• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 100 mg bzw. 150 mg Olaparib.
• +Lynparza 100 mg Filmtabletten sind (dunkel)gelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung "OP 100" .
• +Lynparza 150 mg Filmtabletten sind grün/graue, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung "OP 150" .
• -Lynparza Filmtabletten, in Kombination mit Bevacizumab (Bevacizumab Dosierung siehe «Dosierung/Anwendung»), sind indiziert als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem (FIGO Stadium III und IV) high-grade serösem Ovarialkarzinom bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission im Anschluss an eine mit Bevacizumab kombinierte Platin-Taxan-haltige Erstlinien-Chemotherapie und deren Ovarialkarzinom eine BRCA-Mutation oder eine andere homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität aufweist (HRD Testung siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Lynparza Filmtabletten, in Kombination mit Bevacizumab (Bevacizumab Dosierung siehe "Dosierung/Anwendung" ), sind indiziert als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem (FIGO Stadium III und IV) high-grade serösem Ovarialkarzinom bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission im Anschluss an eine mit Bevacizumab kombinierte Platin-Taxan-haltige Erstlinien-Chemotherapie und deren Ovarialkarzinom eine BRCA-Mutation oder eine andere homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität aufweist (HRD Testung siehe "Dosierung/Anwendung" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung bei erwachsenen Patienten mit gBRCA-mutiertem HER2-negativem frühem Hochrisiko- Mammakarzinom, die zuvor mit neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung bei erwachsenen Patienten mit gBRCA-mutiertem HER2-negativem frühem Hochrisiko- Mammakarzinom, die zuvor mit neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Erhaltungstherapie (Monotherapie) bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas mit gBRCA-Mutation, deren Erkrankung während mindestens 16 Wochen einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie nicht fortgeschritten ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Erhaltungstherapie (Monotherapie) bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas mit gBRCA-Mutation, deren Erkrankung während mindestens 16 Wochen einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie nicht fortgeschritten ist (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom und BRCA-Mutation (Keimbahn und/oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung mit einem New Hormonal Agent fortgeschritten ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom und BRCA-Mutation (Keimbahn und/oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung mit einem New Hormonal Agent fortgeschritten ist (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza muss bestätigt sein, dass bei der Patientin entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere HRD mit genomischer Instabilität vorliegt. Der Nachweis einer HRD mit genomischer Instabilität muss mit einer validierten Testmethode erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza muss bestätigt sein, dass bei der Patientin entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere HRD mit genomischer Instabilität vorliegt. Der Nachweis einer HRD mit genomischer Instabilität muss mit einer validierten Testmethode erfolgen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza Filmtabletten muss bestätigt sein, dass eine BRCA Genmutation vorliegt (unter Verwendung von Tumor-DNA aus einer Gewebeprobe oder Keimbahn-DNA ) (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Patienten, die Lynparza erhalten, sollten zusätzlich eine Androgendeprivationstherapie (ADT) erhalten (siehe PROfound-Studie in «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).
• +Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza Filmtabletten muss bestätigt sein, dass eine BRCA Genmutation vorliegt (unter Verwendung von Tumor-DNA aus einer Gewebeprobe oder Keimbahn-DNA ) (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Patienten, die Lynparza erhalten, sollten zusätzlich eine Androgendeprivationstherapie (ADT) erhalten (siehe PROfound-Studie in "Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit" ).
• -Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der zugrundeliegenden Erkrankung fortzusetzen. Es gibt keine Daten über die Nachbehandlung mit Lynparza nach erfolgtem Rückfall (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der zugrundeliegenden Erkrankung fortzusetzen. Es gibt keine Daten über die Nachbehandlung mit Lynparza nach erfolgtem Rückfall (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Zur Minderung unerwünschter Ereignisse kann die Therapie mit Lynparza unterbrochen werden bis sich die Beschwerden zurückbilden. Danach kann die Therapie mit gleicher Dosierung fortgeführt werden. Bei wiederholtem Auftreten sollte die Therapie mit Lynparza erneut unterbrochen und eine Dosisanpassung erwogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Zur Minderung unerwünschter Ereignisse kann die Therapie mit Lynparza unterbrochen werden bis sich die Beschwerden zurückbilden. Danach kann die Therapie mit gleicher Dosierung fortgeführt werden. Bei wiederholtem Auftreten sollte die Therapie mit Lynparza erneut unterbrochen und eine Dosisanpassung erwogen werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die gleichzeitige Verabreichung starker oder moderater CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und die Gabe anderweitiger Arzneimittel sollte in Erwägung gezogen werden. Ist die Anwendung eines starken oder moderaten CYP3A-Inhibitors unumgänglich, so wird empfohlen, die Lynparza Dosis bei einem starken CYP3A-Inhibitor auf 100 mg (eine 100 mg Filmtablette) zweimal täglich zu reduzieren (entsprechend einer Gesamtdosis von 200 mg pro Tag) oder bei einem moderaten CYP3A-Inhibitor auf 150 mg (eine 150 mg Filmtablette) zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 300 mg pro Tag) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung starker oder moderater CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und die Gabe anderweitiger Arzneimittel sollte in Erwägung gezogen werden. Ist die Anwendung eines starken oder moderaten CYP3A-Inhibitors unumgänglich, so wird empfohlen, die Lynparza Dosis bei einem starken CYP3A-Inhibitor auf 100 mg (eine 100 mg Filmtablette) zweimal täglich zu reduzieren (entsprechend einer Gesamtdosis von 200 mg pro Tag) oder bei einem moderaten CYP3A-Inhibitor auf 150 mg (eine 150 mg Filmtablette) zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 300 mg pro Tag) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -Bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 31-50 ml/min) wird eine Lynparza Dosis von 200 mg (zwei 100 mg Filmtabletten) zweimal täglich empfohlen (entsprechend einer Gesamtdosis von 400 mg am Tag). Die Anwendung von Lynparza wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) nicht empfohlen, da keine Studien zu Sicherheit und Pharmakokinetik für diese Patienten vorliegen. Lynparza kann bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >51-80 ml/min) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 31-50 ml/min) wird eine Lynparza Dosis von 200 mg (zwei 100 mg Filmtabletten) zweimal täglich empfohlen (entsprechend einer Gesamtdosis von 400 mg am Tag). Die Anwendung von Lynparza wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) nicht empfohlen, da keine Studien zu Sicherheit und Pharmakokinetik für diese Patienten vorliegen. Lynparza kann bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >51-80 ml/min) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Lynparza kann bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A oder B) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Lynparza bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification C) wird nicht empfohlen, da Sicherheit und Pharmakokinetik bei diesen Patienten nicht untersucht wurden.
• +Lynparza kann bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A oder B) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Anwendung von Lynparza bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification C) wird nicht empfohlen, da Sicherheit und Pharmakokinetik bei diesen Patienten nicht untersucht wurden.
• -Bei Patienten, die Lynparza erhielten, wurde hämatologische Toxizität beobachtet, darunter Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie. Die Behandlung mit Lynparza darf erst begonnen werden, wenn sich der Patient von der hämatologischen Toxizität einer früheren Chemotherapie erholt hat (Konzentration von Hämoglobin, Thrombozyten und Neutrophile innerhalb des Normbereichs oder entsprechend Grad 1 nach CTCAE). Ein grosses Blutbild zu Beginn der Behandlung, gefolgt von monatlichem Monitoring in den ersten 12 Behandlungsmonaten und anschliessend in regelmässigen Abständen, wird empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die Lynparza erhielten, wurde hämatologische Toxizität beobachtet, darunter Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie. Die Behandlung mit Lynparza darf erst begonnen werden, wenn sich der Patient von der hämatologischen Toxizität einer früheren Chemotherapie erholt hat (Konzentration von Hämoglobin, Thrombozyten und Neutrophile innerhalb des Normbereichs oder entsprechend Grad 1 nach CTCAE). Ein grosses Blutbild zu Beginn der Behandlung, gefolgt von monatlichem Monitoring in den ersten 12 Behandlungsmonaten und anschliessend in regelmässigen Abständen, wird empfohlen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Unter Behandlung mit Olaparib wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS) und/oder akute myeloide Leukämie (AML) beobachtet, grösstenteils mit tödlichem Ausgang (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sollten unter der Behandlung mit Lynparza ein MDS und/oder eine AML bestätigt werden, wird empfohlen Lynparza abzusetzen und die Patienten entsprechend zu behandeln.
• +Unter Behandlung mit Olaparib wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS) und/oder akute myeloide Leukämie (AML) beobachtet, grösstenteils mit tödlichem Ausgang (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Sollten unter der Behandlung mit Lynparza ein MDS und/oder eine AML bestätigt werden, wird empfohlen Lynparza abzusetzen und die Patienten entsprechend zu behandeln.
• -Bei einer kleinen Anzahl von Patienten, die Lynparza erhielten, wurde Pneumonitis beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Wurde Lynparza in klinischen Studien in Kombination mit anderen Therapien verwendet, wurde teilweise ein tödlicher Ausgang beobachtet. Wenn Patienten neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome aufweisen, wie Dyspnoe, Husten und Fieber, oder wenn eine Abnormität bei der radiologischen Untersuchung des Brustkorbs auftritt, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen und eine sofortige Untersuchung einzuleiten. Wird eine Pneumonitis bestätigt, ist die Behandlung mit Lynparza abzusetzen und der Patient entsprechend zu behandeln.
• +Bei einer kleinen Anzahl von Patienten, die Lynparza erhielten, wurde Pneumonitis beobachtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Wurde Lynparza in klinischen Studien in Kombination mit anderen Therapien verwendet, wurde teilweise ein tödlicher Ausgang beobachtet. Wenn Patienten neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome aufweisen, wie Dyspnoe, Husten und Fieber, oder wenn eine Abnormität bei der radiologischen Untersuchung des Brustkorbs auftritt, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen und eine sofortige Untersuchung einzuleiten. Wird eine Pneumonitis bestätigt, ist die Behandlung mit Lynparza abzusetzen und der Patient entsprechend zu behandeln.
• -In der PROfound-Studie trat eine Lungenentzündung (einschliesslich Aspirationspneumonie) bei 6.6 % der Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs auf, die Lynparza plus Androgendeprivationstherapie (ADT) erhielten, verglichen mit 3.1 % der Patienten, die New Hormonal Agent (NHA) plus ADT erhielten. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Lungenentzündung überwacht und medizinisch angemessen behandelt werden.
• +In der PROfound-Studie trat eine Lungenentzündung (einschliesslich Aspirationspneumonie) bei 6.6 % der Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs auf, die Lynparza plus Androgendeprivationstherapie (ADT) erhielten, verglichen mit 3.1 % der Patienten, die New Hormonal Agent (NHA) plus ADT erhielten. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Lungenentzündung überwacht und medizinisch angemessen behandelt werden.
• -In der PAOLA-1-Studie wurden venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Lungenembolien, im Olaparib/Bevacizumab Arm häufiger (5%) beobachtet als im Placebo/Bevacizumab Arm (2%) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Lungenembolien, traten bei 7.8 % der Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs auf, die Lynparza plus ADT erhielten, verglichen mit 3.1 % der Patienten, die in der PROfound-Studie NHA plus ADT erhielten.
• +In der PAOLA-1-Studie wurden venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Lungenembolien, im Olaparib/Bevacizumab Arm häufiger (5%) beobachtet als im Placebo/Bevacizumab Arm (2%) (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Lungenembolien, traten bei 7.8 % der Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs auf, die Lynparza plus ADT erhielten, verglichen mit 3.1 % der Patienten, die in der PROfound-Studie NHA plus ADT erhielten.
• -Bei Patienten, die mit Olaparib behandelt wurden, wurden Fälle von Lebertoxizität berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten klinischer Symptome oder Anzeichen, die auf Lebertoxizität hindeuten, ist eine umgehende klinische Beurteilung des Patienten sowie eine Messung der Leberwerte durchzuführen. Bei Patienten, die mit Lynparza behandelt wurden, wurden nach der Markteinführung seltene Fälle von arzneimittelbedingtem Leberschaden (DILI) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Verdacht auf einen arzneimittelbedingten Leberschaden (DILI) sollte die Behandlung unterbrochen werden. Wird ein arzneimittelbedingter Leberschaden (DILI) bestätigt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +Bei Patienten, die mit Olaparib behandelt wurden, wurden Fälle von Lebertoxizität berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Auftreten klinischer Symptome oder Anzeichen, die auf Lebertoxizität hindeuten, ist eine umgehende klinische Beurteilung des Patienten sowie eine Messung der Leberwerte durchzuführen. Bei Patienten, die mit Lynparza behandelt wurden, wurden nach der Markteinführung seltene Fälle von arzneimittelbedingtem Leberschaden (DILI) berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Verdacht auf einen arzneimittelbedingten Leberschaden (DILI) sollte die Behandlung unterbrochen werden. Wird ein arzneimittelbedingter Leberschaden (DILI) bestätigt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit starken oder moderaten CYP3A-Modulatoren wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit starken oder moderaten CYP3A-Modulatoren wird nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
• -Bei der Anwendung von Lynparza in Kombination mit Bevacizumab muss die Fachinformation von Bevacizumab für weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Bei der Anwendung von Lynparza in Kombination mit Bevacizumab muss die Fachinformation von Bevacizumab für weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Falls starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden müssen, sollte die Olaparib-Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Falls starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden müssen, sollte die Olaparib-Dosis reduziert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Olaparib ist aufgrund des teratogenen und klastogenen Potentials während einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Präklinische Daten»). Es gibt keine Studien bei schwangeren Frauen.
• +Olaparib ist aufgrund des teratogenen und klastogenen Potentials während einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe "Präklinische Daten" ). Es gibt keine Studien bei schwangeren Frauen.
• -Basierend auf Erkenntnissen aus genetischen Toxizitäts- und Reproduktionsstudien in Tieren, müssen männliche Patienten während der Therapie sowie in den 3 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis Lynparza eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau haben. Männliche Patienten dürfen während der Therapie und in den 3 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis Lynparza kein Sperma spenden.
• +Basierend auf Erkenntnissen aus genetischen Toxizitäts- und Reproduktionsstudien in Tieren, müssen männliche Patienten während der Therapie sowie in den 3 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis Lynparza eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau haben. Männliche Patienten dürfen während der Therapie und in den 3 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis Lynparza kein Sperma spenden.
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich Myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloide Leukämie (AML)a
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig Anämiea (34%; Grad ≥3: 14%), Neutropeniea (15%; Grad ≥3: 5,2%), Leukozytopeniea (12%; Grad ≥3: 2,4%)
• -Häufig: Lymphozytopeniea, Thrombozytopeniea
• -Gelegentlich Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens
• +Gutartige, bösartige und nicht
• +spezifizierte Neubildungen (einschl.
• +Zysten und Polypen)
• +Gelegentlich Myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloide
• + Leukämie (AML)a
• +Erkrankungen des Blutes und des
• +Lymphsystems
• +Sehr häufig Anämiea (34%; Grad ≥3: 14%), Neutropeniea (15%; Grad ≥3:
• + 5,2%), Leukozytopeniea (12%; Grad ≥3: 2,4%)
• +Häufig: Lymphozytopeniea, Thrombozytopeniea
• +Gelegentlich Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens
• -Gelegentlich Überempfindlichkeita,
• -Selten Angioödem*
• +Gelegentlich Überempfindlichkeita,
• +Selten Angioödem*
• -Sehr häufig verminderter Appetit (19%; Grad ≥3: 0,5%)
• +Sehr häufig verminderter Appetit (19%; Grad ≥3: 0,5%)
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (16%; Grad ≥3: 0,2%), Dysgeusiea (13 %; Grad ≥3: keine Angaben), Schwindel (12%; Grad ≥3: 0,2%)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig Hustena (13%, Grad ≥3: 0,1%), Dyspnoea (11%; Grad ≥3: 1,0%)
• -Gelegentlich Pneumonitisa
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (16%; Grad ≥3: 0,2%), Dysgeusiea (13 %;
• + Grad ≥3: keine Angaben), Schwindel (12%; Grad ≥3: 0,2%)
• +Erkrankungen der Atemwege, des
• +Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig Hustena (13%, Grad ≥3: 0,1%), Dyspnoea (11%; Grad ≥3:
• + 1,0%)
• +Gelegentlich Pneumonitisa
• -Häufig Lungenembolie, Thromboembolie (venös)a
• +Häufig Lungenembolie, Thromboembolie (venös)a
• -Sehr häufig Übelkeit (58%; Grad ≥3: 1,3%), Erbrechen (29%; Grad ≥3: 1,4%), Diarrhö (22%; Grad ≥3: 0,9%) und Dyspepsie (10%; Grad ≥3:<0,1%)
• -Häufig Schmerzen im Oberbauch und Stomatitisa
• +Sehr häufig Übelkeit (58%; Grad ≥3: 1,3%), Erbrechen (29%; Grad ≥3:
• + 1,4%), Diarrhö (22%; Grad ≥3: 0,9%) und Dyspepsie (10%;
• + Grad ≥3:<0,1%)
• +Häufig Schmerzen im Oberbauch und Stomatitisa
• -Häufig Transaminasen erhöht
• -Selten Arzneimittelbedingter Leberschaden*
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig Hautausschlaga
• -Gelegentlich Dermatitisa
• -Selten Erythema nodosum
• +Häufig Transaminasen erhöht
• +Selten Arzneimittelbedingter Leberschaden*
• +Erkrankungen der Haut und des
• +Unterhautgewebes
• +Häufig Hautausschlaga
• +Gelegentlich Dermatitisa
• +Selten Erythema nodosum
• -Häufig Anstieg des Kreatininspiegels im Blut (siehe Abschnitt unten)
• +Häufig Anstieg des Kreatininspiegels im Blut (siehe Abschnitt
• + unten)
• -Sehr häufig Fatigue (einschliesslich Asthenie) (51 %; Grad ≥3: 4,0 %)
• -Häufig Periphere Ödeme
• +Sehr häufig Fatigue (einschliesslich Asthenie) (51 %; Grad ≥3: 4,0 %)
• +Häufig Periphere Ödeme
• + 
• +
• -Sehr häufig Bluthochdruck (46% vs. 3%; Grad ≥3 19% vs. 1%; schwerwiegend 9% vs. 0%)
• +Sehr häufig Bluthochdruck (46% vs. 3%; Grad ≥3 19% vs. 1%;
• + schwerwiegend 9% vs. 0%)
• -Häufig Proteinurie Grad ≥3 (0.9% vs. 0.3%)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig Schleimhautentzündungen Grad ≥3 (1.1% vs. 0)
• +Häufig Proteinurie Grad ≥3 (0.9% vs. 0.3%)
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
• +Verabreichungsort
• +Häufig Schleimhautentzündungen Grad ≥3 (1.1% vs. 0)
• -a MDS/AML schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom und myeloische Leukämie; siehe «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»
• + 
• +a MDS/AML schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom und myeloische Leukämie; siehe "Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen"
• -Eine Untersuchung des grossen Blutbilds bei Baseline und nachfolgende monatliche Kontrollen werden für die ersten 12 Behandlungsmonate sowie danach in periodischen Abständen empfohlen, um während der Behandlung klinisch signifikante Veränderungen dieser Parameter zu beobachten, die gegebenenfalls eine Dosisunterbrechung bzw. -verringerung und/oder eine weitere Behandlung erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Untersuchung des grossen Blutbilds bei Baseline und nachfolgende monatliche Kontrollen werden für die ersten 12 Behandlungsmonate sowie danach in periodischen Abständen empfohlen, um während der Behandlung klinisch signifikante Veränderungen dieser Parameter zu beobachten, die gegebenenfalls eine Dosisunterbrechung bzw. -verringerung und/oder eine weitere Behandlung erforderlich machen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• +Siehe "Wirkungsmechanismus" .
• -SOLO1 war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie, zur Untersuchung der Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie mit Lynparza (300 mg [2 Tabletten zu 150 mg] zweimal täglich) bei fortgeschrittenem (FIGO-Stadium III-IV) high-grade serösem (96%) oder endometrioidem (2%) BRCA-mutiertem (BRCAm) Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinom. Im Rahmen der Studie wurden 391 Patientinnen randomisiert (2:1 Randomisierung: 260 zu Olaparib und 131 zu Placebo), die sich nach Abschluss einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie in Remission befanden (CR [komplette Remission] oder PR [partielle Remission]). Die Patientinnen wurden nach ihrem Ansprechen auf die platinhaltige Erstlinien-Chemotherapie stratifiziert (CR oder PR). Die Behandlung wurde über einen Zeitraum von 2 Jahren beziehungsweise bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt. Bei Patientinnen, die in kompletter klinischer Remission (kein radiologischer Tumornachweis) verblieben, betrug die Maximaldauer der Therapie 2 Jahre. Patientinnen, bei denen Hinweise auf Tumorstabilität vorlagen (kein Nachweis einer Tumorprogression), konnten Lynparza auch länger als 2 Jahre erhalten.
• +SOLO1 war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie, zur Untersuchung der Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie mit Lynparza (300 mg [2 Tabletten zu 150 mg] zweimal täglich) bei fortgeschrittenem (FIGO-Stadium III-IV) high-grade serösem (96%) oder endometrioidem (2%) BRCA-mutiertem (BRCAm) Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinom. Im Rahmen der Studie wurden 391 Patientinnen randomisiert (2:1 Randomisierung: 260 zu Olaparib und 131 zu Placebo), die sich nach Abschluss einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie in Remission befanden (CR [komplette Remission] oder PR [partielle Remission]). Die Patientinnen wurden nach ihrem Ansprechen auf die platinhaltige Erstlinien-Chemotherapie stratifiziert (CR oder PR). Die Behandlung wurde über einen Zeitraum von 2 Jahren beziehungsweise bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt. Bei Patientinnen, die in kompletter klinischer Remission (kein radiologischer Tumornachweis) verblieben, betrug die Maximaldauer der Therapie 2 Jahre. Patientinnen, bei denen Hinweise auf Tumorstabilität vorlagen (kein Nachweis einer Tumorprogression), konnten Lynparza auch länger als 2 Jahre erhalten.
• -Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale der Patientinnen waren zwischen dem Olaparib- und dem Placebo-Behandlungsarm im Allgemeinen ausbalanciert. Das mittlere Alter lag in beiden Armen bei 53 Jahren. Die meisten Patientinnen (78%) wiesen einen Allgemeinzustand von ECOG 0 auf. Alle Patientinnen hatten in der ersten Linie eine platinbasierte Therapie erhalten; 82% bzw. 18% der Patientinnen zeigten ein komplettes bzw. partielles Ansprechen auf die vorangegangene platinbasierte Chemotherapie. 93% der Patientinnen wurden innerhalb von 8 Wochen nach der letzten Anwendung der platinbasierten Chemotherapie randomisiert. 246 von 391 Patientinnen hatten eine primäre zytoreduktive («debulking») chirurgische Behandlung, während 137 von 391 diese nach neoadjuvanter Chemotherapie erhielten. Die Therapie wurde bei 40% der Patientinnen im Placebo-Arm bzw. bei 15% der Patientinnen im Olaparib-Arm vorzeitig offengelegt, wobei die Entblindung in der Mehrzahl der Fälle nach der ersten Progression erfolgte und damit über die weitere Behandlung entschieden werden konnte.
• +Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale der Patientinnen waren zwischen dem Olaparib- und dem Placebo-Behandlungsarm im Allgemeinen ausbalanciert. Das mittlere Alter lag in beiden Armen bei 53 Jahren. Die meisten Patientinnen (78%) wiesen einen Allgemeinzustand von ECOG 0 auf. Alle Patientinnen hatten in der ersten Linie eine platinbasierte Therapie erhalten; 82% bzw. 18% der Patientinnen zeigten ein komplettes bzw. partielles Ansprechen auf die vorangegangene platinbasierte Chemotherapie. 93% der Patientinnen wurden innerhalb von 8 Wochen nach der letzten Anwendung der platinbasierten Chemotherapie randomisiert. 246 von 391 Patientinnen hatten eine primäre zytoreduktive ( "debulking" ) chirurgische Behandlung, während 137 von 391 diese nach neoadjuvanter Chemotherapie erhielten. Die Therapie wurde bei 40% der Patientinnen im Placebo-Arm bzw. bei 15% der Patientinnen im Olaparib-Arm vorzeitig offengelegt, wobei die Entblindung in der Mehrzahl der Fälle nach der ersten Progression erfolgte und damit über die weitere Behandlung entschieden werden konnte.
• -In der Studie zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23 – 0,41; p< 0,0001; Median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo; der mediane Beobachtungszeitraum erstreckte sich sowohl im Olaparib- als auch im Placebo-Arm über 41 Monate. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. In einer weiteren, nicht präspezifizierten Analyse zeigte sich nach einer medianen Beobachtungszeitraum von ca. 5 Jahren für das vom Prüfarzt beurteilte PFS eine HR von 0,33 (95%-KI 0,25- 0,43) mit einem Median von 56,0 Monaten für Olaparib versus 13,8 Monaten für Placebo.
• -Zum Zeitpunkt der PFS Analyse waren 55 / 260 Patienten (21,2%) im Olaparib-Arm und 27 / 131 Patienten (20,6%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben war zu diesem Zeitpunkt in keinem der beiden Studienarme erreicht.
• +In der Studie zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23 – 0,41; p< 0,0001; Median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo; der mediane Beobachtungszeitraum erstreckte sich sowohl im Olaparib- als auch im Placebo-Arm über 41 Monate. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. In einer weiteren, nicht präspezifizierten Analyse zeigte sich nach einer medianen Beobachtungszeitraum von ca. 5 Jahren für das vom Prüfarzt beurteilte PFS eine HR von 0,33 (95%-KI 0,25- 0,43) mit einem Median von 56,0 Monaten für Olaparib versus 13,8 Monaten für Placebo.
• +Zum Zeitpunkt der PFS Analyse waren 55 / 260 Patienten (21,2%) im Olaparib-Arm und 27 / 131 Patienten (20,6%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben war zu diesem Zeitpunkt in keinem der beiden Studienarme erreicht.
• -PAOLA-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie von Lynparza (300 mg [2 x 150 mg Tabletten] zweimal täglich) in Kombination mit Bevacizumab (15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion) mit derjenigen von Placebo plus Bevacizumab bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem (FIGO-Stadium IIIB-IV, FIGO-Klassifikation 1988) high-grade serösem (96%) oder endometrioidem (2%) Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom. In der Studie wurde kein Olaparib-Monotherapie-Arm mitgeführt.
• +PAOLA-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie von Lynparza (300 mg [2 x 150 mg Tabletten] zweimal täglich) in Kombination mit Bevacizumab (15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion) mit derjenigen von Placebo plus Bevacizumab bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem (FIGO-Stadium IIIB-IV, FIGO-Klassifikation 1988) high-grade serösem (96%) oder endometrioidem (2%) Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom. In der Studie wurde kein Olaparib-Monotherapie-Arm mitgeführt.
• -In der Gesamtstudienpopulation zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib/Bevacizumab gegenüber Placebo/Bevacizumab (HR 0,59; 95%-KI 0.49-0.72, p<0,0001 mit einem Median von 22,1 Monaten für Olaparib/Bevacizumab vs. 16,6 Monaten für Placebo/Bevacizumab). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12 und 24 Monaten progressionsfrei waren, 78% und 46% für Olaparib/Bevacizumab versus 66% und 28% für Placebo/Bevacizumab. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. Subgruppenanalysen ergaben, dass ein klinischer PFS Nutzen auf Patienten beschränkt war, deren Tumor entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität aufwies. Die Wirksamkeitsergebnisse der Biomarker-Subgruppenanalyse sind in Tabelle 3 dargestellt. Während der tBRCA Mutationsstatus lokal ermittelt wurde und zum Zeitpunkt der Randomisierung vorlag, wurde der HRD-Status für vorab spezifizierte Analysen aus verfügbaren Tumorproben retrospektiv zentral getestet. Der HRD-Status wurde mit dem Myriad myChoice® Test ermittelt und war positiv bei einem genomischen Instabilitäts-Score (GIS) ≥42.
• +In der Gesamtstudienpopulation zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib/Bevacizumab gegenüber Placebo/Bevacizumab (HR 0,59; 95%-KI 0.49-0.72, p<0,0001 mit einem Median von 22,1 Monaten für Olaparib/Bevacizumab vs. 16,6 Monaten für Placebo/Bevacizumab). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12 und 24 Monaten progressionsfrei waren, 78% und 46% für Olaparib/Bevacizumab versus 66% und 28% für Placebo/Bevacizumab. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. Subgruppenanalysen ergaben, dass ein klinischer PFS Nutzen auf Patienten beschränkt war, deren Tumor entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität aufwies. Die Wirksamkeitsergebnisse der Biomarker-Subgruppenanalyse sind in Tabelle 3 dargestellt. Während der tBRCA Mutationsstatus lokal ermittelt wurde und zum Zeitpunkt der Randomisierung vorlag, wurde der HRD-Status für vorab spezifizierte Analysen aus verfügbaren Tumorproben retrospektiv zentral getestet. Der HRD-Status wurde mit dem Myriad myChoice® Test ermittelt und war positiv bei einem genomischen Instabilitäts-Score (GIS) ≥42.
• -Subgruppe Olaparib/ Bevacizumab (N=537) Placebo/ Bevacizumab (N=269)
• +Subgruppe Olaparib/ Bevacizumab(N= Placebo/ Bevacizumab(N=2
• + 537) 69)
• -tBRCAm
• -Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patientinnen (%) 44/161 (27) 48/80 (60)
• -Medianes PFS (Monate) 37.2 22.0
• -HR (95% KI) 0.34 (0.23, 0.51)
• -Non-tBRCAm
• -Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patientinnen (%) 236/376 (63) 146/189 (77)
• -Medianes PFS (Monate) 18.9 16.0
• -HR (95% KI) 0.70 (0.57, 0.86)
• +tBRCAm
• +Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der 44/161 (27) 48/80 (60)
• +Patientinnen (%)
• +Medianes PFS (Monate) 37.2 22.0
• +HR (95% KI) 0.34 (0.23, 0.51)
• +Non-tBRCAm
• +Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der 236/376 (63) 146/189 (77)
• +Patientinnen (%)
• +Medianes PFS (Monate) 18.9 16.0
• +HR (95% KI) 0.70 (0.57, 0.86)
• -HRD positiv und/oder tBRCAm
• -Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patientinnen (%) 87/255 (34) 92/132 (70)
• -Medianes PFS (Monate) 37.2 17.7
• -HR (95% KI) 0.33 (0.25, 0.45)
• -HRD positiv non-tBRCAm
• -Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patientinnen (%) 43/97 (44) 40/55 (73)
• -Medianes PFS (Monate) 28.1 16.6
• -HR (95% KI) 0.43 (0.28, 0.66)
• -HRD negativ
• -Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patientinnen (%) 145/192 (76) 66/85 (78)
• -Medianes PFS (Monate) 16.6 16.2
• -HR (95% KI) 1.00 (0.75, 1.35)
• +HRD positiv und/oder tBRCAm
• +Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der 87/255 (34) 92/132 (70)
• +Patientinnen (%)
• +Medianes PFS (Monate) 37.2 17.7
• +HR (95% KI) 0.33 (0.25, 0.45)
• +HRD positiv non-tBRCAm
• +Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der 43/97 (44) 40/55 (73)
• +Patientinnen (%)
• +Medianes PFS (Monate) 28.1 16.6
• +HR (95% KI) 0.43 (0.28, 0.66)
• +HRD negativ
• +Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der 145/192 (76) 66/85 (78)
• +Patientinnen (%)
• +Medianes PFS (Monate) 16.6 16.2
• +HR (95% KI) 1.00 (0.75, 1.35)
• -a Bei den angegebenen tBRCAm-Ergebnissen handelt es sich um lokal ermittelte Ergebnisse welche bei der Randomisierung vorlagen. Die Ergebnisse des Myriad-Tests, der nach Randomisierung durchgeführt wurde, sind hier als Referenz aufgeführt. In der tBRCAm-randomisierten Subgruppe (235/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 37,2 Monate versus 18,8 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0,28, 95% KI 0,19, 0,42). In der non-tBRCAm-randomisierten Subgruppe (520/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 18,2 Monate versus 16,4 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0,77, 95% KI 0,62, 0,96).
• + 
• +a Bei den angegebenen tBRCAm-Ergebnissen handelt es sich um lokal ermittelte Ergebnisse welche bei der  Randomisierung vorlagen. Die Ergebnisse des Myriad-Tests, der nach Randomisierung durchgeführt wurde, sind hier als Referenz aufgeführt. In der tBRCAm-randomisierten Subgruppe (235/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 37,2 Monate versus 18,8 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0,28, 95% KI 0,19, 0,42). In der non-tBRCAm-randomisierten Subgruppe (520/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 18,2 Monate versus 16,4 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0,77, 95% KI 0,62, 0,96).
• -Die Wirksamkeit von Lynparza in der Erhaltungstherapie von platinsensitivem rezidiviertem (PSR) Ovarialkarzinom wird durch eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei Patientinnen mit PSR- und BRCA-mutierter Erkrankung (SOLO2) unterstützt. Es wurden PSR-Patientinnen aufgenommen, die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten und deren Erkrankung >6 Monate nach Abschluss der vorletzten platinhaltigen Chemotherapie rezidivierte. Die Patientinnen durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab war zulässig, ausser im Regime unmittelbar vor der Randomisierung. Patientinnen mit BRCA-Mutationen wurden entweder anhand einer Keimbahn-Testung im Blut mit einem lokalen Test oder dem Myriad CLIA Integrated BRACAnalysis®-Test oder anhand der Untersuchung einer Tumorprobe unter Verwendung eines lokalen Tests oder eines Tests durch Foundation Medicine identifiziert.
• +Die Wirksamkeit von Lynparza in der Erhaltungstherapie von platinsensitivem rezidiviertem (PSR) Ovarialkarzinom wird durch eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei Patientinnen mit PSR- und BRCA-mutierter Erkrankung (SOLO2) unterstützt. Es wurden PSR-Patientinnen aufgenommen, die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten und deren Erkrankung >6 Monate nach Abschluss der vorletzten platinhaltigen Chemotherapie rezidivierte. Die Patientinnen durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab war zulässig, ausser im Regime unmittelbar vor der Randomisierung. Patientinnen mit BRCA-Mutationen wurden entweder anhand einer Keimbahn-Testung im Blut mit einem lokalen Test oder dem Myriad CLIA Integrated BRACAnalysis®-Test oder anhand der Untersuchung einer Tumorprobe unter Verwendung eines lokalen Tests oder eines Tests durch Foundation Medicine identifiziert.
• -Die Studie erreichte ihre primäre Zielsetzung, womit eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Patientinnen unter Olaparib im Vergleich zu denen unter Placebo nachgewiesen werden konnte. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,30 (95%-KI 0,22–0,41, p<0,0001, Median 19,1 Monate für Olaparib gegenüber 5,5 Monaten für Placebo). Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch eine verblindete, unabhängige, zentrale radiologische Überprüfung des PFS unterstützt. Nach 2 Jahren blieben 43% der mit Olaparib-behandelten Patientinnen progressionsfrei. Von den mit Placebo behandelten Patientinnen waren es nur 15%. Ausserdem wurde eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 beobachtet. Die HR betrug 0,50 (95%-KI 0,34–0,72; p=0,0002, Median nicht erreicht für Olaparib gegenüber 18,4 Monaten für Placebo). Dies deutet darauf hin, dass der unter Olaparib beobachtete Nutzen weiterhin sichtbar war, selbst bei Anwendung von Folgetherapien. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse waren die OS Daten unreif. Nur bei 24% der Patientinnen waren Ereignisse aufgetreten (HR 0,80; 95%-KI 0,50-1,31; Mediane nicht erreicht).
• -Bei der finalen OS-Analyse nach einer medianen Beobachtungsdauer von ca. 5,5 Jahren bei 61% Datenreife (03. Februar 2020) waren 116/196 Patienten (59%) im Olaparib-Arm und 65/99 Patienten (66%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 51,7 Monate im Olaparib-Arm und 38,8 Monate im Kontrollarm, HR 0,74 (95%-KI 0,54-1,00; statistisch nicht signifikant). Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen wurden ausserdem klinisch bedeutsame Verbesserungen der TDT (HR 0,31; 95%-KI 0,23-0,42; 03.02.2020: HR 0,37; 95%-KI 0,28-0,49), TFST (HR 0,28; 95%-KI 0,21-0,38; 03.02.2020: HR 0,37; 95%-KI 0,28-0,48) und TSST (HR 0,37; 95%-KI 0,26-0,53; 03.02.2020: HR 0,51; 95%-KI 0,39-0,68) beobachtet.
• +Die Studie erreichte ihre primäre Zielsetzung, womit eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Patientinnen unter Olaparib im Vergleich zu denen unter Placebo nachgewiesen werden konnte. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,30 (95%-KI 0,22–0,41, p<0,0001, Median 19,1 Monate für Olaparib gegenüber 5,5 Monaten für Placebo). Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch eine verblindete, unabhängige, zentrale radiologische Überprüfung des PFS unterstützt. Nach 2 Jahren blieben 43% der mit Olaparib-behandelten Patientinnen progressionsfrei. Von den mit Placebo behandelten Patientinnen waren es nur 15%. Ausserdem wurde eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 beobachtet. Die HR betrug 0,50 (95%-KI 0,34–0,72; p=0,0002, Median nicht erreicht für Olaparib gegenüber 18,4 Monaten für Placebo). Dies deutet darauf hin, dass der unter Olaparib beobachtete Nutzen weiterhin sichtbar war, selbst bei Anwendung von Folgetherapien. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse waren die OS Daten unreif. Nur bei 24% der Patientinnen waren Ereignisse aufgetreten (HR 0,80; 95%-KI 0,50-1,31; Mediane nicht erreicht).
• +Bei der finalen OS-Analyse nach einer medianen Beobachtungsdauer von ca. 5,5 Jahren bei 61% Datenreife (03. Februar 2020) waren 116/196 Patienten (59%) im Olaparib-Arm und 65/99 Patienten (66%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 51,7 Monate im Olaparib-Arm und 38,8 Monate im Kontrollarm, HR 0,74 (95%-KI 0,54-1,00; statistisch nicht signifikant). Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen wurden ausserdem klinisch bedeutsame Verbesserungen der TDT (HR 0,31; 95%-KI 0,23-0,42; 03.02.2020: HR 0,37; 95%-KI 0,28-0,49), TFST (HR 0,28; 95%-KI 0,21-0,38; 03.02.2020: HR 0,37; 95%-KI 0,28-0,48) und TSST (HR 0,37; 95%-KI 0,26-0,53; 03.02.2020: HR 0,51; 95%-KI 0,39-0,68) beobachtet.
• -OlympiA war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie mit Parallelgruppen zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Olaparib (300 mg [2 x 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) vs. Placebo als adjuvante Therapie bei Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutation und HER2-negativem frühem Hochrisiko-Mammakarzinom, die eine bestimmte lokale Behandlung und neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie abgeschlossen hatten. Die Patienten mussten mindestens 6 Zyklen einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie, die Anthracycline, Taxane oder beides enthielt, abgeschlossen haben. Eine vorherige Platintherapie einer früheren Krebserkrankung (z.B. Ovarialkarzinom) oder als adjuvante oder neoadjuvante Behandlung von Mammakarzinom war erlaubt. Patienten mit frühem Hochrisiko-Mammakarzinom waren wie folgt definiert:
• +OlympiA war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie mit Parallelgruppen zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Olaparib (300 mg [2 x 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) vs. Placebo als adjuvante Therapie bei Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutation und HER2-negativem frühem Hochrisiko-Mammakarzinom, die eine bestimmte lokale Behandlung und neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie abgeschlossen hatten. Die Patienten mussten mindestens 6 Zyklen einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie, die Anthracycline, Taxane oder beides enthielt, abgeschlossen haben. Eine vorherige Platintherapie einer früheren Krebserkrankung (z.B. Ovarialkarzinom) oder als adjuvante oder neoadjuvante Behandlung von Mammakarzinom war erlaubt. Patienten mit frühem Hochrisiko-Mammakarzinom waren wie folgt definiert:
• - Vorherige neoadjuvante Chemotherapie Vorherige adjuvante Chemotherapie
• -TNBC non-pCR Primärtumor ≥2 cm oder beliebiger positiver Lymphknoten
• -HR-positiv non-pCR und CPS-EG-Score ≥3* ≥4 positive Lymphknoten
• + Vorherige neoadjuvante Vorherige adjuvante Chemotherapie
• + Chemotherapie
• +TNBC non-pCR Primärtumor ≥2 cm oder beliebiger
• + positiver Lymphknoten
• +HR-positiv non-pCR und CPS-EG-Score ≥3* ≥4 positive Lymphknoten
• + 
• +
• -* CPS-EG-Score (Klinisches Stadium (clinical stage [CS]), Östrogenrezeptorstatus (oestrogen receptor status [E]), Kerngrad (nuclear grade [G]), und Pathologisches Stadium nach Behandlungsende (post-treatment pathologic stage [PS]) ≥3, wie in Tabelle 5 angegeben.
• -Tabelle 5: Für eine Aufnahme in die Studie benötigter CPS-EG-Score basierend auf: Stadium des frühen Mammakarzinoms, Östrogenrezeptorstatus und Kerngrading*
• -Stadium/Merkmal Punkte
• -Klinisches Stadium (vor Behandlungsbeginn) I/IIA 0
• -IIB/IIIA 1
• -IIIB/IIIC 2
• -Pathologisches Stadium (nach Behandlungsende) 0/I 0
• -IIA/IIB/IIIA/IIIB 1
• -IIIC 2
• -Östrogenrezeptorstatus ERpositiv 0
• -ERnegativ 1
• -Kerngrad Kerngrad 1-2 0
• -Kerngrad 3 1
• -
• +* CPS-EG-Score (Klinisches Stadium (clinical stage [CS]), Östrogenrezeptorstatus (oestrogen receptor status [E]), Kerngrad (nuclear grade [G]), und Pathologisches Stadium nach Behandlungsende (post-treatment pathologic stage [PS]) ≥3, wie in Tabelle 5 angegeben.
• +Tabelle 5: Für eine Aufnahme in die Studie benötigter CPS-EG-Score basierend auf: Stadium des frühen Mammakarzinoms, Östrogenrezeptorstatus und Kerngrading*
• +Stadium/Merkmal Punkte
• +Klinisches Stadium(vor Behandlungsbeginn) I/IIA 0
• +IIB/IIIA 1
• +IIIB/IIIC 2
• +Pathologisches Stadium(nach Behandlungsende) 0/I 0
• +IIA/IIB/IIIA/IIIB 1
• +IIIC 2
• +Östrogenrezeptorstatus ER-positiv 0
• +ER-negativ 1
• +Kerngrad Kerngrad 1-2 0
• +Kerngrad 3 1
• + 
• +
• -Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des IDFS im Olaparib-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm (DCO 27.03.2020). 284 Patienten hatten IDFS-Ereignisse; dies entsprach 12% der Patienten im Olaparib-Arm (Fernrezidiv 8%, lokoregionales Rezidiv 1,4%, kontralaterales invasives Mammakarzinom 0,9%, zweites primäres Nicht-Mammakarzinom-Malignom 1,2%, Tod 0,2%) und 20% der Patienten im Placebo-Arm (Fernrezidiv 13%, lokoregionales Rezidiv 2,7%, kontralaterales invasives Mammakarzinom 1,3%, zweites primäres Nicht-Mammakarzinom-Malignom 2,3%, Tod 0%). Ausserdem wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des DDFS (DCO 27.03.2020) im Olaparib-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm beobachtet. Bei der zweiten Zwischenanalyse des OS (DCO 12.07.2021) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Olaparib-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm beobachtet. In einer präspezifizierten, deskriptiven Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,2 Jahren im Olaparib-Arm und 6,1 Jahren im Placebo-Arm, die etwa fünf Jahre nach der Randomisierung der letzten Patientin durchgeführt wurde, zeigte Olaparib im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung des OS.
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des IDFS im Olaparib-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm (DCO 27.03.2020). 284 Patienten hatten IDFS-Ereignisse; dies entsprach 12% der Patienten im Olaparib-Arm (Fernrezidiv 8%, lokoregionales Rezidiv 1,4%, kontralaterales invasives Mammakarzinom 0,9%, zweites primäres Nicht-Mammakarzinom-Malignom 1,2%, Tod 0,2%) und 20% der Patienten im Placebo-Arm (Fernrezidiv 13%, lokoregionales Rezidiv 2,7%, kontralaterales invasives Mammakarzinom 1,3%, zweites primäres Nicht-Mammakarzinom-Malignom 2,3%, Tod 0%). Ausserdem wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des DDFS (DCO 27.03.2020) im Olaparib-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm beobachtet.  Bei der zweiten Zwischenanalyse des OS (DCO 12.07.2021) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Olaparib-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm beobachtet. In einer präspezifizierten, deskriptiven Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,2 Jahren im Olaparib-Arm und 6,1 Jahren im Placebo-Arm, die etwa fünf Jahre nach der Randomisierung der letzten Patientin durchgeführt wurde, zeigte Olaparib im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung des OS.
• -Tabelle 6 Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse in OlympiA bei Patienten mit HER2-negativem frühem Hochrisiko-Mammakarzinom mit BRCA-Mutation
• - Olaparib 300 mg b.i.d. (N=921) Placebo (N=915)
• +Tabelle 6 Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse in OlympiA bei Patienten mit HER2-negativem frühem Hochrisiko-Mammakarzinom mit BRCA-Mutation
• + Olaparib 300 mg Placebo(N=915)
• + b.i.d.(N=921)
• +
• -Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patienten (%) 106/921 (12) 178/915 (20)
• -HR (99,5%-KI)a 0,58 (0,41, 0,82)
• -p-Wert (2seitig)b 0,0000073
• -Prozentsatz der Patienten, die nach 3 Jahren invasiv-krankheitsfrei waren c 86 77
• +Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patienten (%) 106/921 (12) 178/915 (20)
• +HR (99,5%-KI)a 0,58 (0,41, 0,82)
• +p-Wert (2-seitig)b 0,0000073
• +Prozentsatz der Patienten, die nach 3 Jahren 86 77
• +invasiv-krankheitsfrei waren c
• -Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patienten (%) 89/921 (10) 152/915 (17)
• -HR (99,5%-KI)a 0,57 (0,39, 0,83)
• -p-Wert (2seitig)b 0,0000257
• -
• -Prozentsatz der Patienten, die nach 3 Jahren fernrezidivfrei waren c 88 80
• +Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patienten (%) 89/921 (10) 152/915 (17)
• +HR (99,5%-KI)a 0,57 (0,39, 0,83)
• +p-Wert (2-seitig)b 0,0000257
• +
• +Prozentsatz der Patienten, die nach 3 Jahren 88 80
• +fernrezidivfrei waren c
• -Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patienten (%) 75/921 (8) 109/915 (12)
• -HR (99%-KI)a 0,68 (0,47, 0,97)
• -p-Wert (2seitig)b 0,0091
• -Prozentsatz der Patienten, die nach 3 Jahren noch am Leben waren c 93 89
• -Prozentsatz der Patienten, die nach 4 Jahren noch am Leben waren c 90 86
• -OS (14% Datenreife) (DCO 05.06.2024, Analyse nach 5-jähriger Nachbeobachtung)
• -Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patienten (%) 107/921 (12) 143/915 (16)
• -HR (95%-KI)a 0.73 (0.56, 0.93)
• -Prozentsatz der Patienten, die nach 3 Jahren noch am Leben waren c 93 89
• -Prozentsatz der Patienten, die nach 4 Jahren noch am Leben waren c 90 87
• -Prozentsatz der Patienten, die nach 5 Jahren noch am Leben waren c 89 86
• -Prozentsatz der Patienten, die nach 6 Jahren noch am Leben waren c 88 83
• +Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patienten (%) 75/921 (8) 109/915 (12)
• +HR (99%-KI)a 0,68 (0,47, 0,97)
• +p-Wert (2-seitig)b 0,0091
• +Prozentsatz der Patienten, die nach 3 Jahren noch am 93 89
• +Leben waren c
• +Prozentsatz der Patienten, die nach 4 Jahren noch am 90 86
• +Leben waren c
• +OS (14% Datenreife) (DCO 05.06.2024, Analyse nach
• +5-jähriger Nachbeobachtung)
• +Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patienten (%) 107/921 (12) 143/915 (16)
• +HR (95%-KI)a 0.73 (0.56, 0.93)
• +Prozentsatz der Patienten, die nach 3 Jahren noch am 93 89
• +Leben waren c
• +Prozentsatz der Patienten, die nach 4 Jahren noch am 90 87
• +Leben waren c
• +Prozentsatz der Patienten, die nach 5 Jahren noch am 89 86
• +Leben waren c
• +Prozentsatz der Patienten, die nach 6 Jahren noch am 88 83
• +Leben waren c
• -a Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell; <1 zeigt ein niedrigeres Risiko mit Olaparib verglichen mit dem Placebo-Arm an.
• -b p-Wert aus einem stratifizierten Log-Rank-Test.
• -c Die Prozentanteile wurden mittels KM-Schätzungen berechnet.
• -b.i.d. = zweimal täglich; KI = Konfidenzintervall; DCO = Datenstichtag; DDFS = fernrezidivfreies Überleben; HR = Hazard Ratio; IDFS = invasiv-krankheitsfreies Überleben; KM = Kaplan-Meier; OS = Gesamtüberleben (Overall Survival).
• + 
• +a Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell; <1 zeigt ein niedrigeres Risiko mit Olaparib verglichen mit dem Placebo-Arm an.
• +b p-Wert aus einem stratifizierten Log-Rank-Test.
• +c Die Prozentanteile wurden mittels KM-Schätzungen berechnet.
• +b.i.d. = zweimal täglich; KI = Konfidenzintervall; DCO = Datenstichtag; DDFS = fernrezidivfreies Überleben; HR = Hazard Ratio; IDFS = invasiv-krankheitsfreies Überleben; KM = Kaplan-Meier; OS = Gesamtüberleben (Overall Survival).
• -Alle Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit Anthracyclin (sofern nicht kontraindiziert) und einem Taxan erhalten, entweder im (neo)adjuvanten oder metastatischen Setting. Eine vorherige Therapie mit Platin bei metastatischem Mammakarzinom war erlaubt, sofern es während der Platinbehandlung keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression gegeben hatte. Eine vorherige Therapie mit Platin im (neo)adjuvanten Setting war erlaubt, vorausgesetzt, die letzte Dosis wurde mindestens 12 Monate vor der Randomisierung verabreicht. Die Patienten durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Patienten mit Östrogen- und/oder Progesteron-Rezeptor-positiver Erkrankung müssen mindestens eine endokrine Therapie (adjuvant oder metastatisch) erhalten und während dieser Therapie eine Progression entwickelt haben oder eine Erkrankung gehabt haben, für die der behandelnde Arzt eine endokrine Therapie als ungeeignet einstufte. Bei den Patienten wurden bei Baseline und dann in den ersten 24 Wochen im Abstand von 6 Wochen, anschliessend alle 12 Wochen, bezogen auf das Datum der Randomisierung, bis zur objektiven radiologischen Krankheitsprogression Tumorbewertungen durchgeführt.
• -Das PFS betrug im Median 7,0 Monate für Olaparib gegenüber 4,2 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,58 (95%-KI 0,43-0,80, p=0,0009). Das PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression) betrug im median 13,2 Monate für Olaparib gegenüber 9,3 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,57 (95%-KI 0,40-0,83). In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (77%) betrug die ORR bei Patienten unter Olaparib 60% (95%-KI 52,0-67,4). Bei Patienten, die den Komparator erhielten, betrug die ORR 29% (95%-KI 18,3-41,3). Die finale OS-Analyse wurde bei 64% Datenreife (25. September 2017) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten im Olaparib-Arm und 15,5 Monaten im Kontrollarm 130 / 205 Patienten (63,4%) im Olaparib-Arm und 62 / 97 Patienten (63,9%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 19,3 Monate im Olaparib-Arm und 17,1 Monate im Kontrollarm, HR 0,90 (95%-KI 0,66; 1,23).
• +Alle Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit Anthracyclin (sofern nicht kontraindiziert) und einem Taxan erhalten, entweder im (neo)adjuvanten oder metastatischen Setting. Eine vorherige Therapie mit Platin bei metastatischem Mammakarzinom war erlaubt, sofern es während der Platinbehandlung keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression gegeben hatte. Eine vorherige Therapie mit Platin im (neo)adjuvanten Setting war erlaubt, vorausgesetzt, die letzte Dosis wurde mindestens 12 Monate vor der Randomisierung verabreicht. Die Patienten durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Patienten mit Östrogen- und/oder Progesteron-Rezeptor-positiver Erkrankung müssen mindestens eine endokrine Therapie (adjuvant oder metastatisch) erhalten und während dieser Therapie eine Progression entwickelt haben oder eine Erkrankung gehabt haben, für die der behandelnde Arzt eine endokrine Therapie als ungeeignet einstufte. Bei den Patienten wurden bei Baseline und dann in den ersten 24 Wochen im Abstand von 6 Wochen, anschliessend alle 12 Wochen, bezogen auf das Datum der Randomisierung, bis zur objektiven radiologischen Krankheitsprogression Tumorbewertungen durchgeführt.
• +Das PFS betrug im Median 7,0 Monate für Olaparib gegenüber 4,2 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,58 (95%-KI 0,43-0,80, p=0,0009). Das PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression) betrug im median 13,2 Monate für Olaparib gegenüber 9,3 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,57 (95%-KI 0,40-0,83). In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (77%) betrug die ORR bei Patienten unter Olaparib 60% (95%-KI 52,0-67,4). Bei Patienten, die den Komparator erhielten, betrug die ORR 29% (95%-KI 18,3-41,3). Die finale OS-Analyse wurde bei 64% Datenreife (25. September 2017) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten im Olaparib-Arm und 15,5 Monaten im Kontrollarm 130 / 205 Patienten (63,4%) im Olaparib-Arm und 62 / 97 Patienten (63,9%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 19,3 Monate im Olaparib-Arm und 17,1 Monate im Kontrollarm, HR 0,90 (95%-KI 0,66; 1,23).
• -In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie POLO wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Lynparza (300 mg [2 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und BRCA-Mutation in der Keimbahn mit Placebo verglichen. Für die Studie wurden 154 Patienten randomisiert (im Verhältnis 3:2, d.h. 92 Patienten auf Olaparib und 62 Patienten auf Placebo), deren Erkrankung während mindestens 16 Wochen einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie nicht fortgeschritten war. Es gab keine Obergrenze für die Dauer der erhaltenen Chemotherapie. Nach 16 Wochen kontinuierlicher platinhaltiger Chemotherapie konnte Platin aufgrund von Toxizität jederzeit abgesetzt und mit den anderen Wirkstoffen fortgefahren werden. Die Patienten waren für die Randomisierung geeignet, solange im Verlauf der Chemotherapie kein Hinweis auf eine Progression aufgetreten war. Alle Toxizitäten der vorherigen Krebstherapie mussten bis auf CTCAE-Grad 1 abgeklungen sein, ausser Alopezie, periphere Neuropathie vom Grad 3 und Hgb ≥9 g/dl. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt.
• -Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale waren ausgewogen zwischen dem Olaparib-Arm und dem Placebo-Arm. Das mediane Alter in beiden Armen betrug 57 Jahre und die meisten Patienten (67%) hatten den ECOG-Performance-Status 0. Die mediane Zeit von der Einleitung der platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie bis zur Randomisierung betrug 5,8 Monate (Bereich 3,4 bis 33,4 Monate) und 49% der Patienten zeigten ein vollständiges oder partielles Ansprechen auf ihre letzte platinhaltige Behandlung.
• -Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression, beurteilt durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung (BICR) gemäss modifizierten RECIST-Kriterien 1.1, oder bis zum Tod. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten u.a. Gesamtüberleben (OS), objektive Ansprechrate (ORR) und Dauer des Ansprechens (DoR). Die Tumore der Patienten wurden zu Baseline und danach über 40 Wochen alle 8 Wochen beurteilt. Anschliessend erfolgte die Beurteilung alle 12 Wochen relativ zum Zeitpunkt der Randomisierung bis zur objektiven, radiologisch festgestellten Krankheitsprogression. Bei der primären Analyse des PFS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 9,1 Monate im Olaparib-Arm und 3,8 Monate im Placebo-Arm. Bei der Zwischenanalyse des OS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 13,4 Monate im Olaparib-Arm und 12,5 Monate im Placebo-Arm. Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 31,3 Monate im Olaparib-Arm und 23,9 Monate im Placebo-Arm (siehe unten).
• -Die Studie zeigte unter Olaparib eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Placebo, mit einer HR von 0,53 (95%-KI 0,35-0,82; p = 0,0038; Median 7,4 Monate für Olaparib und 3,8 Monate für Placebo). Die Sensitivitätsanalyse für das PFS gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt (HR 0,51; 95%-KI 0,34 bis 0,78; p = 0,0017; Median 6,3 Monate unter Olaparib und 3,7 Monate unter Placebo) stimmte mit der verblindeten unabhängigen zentralen Auswertung des PFS überein. Gemäss Kaplan-Meier-Schätzern betrug der Anteil an Patienten ohne Krankheitsprogression nach 12, 24 bzw. 36 Monaten 34%, 28% bzw. 22% unter Olaparib und 15%, 10% bzw. 10% unter Placebo.
• -In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (84%) betrug die ORR nach BICR im Olaparib-Arm 23,1% und im Placebo-Arm 11,5%. Komplettes Ansprechen wurde bei 2 Patienten im Olaparib-Arm beobachtet, partielles Ansprechen wurde bei 16 Patienten im Olaparib-Arm und bei 6 Patienten im Placebo-Arm beobachtet. Der mediane DoR war 24,9 Monate im Olaparib-Arm und 3,7 Monate im Placebo-Arm und die mediane Zeit bis zum Ansprechen 5,4 Monate unter Olaparib und 3,6 Monate unter Placebo.
• -Bei der Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (46% Datenreife) betrug die HR 0,91 (95%-KI 0,56-1,46; Median 18,9 Monate unter Olaparib und 18,1 Monate unter Placebo).
• +In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie POLO wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Lynparza (300 mg [2 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und BRCA-Mutation in der Keimbahn mit Placebo verglichen. Für die Studie wurden 154 Patienten randomisiert (im Verhältnis 3:2, d.h. 92 Patienten auf Olaparib und 62 Patienten auf Placebo), deren Erkrankung während mindestens 16 Wochen einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie nicht fortgeschritten war. Es gab keine Obergrenze für die Dauer der erhaltenen Chemotherapie. Nach 16 Wochen kontinuierlicher platinhaltiger Chemotherapie konnte Platin aufgrund von Toxizität jederzeit abgesetzt und mit den anderen Wirkstoffen fortgefahren werden. Die Patienten waren für die Randomisierung geeignet, solange im Verlauf der Chemotherapie kein Hinweis auf eine Progression aufgetreten war. Alle Toxizitäten der vorherigen Krebstherapie mussten bis auf CTCAE-Grad 1 abgeklungen sein, ausser Alopezie, periphere Neuropathie vom Grad 3 und Hgb ≥9 g/dl. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt.
• +Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale waren ausgewogen zwischen dem Olaparib-Arm und dem Placebo-Arm. Das mediane Alter in beiden Armen betrug 57 Jahre und die meisten Patienten (67%) hatten den ECOG-Performance-Status 0. Die mediane Zeit von der Einleitung der platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie bis zur Randomisierung betrug 5,8 Monate (Bereich 3,4 bis 33,4 Monate) und 49% der Patienten zeigten ein vollständiges oder partielles Ansprechen auf ihre letzte platinhaltige Behandlung.
• +Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression, beurteilt durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung (BICR) gemäss modifizierten RECIST-Kriterien 1.1, oder bis zum Tod. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten u.a. Gesamtüberleben (OS), objektive Ansprechrate (ORR) und Dauer des Ansprechens (DoR). Die Tumore der Patienten wurden zu Baseline und danach über 40 Wochen alle 8 Wochen beurteilt. Anschliessend erfolgte die Beurteilung alle 12 Wochen relativ zum Zeitpunkt der Randomisierung bis zur objektiven, radiologisch festgestellten Krankheitsprogression. Bei der primären Analyse des PFS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 9,1 Monate im Olaparib-Arm und 3,8 Monate im Placebo-Arm. Bei der Zwischenanalyse des OS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 13,4 Monate im Olaparib-Arm und 12,5 Monate im Placebo-Arm. Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 31,3 Monate im Olaparib-Arm und 23,9 Monate im Placebo-Arm (siehe unten).
• +Die Studie zeigte unter Olaparib eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Placebo, mit einer HR von 0,53 (95%-KI 0,35-0,82; p = 0,0038; Median 7,4 Monate für Olaparib und 3,8 Monate für Placebo). Die Sensitivitätsanalyse für das PFS gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt (HR 0,51; 95%-KI 0,34 bis 0,78; p = 0,0017; Median 6,3 Monate unter Olaparib und 3,7 Monate unter Placebo) stimmte mit der verblindeten unabhängigen zentralen Auswertung des PFS überein. Gemäss Kaplan-Meier-Schätzern betrug der Anteil an Patienten ohne Krankheitsprogression nach 12, 24 bzw. 36 Monaten 34%, 28% bzw. 22% unter Olaparib und 15%, 10% bzw. 10% unter Placebo.
• +In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (84%) betrug die ORR nach BICR im Olaparib-Arm 23,1% und im Placebo-Arm 11,5%. Komplettes Ansprechen wurde bei 2 Patienten im Olaparib-Arm beobachtet, partielles Ansprechen wurde bei 16 Patienten im Olaparib-Arm und bei 6 Patienten im Placebo-Arm beobachtet. Der mediane DoR war 24,9 Monate im Olaparib-Arm und 3,7 Monate im Placebo-Arm und die mediane Zeit bis zum Ansprechen 5,4 Monate unter Olaparib und 3,6 Monate unter Placebo.
• +Bei der Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (46% Datenreife) betrug die HR 0,91 (95%-KI 0,56-1,46; Median 18,9 Monate unter Olaparib und 18,1 Monate unter Placebo).
• -PROfound war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Lynparza (300 mg [2 x 150 mg Tabletten] zweimal täglich) im Vergleich mit einem hormonellen Wirkstoff der nächsten Generation (new hormonal agent – NHA; Enzalutamid oder Abirateronacetat) gemäss Wahl des Studienarztes bei Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC). Patienten mussten unter vorangegangener NHA-Anwendung zur Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms und/oder CRPC eine Progression gezeigt haben, und sie mussten eine schädigende oder mutmasslich schädigende Tumormutation in einem von 15 an der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) beteiligten Genen aufweisen. Alle Patienten erhielten weiterhin eine Androgendeprivationstherapie (ADT), die entweder ein Analogon des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) oder eine bilaterale Orchiektomie umfasste.
• +PROfound war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Lynparza (300 mg [2 x 150 mg Tabletten] zweimal täglich) im Vergleich mit einem hormonellen Wirkstoff der nächsten Generation (new hormonal agent – NHA; Enzalutamid oder Abirateronacetat) gemäss Wahl des Studienarztes bei Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC). Patienten mussten unter vorangegangener NHA-Anwendung zur Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms und/oder CRPC eine Progression gezeigt haben, und sie mussten eine schädigende oder mutmasslich schädigende Tumormutation in einem von 15 an der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) beteiligten Genen aufweisen. Alle Patienten erhielten weiterhin eine Androgendeprivationstherapie (ADT), die entweder ein Analogon des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) oder eine bilaterale Orchiektomie umfasste.
• -Nach einer Einzeldosis von 14C-Olaparib wurden etwa 86% der Radioaktivität innerhalb von 7 Tagen in den Ausscheidungen wiedergefunden: etwa 44% im Urin und etwa 42% im Stuhl. Der Grossteil des Wirkstoffs wurde in metabolisierter Form ausgeschieden.
• +Nach einer Einzeldosis von 14C-Olaparib wurden etwa 86% der Radioaktivität innerhalb von 7 Tagen in den Ausscheidungen wiedergefunden: etwa 44% im Urin und etwa 42% im Stuhl. Der Grossteil des Wirkstoffs wurde in metabolisierter Form ausgeschieden.
• -Nachdem Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance: 31-50 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 44% und die Cmax um 26% verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung von Lynparza empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Nachdem Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance: 31-50 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 44% und die Cmax um 26% verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung von Lynparza empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Nachdem Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 15% und die Cmax um 13% verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion; bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification B) erhöhte sich die AUC um 8% und Cmax sank um 13%. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Nachdem Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 15% und die Cmax um 13% verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion; bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification B) erhöhte sich die AUC um 8% und Cmax sank um 13%. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In Studien zur Toxizität mehrmaliger Dosen an Ratten und Hunden mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten wurden tägliche orale Dosen Olaparib gut vertragen. Das wichtigste primäre Zielorgan für toxische Wirkungen war bei beiden Tierspezies das Knochenmark mit den damit verbundenen Veränderungen der hämatologischen Parameter des peripheren Blutes. Diese Veränderungen zeigten sich bei Expositionen, die deutlich unterhalb der klinischen Exposition lagen, und bildeten sich innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen der Behandlung weitgehend zurück.
• +In Studien zur Toxizität mehrmaliger Dosen an Ratten und Hunden mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten wurden tägliche orale Dosen Olaparib gut vertragen. Das wichtigste primäre Zielorgan für toxische Wirkungen war bei beiden Tierspezies das Knochenmark mit den damit verbundenen Veränderungen der hämatologischen Parameter des peripheren Blutes. Diese Veränderungen zeigten sich bei Expositionen, die deutlich unterhalb der klinischen Exposition lagen, und bildeten sich innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen der Behandlung weitgehend zurück.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.