• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 400 mg, 600 mg und 800 mg Darunavir.
• -Das empfohlene Dosierungsschema von Darunavir Sandoz beträgt 1x täglich 800 mg, zusammen mit 1x täglich 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir und Essen.
• +Das empfohlene Dosierungsschema von Darunavir Sandoz beträgt 1x täglich 800 mg, zusammen mit 1x täglich 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir und Essen.
• -·Bei Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit <100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥100x 106 Zellen/l kann eine Dosierung von 800 mg 1x täglich mit Cobicistat 150 mg oder Ritonavir 100 mg 1x täglich zusammen mit Essen angewendet werden.
• -·Für alle anderen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg 2x täglich mit Ritonavir 100 mg 2x täglich mit Essen.
• +-Bei Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit <100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥100x 106 Zellen/l kann eine Dosierung von 800 mg 1x täglich mit Cobicistat 150 mg oder Ritonavir 100 mg 1x täglich zusammen mit Essen angewendet werden.
• +-Für alle anderen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg 2x täglich mit Ritonavir 100 mg 2x täglich mit Essen.
• -Die Exposition von Darunavir wird durch die Art des Nahrungsmittels nicht beeinflusst. Cobicistat (150 mg) oder Ritonavir (100 mg) werden als pharmakokinetischer Verstärker von Darunavir verwendet (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Exposition von Darunavir wird durch die Art des Nahrungsmittels nicht beeinflusst. Cobicistat (150 mg) oder Ritonavir (100 mg) werden als pharmakokinetischer Verstärker von Darunavir verwendet (siehe "Interaktionen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Pädiatrische Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung (Alter 3 bis <18 Jahre, s. «Eigenschaften/Wirkungen»)
• -Die empfohlene Dosierung von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten (3 bis <18 Jahre, mit einem Gewicht von mindestens 10 kg) basiert auf dem Körpergewicht (siehe Tabelle unten) und sollte die empfohlene Dosierung für Erwachsene nicht überschreiten (600/100 mg zweimal täglich). Darunavir sollte nur in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich und zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Die Art der Nahrung hat keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Darunavir.
• +Pädiatrische Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung (Alter 3 bis <18 Jahre, s. "Eigenschaften/Wirkungen" )
• +Die empfohlene Dosierung von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten (3 bis <18 Jahre, mit einem Gewicht von mindestens 10 kg) basiert auf dem Körpergewicht (siehe Tabelle unten) und sollte die empfohlene Dosierung für Erwachsene nicht überschreiten (600/100 mg zweimal täglich). Darunavir sollte nur in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich und zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Die Art der Nahrung hat keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Darunavir.
• -Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht <15 kg beträgt die gewichtsbezogene Dosis 20 mg/kg Darunavir zweimal täglich zusammen mit 3 mg/kg Ritonavir zweimal täglich. Die Dosis kann der folgenden Tabelle entnommen werden.
• -Empfohlene Dosis bei vorbehandelten pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 10 kg bis unter 15 kg
• -Körpergewicht (kg) Galenische Form: Darunavir orale Suspension (eines anderen Herstellers) und Ritonavir orale Lösung (80 mg/ml)
• - Dosierung (2x täglich und zusammen mit Nahrung)
• -≥10 kg-<11 kg# 200 mg Darunavir/32 mg (0,4 ml) Ritonavir
• -≥11 kg-<12 kg# 220 mg Darunavir/32 mg (0,4 ml) Ritonavir
• -≥12 kg-<13 kg 240 mg Darunavir/40 mg (0,5 ml) Ritonavir
• -≥13 kg-<14 kg 260 mg Darunavir/40 mg (0,5 ml) Ritonavir
• -≥14 kg-<15 kg 280 mg Darunavir/48 mg (0,6 ml) Ritonavir
• -
• -# Die Dosierungsempfehlung für ein Körpergewicht von 10 bis 12 kg beruht auf Extrapolationen. Bei der Behandlung von Kindern mit einem Körpergewicht von 10 bis 12 kg ist Vorsicht geboten.
• -Empfohlene Dosierung von Darunavir und Ritonavir für vorbehandelte pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 15 kg
• -Körpergewicht (kg) Dosierung (2x täglich und zusammen mit Nahrung)
• -≥15 kg–<30 kg 375 mg Darunavirb/50 mg (0,6 ml) Ritonavira
• -≥30 kg–<40 kg 450 mg Darunavirb/60 mg (0,8 ml) Ritonavira
• -≥40 kg 600 mg Darunavir/100 mg (1,2 ml) Ritonavira
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht <15 kg beträgt die gewichtsbezogene Dosis 20 mg/kg Darunavir zweimal täglich zusammen mit 3 mg/kg Ritonavir zweimal täglich. Die Dosis kann der folgenden Tabelle entnommen werden.
• +Empfohlene Dosis bei vorbehandelten
• +pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von
• +10 kg bis unter 15 kg
• +Körpergewicht (kg) Galenische Form:Darunavir orale Suspension
• + (eines anderen Herstellers)und Ritonavir orale
• + Lösung (80 mg/ml)
• + Dosierung (2x täglich und zusammen mit Nahrung)
• +≥10 kg-<11 kg# 200 mg Darunavir/32 mg (0,4 ml) Ritonavir
• +≥11 kg-<12 kg# 220 mg Darunavir/32 mg (0,4 ml) Ritonavir
• +≥12 kg-<13 kg 240 mg Darunavir/40 mg (0,5 ml) Ritonavir
• +≥13 kg-<14 kg 260 mg Darunavir/40 mg (0,5 ml) Ritonavir
• +≥14 kg-<15 kg 280 mg Darunavir/48 mg (0,6 ml) Ritonavir
• +
• + 
• +# Die Dosierungsempfehlung für ein Körpergewicht von 10 bis 12 kg beruht auf Extrapolationen. Bei der Behandlung von Kindern mit einem Körpergewicht von 10 bis 12 kg ist Vorsicht geboten.
• +Empfohlene Dosierung von Darunavir und Ritonavir für vorbehandelte
• +pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 15 kg
• +Körpergewicht (kg) Dosierung (2x täglich und
• + zusammen mit Nahrung)
• +≥15 kg–<30 kg 375 mg Darunavirb/50 mg
• + (0,6 ml) Ritonavira
• +≥30 kg–<40 kg 450 mg Darunavirb/60 mg
• + (0,8 ml) Ritonavira
• +≥40 kg 600 mg Darunavir/100 mg
• + (1,2 ml) Ritonavira
• + 
• +
• -Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat während der Schwangerschaft führt zu einer niedrigen Darunavir-Exposition (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Schwangerschaft und Postpartum»).
• -Daher sollte während der Schwangerschaft keine Therapie mit Darunavir/Cobicistat eingeleitet werden, und Frauen, die während einer Therapie mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, sollten auf ein anderes Regime umgestellt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat während der Schwangerschaft führt zu einer niedrigen Darunavir-Exposition (siehe "Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Schwangerschaft und Postpartum" ).
• +Daher sollte während der Schwangerschaft keine Therapie mit Darunavir/Cobicistat eingeleitet werden, und Frauen, die während einer Therapie mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, sollten auf ein anderes Regime umgestellt werden (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -Darunavir soll bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• +Darunavir soll bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Präklinische Daten" ).
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Zur Anwendung von Darunavir Sandoz bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Darunavir Sandoz sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Zur Anwendung von Darunavir Sandoz bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Darunavir Sandoz sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) oder im Endstadium eines Nierenleidens darf Darunavir Sandoz derzeit nicht angewendet werden, da keine Daten zur Pharmakokinetik und Sicherheit bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) oder im Endstadium eines Nierenleidens darf Darunavir Sandoz derzeit nicht angewendet werden, da keine Daten zur Pharmakokinetik und Sicherheit bei diesen Patienten vorliegen (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Gleichzeitige Verabreichung mit folgenden Arzneimitteln (Details siehe unter «Interaktionen»)
• +Gleichzeitige Verabreichung mit folgenden Arzneimitteln (Details siehe unter "Interaktionen" )
• -Arzneimittel, die Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) mit geringer therapeutischer Breite sind und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, sind kontraindiziert. Beispiel: Dabigatran (siehe «Interaktionen»).
• +Arzneimittel, die Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) mit geringer therapeutischer Breite sind und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, sind kontraindiziert. Beispiel: Dabigatran (siehe "Interaktionen" ).
• -Darunavir/Ritonavir soll angesichts der beobachteten Toxizität bei jungen Ratten, die bis zum 23. bis 26. Lebenstag Darunavir (20 mg/kg bis 1000 mg/kg) erhielten, bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Präklinische Daten»).
• +Darunavir/Ritonavir soll angesichts der beobachteten Toxizität bei jungen Ratten, die bis zum 23. bis 26. Lebenstag Darunavir (20 mg/kg bis 1000 mg/kg) erhielten, bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Da zur Verwendung von Darunavir bei Patienten älter als 65 Jahren nur begrenzte Informationen vorliegen, ist bei der Verabreichung von Darunavir Sandoz an ältere Patienten Vorsicht geboten, da in dieser Altersgruppe häufiger eine verminderte Leberfunktion, Begleiterkrankungen oder andere Therapien bestehen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Da zur Verwendung von Darunavir bei Patienten älter als 65 Jahren nur begrenzte Informationen vorliegen, ist bei der Verabreichung von Darunavir Sandoz an ältere Patienten Vorsicht geboten, da in dieser Altersgruppe häufiger eine verminderte Leberfunktion, Begleiterkrankungen oder andere Therapien bestehen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir. Darunavir sollte daher ausschliesslich in der Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker verwendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir. Darunavir sollte daher ausschliesslich in der Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker verwendet werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Hautausschlag (alle Schweregrade, unabhängig von der Kausalität) trat bei 10,3% der mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten auf (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Hautausschläge waren meist leichter bis mässiger Natur und traten oft während der ersten vier Behandlungswochen auf und klangen im weiteren Verlauf der Therapie wieder ab. Die Therapieabbruchrate wegen Hautausschlag lag bei 0,5% mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten.
• +Hautausschlag (alle Schweregrade, unabhängig von der Kausalität) trat bei 10,3% der mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten auf (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Die berichteten Hautausschläge waren meist leichter bis mässiger Natur und traten oft während der ersten vier Behandlungswochen auf und klangen im weiteren Verlauf der Therapie wieder ab. Die Therapieabbruchrate wegen Hautausschlag lag bei 0,5% mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten.
• -Zur Anwendung von Darunavir Sandoz bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Darunavir Sandoz sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden. Basierend auf Daten, die zeigten, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung mit denen von gesunden Probanden vergleichbar waren, ist eine Dosisanpassung für Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Zur Anwendung von Darunavir Sandoz bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Darunavir Sandoz sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden. Basierend auf Daten, die zeigten, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung mit denen von gesunden Probanden vergleichbar waren, ist eine Dosisanpassung für Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung nicht notwendig (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• -Eine Analyse der Pharmakokinetik in speziellen Populationen ergab, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen bei schwerer Niereninsuffizienz»). Da Darunavir, Cobicistat und Ritonavir in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmassnahmen erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Nierenfunktionsstörungen).
• +Eine Analyse der Pharmakokinetik in speziellen Populationen ergab, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe "Kontraindikationen bei schwerer Niereninsuffizienz" ). Da Darunavir, Cobicistat und Ritonavir in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmassnahmen erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" , Nierenfunktionsstörungen).
• -In vergleichenden Studien zeigte Darunavir/Ritonavir eine höhere Inzidenz gewisser Anomalien der Blutgerinnungsparameter als die Proteaseinhibitoren in den Kontrollgruppen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es ist erhöhte Vorsicht geboten.
• +In vergleichenden Studien zeigte Darunavir/Ritonavir eine höhere Inzidenz gewisser Anomalien der Blutgerinnungsparameter als die Proteaseinhibitoren in den Kontrollgruppen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Es ist erhöhte Vorsicht geboten.
• -Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
• +Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
• -Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis, wurden im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms ebenfalls berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis, wurden im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms ebenfalls berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Darunavir, Cobicistat und Ritonavir sind Hemmer der CYP3A4 und CYP2D6-Isoenzyme und P-gp-Inhibitoren. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir und Cobicistat oder Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, was ihre Therapiewirkung und unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Darunavir, Ritonavir und Cobicistat werden durch CYP3A4 metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat erhöhen, wodurch die Plasmaspiegelkonzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat gesenkt würde. Mit Cobicistat geboostertes Darunavir ist gegenüber einer CYP3A-Induktion empfindlicher als mit Ritonavir geboostertes Darunavir (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat senken und zu einer erhöhten Konzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat führen (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Cobicistat oder Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die einen oder mehrere über CYP3A gebildete aktive Metaboliten haben, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, wodurch es zu einem Verlust von deren therapeutischer Wirksamkeit kommen kann (siehe «Interaktionen»).
• +Darunavir, Cobicistat und Ritonavir sind Hemmer der CYP3A4 und CYP2D6-Isoenzyme und P-gp-Inhibitoren. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir und Cobicistat oder Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, was ihre Therapiewirkung und unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern kann (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
• +Darunavir, Ritonavir und Cobicistat werden durch CYP3A4 metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat erhöhen, wodurch die Plasmaspiegelkonzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat gesenkt würde. Mit Cobicistat geboostertes Darunavir ist gegenüber einer CYP3A-Induktion empfindlicher als mit Ritonavir geboostertes Darunavir (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ). Die gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat senken und zu einer erhöhten Konzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat führen (siehe "Interaktionen" ). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Cobicistat oder Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die einen oder mehrere über CYP3A gebildete aktive Metaboliten haben, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, wodurch es zu einem Verlust von deren therapeutischer Wirksamkeit kommen kann (siehe "Interaktionen" ).
• -Darunavir Sandoz 400 mg und 600 mg Filmtabletten enthalten den Azofarbstoff Gelborange S (E110), der eine allergische Reaktion hervorrufen kann.
• +Darunavir Sandoz 400 mg und 600 mg Filmtabletten enthalten den Azofarbstoff Gelborange S (E110), der eine allergische Reaktion hervorrufen kann.
• -·Art der Verstoffwechselung,
• -·Art der Interaktionen,
• -·möglichen Risiken und speziellen Vorsichtsmassnahmen
• +-Art der Verstoffwechselung,
• +-Art der Interaktionen,
• +möglichen Risiken und speziellen Vorsichtsmassnahmen
• -Tabelle 1: Arzneimittel, die nicht gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat verabreicht werden sollen (siehe auch «Kontraindikationen»)
• -Arzneimittel Kommentar zum Interaktionspotential
• -Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten
• -Alfuzosin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie infolge einer Erhöhung der Alfuzosin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• +Tabelle 1: Arzneimittel, die nicht gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat verabreicht werden sollen (siehe auch "Kontraindikationen" )
• +Arzneimittel Kommentar zum Interaktionspotential
• +Alpha-Adrenorezeptor-A
• +ntagonisten
• +Alfuzosin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie infolge einer Erhöhung der
• + Alfuzosin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• -Ranolazin KONTRAINDIZIERT aufgrund eines erhöhten Potentials für Ranolazin-assoziierte unerwünschte Ereignisse infolge einer Erhöhung der Ranolazin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• +Ranolazin KONTRAINDIZIERT aufgrund eines erhöhten Potentials für
• + Ranolazin-assoziierte unerwünschte Ereignisse infolge einer Erhöhung der
• + Ranolazin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• -Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Flecainid, Mexiletin, Lidocain (systemisch), Propafenon KONTRAINDIZIERT wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen in Folge einer Erhöhung der Antiarrhythmika-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4 und/oder CYP2D6).
• -Ivabradin Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit Ivabradin ist kontraindiziert.
• +Amiodaron, Bepridil, KONTRAINDIZIERT wegen möglichen schwerwiegenden und/oder
• +Chinidin, Disopyramid, lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen in
• + Dronedaron, Flecainid Folge einer Erhöhung der Antiarrhythmika-Plasmakonzentration (Hemmung von
• +, Mexiletin, Lidocain CYP3A4 und/oder CYP2D6).
• +(systemisch), Propafen
• +on
• +Ivabradin Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder
• + Darunavir/Cobicistat mit Ivabradin ist kontraindiziert.
• -Dabigatran KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir oder Cobicistat zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Dabigatran führen kann. Dies kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.
• +Dabigatran KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir oder
• + Cobicistat zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Dabigatran führen kann.
• + Dies kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.
• -Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat KONTRAINDIZIERT aufgrund des Risikos einer Abnahme der Konzentration von Darunavir, Ritonavir oder Cobicistat, was zu einem Verlust der Wirksamkeit von Darunavir führen kann (Induktion von CYP450 durch Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat).
• -Carbamazepin KONTRAINDIZIERT, weil sich bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und von Darunavir verringern können. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen.
• +Phenobarbital, KONTRAINDIZIERT aufgrund des Risikos einer Abnahme der Konzentration von
• +Phenytoin, Primidon, Darunavir, Ritonavir oder Cobicistat, was zu einem Verlust der Wirksamkeit
• +Topiramat von Darunavir führen kann (Induktion von CYP450 durch Phenobarbital,
• + Phenytoin, Primidon, Topiramat).
• +Carbamazepin KONTRAINDIZIERT, weil sich bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin
• + und Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und von
• + Darunavir verringern können. Dies kann zu einem Verlust des
• + Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen.
• -Colchicin KONTRAINDIZIERT bei Patienten mit gestörter Nieren- und Leberfunktion, da die Colchicin-Toxizität erhöht sein kann. Dosierungsempfehlungen für Patienten mit normaler Nieren und Leberfunktion siehe unten. Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir/Ritonavir kann als Folge einer Hemmung von CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein die Exposition gegenüber Colchicin erhöhen.
• +Colchicin KONTRAINDIZIERT bei Patienten mit gestörter Nieren- und Leberfunktion, da
• + die Colchicin-Toxizität erhöht sein kann. Dosierungsempfehlungen für
• + Patienten mit normaler Nieren und Leberfunktion siehe unten.Die
• + gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir/Ritonavir kann als
• + Folge einer Hemmung von CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein die Exposition
• + gegenüber Colchicin erhöhen.
• -Astemizol, Terfenadin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien infolge einer Erhöhung der Astemizol- bzw. Terfenadin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• -Mittel zu Behandlung der Tuberkulose
• -Rifampicin KONTRAINDIZIERT: Rifampicin ist ein potenter Induktor des CYP450-Metabolismus. Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat sollte nicht in Kombination mit Rifampicin verwendet werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir führen.
• +Astemizol, Terfenadin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder
• + lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien infolge einer
• + Erhöhung der Astemizol- bzw. Terfenadin-Plasmakonzentration (Hemmung von
• + CYP3A4).
• +Mittel zu Behandlung
• +der Tuberkulose
• +Rifampicin KONTRAINDIZIERT: Rifampicin ist ein potenter Induktor des
• + CYP450-Metabolismus. Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat sollte
• + nicht in Kombination mit Rifampicin verwendet werden, da die gleichzeitige
• + Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken
• + kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir führen.
• -Pimozid, Sertindol KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien.
• -Lurasidon KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat die Lurasidon-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• -Quetiapin KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Darunavir/Cobicistat die Quetiapin-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• +Pimozid, Sertindol KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder
• + lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien.
• +Lurasidon KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon und
• + Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat die Lurasidon-Exposition
• + erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• +Quetiapin KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und
• + Darunavir/Cobicistat die Quetiapin-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von
• + CYP3A4).
• -Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie akuter Ergotismus mit peripheren Vasospasmen und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe infolge einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin oder Methylergometrin (Hemmung von CYP3A4).
• +Dihydroergotamin, KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder
• +Ergometrin, Ergotamin, lebensbedrohlicher Reaktionen wie akuter Ergotismus mit peripheren
• + Methylergometrin Vasospasmen und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe infolge einer
• + Erhöhung der Plasmakonzentration von Dihydroergotamin, Ergometrin,
• + Ergotamin oder Methylergometrin (Hemmung von CYP3A4).
• -Cisaprid KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien infolge einer Erhöhung der Cisaprid-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• -Pflanzliche Arzneimittel
• -Johanniskraut (Hypericum perforatum) KONTRAINDIZIERT, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann (Induktion von CYP3A4 durch Johanniskraut). Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir führen.
• -HMG-CoA-Reduktasehemmer
• -Lovastatin, Simvastatin KONTRAINDIZIERT aufgrund des Potentials für schwerwiegende Reaktionen wie Risiko für Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse infolge einer Erhöhung der Lovastatin- bzw. Simvastatin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4). Dosierungsempfehlungen für Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin und Rosuvastatin siehe unten.
• -Direkt wirkende antivirale Substanzen gegen Hepatitis C-Virus (HCV): NS3-4A-Proteaseinhibitoren
• -Elbasvir/Grazoprevir KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Elbasvir/Grazoprevir und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat die Grazoprevir-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• -Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe
• -Lomitapid KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat die Lomitapid-Exposition erhöhen dürfte.
• +Cisaprid KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder
• + lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien infolge einer
• + Erhöhung der Cisaprid-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• +Pflanzliche Arzneimitt
• +el
• +Johanniskraut (Hyperic KONTRAINDIZIERT, da die gleichzeitige Verabreichung die
• +um perforatum) Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann (Induktion von
• + CYP3A4 durch Johanniskraut). Dies kann zu einem Verlust des
• + Therapieeffekts von Darunavir führen.
• +HMG-CoA-Reduktasehemme
• +r
• +Lovastatin, Simvastati KONTRAINDIZIERT aufgrund des Potentials für schwerwiegende Reaktionen wie
• +n Risiko für Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse infolge einer Erhöhung
• + der Lovastatin- bzw. Simvastatin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• + Dosierungsempfehlungen für Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin und
• + Rosuvastatin siehe unten.
• +Direkt wirkende
• +antivirale Substanzen
• +gegen Hepatitis
• +C-Virus (HCV):
• +NS3-4A-Proteaseinhibit
• +oren
• +Elbasvir/Grazoprevir KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Elbasvir/Grazoprevir
• + und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat die
• + Grazoprevir-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• +Andere lipidmodifizier
• +ende Wirkstoffe
• +Lomitapid KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und
• + Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat die Lomitapid-Exposition
• + erhöhen dürfte.
• -Naloxegol KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat die Naloxegol-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• +Naloxegol KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol und
• + Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat die Naloxegol-Exposition
• + erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• -Vardenafil mit Darunavir/Ritonavir, Avanafil mit Darunavir/Cobicistat KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie, Synkopen und Priapismus infolge einer Erhöhung der PDE-5-Hemmer-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• -Sildenafil KONTRAINDIZIERT bei Einsatz zur Behandlung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie, aufgrund eines erhöhten Potentials für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse infolge einer Erhöhung der Sildenafil-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4). Dosierungsempfehlungen für Tadalafil siehe unten.
• -Thrombozytenaggregationshemmer
• -Ticagrelor KONTRAINDIZIERT aufgrund eines möglichen Anstiegs der Ticagrelor-Exposition.
• +Vardenafil mit KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie, Synkopen und Priapismus
• +Darunavir/Ritonavir, infolge einer Erhöhung der PDE-5-Hemmer-Plasmakonzentration (Hemmung von
• +Avanafil mit Darunavir CYP3A4).
• +/Cobicistat
• +Sildenafil KONTRAINDIZIERT bei Einsatz zur Behandlung einer pulmonalen arteriellen
• + Hypertonie, aufgrund eines erhöhten Potentials für Sildenafil-assoziierte
• + unerwünschte Ereignisse infolge einer Erhöhung der
• + Sildenafil-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• + Dosierungsempfehlungen für Tadalafil siehe unten.
• +Thrombozytenaggregatio
• +nshemmer
• +Ticagrelor KONTRAINDIZIERT aufgrund eines möglichen Anstiegs der
• + Ticagrelor-Exposition.
• -Orales Midazolam, Triazolam KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie verlängerte oder verstärkte Sedierung oder respiratorische Depression infolge einer Erhöhung der Plasmakonzentration von oralem Midazolam bzw. Triazolam (Hemmung von CYP3A4).
• -Behandlung von vorzeitigem Samenerguss
• -Dapoxetin KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat die Dapoxetin-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• +Orales Midazolam, KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder
• +Triazolam lebensbedrohlicher Reaktionen wie verlängerte oder verstärkte Sedierung
• + oder respiratorische Depression infolge einer Erhöhung der
• + Plasmakonzentration von oralem Midazolam bzw. Triazolam (Hemmung von
• + CYP3A4).
• +Behandlung von
• +vorzeitigem Samenergus
• +s
• +Dapoxetin KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin und
• + Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat die Dapoxetin-Exposition
• + erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• + 
• +
• -Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt durch Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition, wenn eine Einzeldosis von 600 mg oralem Darunavir mit Ritonavir 2x 100 mg täglich verabreicht wurde. Darunavir sollte daher nur in der Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt durch Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition, wenn eine Einzeldosis von 600 mg oralem Darunavir mit Ritonavir 2x 100 mg täglich verabreicht wurde. Darunavir sollte daher nur in der Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie zwischen 800 mg Darunavir, 100 mg Ritonavir und einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilat bei gesunden Probanden zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir und Ritonavir eine 1,7-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir und Ritonavir eine 1,2-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma. Die Studie zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir und Ritonavir eine 1,6-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir und Ritonavir eine 1,2-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie zwischen 800/150 mg Darunavir/Cobicistat und einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilat bei gesunden Probanden zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir/Cobicistat eine 2,6-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir/Cobicistat eine 1,9-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma. Die Studie zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir/Cobicistat eine 2,6-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir/Cobicistat eine 2,0-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie zwischen 800 mg Darunavir, 100 mg Ritonavir und einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilat bei gesunden Probanden zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir und Ritonavir eine 1,7-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir und Ritonavir eine 1,2-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma. Die Studie zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir und Ritonavir eine 1,6-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir und Ritonavir eine 1,2-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie zwischen 800/150 mg Darunavir/Cobicistat und einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilat bei gesunden Probanden zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir/Cobicistat eine 2,6-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir/Cobicistat eine 1,9-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma. Die Studie zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir/Cobicistat eine 2,6-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir/Cobicistat eine 2,0-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Warfarin-Konzentration verändert werden. Es wird empfohlen, bei der Kombination von Warfarin und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat den Blutgerinnungswert «International Normalized Ratio» (INR) zu überwachen.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Warfarin-Konzentration verändert werden. Es wird empfohlen, bei der Kombination von Warfarin und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat den Blutgerinnungswert "International Normalized Ratio" (INR) zu überwachen.
• -In einer Interaktionsstudie von Paroxetin (20 mg täglich) oder Sertralin (50 mg täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) wurde die Darunavir-Exposition durch die Gegenwart von Sertralin oder Paroxetin nicht beeinflusst. Die Sertralin- respektive Paroxetin-Exposition wurde in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 49% respektive 39% vermindert.
• +In einer Interaktionsstudie von Paroxetin (20 mg täglich) oder Sertralin (50 mg täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) wurde die Darunavir-Exposition durch die Gegenwart von Sertralin oder Paroxetin nicht beeinflusst. Die Sertralin- respektive Paroxetin-Exposition wurde in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 49% respektive 39% vermindert.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Quetiapin-Exposition (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die Quetiapin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir/Ritonavir deutlich reduziert werden. Für Details konsultieren Sie bitte die Quetiapin-Fachinformation. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Darunavir/Cobicistat ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Quetiapin-Exposition (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die Quetiapin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir/Ritonavir deutlich reduziert werden. Für Details konsultieren Sie bitte die Quetiapin-Fachinformation. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Darunavir/Cobicistat ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel LS Mean Ratio (90% KI) von Darunavir Pharmakokinetische Parameter mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Kein Effekt = 1,00
• - Cmax AUC Cmin
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Proteaseinhibitoren:
• -Atazanavir 1,02 (0,96–1,09) 1,03 (0,94–1,12) 1,01 (0,88–1,16)
• -Indinavir 1,11 (0,98–1,26) 1,24 (1,09–1,42) 1,44 (1,13–1,82)
• -Lopinavir/Ritonavir 0,61 (0,51–0,74) 0,47 (0,40–0,55) 0,35 (0,29–0,42)
• -Saquinavir Hartgelatine-Kapsel 0,83 (0,75–0,92) 0,74 (0,63–0,86) 0,58 (0,47–0,72)
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln:
• -Efavirenz 0,85 (0,72–1,00) 0,87 (0,75–1,01) 0,69 (0,54–0,87)
• -Etravirin 1,03 (0,98–1,09) 1,06 (1,00–1,13) 1,02 (0,89–1,17)
• -Nevirapin 1,40* (1,14–1,73) 1,24* (0,97–1,57) 1,02* (0,79–1,32)
• -Tenofovirdisoproxilfumarat 1,16 (0,94–1,42) 1,21 (0,95–1,54) 1,24 (0,90–1,69)
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln:
• -Carbamazepin 1,04 (0,93–1,16) 0,99 (0,90–1,08) 0,85 (0,73–1,00)
• -Clarithromycin 0,83 (0,72–0,96) 0,87 (0,75–1,01) 1,01 (0,81–1,26)
• -Ketoconazol 1,21 (1,04–1,40) 1,42 (1,23–1,65) 1,73 (1,39–2,14)
• -Omeprazol 1,02 (0,95–1,09) 1,04 (0,96–1,13) 1,08 (0,93–1,25)
• -Paroxetin 0,97 (0,92–1,02) 1,02 (0,95–1,10) 1,07 (0,96–1,19)
• -Ranitidin 0,96 (0,89–1,05) 0,95 (0,90–1,01) 0,94 (0,90–0,99)
• -Rifabutin 1,42 (1,21–1,67) 1,57 (1,28–1,93) 1,75 (1,28–2,37)
• -Sertalin 1,01 (0,89–1,14) 0,98 (0,84–1,14) 0,94 (0,76–1,16)
• +Gleichzeitig verabreichtes LS Mean Ratio (90% KI) von
• +Arzneimittel DarunavirPharmakokinetische
• + Parameter mit/ohne
• + gleichzeitig verabreichtes
• + ArzneimittelKein Effekt =
• + 1,00
• + Cmax AUC Cmin
• +Gleichzeitige Verabreichung
• + mit anderen Proteaseinhibi
• +toren:
• +Atazanavir 1,02 (0,96–1,09) 1,03 (0,94–1,12) 1,01 (0,88–1,16)
• +Indinavir 1,11 (0,98–1,26) 1,24 (1,09–1,42) 1,44 (1,13–1,82)
• +Lopinavir/Ritonavir 0,61 (0,51–0,74) 0,47 (0,40–0,55) 0,35 (0,29–0,42)
• +Saquinavir Hartgelatine-Kap 0,83 (0,75–0,92) 0,74 (0,63–0,86) 0,58 (0,47–0,72)
• +sel
• +Gleichzeitige Verabreichung
• + mit anderen antiretroviral
• +en Arzneimitteln:
• +Efavirenz 0,85 (0,72–1,00) 0,87 (0,75–1,01) 0,69 (0,54–0,87)
• +Etravirin 1,03 (0,98–1,09) 1,06 (1,00–1,13) 1,02 (0,89–1,17)
• +Nevirapin 1,40* (1,14–1,73) 1,24* (0,97–1,57) 1,02* (0,79–1,32)
• +Tenofovirdisoproxilfumarat 1,16 (0,94–1,42) 1,21 (0,95–1,54) 1,24 (0,90–1,69)
• +Gleichzeitige Verabreichung
• + mit anderen Arzneimitteln:
• +Carbamazepin 1,04 (0,93–1,16) 0,99 (0,90–1,08) 0,85 (0,73–1,00)
• +Clarithromycin 0,83 (0,72–0,96) 0,87 (0,75–1,01) 1,01 (0,81–1,26)
• +Ketoconazol 1,21 (1,04–1,40) 1,42 (1,23–1,65) 1,73 (1,39–2,14)
• +Omeprazol 1,02 (0,95–1,09) 1,04 (0,96–1,13) 1,08 (0,93–1,25)
• +Paroxetin 0,97 (0,92–1,02) 1,02 (0,95–1,10) 1,07 (0,96–1,19)
• +Ranitidin 0,96 (0,89–1,05) 0,95 (0,90–1,01) 0,94 (0,90–0,99)
• +Rifabutin 1,42 (1,21–1,67) 1,57 (1,28–1,93) 1,75 (1,28–2,37)
• +Sertalin 1,01 (0,89–1,14) 0,98 (0,84–1,14) 0,94 (0,76–1,16)
• + 
• +
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel LS Mean Ratio (90% KI) des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels Pharmakokinetische Parameter mit/ohne Darunavir Kein Effekt = 1,00
• - Cmax AUC Cmin
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Proteaseinhibitoren:
• -Atazanavir 0,89 (0,78–1,01) 1,08 (0,94–1,24) 1,52 (0,99–2,34)
• -Indinavir 1,08 (0,95–1,22) 1,23 (1,06–1,42) 2,25 (1,63–3,10)
• -Lopinavir/Ritonavir 1,22 (1,12–1,32) 1,37 (1,27–1,49) 1,72 (1,46–2,03)
• -Saquinavir Hartgelatine-Kapsel 0,94 (0,78–1,13) 0,94 (0,76–1,17) 0,82 (0,52–1,30)
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln:
• -Efavirenz 1,15 (0,97–1,35) 1,21 (1,08–1,36) 1,17 (1,01–1,36)
• -Etravirin 0,68 (0,57–0,82) 0,63 (0,54–0,73) 0,51 (0,44–0,61)
• -Nevirapin 1,18 (1,02–1,37) 1,27 (1,12–1,44) 1,47 (1,20–1,82)
• -Tenofovirdisoproxilfumarat 1,24 (1,08–1,42) 1,22 (1,10–1,35) 1,37 (1,19–1,57)
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln:
• -Atorvastatin 0,56 (0,48–0,67) 0,85 (0,76–0,97) 1,81 (1,37–2,40)
• -Carbamazepin 1,43 (1,34–1,53) 1,45 (1,35–1,57) 1,54 (1,41–1,68)
• -Carbamazepinepoxid 0,46 (0,43–0,49) 0,46 (0,44–0,49) 0,48 (0,45–0,51)
• -Clarithromycin 1,26 (1,03–1,54) 1,57 (1,35–1,84) 2,74 (2,30–3,26)
• -Ketoconazol 2,11 (1,81–2,44) 3,12 (2,65–3,68) 9,68 (6,44–14,55)
• -Paroxetin 0,64 (0,59–0,71) 0,61 (0,56–0,66) 0,63 (0,55–0,73)
• -Pravastatin 1,63 (0,95–2,82) 1,81 (1,23–2,66) – –
• -Rifabutin 0,72 (0,55–0,93) 0,93 (0,80–1,09) 1,64 (1,48–1,81)
• -25-O-Desacetylrifabutin 4,77 (4,04–5,63) 9,81 (8,09–11,9) 27,1 (22,2–33,2)
• -Sertalin 0,56 (0,49–0,63) 0,51 (0,46–0,58) 0,51 (0,45–0,57)
• -Sildenafil 0,62 (0,55–0,70) 0,97 (0,86–1,09) – –
• +Gleichzeitig verabreichtes LS Mean Ratio (90% KI) des
• +Arzneimittel gleichzeitig verabreichten
• + ArzneimittelsPharmakokineti
• + sche Parameter mit/ohne
• + DarunavirKein Effekt = 1,00
• + Cmax AUC Cmin
• +Gleichzeitige Verabreichung
• + mit anderen Proteaseinhibi
• +toren:
• +Atazanavir 0,89 (0,78–1,01) 1,08 (0,94–1,24) 1,52 (0,99–2,34)
• +Indinavir 1,08 (0,95–1,22) 1,23 (1,06–1,42) 2,25 (1,63–3,10)
• +Lopinavir/Ritonavir 1,22 (1,12–1,32) 1,37 (1,27–1,49) 1,72 (1,46–2,03)
• +Saquinavir Hartgelatine-Kap 0,94 (0,78–1,13) 0,94 (0,76–1,17) 0,82 (0,52–1,30)
• +sel
• +Gleichzeitige Verabreichung
• + mit anderen antiretroviral
• +en Arzneimitteln:
• +Efavirenz 1,15 (0,97–1,35) 1,21 (1,08–1,36) 1,17 (1,01–1,36)
• +Etravirin 0,68 (0,57–0,82) 0,63 (0,54–0,73) 0,51 (0,44–0,61)
• +Nevirapin 1,18 (1,02–1,37) 1,27 (1,12–1,44) 1,47 (1,20–1,82)
• +Tenofovirdisoproxilfumarat 1,24 (1,08–1,42) 1,22 (1,10–1,35) 1,37 (1,19–1,57)
• +Gleichzeitige Verabreichung
• + mit anderen Arzneimitteln:
• +Atorvastatin 0,56 (0,48–0,67) 0,85 (0,76–0,97) 1,81 (1,37–2,40)
• +Carbamazepin 1,43 (1,34–1,53) 1,45 (1,35–1,57) 1,54 (1,41–1,68)
• +Carbamazepinepoxid 0,46 (0,43–0,49) 0,46 (0,44–0,49) 0,48 (0,45–0,51)
• +Clarithromycin 1,26 (1,03–1,54) 1,57 (1,35–1,84) 2,74 (2,30–3,26)
• +Ketoconazol 2,11 (1,81–2,44) 3,12 (2,65–3,68) 9,68 (6,44–14,55)
• +Paroxetin 0,64 (0,59–0,71) 0,61 (0,56–0,66) 0,63 (0,55–0,73)
• +Pravastatin 1,63 (0,95–2,82) 1,81 (1,23–2,66) – –
• +Rifabutin 0,72 (0,55–0,93) 0,93 (0,80–1,09) 1,64 (1,48–1,81)
• +25-O-Desacetylrifabutin 4,77 (4,04–5,63) 9,81 (8,09–11,9) 27,1 (22,2–33,2)
• +Sertalin 0,56 (0,49–0,63) 0,51 (0,46–0,58) 0,51 (0,45–0,57)
• +Sildenafil 0,62 (0,55–0,70) 0,97 (0,86–1,09) – –
• + 
• +
• -Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Darunavir bei Schwangeren vor. Tierversuche haben keine Hinweise auf eine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion und Fertilität ergeben, jedoch Hinweise auf eine über das Muttertier vermittelte verlangsamte Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• -Sehr limitierte Erkenntnisse liegen aus einer pharmakokinetischen Studie vor, in der bei 34 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal eine Beurteilung der Anwendung von Darunavir/Ritonavir (zweimal täglich 600/100 mg oder einmal täglich 800/100 mg) in Kombination mit einer Basistherapie untersucht wurde. Die pharmakinetischen Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der kleinen Fallzahl sind keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit möglich.
• -In Anbetracht der verringerten Darunavir-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») ist bei schwangeren Patientinnen, die Begleitmedikationen benötigen oder Komorbiditäten aufweisen, welche eine weitere Reduzierung der Darunavir-Exposition bewirken könnten, Vorsicht geboten.
• +Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Darunavir bei Schwangeren vor. Tierversuche haben keine Hinweise auf eine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion und Fertilität ergeben, jedoch Hinweise auf eine über das Muttertier vermittelte verlangsamte Entwicklung (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Sehr limitierte Erkenntnisse liegen aus einer pharmakokinetischen Studie vor, in der bei 34 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal eine Beurteilung der Anwendung von Darunavir/Ritonavir (zweimal täglich 600/100 mg oder einmal täglich 800/100 mg) in Kombination mit einer Basistherapie untersucht wurde. Die pharmakinetischen Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der kleinen Fallzahl sind keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit möglich.
• +In Anbetracht der verringerten Darunavir-Exposition während der Schwangerschaft (siehe "Pharmakokinetik" ) ist bei schwangeren Patientinnen, die Begleitmedikationen benötigen oder Komorbiditäten aufweisen, welche eine weitere Reduzierung der Darunavir-Exposition bewirken könnten, Vorsicht geboten.
• -In einer klinischen Studie bei 7 Schwangeren im zweiten und dritten Trimenon und postpartal (6-12 Wochen) wurde Darunavir/Cobicistat (800/150 mg einmal täglich) in Kombination mit einer Basistherapie evaluiert. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber Darunavir und Cobicistat während der Schwangerschaft deutlich niedriger war als postpartal (siehe «Pharmakokinetik»).
• +In einer klinischen Studie bei 7 Schwangeren im zweiten und dritten Trimenon und postpartal (6-12 Wochen) wurde Darunavir/Cobicistat (800/150 mg einmal täglich) in Kombination mit einer Basistherapie evaluiert. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber Darunavir und Cobicistat während der Schwangerschaft deutlich niedriger war als postpartal (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -In Anbetracht der verringerten Darunavir-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») sollte während einer Schwangerschaft keine Therapie mit Darunavir/Cobicistat eingeleitet werden, und Frauen, die während einer Therapie mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, sollten auf ein anderes Regime umgestellt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In Anbetracht der verringerten Darunavir-Exposition während der Schwangerschaft (siehe "Pharmakokinetik" ) sollte während einer Schwangerschaft keine Therapie mit Darunavir/Cobicistat eingeleitet werden, und Frauen, die während einer Therapie mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, sollten auf ein anderes Regime umgestellt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei der Behandlung von Ratten mit Darunavir wurde keine Wirkung auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bei der Behandlung von Ratten mit Darunavir wurde keine Wirkung auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (800/100 mg 1x täglich) bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
• -Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten bis 192 Behandlungswochen aus der Phase III-Studie ARTEMIS, in der bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 1x 800/100 mg 1x täglich mit Lopinavir/Ritonavir 1x 800/200 mg 1x täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 1072,0 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 1021,4 Patientenjahre.
• +Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (800/100 mg 1x täglich) bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
• +Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten bis 192 Behandlungswochen aus der Phase III-Studie ARTEMIS, in der bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 1x 800/100 mg 1x täglich mit Lopinavir/Ritonavir 1x 800/200 mg 1x täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 1072,0 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 1021,4 Patientenjahre.
• -In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Reaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 1x 800/100 mg 1x täglich in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgeführt (192 Wochen) *.
• -Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung Darunavir/Ritonavir 1x täglich 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg täglich + TDF/FTC¹
• - N= 343 N= 346
• +In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Reaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 1x 800/100 mg 1x täglich in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgeführt (192 Wochen) *.
• +OrgansystemklasseUnerwünschte Darunavir/Ritonavir1x täglich Lopinavir/Ritonavir800/200
• +Wirkung 800/100 mg+ TDF/FTC¹ mg täglich+ TDF/FTC¹
• + N= 343 N= 346
• -(Arzneimittel-) Überempfindlichkeitsreaktion² 0,6% 1,4%
• -Immunrekonstitutionssyndrom 0,3% 0,3%
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Anorexie 1,5% 0,9%
• -Diabetes mellitus 0,6% 0,9%
• +(Arzneimittel-) Überempfindlichkeits 0,6% 1,4%
• +reaktion²
• +Immunrekonstitutionssyndrom 0,3% 0,3%
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge
• +n
• +Anorexie 1,5% 0,9%
• +Diabetes mellitus 0,6% 0,9%
• -Abnorme Träume 0,3% 0,3%
• +Abnorme Träume 0,3% 0,3%
• -Kopfschmerzen 6,7% 5,5%
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Bauchschmerzen 5,8% 6,1%
• -Akute Pankreatitis 0,6% 0,6%
• -Durchfall 8,7% 15,9%
• -Dyspepsie 0,3% 0,3%
• -Flatulenz 0,9% 0,9%
• -Übelkeit 4,1% 3,8%
• -Erbrechen 2,0% 3,5%
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Akute Hepatitis 0,3% 0,9%
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Angioödem² 0,6% 0%
• -Pruritus 1,2% 0,9%
• -Hautausschlag 2,9% 4,6%
• -Stevens Johnson-Syndrom 0,3% 0%
• -Urtikaria² 1,2% 0,6%
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Myalgie 0,6% 1,4%
• -Osteonekrose² 0,3% 0%
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Asthenie 0,9% 0%
• -Abgeschlagenheit 0,9% 2,9%
• +Kopfschmerzen 6,7% 5,5%
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltra
• +kts
• +Bauchschmerzen 5,8% 6,1%
• +Akute Pankreatitis 0,6% 0,6%
• +Durchfall 8,7% 15,9%
• +Dyspepsie 0,3% 0,3%
• +Flatulenz 0,9% 0,9%
• +Übelkeit 4,1% 3,8%
• +Erbrechen 2,0% 3,5%
• +Affektionen der Leber und
• +Gallenblase
• +Akute Hepatitis 0,3% 0,9%
• +Erkrankungen der Haut und des
• +Unterhautzellgewebes
• +Angioödem² 0,6% 0%
• +Pruritus 1,2% 0,9%
• +Hautausschlag 2,9% 4,6%
• +Stevens Johnson-Syndrom 0,3% 0%
• +Urtikaria² 1,2% 0,6%
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
• +und Knochenerkrankungen
• +Myalgie 0,6% 1,4%
• +Osteonekrose² 0,3% 0%
• +Allgemeine Erkrankungen und
• +Beschwerden am Verabreichungsort
• +Asthenie 0,9% 0%
• +Abgeschlagenheit 0,9% 2,9%
• + 
• +
• -Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir 1x täglich 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg täglich + TDF/FTC¹
• - N= 343 N= 346
• +Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir1x Lopinavir/Ritonavir800/200
• + täglich 800/100 mg+ mg täglich+ TDF/FTC¹
• + TDF/FTC¹
• + N= 343 N= 346
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 8,8% 9,4%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 2,9% 3,5%
• -Grad 4 >10,0x ULN 0,9% 2,9%
• +Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 8,8% 9,4%
• +Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 2,9% 3,5%
• +Grad 4 >10,0x ULN 0,9% 2,9%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 7,3% 9,9%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 4,4% 2,3%
• -Grad 4 >10,0x ULN 1,2% 2,6%
• +Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 7,3% 9,9%
• +Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 4,4% 2,3%
• +Grad 4 >10,0x ULN 1,2% 2,6%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 1,5% 1,5%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 0% 0,6%
• -Grad 4 >10,0x ULN 0% 0%
• +Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 1,5% 1,5%
• +Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 0% 0,6%
• +Grad 4 >10,0x ULN 0% 0%
• -Grad 2 500–750 mg/dl 2,6% 9,9%
• -Grad 3 751–1200 mg/dl 1,8% 5,0%
• -Grad 4 >1200 mg/dl 1,5% 1,2%
• +Grad 2 500–750 mg/dl 2,6% 9,9%
• +Grad 3 751–1200 mg/dl 1,8% 5,0%
• +Grad 4 >1200 mg/dl 1,5% 1,2%
• -Grad 2 240–300 mg/dl 22,9% 27,1%
• -Grad 3 >300 mg/dl 1,5% 5,5%
• +Grad 2 240–300 mg/dl 22,9% 27,1%
• +Grad 3 >300 mg/dl 1,5% 5,5%
• -Grad 2 160–190 mg/dl 14,1% 12,3%
• -Grad 3 ≥191 mg/dl 8,8% 6,1%
• -Erhöhte Glukosespiegel
• -Grad 2 126–250 mg/dl 10,8% 9,6%
• -Grad 3 251–500 mg/dl 1,2% 0,3%
• -Grad 4 >500 mg/dl 0% 0%
• +Grad 2 160–190 mg/dl 14,1% 12,3%
• +Grad 3 ≥191 mg/dl 8,8% 6,1%
• +Erhöhte Glukosespieg
• +el
• +Grad 2 126–250 mg/dl 10,8% 9,6%
• +Grad 3 251–500 mg/dl 1,2% 0,3%
• +Grad 4 >500 mg/dl 0% 0%
• -Grad 2 >1,5 bis ≤3,0x ULN 2,6% 1,7%
• -Grad 3 >3,0 bis ≤5,0x ULN 0,6% 1,2%
• -Grad 4 >5,0x ULN 0% 0,9%
• +Grad 2 >1,5 bis ≤3,0x ULN 2,6% 1,7%
• +Grad 3 >3,0 bis ≤5,0x ULN 0,6% 1,2%
• +Grad 4 >5,0x ULN 0% 0,9%
• -Grad 2 >1,5 bis ≤2,0x ULN 4,7% 2,3%
• -Grad 3 >2,0 bis ≤5,0x ULN 4,7% 4,1%
• -Grad 4 >5,0x ULN 0% 0,9%
• +Grad 2 >1,5 bis ≤2,0x ULN 4,7% 2,3%
• +Grad 3 >2,0 bis ≤5,0x ULN 4,7% 4,1%
• +Grad 4 >5,0x ULN 0% 0,9%
• + 
• +
• -Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
• -Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten aus der Phase III Studie TITAN, in der bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 2x 600/100 mg täglich gegen Lopinavir/Ritonavir 2x 400/100 mg täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 462,5 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 436,1 Patientenjahre.
• +Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
• +Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten aus der Phase III Studie TITAN, in der bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 2x 600/100 mg täglich gegen Lopinavir/Ritonavir 2x 400/100 mg täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 462,5 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 436,1 Patientenjahre.
• -In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 2x 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen) *:
• -Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung Darunavir/Ritonavir 2x täglich 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2x täglich 400/100 mg + OBR¹
• - N= 298 N= 297
• +In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 2x 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen) *:
• +OrgansystemklasseUnerwünschte Wirkung Darunavir/Ritonavir2x Lopinavir/Ritonavir2x
• + täglich 600/100 mg + OBR¹ täglich 400/100 mg + OBR¹
• + N= 298 N= 297
• -Immunrekonstitutionssyndrom 0,3% 0%
• +Immunrekonstitutionssyndrom 0,3% 0%
• -Anorexie 1,7% 2,0%
• -Diabetes mellitus 1,7% 0,3%
• +Anorexie 1,7% 2,0%
• +Diabetes mellitus 1,7% 0,3%
• -Abnorme Träume 0,7% 0%
• +Abnorme Träume 0,7% 0%
• -Kopfschmerzen 2,7% 3,0%
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Geblähtes Abdomen 2,0% 0,3%
• -Bauchschmerzen 5,7% 2,7%
• -Akute Pankreatitis 0,3% 0,3%
• -Durchfall 14,4% 19,9%
• -Dyspepsie 2,0% 1,0%
• -Flatulenz 0,3% 1,0%
• -Übelkeit 7,0% 6,4%
• -Erbrechen 5,4% 2,7%
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Pruritus 1,0% 1,0%
• -Hautausschlag 5,0% 2,0%
• -Urtikaria² 0,3% 0%
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Myalgie 1,0% 0,7%
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gynäkomastie 0,3% 0,3%
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Asthenie 3,4% 1,0%
• -Abgeschlagenheit 2,0% 1,3%
• +Kopfschmerzen 2,7% 3,0%
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrak
• +ts
• +Geblähtes Abdomen 2,0% 0,3%
• +Bauchschmerzen 5,7% 2,7%
• +Akute Pankreatitis 0,3% 0,3%
• +Durchfall 14,4% 19,9%
• +Dyspepsie 2,0% 1,0%
• +Flatulenz 0,3% 1,0%
• +Übelkeit 7,0% 6,4%
• +Erbrechen 5,4% 2,7%
• +Erkrankungen der Haut und des
• +Unterhautzellgewebes
• +Pruritus 1,0% 1,0%
• +Hautausschlag 5,0% 2,0%
• +Urtikaria² 0,3% 0%
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
• +Knochenerkrankungen
• +Myalgie 1,0% 0,7%
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane
• +und der Brustdrüse
• +Gynäkomastie 0,3% 0,3%
• +Allgemeine Erkrankungen und
• +Beschwerden am Verabreichungsort
• +Asthenie 3,4% 1,0%
• +Abgeschlagenheit 2,0% 1,3%
• + 
• +
• -Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir 2x täglich 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2x täglich 400/100 mg + OBR¹
• - N= 298 N= 297
• +Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir 2x Lopinavir/Ritonavir2x
• + täglich 600/100 mg+ OBR¹ täglich 400/100 mg+ OBR¹
• + N= 298 N= 297
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 6,9% 4,8%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 2,4% 2,4%
• -Grad 4 >10,0x ULN 1,00% 1,7%
• +Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 6,9% 4,8%
• +Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 2,4% 2,4%
• +Grad 4 >10,0x ULN 1,00% 1,7%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 5,5% 6,2%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 2,4% 1,7%
• -Grad 4 >10,0x ULN 0,7% 1,7%
• +Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 5,5% 6,2%
• +Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 2,4% 1,7%
• +Grad 4 >10,0x ULN 0,7% 1,7%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 0,3% 0%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 0,3% 0,3%
• -Grad 4 >10,0x ULN 0% 0%
• +Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 0,3% 0%
• +Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 0,3% 0,3%
• +Grad 4 >10,0x ULN 0% 0%
• -Grad 2 500–750 mg/dl 10,4% 11,4%
• -Grad 3 751–1200 mg/dl 6,9% 9,7%
• -Grad 4 >1200 mg/dl 3,1% 6,2%
• +Grad 2 500–750 mg/dl 10,4% 11,4%
• +Grad 3 751–1200 mg/dl 6,9% 9,7%
• +Grad 4 >1200 mg/dl 3,1% 6,2%
• -Grad 2 240–300 mg/dl 24,9% 23,2%
• -Grad 3 >300 mg/dl 9,7% 13,5%
• +Grad 2 240–300 mg/dl 24,9% 23,2%
• +Grad 3 >300 mg/dl 9,7% 13,5%
• -Grad 2 160–190 mg/dl 14,4% 13,5%
• -Grad 3 ≥191 mg/dl 7,7% 9,3%
• -Erhöhte Glukosespiegel
• -Grad 2 126–250 mg/dl 10,0% 11,4%
• -Grad 3 251–500 mg/dl 1,4% 0,3%
• -Grad 4 >500 mg/dl 0,3% 0%
• +Grad 2 160–190 mg/dl 14,4% 13,5%
• +Grad 3 ≥191 mg/dl 7,7% 9,3%
• +Erhöhte Glukosespieg
• +el
• +Grad 2 126–250 mg/dl 10,0% 11,4%
• +Grad 3 251–500 mg/dl 1,4% 0,3%
• +Grad 4 >500 mg/dl 0,3% 0%
• -Grad 2 >1,5 bis ≤3,0x ULN 2,8% 3,5%
• -Grad 3 >3,0 bis ≤5,0x ULN 2,1% 0,3%
• -Grad 4 >5,0x ULN 0,3% 0%
• +Grad 2 >1,5 bis ≤3,0x ULN 2,8% 3,5%
• +Grad 3 >3,0 bis ≤5,0x ULN 2,1% 0,3%
• +Grad 4 >5,0x ULN 0,3% 0%
• -Grad 2 >1,5 bis ≤2,0x ULN 6,2% 7,3%
• -Grad 3 >2,0 bis ≤5,0x ULN 6,6% 2,8%
• -Grad 4 >5,0x ULN 0% 0%
• -
• +Grad 2 >1,5 bis ≤2,0x ULN 6,2% 7,3%
• +Grad 3 >2,0 bis ≤5,0x ULN 6,6% 2,8%
• +Grad 4 >5,0x ULN 0% 0%
• + 
• +
• -Die Sicherheitsprüfung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Phase-II-Studien: DELPHI, eine 24-Wochen-Analyse in der 80 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg Darunavir Filmtabletten in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, und ARIEL, eine 48 Wochen-Analyse in der 21 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg Darunavir orale Suspension in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Sicherheitsprüfung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Phase-II-Studien: DELPHI, eine 24-Wochen-Analyse in der 80 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg Darunavir Filmtabletten in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, und ARIEL, eine 48 Wochen-Analyse in der 21 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg Darunavir orale Suspension in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (s. "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes DRESS Sehr selten
• -Toxische epidermale Nekrolyse Sehr selten
• -akutes generalisiertes pustulöses Exanthem Sehr selten
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Kristall Nephropathie Sehr selten
• +Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes DRESS Sehr selten
• +Toxische epidermale Nekrolyse Sehr selten
• +akutes generalisiertes pustulöses Exanthem Sehr selten
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Kristall Nephropathie Sehr selten
• -Effekte kombinierter antiretroviraler Therapie
• + 
• +Effekte kombinierter antiretroviraler Therapie
• -Bei HIV infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten (Immunrekonstitutionssyndrom). Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatits, sind im Zusammenhang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei HIV infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten (Immunrekonstitutionssyndrom). Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatits, sind im Zusammenhang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom berichtet worden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Patienten aus dem klinischen Studienprogramm, die gleichzeitig mit dem Hepatitis B- oder C-Virus infiziert waren und Darunavir/Ritonavir erhielten, hatten häufiger erhöhte Leberenzymwerte, sonst jedoch keine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen oder Anomalien bei klinisch-chemischen Tests als Patienten ohne Koinfektion, die Darunavir/Ritonavir erhielten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die pharmakokinetische Exposition von koinfizierten Patienten war mit jener von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.
• +Patienten aus dem klinischen Studienprogramm, die gleichzeitig mit dem Hepatitis B- oder C-Virus infiziert waren und Darunavir/Ritonavir erhielten, hatten häufiger erhöhte Leberenzymwerte, sonst jedoch keine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen oder Anomalien bei klinisch-chemischen Tests als Patienten ohne Koinfektion, die Darunavir/Ritonavir erhielten (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die pharmakokinetische Exposition von koinfizierten Patienten war mit jener von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.
• -Zur akuten Überdosierung von Darunavir/Cobicistat oder Darunavir/Ritonavir beim Menschen gibt es kaum Erfahrungen. Gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 3200 mg der oralen Darunavir-Lösung allein und bis zu 1600 mg der Filmtabletten-Rezeptur in der Kombination mit Ritonavir verabreicht, ohne dass unangenehme Symptome aufgetreten wären.
• +Zur akuten Überdosierung von Darunavir/Cobicistat oder Darunavir/Ritonavir beim Menschen gibt es kaum Erfahrungen. Gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 3200 mg der oralen Darunavir-Lösung allein und bis zu 1600 mg der Filmtabletten-Rezeptur in der Kombination mit Ritonavir verabreicht, ohne dass unangenehme Symptome aufgetreten wären.
• -Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (>3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. An der Identifizierung der Determinanten für eine verminderte Empfindlichkeit dieser Viren gegen Darunavir wird derzeit geforscht.
• +Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (>3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. An der Identifizierung der Determinanten für eine verminderte Empfindlichkeit dieser Viren gegen Darunavir wird derzeit geforscht.
• -Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤10 sind empfindlich; Isolate mit FC >10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC >40 sind resistent (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.
• +Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤10 sind empfindlich; Isolate mit FC >10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC >40 sind resistent (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.
• - ARTEMIS ODIN TITAN
• - Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 294 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N= 296 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N= 298
• -Absolute Anzahl der virologischen Versagena, n (%) 55 (16%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)
• -Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)
• -Viruslast nie supprimiert 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)
• -Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N
• -Primäre (majore) PI-Mutationen 0/10 1/60 0/42 6/28
• -PI RAMs 4/10 7/60 4/42 10/28
• -Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N
• -PI
• -Darunavir 0/10 1/58 0/41 3/26
• -Amprenavir 0/10 1/58 0/40 0/22
• -Atazanavir 0/10 2/56 0/40 0/22
• -Indinavir 0/10 2/57 0/40 1/24
• -Lopinavir 0/10 1/58 0/40 0/23
• -Saquinavir 0/10 0/56 0/40 0/22
• -Tipranavir 0/10 0/58 0/41 1/25
• + ARTEMIS ODIN TITAN
• + Darunavir/Ritonavir8 Darunavir/Ritonavir8 Darunavir/Ritonavir6 Darunavir/Ritonavir6
• + 00/100 mg einmal 00/100 mg einmal 00/100 mg zweimal 00/100 mg zweimal
• + täglichN= 343 täglichN= 294 täglichN= 296 täglichN= 298
• +Absolute Anzahl der 55 (16%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)
• +virologischen
• +Versagena, n (%)
• +Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)
• +Viruslast nie 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)
• +supprimiert
• +Anzahl der Studiente
• +ilnehmer mit virolog
• +ischem Versagen und
• +gepaarten Studienbeg
• +inn/Endpunkt-Genotyp
• +en, die am Endpunkt
• +Mutationenb entwicke
• +ln, n/N
• +Primäre (majore) 0/10 1/60 0/42 6/28
• +PI-Mutationen
• +PI RAMs 4/10 7/60 4/42 10/28
• +Anzahl der Studiente
• +ilnehmer mit virolog
• +ischem Versagen und
• +gepaarten Studienbeg
• +inn/Endpunkt-Genotyp
• +en, die einen
• +Verlust der Empfindl
• +ichkeit gegen PIs
• +am Endpunkt im
• +Vergleich zu Studien
• +beginn zeigen, n/N
• +PI
• +Darunavir 0/10 1/58 0/41 3/26
• +Amprenavir 0/10 1/58 0/40 0/22
• +Atazanavir 0/10 2/56 0/40 0/22
• +Indinavir 0/10 2/57 0/40 1/24
• +Lopinavir 0/10 1/58 0/40 0/23
• +Saquinavir 0/10 0/56 0/40 0/22
• +Tipranavir 0/10 0/58 0/41 1/25
• + 
• +
• -Alle in diesem Abschnitt beschriebenen klinischen Studien wurden mit Darunavir in Anwendung mit niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt. Die verstärkende Wirkung von Cobicistat auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurde in einer Phase-I-Studie an gesunden Probanden untersucht, denen einmal täglich 800 mg Darunavir mit 150 mg Cobicistat oder mit 100 mg Ritonavir verabreicht wurde. Bei Verstärkung mit Cobicistat waren die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir im Steady-State gleich wie bei Verstärkung mit Ritonavir. Informationen zu Cobicistat sind der Fachinformation des Präparats zu entnehmen.
• +Alle in diesem Abschnitt beschriebenen klinischen Studien wurden mit Darunavir in Anwendung mit niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt. Die verstärkende Wirkung von Cobicistat auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurde in einer Phase-I-Studie an gesunden Probanden untersucht, denen einmal täglich 800 mg Darunavir mit 150 mg Cobicistat oder mit 100 mg Ritonavir verabreicht wurde. Bei Verstärkung mit Cobicistat waren die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir im Steady-State gleich wie bei Verstärkung mit Ritonavir. Informationen zu Cobicistat sind der Fachinformation des Präparats zu entnehmen.
• -Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-naïven Patienten
• -Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich verwendet.
• +Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-naïven Patienten
• +Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich verwendet.
• - ARTEMIS
• - Woche 48a Woche 96b
• -Behandlungserfolg Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N= 346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenz-intervall der Differenz) Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N= 346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenz-intervall der Differenz)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/mlc Alle Patienten 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% (-0,5; 11,2)d 79,0% (271) 70,8% (245) 8,2% (1,7; 14,7)d
• -Mit Baseline HIV-RNA <100'000 85,8% (194/226) 84,5% (191/226) 1,3% (-5,2; 7,9)d 80,5% (182/226) 75,2% (170/226) 5,3% (-2,3; 13,0)d
• -Mit Baseline HIV-RNA ≥100'000 79,5% (93/117) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6; 24,1)d 76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 13,6% (1,9; 25,3)d
• -Mit Baseline CD4+-Zellzahl <200 79,4% (112/141) 70,3% (104/148) 9,2% (-0,8; 19,2)d 78,7% (111/141) 64,9% (96/148) 13,9% (3,5; 24,2)d
• -Mit Baseline CD4+-Zellzahl ≥200 86,6% (175/202) 84,3% (167/198) 2,3% (-4,6; 9,2)d 79,2% (160/202) 75,3% (149/198) 4,0% (-4,3; 12,2)d
• -Mittlere CD4+ Zellzahl-Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e 137 141 171 188
• + ARTEMIS
• + Woche 48a Woche 96b
• +Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir8 Lopinavir/Ritonavir8 Behandlungsunterschi Darunavir/Ritonavir8 Lopinavir/Ritonavir8 Behandlungsunterschi
• + 00/100 mg einmal 00/200 mg pro TagN= ed(95% Konfidenz-int 00/100 mg einmal 00/200 mg pro TagN= ed(95% Konfidenz-int
• + täglichN= 343 346 ervallder Differenz) täglichN= 343 346 ervallder Differenz)
• +HIV-1-RNA <50 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% (-0,5; 11,2)d 79,0% (271) 70,8% (245) 8,2% (1,7; 14,7)d
• +Kopien/mlcAlle
• +Patienten
• +Mit BaselineHIV-RNA< 85,8% (194/226) 84,5% (191/226) 1,3% (-5,2; 7,9)d 80,5% (182/226) 75,2% (170/226) 5,3% (-2,3; 13,0)d
• +100'000
• +Mit BaselineHIV-RNA≥ 79,5% (93/117) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6; 24,1)d 76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 13,6% (1,9; 25,3)d
• +100'000
• +Mit BaselineCD4+-Zel 79,4% (112/141) 70,3% (104/148) 9,2% (-0,8; 19,2)d 78,7% (111/141) 64,9% (96/148) 13,9% (3,5; 24,2)d
• +lzahl<200
• +Mit BaselineCD4+-Zel 86,6% (175/202) 84,3% (167/198) 2,3% (-4,6; 9,2)d 79,2% (160/202) 75,3% (149/198) 4,0% (-4,3; 12,2)d
• +lzahl≥200
• +Mittlere CD4+-Zellza 137 141 171 188
• +hl-Veränderunggegenü
• +ber Baseline(x
• +106/l)e
• + 
• -e Non-completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt
• -In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, «Intent-To-Treat»- (ITT) und «On Protocol»-(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.
• -Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-erfahrenen Patienten und Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten
• -ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-erfahrenen HIV-1-infizierten Patienten mit HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.
• +e Non-completer wird als "Versager" gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt
• +In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, "Intent-To-Treat" - (ITT) und "On Protocol" -(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.
• +Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-erfahrenen Patienten und Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten
• +ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-erfahrenen HIV-1-infizierten Patienten mit HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.
• -Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich + OBR N= 294 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N= 296 Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)
• -HIV-1 RNA <50 Kopien/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b
• -Baseline HIV-1 RNA (Kopien/ml)
• -<100'000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)
• -≥100'000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
• -Baseline CD4+ Zellzahl (x 106/l)
• -≥100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)
• -<100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
• +Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir800 Darunavir/Ritonavir600 Behandlungsunterschied(
• + /100 mg einmal /100 mg zweimal 95% Konfidenzintervalld
• + täglich + OBRN= 294 täglich + OBRN= 296 er Differenz)
• +HIV-1 RNA <50 Kopien/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b
• +Baseline HIV-1 RNA
• +(Kopien/ml)
• +<100'000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)
• +≥100'000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
• +Baseline CD4+ Zellzahl
• +(x 106/l)
• +≥100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)
• +<100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
• -Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
• -Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6)
• -Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7)
• -Anderec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)
• -CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e 108 112 -5d (-25; 16)
• +Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
• +Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6)
• +Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7)
• +Anderec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)
• +CD4+-ZellzahlMittlere 108 112 -5d (-25; 16)
• +Veränderunggegenüber
• +Baseline(x 106/l)e
• + 
• -e «Last Observation Carried Forward»-Bewertung
• -In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%).
• -Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-erfahrenen Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von <100x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.
• -Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten
• -Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) bei ART-erfahrenen Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie TITAN mit ART-erfahrenen Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie ODIN mit ART-erfahrenen Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-erfahrenen Patienten mit einem hohen Grad an PI-Resistenz.
• -TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir, zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART-erfahrenen Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird. Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).
• +e "Last Observation Carried Forward" -Bewertung
• +In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%).
• +Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-erfahrenen Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von <100x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.
• +Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten
• +Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) bei ART-erfahrenen Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie TITAN mit ART-erfahrenen Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie ODIN mit ART-erfahrenen Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-erfahrenen Patienten mit einem hohen Grad an PI-Resistenz.
• +TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir, zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART-erfahrenen Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird. Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).
• - TITAN
• -Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N= 298 Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich + OBR N= 297 Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/mla 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1)b
• -CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)c 88 81
• + TITAN
• +Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir600 Lopinavir/Ritonavir400 Behandlungsunterschied(
• + /100 mg zweimal /100 mg zweimal 95% Konfidenzintervalld
• + täglich + OBRN= 298 täglich + OBRN= 297 er Differenz)
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/mla 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1)b
• +CD4+-ZellzahlMittlere 88 81
• +Veränderunggegenüber
• +Baseline(x 106/l)c
• + 
• -POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.
• +POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.
• - Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2
• - Woche 48 Woche 96
• -Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich n= 131 Kontrolle n= 124 Behandlungsunterschied Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich n= 131 Kontrolle n= 124 Behandlungsunterschied
• -HIV RNA <50 Kopien/mla 45,0% (59) 11,3% (14) 33,7% (23,4%; 44,1%)c 38,9% (51) 8,9% (11) 30,1% (20,1; 40,0)c
• -CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x106/l)b 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83,9; 153,4)c
• + Kombinierte Daten
• + aus POWER 1 und
• + POWER 2
• + Woche 48 Woche 96
• +Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir6 Kontrollen= 124 Behandlungsunterschi Darunavir/Ritonavir6 Kontrollen= 124 Behandlungsunterschi
• + 00/100 mgzweimal ed 00/100 mgzweimal ed
• + täglichn= 131 täglichn= 131
• +HIV RNA<50 Kopien/ml 45,0% (59) 11,3% (14) 33,7% (23,4%; 38,9% (51) 8,9% (11) 30,1% (20,1; 40,0)c
• +a 44,1%)c
• +CD4+-ZellzahlMittler 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83,9; 153,4)c
• +e Veränderunggegenüb
• +er Baseline (x106/l)
• +b
• + 
• -b «Last Observation Carried Forward»-Bewertung
• +b "Last Observation Carried Forward" -Bewertung
• -Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): «As treated»-Analyse der POWER- und DUET-Studien
• - Anzahl der Baseline-Mutationena Baseline DRV-FCb
• -Ansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24%, n/N Alle Bereiche 0-2 3 ≥4 Alle Bereiche ≤10 10-40 >40
• -Alle Patienten 45% 455/1014 54% 359/660 39% 67/172 12% 20/171 45% 455/1014 55% 364/659 29% 59/203 8% 9/118
• -Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENFc 39% 290/741 50% 238/477 29% 35/120 7% 10/135 39% 290/741 51% 244/477 17% 25/147 5% 5/94
• -Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENFd 60% 165/273 66% 121/183 62% 32/52 28% 10/36 60% 165/273 66% 120/182 61% 34/56 17% 4/24
• +Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): "As treated" -Analyse der POWER- und DUET-Studien
• + Anzahl der Baseline- Baseline DRV-FCb
• + Mutationena
• +Ansprechen(HIV-1-RNA Alle Bereiche 0-2 3 ≥4 Alle Bereiche ≤10 10-40 >40
• + <50 Kopien/mlin
• +Woche 24%, n/N
• +Alle Patienten 45%455/1014 54%359/660 39%67/172 12%20/171 45%455/1014 55%364/659 29%59/203 8%9/118
• +Patienten ohne oder 39%290/741 50%238/477 29%35/120 7%10/135 39%290/741 51%244/477 17%25/147 5%5/94
• +miterneuter Anwendun
• +g von ENFc
• +Patienten mit 60%165/273 66%121/183 62%32/52 28%10/36 60%165/273 66%120/182 61%34/56 17%4/24
• +erstmaligerAnwendung
• + von ENFd
• + 
• +
• -c «Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben
• -d «Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben
• +c "Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF" sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben
• +d "Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF" sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben
• -DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg wiegend evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.
• -In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z.B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.
• +DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg wiegend evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe "Dosierung/Anwendung" für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.
• +In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z.B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.
• -Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir N= 80
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/mla 47,5% (38)
• -CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 147
• +Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/RitonavirN= 80
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/mla 47,5% (38)
• +CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 147
• + 
• +
• -b Non-completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.
• -Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. Rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non-Responder) hatten.
• +b Non-completer wird als "Versager" gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.
• +Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. Rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non-Responder) hatten.
• -ARIEL war eine offene Phase-II-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir orale Suspension mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 21 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der Anteil der Patienten mit einer bestätigten Plasma-Viruslast von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml (ITT-TLOVR) beurteilt (Dosierungsempfehlungen entsprechend dem Körpergewicht siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Beginn der Studie betrug der mittlere Plasma-HIV-1-RNA-Wert 4,34 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl 927x 106 Zellen/l (Bereich: 209 bis 2,429x 106 Zellen/l) und der mediane Anteil der CD4+ Zellen 27,7% (Bereich: 15,6% bis 51,1%).
• +ARIEL war eine offene Phase-II-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir orale Suspension mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 21 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der Anteil der Patienten mit einer bestätigten Plasma-Viruslast von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml (ITT-TLOVR) beurteilt (Dosierungsempfehlungen entsprechend dem Körpergewicht siehe "Dosierung/Anwendung" ). Zu Beginn der Studie betrug der mittlere Plasma-HIV-1-RNA-Wert 4,34 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl 927x 106 Zellen/l (Bereich: 209 bis 2,429x 106 Zellen/l) und der mediane Anteil der CD4+ Zellen 27,7% (Bereich: 15,6% bis 51,1%).
• -Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir allein betrug ungefähr 37% und stieg in Gegenwart von 100 mg Ritonavir 2x täglich auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Darunavir bei gleichzeitiger oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir und 100 mg Ritonavir 2x täglich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir (siehe «Interaktionen»).
• +Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir allein betrug ungefähr 37% und stieg in Gegenwart von 100 mg Ritonavir 2x täglich auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Darunavir bei gleichzeitiger oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir und 100 mg Ritonavir 2x täglich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir (siehe "Interaktionen" ).
• -Parameter Mittelwert ± Standardabweichung Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2x täglich n= 119
• -AUC12h (ng x h/ml) 62349 ± 16143
• -Cmax (ng/ml)* 6468 ± 1697
• -C0h (ng/ml) 3578 ± 1151
• +ParameterMittelwert ± Standardabweichung Darunavir/Ritonavir600/100 mg 2x täglichn= 119
• +AUC12h (ng x h/ml) 62349 ± 16143
• +Cmax (ng/ml)* 6468 ± 1697
• +C0h (ng/ml) 3578 ± 1151
• + 
• +
• -Nach einer 400/100 mg-14C-Darunavir/Ritonavir-Dosis wurden ungefähr 79,5% der verabreichten Dosis von 14C-Darunavir in den Fäzes und 13,9% im Urin wiedergefunden. Das unveränderte Darunavir machte in den Fäzes ungefähr 41,2% und im Urin ungefähr 7,7% der verabreichten Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug in der Kombination mit Ritonavir ungefähr 15 Stunden und in der Kombination mit Cobicistat ungefähr 11 Stunden. Die intravenöse Clearance von Darunavir allein (150 mg) war 32,8 l/Stunde und in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir 5,9 l/Stunde.
• +Nach einer 400/100 mg-14C-Darunavir/Ritonavir-Dosis wurden ungefähr 79,5% der verabreichten Dosis von 14C-Darunavir in den Fäzes und 13,9% im Urin wiedergefunden. Das unveränderte Darunavir machte in den Fäzes ungefähr 41,2% und im Urin ungefähr 7,7% der verabreichten Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug in der Kombination mit Ritonavir ungefähr 15 Stunden und in der Kombination mit Cobicistat ungefähr 11 Stunden. Die intravenöse Clearance von Darunavir allein (150 mg) war 32,8 l/Stunde und in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir 5,9 l/Stunde.
• -Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 74 vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen von Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2x täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Medianwerte (Bereich) der AUC12h und C0h von Darunavir in dieser pädiatrischen Population betrugen 63'670 (33'527; 115'360) ng x h/ml bzw. 3'888 (1'836; 7'821) ng x h/ml.
• -Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 19 antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg bis <20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen bei Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2x täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die medianen Werte (Bereich) der AUC12h und der C0h für Darunavir bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 10 bis <15 kg betrugen 62,0 (44,8; 131) µg x h/ml bzw. 4'126 (2'456; 9'361) ng/ml und 65,8 (56,2; 147) µg x h/ml bzw. 3'965 (3'046; 10'292) ng/ml bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 bis <20 kg.
• +Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 74 vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen von Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2x täglich vergleichbar war (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die Medianwerte (Bereich) der AUC12h und C0h von Darunavir in dieser pädiatrischen Population betrugen 63'670 (33'527; 115'360) ng x h/ml bzw. 3'888 (1'836; 7'821) ng x h/ml.
• +Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 19 antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg bis <20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen bei Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2x täglich vergleichbar war (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die medianen Werte (Bereich) der AUC12h und der C0h für Darunavir bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 10 bis <15 kg betrugen 62,0 (44,8; 131) µg x h/ml bzw. 4'126 (2'456; 9'361) ng/ml und 65,8 (56,2; 147) µg x h/ml bzw. 3'965 (3'046; 10'292) ng/ml bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 bis <20 kg.
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von HIV-infizierten Patienten zeigte, dass sich die Pharmakokinetik von Darunavir der in der Altersspanne (18–75) bewerteten HIV-infizierten Patienten nicht erheblich unterschied (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von HIV-infizierten Patienten zeigte, dass sich die Pharmakokinetik von Darunavir der in der Altersspanne (18–75) bewerteten HIV-infizierten Patienten nicht erheblich unterschied (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Ergebnisse einer Massebilanzstudie mit 14C-Darunavir/Ritonavir zeigten, dass ungefähr 7,7% der verabreichten Darunavir-Dosis als unveränderte Substanz mit dem Urin ausgeschieden wird. Da Darunavir und Ritonavir stark an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden. Eine pharmakokinetische Populationsstudie zeigte, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Ergebnisse einer Massebilanzstudie mit 14C-Darunavir/Ritonavir zeigten, dass ungefähr 7,7% der verabreichten Darunavir-Dosis als unveränderte Substanz mit dem Urin ausgeschieden wird. Da Darunavir und Ritonavir stark an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden. Eine pharmakokinetische Populationsstudie zeigte, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe "Kontraindikationen" , "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Mehrfachdosisstudie mit Darunavir, verabreicht mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich, wurde gezeigt, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir in Probanden mit leichter (Child-Pugh Class A, n= 8) und mässiger (Child-Pugh Class B, n= 8) Leberfunktionsstörung mit jenen in gesunden Probanden vergleichbar war. Die Auswirkung von schweren Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Darunavir ist nicht untersucht worden (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Mehrfachdosisstudie mit Darunavir, verabreicht mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich, wurde gezeigt, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir in Probanden mit leichter (Child-Pugh Class A, n= 8) und mässiger (Child-Pugh Class B, n= 8) Leberfunktionsstörung mit jenen in gesunden Probanden vergleichbar war. Die Auswirkung von schweren Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Darunavir ist nicht untersucht worden (siehe "Kontraindikationen" , "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschaftstrimenon (n=12)a 3. Schwangerschafts-trimenon (n=12) Postpartal (6-12 Wochen) (n=12)
• -Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364
• -AUC12h, ng x h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340
• -Cmin, ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216
• +Pharmakokinetik von Darunavir 2. Schwangerschaftstr 3. Schwangerschafts-t Postpartal(6-12
• +gesamt(Mittelwert ± SD) imenon(n=12)a rimenon(n=12) Wochen)(n=12)
• +Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364
• +AUC12h, ng x h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340
• +Cmin, ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216
• -a n=11 für AUC12h
• + 
• +a n=11 für AUC12h
• -Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschafts-trimenon (n=17) 3. Schwangerschafts-trimenon (n=15) Postpartal (6-12 Wochen) (n=16)
• -Cmax, ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704
• -AUC12h, ng x h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241
• -Cmin, ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141
• +Pharmakokinetik von Darunavir 2. Schwangerschafts-t 3. Schwangerschafts-t Postpartal(6-12
• +gesamt(Mittelwert ± SD) rimenon(n=17) rimenon(n=15) Wochen)(n=16)
• +Cmax, ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704
• +AUC12h, ng x h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241
• +Cmin, ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141
• + 
• +
• -Pharmakokinetik von Gesamt-Darunavir (Mittelwert ± Std.-Abw.) 2. Schwangerschaftstrimenon N=7 3. Schwangerschafts-trimenon N=6 Postpartal N=6
• -Cmax, ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199
• -AUC24h, ng x h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862
• -Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344
• +Pharmakokinetik von Gesamt-Darun 2. Schwangerschaftstr 3. Schwangerschafts-t PostpartalN=6
• +avir(Mittelwert ± Std.-Abw.) imenonN=7 rimenonN=6
• +Cmax, ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199
• +AUC24h, ng x h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862
• +Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344
• + 
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Darunavir Sandoz Filmtabletten 400 mg 60 in Flaschen und Blistern*. (A)
• -Darunavir Sandoz Filmtabletten 600 mg 60 in Flaschen und Blistern*. (A)
• -Darunavir Sandoz Filmtabletten 800 mg 30 in Flaschen und Blistern*. (A)
• +Darunavir Sandoz Filmtabletten 400 mg 60 in Flaschen und Blistern*. (A)
• +Darunavir Sandoz Filmtabletten 600 mg 60 in Flaschen und Blistern*. (A)
• +Darunavir Sandoz Filmtabletten 800 mg 30 in Flaschen und Blistern*. (A)