoduliert die CYP-Isozymeund hemmt CYP3A4 leicht: Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oralem Midazolam von 39% (bis zu 80% bei Einzelpersonen).
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• -·Quercetin (auch in Gingko biloba enthalten) und Panax ginseng wirken beide schwach enzyminduzierend und verringerten die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20-30%.
• +-Quercetin(auch inGingko bilobaenthalten) undPanax ginsengwirken beide schwach enzyminduzierend und verringerten die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20-30%.
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• -·Valproinsäure: Erhöhte Konzentration freien Midazolams aufgrund der Verdrängung von Plasmaprotein-Bindungsstellen durch Valproinsäure können nicht ausgeschlossen werden, wobei jedoch die klinische Bedeutung einer solchen Wechselwirkung nicht bekannt ist.
• +-Valproinsäure: Erhöhte Konzentration freienMidazolamsaufgrund der Verdrängung von Plasmaprotein-Bindungsstellen durch Valproinsäure können nicht ausgeschlossen werden, wobei jedoch die klinische Bedeutung einer solchen Wechselwirkung nicht bekannt ist.
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• -Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung, und kardiorespiratorische Depression sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Antidepressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe «Überdosierung»).
• -Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam muss daher in solchen Fällen reduziert werden. Bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain oder Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.
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• +Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung, und kardiorespiratorische Depression sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Antidepressivaeinschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe "Überdosierung" ).
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• +Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam muss daherin solchen Fällen reduziert werden. Bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain oder Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.
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• -Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus («floppy-infant» Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.
• +Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus ( "floppy-infant" Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.
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• -Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit für eine reduzierte Wachsamkeit erhöht sein (siehe «Interaktionen»).
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• +Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit für eine reduzierte Wachsamkeit erhöht sein (siehe "Interaktionen" ).
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• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 <1/100), selten (≥1/10'000 <1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 <1/100), selten (≥1/10'000 <1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätztwerden).
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• -Nicht bekannt: Allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), Angioödem, anaphylaktischer Schock.
• +Nicht bekannt:Allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), Angioödem, anaphylaktischer Schock.
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• -Nicht bekannt: Verwirrtheit, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit, Veränderungen der Libido.
• +Nicht bekannt:Verwirrtheit, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit, Veränderungen der Libido.
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• -Nicht bekannt: Länger dauernde Sedierung, verminderte Aufmerksamkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, postoperative Sedation, anterograde Amnesie, deren Dauer direkt von der verabreichten Dosis abhängt. Die anterograde Amnesie kann nach Beendigung des Eingriffes noch immer vorliegen und in einzelnen Fällen wurde über lange anhaltende Amnesie berichtet.
• +Nicht bekannt:Länger dauernde Sedierung, verminderte Aufmerksamkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, postoperative Sedation, anterograde Amnesie, deren Dauer direkt von der verabreichten Dosis abhängt. Die anterograde Amnesie kann nach Beendigung des Eingriffes noch immer vorliegen und in einzelnen Fällen wurde über lange anhaltende Amnesie berichtet.
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• -Nicht bekannt: Herzstillstand, Bradykardie.
• -In seltenen Fällen traten schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen auf. Diese umfassten Herzstillstand, Hypotonie, Bradykardie, und vasodilatatorische Wirkungen. Die Wahrscheinlichkeit für lebensbedrohliche Ereignisse ist bei Erwachsenen über 60 Jahren und Personen mit vorher bestehender Ateminsuffizienz oder eingeschränkter Herzfunktion erhöht, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Nicht bekannt:Herzstillstand, Bradykardie.
• +In seltenen Fällen traten schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen auf. Diese umfassten Herzstillstand, Hypotonie, Bradykardie, und vasodilatatorische Wirkungen. Die Wahrscheinlichkeit für lebensbedrohliche Ereignisse ist bei Erwachsenen über 60 Jahren und Personen mit vorher bestehender Ateminsuffizienz oder eingeschränkter Herzfunktion erhöht, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Nicht bekannt: Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe und Laryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schluckauf.
• +Nicht bekannt:Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe und Laryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Schluckauf.
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• -Nicht bekannt: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• +Nicht bekannt:Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.
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• -Nicht bekannt: Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.
• +Nicht bekannt:Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.
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• -Nicht bekannt: Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombosen.
• +Nicht bekannt:Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombosen.
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• -Nicht bekannt: Bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung bzw. Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.
• +Nicht bekannt:Bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung bzw. Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.
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• -Midazolam hat hypnotische und sedierende Wirkungen, die durch ein rasches Einsetzen und eine kurze Dauer charakterisiert sind. Darüber hinaus wirkt es anxiolytisch, antikonvulsiv und muskelrelaxierend. Midazolam beeinträchtigt nach Einzel- oder Mehrfachgabe die psychomotorische Funktion, verursacht aber auch geringfügige hämodynamische Veränderungen.
• -Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen werden über eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. In Gegenwart von Benzodiazepinen ist die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter durch eine positive allosterische Modulation erhöht, weshalb es infolge der erhöhten GABA-Freisetzung zu einem Anstieg des postsynaptischen transmembranalen Flux von Chloridionen kommt.
• -Chemisch handelt es sich bei Midazolam um ein Derivat der Imidazobenzodiazepin-Gruppe. Obwohl die freie Base eine lipophile Substanz mit geringer Löslichkeit in Wasser ist, kann Midazolam aufgrund des basisch wirkenden Stickstoffs in Position 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems mit Säuren wasserlösliche Salze bilden. Dies und die rasche metabolische Umwandlung sind die Gründe für das rasche Einsetzen und die kurze Dauer der Wirkung. Wegen seiner geringen Toxizität hat Midazolam einen breiten therapeutischen Bereich.
• +Midazolam hat hypnotische und sedierende Wirkungen, die durch ein rasches Einsetzen und eine kurze Dauer charakterisiert sind. Darüber hinaus wirkt es anxiolytisch, antikonvulsiv undmuskelrelaxierend. Midazolam beeinträchtigt nach Einzel- oder Mehrfachgabe die psychomotorische Funktion, verursacht aber auch geringfügige hämodynamische Veränderungen.
• +Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen werden über eine Verstärkung derGABAergenNeurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. In Gegenwart von Benzodiazepinen ist die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter durch eine positive allosterische Modulation erhöht, weshalb es infolge der erhöhten GABA-Freisetzung zu einem Anstieg des postsynaptischentransmembranalenFluxvon Chloridionen kommt.
• +Chemisch handelt es sich bei Midazolam um ein DerivatderImidazobenzodiazepin-Gruppe. Obwohl die freie Base eine lipophile Substanz mit geringer Löslichkeit in Wasser ist, kann Midazolam aufgrund des basisch wirkenden Stickstoffs in Position 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems mit Säuren wasserlösliche Salze bilden.Dies und dierasche metabolische Umwandlung sind die Gründe für das rasche Einsetzen und die kurze Dauer der Wirkung. Wegen seiner geringen Toxizität hat Midazolam einen breiten therapeutischen Bereich.
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• -Klinische Studien an Patienten belegen die unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführten Indikationen nach intravenöser und rektaler Verabreichung von Midazolam.
• +Klinische Studien an Patienten belegen die unter "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" aufgeführten Indikationen nach intravenöser und rektaler Verabreichung von Midazolam.
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• -Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0.6-1.0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.
• +Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0.6-1.0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen.Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.
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• -Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1 % der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom P450 Isozyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet). Die Plasmakonzentration von 1’-Hydroxymidazolam beträgt 12% derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60% geschätzt. α-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10%) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.
• +Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1 % der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom P450 Isozyme CYP3A4 und CYP3A5hydroxyliert. Der Hauptmetabolit imUrin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolambezeichnet). Die Plasmakonzentration von 1’-Hydroxymidazolam beträgt 12% derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60% geschätzt. α-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10%) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.
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• -Bei jungen gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Die Plasma-Clearance von Midazolam liegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80 % der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem 1’-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam induziert keine arzneimittelabbauenden Enzyme.
• +Bei jungen gesunden Probanden beträgtdie Eliminationshalbwertszeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Die Plasma-Clearance von Midazolamliegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80 % der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem 1’-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion.Die wiederholte Verabreichung von Midazolam induziert keine arzneimittelabbauenden Enzyme.
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• -Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6-12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert. Bei Neugeborenen mit asphyxiebedingter Leber- und Niereninsuffizienz besteht aufgrund einer signifikant verminderten und schwankenden Clearance ein Risiko dafür, dass es zu unerwartet hohen Serumkonzentrationen von Midazolam kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6-12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert. Bei Neugeborenen mitasphyxiebedingterLeber- und Niereninsuffizienz besteht aufgrund einer signifikant verminderten und schwankenden Clearance ein Risiko dafür, dass es zu unerwartet hohen Serumkonzentrationen von Midazolam kommt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Die Clearance kann bei Zirrhosepatienten reduziert sein, und die Eliminationshalbwertszeit kann im Vergleich zu gesunden Probanden verlängert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Die Clearance kann bei Zirrhosepatienten reduziert sein, und die Eliminationshalbwertszeit kann im Vergleich zu gesunden Probanden verlängert sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht verändert. Der pharmakologisch gering wirksame Hauptmetabolit von Midazolam, 1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Niere ausgeschieden wird, akkumuliert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Aufgrund dieser Akkumulation kommt es zu einer länger anhaltenden Sedierung. Midazolam sollte daher mit der gebotenen Vorsicht verabreicht werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen des gewünschten Effekts titriert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Anwendung bei Risikogruppen – Niereninsuffizienz»).
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• +Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam istbei Patienten mit schwererNiereninsuffizienznicht verändert. Der pharmakologisch gering wirksame Hauptmetabolit von Midazolam,1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Niere ausgeschieden wird, akkumuliert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Aufgrund dieser Akkumulation kommt es zu einer länger anhaltendenSedierung. Midazolam sollte daher mit der gebotenen Vorsicht verabreicht werden und die Dosis sollte bis zumErreichendes gewünschten Effekts titriert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Anwendung bei Risikogruppen – Niereninsuffizienz" ).
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• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit länger als bei gesunden Freiwilligen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit länger als bei gesunden Freiwilligen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur mit den unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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• -Die Infusionslösungen (siehe «Hinweise für die Handhabung») bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• +Die Infusionslösungen (siehe "Hinweise für die Handhabung" ) bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur physikalisch und chemisch stabil.Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
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• -Die Ampullenlösung von Midazolam Accord darf nicht mit 6% Dextran 70 in Dextrose verdünnt oder mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden.
• +Die Ampullenlösung von Midazolam Accord darf nicht mit 6% Dextran 70 in Dextroseverdünnt oder mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden.
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