• -Kapselinhalt: Copovidon (E1208), Poloxamer 188, Mikrokristalline Cellulose (E460i), Bernsteinsäure (E363), Crospovidon (E1202), wasserfreies hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Magnesiumstearat (E470b).
• +Kapselinhalt: Copovidon (E1208), Poloxamer 188, Mikrokristalline Cellulose (E460i), Bernsteinsäure (E363), Crospovidon (E1202), wasserfreies hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Magnesiumstearat (E470b).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Braftovi 50 mg Hartkapseln
• +Jede Hartkapsel enthält 50 mg Encorafenib. Orangefarbenes opakes Oberteil und hautfarbenes opakes Unterteil; auf dem Oberteil ist ein stilisiertes "A" aufgedruckt und auf dem Unterteil "LGX 50mg" . Die Kapsellänge beträgt ca. 22 mm.
• +Braftovi 75 mg Hartkapseln
• +Jede Hartkapsel enthält 75 mg Encorafenib. Hautfarbenes opakes Oberteil und weisses opakes Unterteil; auf dem Oberteil ist ein stilisiertes "A" aufgedruckt und auf dem Unterteil "LGX 75mg" . Die Kapsellänge beträgt ca. 23 mm.
• -Encorafenib in Kombination mit Cetuximab ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (CRC) mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Vortherapie erhalten haben, angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»).
• +Encorafenib in Kombination mit Cetuximab ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (CRC) mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Vortherapie erhalten haben, angezeigt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Wirkmechanismus/Pharmakodynamik" ).
• -Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation.
• +Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation.
• -Die Behandlung mit Encorafenib sollte von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• +Die Behandlung mit Encorafenib sollte von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• -Vor der Einnahme von Encorafenib müssen Patienten eine Bestätigung der BRAF-V600E-Mutation durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum (IVD) mit dem entsprechenden Verwendungszweck haben. Wenn das CE-gekennzeichnete IVD nicht verfügbar ist, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden.
• +Vor der Einnahme von Encorafenib müssen Patienten eine Bestätigung der BRAF-V600E-Mutation durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum (IVD) mit dem entsprechenden Verwendungszweck haben. Wenn das CE-gekennzeichnete IVD nicht verfügbar ist, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden.
• -Die empfohlene Dosis von Encorafenib beträgt 450 mg (6 Kapseln zu 75 mg) einmal täglich bei Einnahme in Kombination mit Binimetinib (Dosierung gemäss Fachinformation Binimetinib: 3 Tabletten zu 15 mg zweimal täglich).
• +Die empfohlene Dosis von Encorafenib beträgt 450 mg (6 Kapseln zu 75 mg) einmal täglich bei Einnahme in Kombination mit Binimetinib (Dosierung gemäss Fachinformation Binimetinib: 3 Tabletten zu 15 mg zweimal täglich).
• -Vergessene Dosen
• -Falls eine Encorafenib-Dosis vergessen wurde, sollte diese Dosis nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmässigen Einnahme mehr als 12 Stunden beträgt.
• +Vergessene Dosen
• +Falls eine Encorafenib-Dosis vergessen wurde, sollte diese Dosis nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmässigen Einnahme mehr als 12 Stunden beträgt.
• -Beim Auftreten von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder der Abbruch der Behandlung mit Encorafenib erforderlich sein (siehe unten sowie Tabellen 1 und 3).
• +Beim Auftreten von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder der Abbruch der Behandlung mit Encorafenib erforderlich sein (siehe unten sowie Tabellen 1 und 3).
• -Empfehlungen zur Dosisreduktion von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom sind in Tabelle 1 angegeben.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom oder NSCLC
• -Dosisstufe Encorafenib-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib
• -Anfangsdosis 450 mg einmal täglich
• -1. Dosisreduktion 300 mg einmal täglich
• -2. Dosisreduktion Für die Indikation Melanom: 200 mg einmal täglich Für die Indikation NSCLC: 225 mg einmal täglich
• -Folgende Dosisanpassungen Für die Indikation Melanom: Es liegen nur eingeschränkte Daten für eine Dosisreduktion auf 100 mg einmal täglich vor. Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient 100 mg einmal täglich nicht verträgt. Für die Indikation NSCLC: Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn 225 mg (drei 75 mg Kapseln) am Tag nicht vertragen werden
• +Empfehlungen zur Dosisreduktion von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom sind in Tabelle 1 angegeben.
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom oder NSCLC
• +Dosisstufe Encorafenib-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib
• +Anfangsdosis 450 mg einmal täglich
• +1. Dosisreduktion 300 mg einmal täglich
• +2. Dosisreduktion Für die Indikation Melanom:200 mg einmal täglich Für die Indikation NSCLC:225
• + mg einmal täglich
• +Folgende Dosisanpass Für die Indikation Melanom:Es liegen nur eingeschränkte Daten für eine
• +ungen Dosisreduktion auf 100 mg einmal täglich vor.Encorafenib sollte dauerhaft
• + abgesetzt werden, wenn der Patient 100 mg einmal täglich nicht verträgt. Für
• + die Indikation NSCLC:Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn 225
• + mg (drei 75 mg Kapseln) am Tag nicht vertragen werden
• -Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Falle von Nebenwirkungen sind nachstehend und in Tabelle 3 angegeben.
• + 
• +Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Falle von Nebenwirkungen sind nachstehend und in Tabelle 3 angegeben.
• -Wenn eine dieser Toxizitäten auftritt, siehe «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Binimetinib für Anweisungen zur Dosisanpassung von Binimetinib.
• +Wenn eine dieser Toxizitäten auftritt, siehe "Dosierung/Anwendung" der Fachinformation von Binimetinib für Anweisungen zur Dosisanpassung von Binimetinib.
• -Für Informationen zur Dosierung und den empfohlenen Dosisanpassungen von Cetuximab, siehe «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Cetuximab.
• +Für Informationen zur Dosierung und den empfohlenen Dosisanpassungen von Cetuximab, siehe "Dosierung/Anwendung" der Fachinformation von Cetuximab.
• -Dosisstufe Encorafenib-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Cetuximab
• -Anfangsdosis 300 mg einmal täglich
• -1. Dosisreduktion 225 mg einmal täglich
• -2. Dosisreduktion 150 mg einmal täglich
• +Dosisstufe Encorafenib-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Cetuximab
• +Anfangsdosis 300 mg einmal täglich
• +1. Dosisreduktion 225 mg einmal täglich
• +2. Dosisreduktion 150 mg einmal täglich
• + 
• +
• -Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen für Encorafenib in Kombination mit Binimetinib oder Cetuximab
• -Schweregrad der Nebenwirkunga Encorafenib
• +Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen für Encorafenib in Kombination mit Binimetinib oder Cetuximab
• +Schweregrad der Encorafenib
• +Nebenwirkunga
• -·Grad 2 Fortsetzung der Behandlung mit Encorafenib. Wenn sich der Hautausschlag innerhalb von 2 Wochen unter der Behandlung verschlechtert bzw. nicht verbessert, die Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 aussetzen, danach Wiederaufnahme mit derselben Dosis.
• -·Grad 3 Aussetzen der Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1, danach Wiederaufnahme mit derselben Dosis (bei erstmaligem Auftreten) oder mit reduzierter Dosis (bei erneutem Auftreten von Grad 3).
• -·Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• -Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES)
• -·Grad 2 Fortsetzung der Behandlung mit Encorafenib und Einleitung unterstützender Massnahmen (z.B. topische Therapie). ·Wenn innerhalb von 2 Wochen trotz unterstützender Behandlung keine Besserung eintritt, die Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 aussetzen, danach Wiederaufnahme mit derselben oder einer reduzierten Dosis.
• -·Grad 3 Aussetzen der Behandlung mit Encorafenib, Einleitung unterstützender Massnahmen (z.B. topische Therapie) und wöchentliche Beurteilung des Patienten. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 Wiederaufnahme auf derselben oder einer reduzierten Dosisstufe.
• -Uveitis einschliesslich Iritis und Iridozyklitis
• -·Grad 1-3 Wenn eine Uveitis Grad 1 oder 2 nicht auf eine spezifische (d.h. topische) Augenbehandlung anspricht oder bei Uveitis Grad 3 Encorafenib aussetzen und ophthalmologische Kontrolle innerhalb von 2 Wochen wiederholen. ·Wenn eine Uveitis Grad 1 auf Grad 0 abgeklungen ist, Wiederaufnahme der Behandlung mit derselben Dosis. ·Wenn eine Uveitis Grad 2 oder 3 auf Grad 0 oder 1 abgeklungen ist, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis. ·Wenn innerhalb von 6 Wochen keine Besserung eintritt Wiederholung der ophthalmologischen Kontrolle und dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• -·Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib und Nachbeobachtung mit ophthalmologischer Überwachung.
• +-Grad 2 Fortsetzung der Behandlung mit Encorafenib.Wenn sich der Hautausschlag
• + innerhalb von 2 Wochen unter der Behandlung verschlechtert bzw. nicht
• + verbessert, die Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder
• + 1 aussetzen, danach Wiederaufnahme mit derselben Dosis.
• +-Grad 3 Aussetzen der Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1,
• + danach Wiederaufnahme mit derselben Dosis (bei erstmaligem Auftreten) oder
• + mit reduzierter Dosis (bei erneutem Auftreten von Grad 3).
• +-Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• +Palmar-plantares
• +Erythrodysästhesiesy
• +ndrom (PPES)
• +-Grad 2 Fortsetzung der Behandlung mit Encorafenib und Einleitung unterstützender
• + Massnahmen (z.B. topische Therapie).-Wenn innerhalb von 2 Wochen trotz
• + unterstützender Behandlung keine Besserung eintritt, die Behandlung mit
• + Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 aussetzen, danach
• + Wiederaufnahme mit derselben oder einer reduzierten Dosis.
• +-Grad 3 Aussetzen der Behandlung mit Encorafenib, Einleitung unterstützender
• + Massnahmen (z.B. topische Therapie) und wöchentliche Beurteilung des
• + Patienten.-Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 Wiederaufnahme auf derselben oder
• + einer reduzierten Dosisstufe.
• +Uveitis einschliessl
• +ich Iritis und
• +Iridozyklitis
• +-Grad 1-3 Wenn eine Uveitis Grad 1 oder 2 nicht auf eine spezifische (d.h. topische)
• + Augenbehandlung anspricht oder bei Uveitis Grad 3 Encorafenib aussetzen und
• + ophthalmologische Kontrolle innerhalb von 2 Wochen wiederholen.-Wenn eine
• + Uveitis Grad 1 auf Grad 0 abgeklungen ist, Wiederaufnahme der Behandlung mit
• + derselben Dosis.-Wenn eine Uveitis Grad 2 oder 3 auf Grad 0 oder 1
• + abgeklungen ist, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten
• + Dosis.-Wenn innerhalb von 6 Wochen keine Besserung eintritt Wiederholung der
• + ophthalmologischen Kontrolle und dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• +-Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib und Nachbeobachtung mit
• + ophthalmologischer Überwachung.
• -·QTcF > 500 ms und Veränderung um ≤60 ms im Vergleich zum Wert vor Behandlungsbeginn Aussetzen der Behandlung mit Encorafenib (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis Encorafenib, wenn QTcF ≤500 ms. Wenn die QTc-Verlängerung mehr als einmal auftritt, sollten Encorafenib dauerhaft abgesetzt werden.
• -·QTcF > 500 ms und Anstieg um > 60 ms im Vergleich zu den Werten vor Behandlungsbeginn Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +-QTcF > 500 ms und Aussetzen der Behandlung mit Encorafenib (siehe "Warnhinweise und
• +Veränderung um ≤60 Vorsichtsmassnahmen" ).Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten
• +ms im Vergleich zum Dosis Encorafenib, wenn QTcF ≤500 ms.Wenn die QTc-Verlängerung mehr als
• +Wert vor Behandlungs einmal auftritt, sollten Encorafenib dauerhaft abgesetzt werden.
• +beginn
• +-QTcF > 500 ms und Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib (siehe "Warnhinweise und
• +Anstieg um > 60 ms Vorsichtsmassnahmen" ).
• +im Vergleich zu den
• +Werten vor Behandlun
• +gsbeginn
• +
• -·Grad 2 (Aspartataminotransferase [AST] oder Alaninaminotransferase [ALT] > 3 x – ≤5 x Obergrenze des Normbereichs [ULN]) Fortsetzung der Behandlung mit Encorafenib. ·Wenn innerhalb von 4 Wochen keine Besserung eintritt, die Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Werte vor Behandlungsbeginn/Ausgangswerte aussetzen, danach Wiederaufnahme mit derselben Dosis.
• -·Erstes Auftreten von Grad 3 (AST oder ALT > 5 x ULN und Bilirubin im Blut > 2 x ULN) Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• -·Erstes Auftreten von Grad 4 (AST oder ALT > 20 x ULN) Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib. Oder dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• -·Erneutes Auftreten von Grad 3 (AST oder ALT > 5 x ULN und Bilirubin im Blut > 2 x ULN) Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib erwägen.
• -·Erneutes Auftreten von Grad 4 (AST oder ALT > 20 x ULN) Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• -Sonstige Nebenwirkungen
• -·Wiederkehrende oder nicht akzeptable Nebenwirkungen Grad 2 ·Erstes Auftreten von Nebenwirkungen Grad 3 Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf das Ausgangsniveau Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• -·Erstes Auftreten einer Nebenwirkung Grad 4 Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf das Ausgangsniveau Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib. Oder dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• -·Wiederkehrende Nebenwirkungen Grad 3 Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib erwägen.
• -·Wiederkehrende Nebenwirkungen Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• +-Grad 2 (Aspartatami Fortsetzung der Behandlung mit Encorafenib.-Wenn innerhalb von 4 Wochen keine
• +notransferase [AST] Besserung eintritt, die Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad
• +oder Alaninaminotran 0 oder 1 bzw. auf Werte vor Behandlungsbeginn/Ausgangswerte aussetzen, danach
• +sferase [ALT] > 3 x Wiederaufnahme mit derselben Dosis.
• +– ≤5 x Obergrenze
• +des Normbereichs
• +[ULN])
• +-Erstes Auftreten Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen.-Nach Abklingen auf Grad
• +von Grad 3 (AST 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis.-Wenn
• +oder ALT > 5 x ULN keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• +und Bilirubin im
• +Blut > 2 x ULN)
• +-Erstes Auftreten Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen.-Nach Abklingen auf Grad
• +von Grad 4 (AST 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis.-Wenn
• +oder ALT > 20 x ULN) keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.Oder
• + dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• +-Erneutes Auftreten Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib erwägen.
• +von Grad 3 (AST
• +oder ALT > 5 x ULN
• +und Bilirubin im
• +Blut > 2 x ULN)
• +-Erneutes Auftreten Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• +von Grad 4 (AST
• +oder ALT > 20 x ULN)
• +Sonstige Nebenwirkun
• +gen
• +-Wiederkehrende Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen.-Nach Abklingen auf Grad
• +oder nicht akzeptabl 0 oder 1 bzw. auf das Ausgangsniveau Wiederaufnahme mit reduzierter
• +e Nebenwirkungen Dosis.-Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• +Grad 2-Erstes
• +Auftreten von
• +Nebenwirkungen Grad
• +3
• +-Erstes Auftreten Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen-Nach Abklingen auf Grad
• +einer Nebenwirkung 0 oder 1 bzw. auf das Ausgangsniveau Wiederaufnahme mit reduzierter
• +Grad 4 Dosis.-Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von
• + Encorafenib.Oder dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• +-Wiederkehrende Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib erwägen.
• +Nebenwirkungen Grad
• +3
• +-Wiederkehrende Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• +Nebenwirkungen Grad
• +4
• +
• -a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03..
• + 
• +a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03..
• -Bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung kann eine erhöhte Encorafenib-Exposition auftreten (siehe «Pharmakokinetik»). Die Behandlung mit Encorafenib sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit Vorsicht, mit einer reduzierten Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen. Für Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden, daher wird die Gabe von Encorafenib bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung kann eine erhöhte Encorafenib-Exposition auftreten (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Behandlung mit Encorafenib sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit Vorsicht, mit einer reduzierten Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen. Für Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden, daher wird die Gabe von Encorafenib bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Ausgehend von einer populations-pharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten mit Encorafenib vor. Daher kann die potentielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht bestimmt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Encorafenib sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung daher mit Vorsicht angewendet werden.
• +Ausgehend von einer populations-pharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten mit Encorafenib vor. Daher kann die potentielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht bestimmt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ). Encorafenib sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung daher mit Vorsicht angewendet werden.
• -Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) wurde bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) wurde bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Braftovi ist zum Einnehmen bestimmt. Die Kapseln müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Encorafenib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Braftovi ist zum Einnehmen bestimmt. Die Kapseln müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Encorafenib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) sollte vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib, einen Monat nach Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung im Abstand von etwa 3 Monaten oder bei klinischer Indikation häufiger mittels Echokardiogramm oder MUGA (Multigated Acquisition)-Scan überwacht werden. Wenn während der Behandlung eine LVD auftritt, siehe Fachinformation von Binimetinib.
• +Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) sollte vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib, einen Monat nach Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung im Abstand von etwa 3 Monaten oder bei klinischer Indikation häufiger mittels Echokardiogramm oder MUGA (Multigated Acquisition)-Scan überwacht werden. Wenn während der Behandlung eine LVD auftritt, siehe Fachinformation von Binimetinib.
• -Bei Anwendung von Encorafenib können Blutungen, inklusive grösserer Blutungsereignisse, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥3 sollten mittels Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung (siehe «Dosierung/Anwendung») und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden.
• +Bei Anwendung von Encorafenib können Blutungen, inklusive grösserer Blutungsereignisse, auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥3 sollten mittels Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung (siehe "Dosierung/Anwendung" ) und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden.
• -Bei Anwendung von Encorafenib können okuläre Nebenwirkungen (einschliesslich Uveitis, Iritis und Iridozyklitis) auftreten. Zudem wurde bei Patienten, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten, eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Anwendung von Encorafenib können okuläre Nebenwirkungen (einschliesslich Uveitis, Iritis und Iridozyklitis) auftreten. Zudem wurde bei Patienten, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten, eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) beschrieben (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Wenn während der Behandlung eine Uveitis, einschliesslich Iridozyklitis und Iritis, auftritt, siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Wenn der Patient während der Behandlung eine RPED oder einen Netzhautvenenverschluss (RVO) entwickelt, siehe Anweisungen im «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Binimetinib.
• +Wenn während der Behandlung eine Uveitis, einschliesslich Iridozyklitis und Iritis, auftritt, siehe "Dosierung/Anwendung" .
• +Wenn der Patient während der Behandlung eine RPED oder einen Netzhautvenenverschluss (RVO) entwickelt, siehe Anweisungen im "Dosierung/Anwendung" der Fachinformation von Binimetinib.
• -Bei mit BRAF-Inhibitoren einschliesslich Encorafenib behandelten Patienten wurden neue primäre Melanome beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Dermatologische Untersuchungen sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib während der Behandlung alle 2 Monate und bis zu 6 Monate nach Absetzen der Behandlung erfolgen. Verdächtige Hautläsionen sollten mittels dermatologischer Exzision mit dermatopathologischer Beurteilung behandelt werden. Die Patienten sind anzuweisen, den Arzt umgehend über die Entwicklung neuer Hautläsionen zu informieren. Die Behandlung mit Encorafenib sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden.
• +Bei mit BRAF-Inhibitoren einschliesslich Encorafenib behandelten Patienten wurden neue primäre Melanome beschrieben (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Dermatologische Untersuchungen sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib während der Behandlung alle 2 Monate und bis zu 6 Monate nach Absetzen der Behandlung erfolgen. Verdächtige Hautläsionen sollten mittels dermatologischer Exzision mit dermatopathologischer Beurteilung behandelt werden. Die Patienten sind anzuweisen, den Arzt umgehend über die Entwicklung neuer Hautläsionen zu informieren. Die Behandlung mit Encorafenib sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden.
• -Das Auftreten von TLS, das tödlich verlaufen kann, wurde mit der Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib in Verbindung gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, vorbestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und je nach klinischer Indikation umgehend behandelt werden, zudem sollte eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr in Betracht gezogen werden.
• +Das Auftreten von TLS, das tödlich verlaufen kann, wurde mit der Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib in Verbindung gebracht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Zu den Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, vorbestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und je nach klinischer Indikation umgehend behandelt werden, zudem sollte eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr in Betracht gezogen werden.
• -Unter Encorafenib wurden auffällige Leberwerte (inkl. Erhöhung von AST und ALT) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich oder häufiger überwacht werden und danach, falls es klinisch angezeigt ist. Massnahmen bei abnormalen Leberwerten sind Dosisreduktion und Unterbrechung bzw. Absetzen der Behandlung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Unter Encorafenib wurden auffällige Leberwerte (inkl. Erhöhung von AST und ALT) beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich oder häufiger überwacht werden und danach, falls es klinisch angezeigt ist. Massnahmen bei abnormalen Leberwerten sind Dosisreduktion und Unterbrechung bzw. Absetzen der Behandlung (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und ausgeschieden wird, kann bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung eine erhöhte Exposition mit Encorafenib auftreten, die innerhalb der zwischen den Patienten beobachteten Expositionsvariabilität liegt (siehe «Pharmakokinetik»). Mangels klinischer Daten wird die Behandlung mit Encorafenib für Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
• -Die Anwendung von Encorafenib muss bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht mit einer Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und ausgeschieden wird, kann bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung eine erhöhte Exposition mit Encorafenib auftreten, die innerhalb der zwischen den Patienten beobachteten Expositionsvariabilität liegt (siehe "Pharmakokinetik" ). Mangels klinischer Daten wird die Behandlung mit Encorafenib für Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
• +Die Anwendung von Encorafenib muss bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht mit einer Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Anwendung von Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Unter Anwendung von Encorafenib als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Binimetinib oder Cetuximab wurde häufig ein Anstieg des Kreatininwertes berichtet. Die beobachteten Fälle von Nierenversagen, einschliesslich akutem Nierenschaden und Niereninsuffizienz, waren im Allgemeinen mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert. Zu den weiteren begünstigenden Faktoren zählten Diabetes und Hypertonie. Der Kreatininwert im Blut sollte entsprechend der klinischen Indikation überwacht werden. Sollten sich erhöhte Kreatininwerte zeigen, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Arzneimittels erfolgen (siehe die Angaben zu «sonstigen Nebenwirkungen» in Tabelle 3 «Dosierung/Anwendung»). Patienten müssen während der Behandlung ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.
• +Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• +Die Anwendung von Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Unter Anwendung von Encorafenib als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Binimetinib oder Cetuximab wurde häufig ein Anstieg des Kreatininwertes berichtet. Die beobachteten Fälle von Nierenversagen, einschliesslich akutem Nierenschaden und Niereninsuffizienz, waren im Allgemeinen mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert. Zu den weiteren begünstigenden Faktoren zählten Diabetes und Hypertonie. Der Kreatininwert im Blut sollte entsprechend der klinischen Indikation überwacht werden. Sollten sich erhöhte Kreatininwerte zeigen, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Arzneimittels erfolgen (siehe die Angaben zu "sonstigen Nebenwirkungen" in Tabelle 3 "Dosierung/Anwendung" ). Patienten müssen während der Behandlung ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.
• -Bei Patienten, die mit BRAF-Inhibitoren behandelt wurden, wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Eine gezielte QT-Intervall-Studie zur Beurteilung des Potenzials von Encorafenib hinsichtlich der Verlängerung des QT-Intervalls wurde nicht durchgeführt (siehe «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»). Patienten mit QTcF über 480 msec oder mit kardialer Dysfunktion wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Es gibt nicht genügend Daten, um eine klinisch signifikante expositionsabhängige QT-Verlängerung auszuschliessen. Aufgrund des potenziellen Risikos für eine Verlängerung des QT-Intervalls wird empfohlen, abnormale Werte für Serumelektrolyte, einschliesslich Magnesium und Kalium, zu korrigieren und die Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls (z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) vor Einleitung und während der Behandlung zu kontrollieren.
• -Es wird empfohlen, vor der Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, einen Monat nach Therapiebeginn und nachfolgend während der Behandlung ca. alle 3 Monate oder bei klinischer Indikation häufiger ein Elektrokardiogramm (EKG) durchzuführen. Das Auftreten von Verlängerungen des QT-Intervalls kann durch Dosisverringerung, Unterbrechen oder Absetzen der Behandlung inklusive Korrektur abnormaler Elektrolytwerte und Kontrolle der Risikofaktoren behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die mit BRAF-Inhibitoren behandelt wurden, wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Eine gezielte QT-Intervall-Studie zur Beurteilung des Potenzials von Encorafenib hinsichtlich der Verlängerung des QT-Intervalls wurde nicht durchgeführt (siehe "Wirkmechanismus/Pharmakodynamik" ). Patienten mit QTcF über 480 msec oder mit kardialer Dysfunktion wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Es gibt nicht genügend Daten, um eine klinisch signifikante expositionsabhängige QT-Verlängerung auszuschliessen. Aufgrund des potenziellen Risikos für eine Verlängerung des QT-Intervalls wird empfohlen, abnormale Werte für Serumelektrolyte, einschliesslich Magnesium und Kalium, zu korrigieren und die Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls (z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) vor Einleitung und während der Behandlung zu kontrollieren.
• +Es wird empfohlen, vor der Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, einen Monat nach Therapiebeginn und nachfolgend während der Behandlung ca. alle 3 Monate oder bei klinischer Indikation häufiger ein Elektrokardiogramm (EKG) durchzuführen. Das Auftreten von Verlängerungen des QT-Intervalls kann durch Dosisverringerung, Unterbrechen oder Absetzen der Behandlung inklusive Korrektur abnormaler Elektrolytwerte und Kontrolle der Risikofaktoren behandelt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darüber aufgeklärt werden, dass Encorafenib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann (siehe «Interaktionen»). Daher sind die Patientinnen anzuweisen, eine zusätzliche oder alternative Verhütungsmethode (wie eine Barrieremethode, z.B. Kondom) während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis anzuwenden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darüber aufgeklärt werden, dass Encorafenib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann (siehe "Interaktionen" ). Daher sind die Patientinnen anzuweisen, eine zusätzliche oder alternative Verhütungsmethode (wie eine Barrieremethode, z.B. Kondom) während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis anzuwenden.
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Encorafenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Encorafenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Basierend auf den Ergebnissen für männliche Ratten kann Encorafenib bei fortpflanzungsfähigen Männern die Fertilität beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»). Da diesbezüglich die klinische Relevanz unklar ist, sollten männliche Patienten über das potentielle Risiko der Beeinträchtigung der Spermatogenese informiert werden.
• +Basierend auf den Ergebnissen für männliche Ratten kann Encorafenib bei fortpflanzungsfähigen Männern die Fertilität beeinträchtigen (siehe "Präklinische Daten" ). Da diesbezüglich die klinische Relevanz unklar ist, sollten männliche Patienten über das potentielle Risiko der Beeinträchtigung der Spermatogenese informiert werden.
• -Encorafenib hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. In klinischen Studien sind bei einigen Patienten unter Encorafenib Sehstörungen aufgetreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen auftreten, die ihre Fähigkeit zur Durchführung dieser Aktivitäten beeinträchtigen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Encorafenib hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. In klinischen Studien sind bei einigen Patienten unter Encorafenib Sehstörungen aufgetreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen auftreten, die ihre Fähigkeit zur Durchführung dieser Aktivitäten beeinträchtigen können (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Sicherheit von Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) wurde in der integrierten Sicherheitspopulation (ISP) von 372 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation und metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (im Weiteren als Combo-450-ISP bezeichnet). Im Rahmen des Combo-450-ISP erhielten 274 Patienten die Kombination zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAFV600-Mutation (in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLG818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301, Teil 1)) und 98 Patienten erhielten die Kombination zur Behandlung des metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (in einer Phase-II-Studie (ARRAY-818-202)) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -In der empfohlenen Dosis (n = 274) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib: Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerz, Arthralgie und Muskelerkrankung/Myalgie.
• +Die Sicherheit von Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) wurde in der integrierten Sicherheitspopulation (ISP) von 372 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation und metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (im Weiteren als Combo-450-ISP bezeichnet). Im Rahmen des Combo-450-ISP erhielten 274 Patienten die Kombination zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAFV600-Mutation (in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLG818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301, Teil 1)) und 98 Patienten erhielten die Kombination zur Behandlung des metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (in einer Phase-II-Studie (ARRAY-818-202)) (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +In der empfohlenen Dosis (n = 274) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib: Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerz, Arthralgie und Muskelerkrankung/Myalgie.
• -«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +"sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000), "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Häufigkeit Encorafenib 450 mg in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom (n = 372) Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab in der Indikation Kolorektalkarzinom (n = 216)
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen
• -Sehr häufig Melanozytärer Nävus (alle Grade: 15,7%; Grad 3-4: 0)
• -Häufig Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC)a Papillom der Haut* Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC)a Papillom der Haut* Neues primäres Melanom*
• -Gelegentlich Basalzellkarzinom* Basalzellkarzinom*
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig Anämie (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 4,7%)
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig Überempfindlichkeitb Überempfindlichkeitb
• -Stoffwechsel -und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (alle Grade: 31,0%; Grad 3: 1,4%)
• -Nicht bekannt Tumorlyse Syndrom
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig Schlaflosigkeit (alle Grade: 13,4%; Grad 3-4: 0%)
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig Neuropathie* (alle Grade: 13,1%; Grad 3-4: 1,1%), Schwindelgefühl* (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 2,6%), Kopfschmerzen* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 1,5%) Periphere Neuropathie* (alle Grade: 14,8%; Grad 3: 1,9%), Kopfschmerzen* (alle Grade: 20,4%; Grad 3-4: 0%)*
• -Häufig Geschmackstörung* Schwindelgefühl* Geschmackstörung*
• -Gelegentlich Gesichtslähmungc
• +Häufigkeit Encorafenib 450 mg in Kombination mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit
• + Binimetinib in der Indikation Cetuximab in der Indikation
• + Melanom(n = 372) Kolorektalkarzinom(n = 216)
• +Gutartige, bösartige
• + und nicht spezifizi
• +erte Neubildungen
• +Sehr häufig Melanozytärer Nävus (alle Grade:
• + 15,7%; Grad 3-4: 0)
• +Häufig Plattenepithelkarzinom der Haut Plattenepithelkarzinom der Haut
• + (cuSCC)a Papillom der Haut* (cuSCC)aPapillom der Haut*Neues
• + primäres Melanom*
• +Gelegentlich Basalzellkarzinom* Basalzellkarzinom*
• +Erkrankungen des
• +Blutes und des
• +Lymphsystems
• +Sehr häufig Anämie (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4:
• + 4,7%)
• +Erkrankungen des
• +Immunsystems
• +Häufig Überempfindlichkeitb Überempfindlichkeitb
• +Stoffwechsel -und
• +Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (alle Grade:
• + 31,0%; Grad 3: 1,4%)
• +Nicht bekannt Tumorlyse Syndrom
• +Psychiatrische
• +Erkrankungen
• +Sehr häufig Schlaflosigkeit (alle Grade: 13,4%;
• + Grad 3-4: 0%)
• +Erkrankungen des
• +Nervensystems
• +Sehr häufig Neuropathie* (alle Grade: 13,1%; Grad Periphere Neuropathie* (alle Grade:
• + 3-4: 1,1%), Schwindelgefühl* (alle 14,8%; Grad 3: 1,9%),Kopfschmerzen*
• + Grade: 15,3%; Grad 3-4: 2,6%), (alle Grade: 20,4%; Grad 3-4: 0%)*
• + Kopfschmerzen* (alle Grade: 21,5%;
• + Grad 3-4: 1,5%)
• +Häufig Geschmackstörung* Schwindelgefühl*Geschmackstörung*
• +Gelegentlich Gesichtslähmungc
• -Sehr häufig Sehstörung* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 0,4%), Ablösung des retinalen Pigmentepithels* (RPED; alle Grade: 29,6%; Grad 3-4: 1,8%)
• -Häufig Uveitis*
• +Sehr häufig Sehstörung* (alle Grade: 21,5%; Grad
• + 3-4: 0,4%), Ablösung des retinalen
• + Pigmentepithels* (RPED; alle Grade:
• + 29,6%; Grad 3-4: 1,8%)
• +Häufig Uveitis*
• -Häufig Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)h, Verlängerung des QT-Intervalls* Supraventrikuläre Tachykardied
• +Häufig Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)h, Supraventrikuläre Tachykardied
• + Verlängerung des QT-Intervalls*
• -Sehr häufig Blutungeni (alle Grade: 17,9%; Grad 3-4: 3,3%), Hypertonie* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 5,5%) Blutungeni (alle Grade: 21,3%; Grad 3: 1,4%)
• -Häufig Venöse Thromboembolie (VTE)j
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig Abdominalschmerz* (alle Grade: 27,4%; Grad 3-4: 2,6%), Diarrhoe* (alle Grade: 38,0%; Grad 3-4: 3,3%), Erbrechen* (alle Grade: 28,1%; Grad 3-4: 2,2%), Übelkeit (alle Grade: 41,6%; Grad 3-4: 2,6%), Obstipation (alle Grade: 24,1%; Grad 3-4: 0%) Übelkeit (alle Grade: 38,0%; Grad 3: 0,5%), Erbrechen* (alle Grade: 27,3%; Grad 3: 1,4%), Obstipation (alle Grade: 18,1%; Grad 3-4: 0%), Abdominalschmerzen*(alle Grade: 36,6%; Grad 3: 5,1%), Diarrhoe* (alle Grade: 38,4%; Grad 3: 2,8%)
• -Häufig Kolitisk, Anstieg der Lipase im Blut, Anstieg der Amylase im Blut
• -Gelegentlich Pankreatitis* Pankreatitis*, Anstieg der Amylase, Anstieg der Lipase
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig Hautausschlag* (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 0,7%), Pruritus* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 0,4%), Alopezie* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 0%), Hyperkeratose* (alle Grade: 20,8%; Grad 3-4: 0,4%), trockene Haut* (alle Grade 14,6%; Grad 3-4: 0%) Akneiforme Dermatitis*(alle Grade: 33,3%; Grad 3: 0,9%), Hautausschlag*(alle Grade: 30,6%; Grad 3: 0,5%), Trockene Haut*(alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 0%), Pruritus*(alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 0%)
• -Häufig Photosensitivität*, akneiforme Dermatitis*, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES), Erythem*, Pannikulitis* Hyperpigmentierung der Haut* PPES, Hyperkeratose*, Alopezie* Erytheme
• -Gelegentlich Exfoliation der Hautf
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig Arthralgie* (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 0,7%), Muskelerkrankungen/Myopathiel (alle Grade: 25,9%; Grad 3-4: 0,7%), Schmerzen in den Extremitäten (alle Grade: 10,6%; Grad 3-4: 1,5%), Rückenschmerzen* (alle Grade: 10,9%; Grad 3-4: 0,7%), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 5,8%) Arthralgie/muskulo-skelettale Schmerzen* (alle Grade: 31,5%; Grad 3: 1,4%), Myopathie/Muskelerkrankungenl (alle Grade: 17,6%; Grad 3-4: 0,5%), Schmerzen in den Extremitäten (alle Grade: 11,6%; Grad 3-4: 0%), Rückenschmerzen (alle Grade: 13,0%; Grad 3: 1,4%)
• -Gelegentlich Rhabdomyolyse
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig Nierenversagen*, Kreatinin im Blut erhöht* Nierenversagen*, Anstieg des Kreatinins im Blut*
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig Fieber* (alle Grade: 17,2%; Grad 3-4: 2,9%), peripheres Ödemm (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 1,1%), Fatigue* (alle Grade: 43,8%; Grad 3-4: 2,9%) Fatigue*(alle Grade: 56,9%; Grad 3-4: 7,9%), Pyrexie*(alle Grade: 19,0%; Grad 3-4: 1,9%)
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig Transaminasen erhöht* (alle Grade: 15,7%; Grad 3-4: 5,5%), Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 8,4%)
• -Häufig Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Anstieg der Transaminasen*
• +Sehr häufig Blutungeni (alle Grade: 17,9%; Grad Blutungeni (alle Grade: 21,3%; Grad
• + 3-4: 3,3%), Hypertonie* (alle Grade: 3: 1,4%)
• + 11,7%; Grad 3-4: 5,5%)
• +Häufig Venöse Thromboembolie (VTE)j
• +Erkrankungen des
• +Gastrointestinaltrak
• +ts
• +Sehr häufig Abdominalschmerz* (alle Grade: 27,4%; Übelkeit (alle Grade: 38,0%; Grad 3:
• + Grad 3-4: 2,6%), Diarrhoe* (alle 0,5%), Erbrechen* (alle Grade: 27,3%;
• + Grade: 38,0%; Grad 3-4: 3,3%), Grad 3: 1,4%), Obstipation (alle
• + Erbrechen* (alle Grade: 28,1%; Grad Grade: 18,1%; Grad 3-4: 0%),
• + 3-4: 2,2%), Übelkeit (alle Grade: Abdominalschmerzen*(alle Grade:
• + 41,6%; Grad 3-4: 2,6%), Obstipation 36,6%; Grad 3: 5,1%), Diarrhoe* (alle
• + (alle Grade: 24,1%; Grad 3-4: 0%) Grade: 38,4%; Grad 3: 2,8%)
• +Häufig Kolitisk, Anstieg der Lipase im Blut,
• + Anstieg der Amylase im Blut
• +Gelegentlich Pankreatitis* Pankreatitis*, Anstieg der Amylase,
• + Anstieg der Lipase
• +Erkrankungen der
• +Haut und des Unterha
• +utgewebes
• +Sehr häufig Hautausschlag* (alle Grade: 19,7%; Akneiforme Dermatitis*(alle Grade:
• + Grad 3-4: 0,7%), Pruritus* (alle 33,3%; Grad 3: 0,9%), Hautausschlag*(a
• + Grade: 11,7%; Grad 3-4: 0,4%), lle Grade: 30,6%; Grad 3: 0,5%),
• + Alopezie* (alle Grade: 14,6%; Grad Trockene Haut*(alle Grade: 15,3%;
• + 3-4: 0%), Hyperkeratose* (alle Grade: Grad 3-4: 0%), Pruritus*(alle Grade:
• + 20,8%; Grad 3-4: 0,4%), trockene 15,3%; Grad 3-4: 0%)
• + Haut* (alle Grade 14,6%; Grad 3-4: 0%)
• +Häufig Photosensitivität*, akneiforme Hyperpigmentierung der Haut*PPES,
• + Dermatitis*, palmar-plantares Hyperkeratose*, Alopezie* Erytheme
• + Erythrodysästhesiesyndrom (PPES),
• + Erythem*, Pannikulitis*
• +Gelegentlich Exfoliation der Hautf
• +Skelettmuskulatur-,
• +Bindegewebs- und
• +Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig Arthralgie* (alle Grade: 27,0%; Grad Arthralgie/muskulo-skelettale
• + 3-4: 0,7%), Muskelerkrankungen/Myopath Schmerzen* (alle Grade: 31,5%; Grad
• + iel (alle Grade: 25,9%; Grad 3-4: 3: 1,4%), Myopathie/Muskelerkrankungen
• + 0,7%), Schmerzen in den Extremitäten l (alle Grade: 17,6%; Grad 3-4:
• + (alle Grade: 10,6%; Grad 3-4: 1,5%), 0,5%), Schmerzen in den Extremitäten
• + Rückenschmerzen* (alle Grade: 10,9%; (alle Grade: 11,6%; Grad 3-4: 0%),
• + Grad 3-4: 0,7%), Kreatinphosphokinase Rückenschmerzen (alle Grade: 13,0%;
• + im Blut erhöht (alle Grade: 27,0%; Grad 3: 1,4%)
• + Grad 3-4: 5,8%)
• +Gelegentlich Rhabdomyolyse
• +Erkrankungen der
• +Nieren und Harnwege
• +Häufig Nierenversagen*, Kreatinin im Blut Nierenversagen*, Anstieg des
• + erhöht* Kreatinins im Blut*
• +Allgemeine Erkrankun
• +gen und Beschwerden
• +am Verabreichungsort
• +Sehr häufig Fieber* (alle Grade: 17,2%; Grad 3-4: Fatigue*(alle Grade: 56,9%; Grad 3-4:
• + 2,9%), peripheres Ödemm (alle Grade: 7,9%), Pyrexie*(alle Grade: 19,0%;
• + 15,3%; Grad 3-4: 1,1%), Fatigue* Grad 3-4: 1,9%)
• + (alle Grade: 43,8%; Grad 3-4: 2,9%)
• +Leber- und Gallenerk
• +rankungen
• +Sehr häufig Transaminasen erhöht* (alle Grade:
• + 15,7%; Grad 3-4: 5,5%),
• + Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht*
• + (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 8,4%)
• +Häufig Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Anstieg der Transaminasen*
• + 
• +
• -h beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Verminderung der Auswurffraktion, Herzinsuffizienz und abnormale Auswurffraktion
• -i beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Hirnblutung, intrakranielle Blutung, vaginale Blutung, starke Menstruationsblutung, intermenstruelle Blutung, Hämatochezie, Hämoptyse, Hämothorax, gastrointestinale Blutungen und Hämaturie
• +h beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Verminderung der Auswurffraktion, Herzinsuffizienz und abnormale Auswurffraktion
• +i beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Hirnblutung, intrakranielle Blutung, vaginale Blutung, starke Menstruationsblutung, intermenstruelle Blutung, Hämatochezie, Hämoptyse, Hämothorax, gastrointestinale Blutungen und Hämaturie
• -l Beinhaltet: Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelverletzung, Myopathie und Myositis
• -m einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem und lokalisiertes Ödem
• +l Beinhaltet: Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelverletzung, Myopathie und Myositis
• +m einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem und lokalisiertes Ödem
• -In der Combo-450-ISP trat cuSCC einschliesslich Keratoakanthom bei 3,0% der Patienten (11/372) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) betrug 6,5 Monaten (Spanne: 1,0 bis 22,8 Monate).
• +In der Combo-450-ISP trat cuSCC einschliesslich Keratoakanthom bei 3,0% der Patienten (11/372) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) betrug 6,5 Monaten (Spanne: 1,0 bis 22,8 Monate).
• -In der Combo-ISP trat bei 22,3% der Patienten (83/372) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 15,6% (58/372) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 5,1% (19/372) mit Grad 2 und bei 1,6% (6/372) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und zentrale seröse Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 3,8% der Patienten (14/372) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 bis 17,5 Monate).
• -Uveitis wurde bei 3,5% der Patienten (13/372) beschrieben und bei 0,5% (2/372) mit Grad 1, bei 2,7% (10/372) mit Grad 2 und bei 0,3% (1/372) mit Grad 3 angegeben. Eine Sehstörung einschliesslich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe trat bei 23,1% der Patienten (86/372) auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.
• +In der Combo-ISP trat bei 22,3% der Patienten (83/372) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 15,6% (58/372) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 5,1% (19/372) mit Grad 2 und bei 1,6% (6/372) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und zentrale seröse Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 3,8% der Patienten (14/372) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 bis 17,5 Monate).
• +Uveitis wurde bei 3,5% der Patienten (13/372) beschrieben und bei 0,5% (2/372) mit Grad 1, bei 2,7% (10/372) mit Grad 2 und bei 0,3% (1/372) mit Grad 3 angegeben. Eine Sehstörung einschliesslich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe trat bei 23,1% der Patienten (86/372) auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.
• -In der Combo-450-ISP trat bei 9,4% der Melanom-Patienten (35/372) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,3% der Patienten (5/372) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,8% (3/372) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
• -Bei Patienten, bei denen die LVEF unter 50% sank, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der LVD (alle Grade) 5,2 Monate (Spanne: 0,0 bis 25,7 Monate). Der mittlere LVEF-Wert sank in der Combo-450-ISP um 5,3% (von durchschnittlich 63,3% zu Baseline auf 58,0%). Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Behandlung reversibel.
• +In der Combo-450-ISP trat bei 9,4% der Melanom-Patienten (35/372) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,3% der Patienten (5/372) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,8% (3/372) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
• +Bei Patienten, bei denen die LVEF unter 50% sank, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der LVD (alle Grade) 5,2 Monate (Spanne: 0,0 bis 25,7 Monate). Der mittlere LVEF-Wert sank in der Combo-450-ISP um 5,3% (von durchschnittlich 63,3% zu Baseline auf 58,0%). Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Behandlung reversibel.
• -In der Combo-450-ISP wurden bei 16,7% der Patienten (62/372) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 oder 2 13,2% (49/372) und 3,5% (13/372) mit Grad ≥3 angegeben. Bei wenigen Patienten (2,4% oder 9/372) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 0,8% der Patienten (3/372) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 2,7% der Patienten (10/372), Hämatochezie bei 2,7 % (10/372) und Rektalblutung bei 2,2% (8/372). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung kam es bei 1,6% der Patienten (5/372), mit letalem Ausgang bei 4 Patienten.
• +In der Combo-450-ISP wurden bei 16,7% der Patienten (62/372) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 oder 2 13,2% (49/372) und 3,5% (13/372) mit Grad ≥3 angegeben. Bei wenigen Patienten (2,4% oder 9/372) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 0,8% der Patienten (3/372) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 2,7% der Patienten (10/372), Hämatochezie bei 2,7 % (10/372) und Rektalblutung bei 2,2% (8/372). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung kam es bei 1,6% der Patienten (5/372), mit letalem Ausgang bei 4 Patienten.
• -Bei 11,0% der Melanom-Patienten (41/372) unter Combo-450-ISP wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse, einschliesslich hypertensiver Krise (0,3% [1/372]), wurden bei 5,1% der Patienten (19/372) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,2% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 7,5% der Patienten (28/372) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
• +Bei 11,0% der Melanom-Patienten (41/372) unter Combo-450-ISP wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse, einschliesslich hypertensiver Krise (0,3% [1/372]), wurden bei 5,1% der Patienten (19/372) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,2% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 7,5% der Patienten (28/372) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
• -In der Combo-450-ISP trat eine VTE bei 4,8% der Melanom-Patienten (18/372) auf; darunter waren 1,9% (7/372), die eine Lungenembolie entwickelten. Eine VTE bei 4,0% der Patienten (15/372) mit Grad 1 oder 2 und bei 0,8% (3/372) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (4/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,6% (17/372) benötigten eine zusätzliche Therapie.
• +In der Combo-450-ISP trat eine VTE bei 4,8% der Melanom-Patienten (18/372) auf; darunter waren 1,9% (7/372), die eine Lungenembolie entwickelten. Eine VTE bei 4,0% der Patienten (15/372) mit Grad 1 oder 2 und bei 0,8% (3/372) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (4/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,6% (17/372) benötigten eine zusätzliche Therapie.
• -In der Combo-450-ISP wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 4,0% der Patienten (15/372) bzw. 7,8% (29/372) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten (3/372) beschrieben. Bei allen drei Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,3% der Patienten (1/372) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
• +In der Combo-450-ISP wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 4,0% der Patienten (15/372) bzw. 7,8% (29/372) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten (3/372) beschrieben. Bei allen drei Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,3% der Patienten (1/372) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
• -In der Combo-450-ISP trat Hautausschlag bei 20,4% der Patienten (76/372) auf. Die meisten Ereignisse waren leichter Natur; bei 1,1% der Patienten (4/372) wurde Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,4% der Patienten (1/274) führte Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 2,4% (9/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. Dosisanpassung.
• +In der Combo-450-ISP trat Hautausschlag bei 20,4% der Patienten (76/372) auf. Die meisten Ereignisse waren leichter Natur; bei 1,1% der Patienten (4/372) wurde Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,4% der Patienten (1/274) führte Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 2,4% (9/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. Dosisanpassung.
• -In der Combo-450-ISP trat bei 5,1% der Patienten (19/372) ein PPES auf. Alle PPES-bedingten unerwünschten Ereignisse wurden mit Grad 1 (2,7%) oder Grad 2 (2,4%) angegeben. Bei 1,1% der Patienten (4/372) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.
• +In der Combo-450-ISP trat bei 5,1% der Patienten (19/372) ein PPES auf. Alle PPES-bedingten unerwünschten Ereignisse wurden mit Grad 1 (2,7%) oder Grad 2 (2,4%) angegeben. Bei 1,1% der Patienten (4/372) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.
• -In der Combo-450-ISP wurde bei 4,3% (16/372) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 bis 2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,3% (1/372) der Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,3% (1/372) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
• +In der Combo-450-ISP wurde bei 4,3% (16/372) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 bis 2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,3% (1/372) der Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,3% (1/372) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
• -In der Combo-450-ISP wurde bei 23,9% der Melanom-Patienten (89/372) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,1% (19/372). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,8 Monate (Spanne: 0,5 bis 26 Monate).
• +In der Combo-450-ISP wurde bei 23,9% der Melanom-Patienten (89/372) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,1% (19/372). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,8 Monate (Spanne: 0,5 bis 26 Monate).
• -In der Combo-450-ISP wurde bei 9,4% (35/372) der Patienten ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grad 3 - 4 Anstiegen betrug 0,8% (3/372). Nierenversagen einschliesslich akuter Nierenschädigung und Niereninsuffizienz wurde bei 3,5% der Patienten (13/372) beschrieben, die Encorafenib und Binimetinib erhielten; Grad 3 oder 4 Ereignisse zeigten sich bei 1,9% der Patienten (7/372). Die Fälle von Nierenversagen im Combo-450-Arm waren generell mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert, obwohl in einigen Fällen u.a. Diabetes, Hypertonie und Rhabdomyolyse als weitere Zusatzfaktoren vorlagen. Das Nierenversagen war generell nach Unterbrechung der Behandlung, Rehydratation und Anwendung anderer, allgemein unterstützender Massnahmen reversibel.
• +In der Combo-450-ISP wurde bei 9,4% (35/372) der Patienten ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grad 3 - 4 Anstiegen betrug 0,8% (3/372). Nierenversagen einschliesslich akuter Nierenschädigung und Niereninsuffizienz wurde bei 3,5% der Patienten (13/372) beschrieben, die Encorafenib und Binimetinib erhielten; Grad 3 oder 4 Ereignisse zeigten sich bei 1,9% der Patienten (7/372). Die Fälle von Nierenversagen im Combo-450-Arm waren generell mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert, obwohl in einigen Fällen u.a. Diabetes, Hypertonie und Rhabdomyolyse als weitere Zusatzfaktoren vorlagen. Das Nierenversagen war generell nach Unterbrechung der Behandlung, Rehydratation und Anwendung anderer, allgemein unterstützender Massnahmen reversibel.
• -In der Patientenpopulation (n = 372), die mit der Combo-450-ISP behandelt wurde, waren 230 Patienten (61,8%) jünger als 65 Jahre, 107 Patienten (28,8%) waren 65-74 Jahre alt und 35 Patienten (9,4%) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥65) und jüngeren Patienten insgesamt keine Unterschiede festgestellt, mit Ausnahme von Durchfall und Juckreiz, die bei älteren Patienten häufiger auftraten.
• -In der Altersuntergruppe der Patienten im Alter von ≥75 Jahren wurden Nebenwirkungen ≥ Grad 3 (62,9 % vs. 47,5 %), Nebenwirkungen (alle Grade), die eine Dosisänderung eines Studienmedikaments erforderten (60,0 % vs. 48,1 %) oder die zum Abbruch der Behandlung führten (25,7 % vs. 7,4 %), häufiger gemeldet als bei Patienten < 75 Jahren. Zu den am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger auftraten als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren, gehörten Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen und Anämie.
• +In der Patientenpopulation (n = 372), die mit der Combo-450-ISP behandelt wurde, waren 230 Patienten (61,8%) jünger als 65 Jahre, 107 Patienten (28,8%) waren 65-74 Jahre alt und 35 Patienten (9,4%) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥65) und jüngeren Patienten insgesamt keine Unterschiede festgestellt, mit Ausnahme von Durchfall und Juckreiz, die bei älteren Patienten häufiger auftraten.
• +In der Altersuntergruppe der Patienten im Alter von ≥75 Jahren wurden Nebenwirkungen ≥ Grad 3 (62,9 % vs. 47,5 %), Nebenwirkungen (alle Grade), die eine Dosisänderung eines Studienmedikaments erforderten (60,0 % vs. 48,1 %) oder die zum Abbruch der Behandlung führten (25,7 % vs. 7,4 %), häufiger gemeldet als bei Patienten < 75 Jahren. Zu den am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger auftraten als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren, gehörten Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen und Anämie.
• -In einer Encorafenib-Dosierung zwischen 600 mg und 800 mg einmal täglich trat bei 3 von 14 Patienten eine Nierenfunktionsstörung (Hyperkreatinämie Grad 3) auf. Die höchste Dosis wurde infolge eines Dosierungsfehlers bei einem Patienten verabreicht, der einen Tag lang eine Dosis von 600 mg zweimal täglich (Gesamtdosis 1200 mg) einnahm. Die von diesem Patienten gemeldeten unerwünschten Ereignisse (alle Grad 1) waren Übelkeit, Erbrechen und verschwommenes Sehen; alle Ereignisse klangen wieder ab.
• +In einer Encorafenib-Dosierung zwischen 600 mg und 800 mg einmal täglich trat bei 3 von 14 Patienten eine Nierenfunktionsstörung (Hyperkreatinämie Grad 3) auf. Die höchste Dosis wurde infolge eines Dosierungsfehlers bei einem Patienten verabreicht, der einen Tag lang eine Dosis von 600 mg zweimal täglich (Gesamtdosis 1200 mg) einnahm. Die von diesem Patienten gemeldeten unerwünschten Ereignisse (alle Grad 1) waren Übelkeit, Erbrechen und verschwommenes Sehen; alle Ereignisse klangen wieder ab.
• -Encorafenib ist ein stark wirksamer, hoch-selektiver, ATP-kompetitiver, niedermolekularer Inhibitor der RAF-Kinase. Die halb-maximale inhibitorische Konzentration (IC50) von Encorafenib gegen BRAF-V600E-, BRAF- und CRAF-Enzyme wurde mit 0,35 nM, 0,47 nM bzw. 0,30 nM festgelegt. Die Dissoziations-Halbwertszeit von Encorafenib betrug >30 Stunden und führte zu einer verlängerten pERK-Hemmung. Encorafenib unterdrückt den RAF/MEK/ERK-Signalweg in Tumorzellen, die verschiedene Mutationsformen der BRAF-Kinase (V600E, D und K) exprimieren. Der RAF/MEK/ERK-Signalweg in Zellen, die den BRAF-Wildtyp exprimieren, wird jedoch nicht gehemmt.
• +Encorafenib ist ein stark wirksamer, hoch-selektiver, ATP-kompetitiver, niedermolekularer Inhibitor der RAF-Kinase. Die halb-maximale inhibitorische Konzentration (IC50) von Encorafenib gegen BRAF-V600E-, BRAF- und CRAF-Enzyme wurde mit 0,35 nM, 0,47 nM bzw. 0,30 nM festgelegt. Die Dissoziations-Halbwertszeit von Encorafenib betrug >30 Stunden und führte zu einer verlängerten pERK-Hemmung. Encorafenib unterdrückt den RAF/MEK/ERK-Signalweg in Tumorzellen, die verschiedene Mutationsformen der BRAF-Kinase (V600E, D und K) exprimieren. Der RAF/MEK/ERK-Signalweg in Zellen, die den BRAF-Wildtyp exprimieren, wird jedoch nicht gehemmt.
• -Encorafenib und Binimetinib (ein MEK Inhibitor, siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik» der Fachinformation von Binimetinib) hemmen beide den MAP-Kinase-Signalweg, was zu einer höheren Antitumor-Aktivität führt im Vergleich zu einer Behandlung mit einer der beiden Substanzen alleine.
• +Encorafenib und Binimetinib (ein MEK Inhibitor, siehe "Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik" der Fachinformation von Binimetinib) hemmen beide den MAP-Kinase-Signalweg, was zu einer höheren Antitumor-Aktivität führt im Vergleich zu einer Behandlung mit einer der beiden Substanzen alleine.
• -In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden QTcF-Verlängerung > 500 ms 1,1 % (4/363) in der Combo-450-ISP (n = 372) und 2,5 % (5/203) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe von Patienten mit Melanomen. Eine QTcF-Verlängerung um > 60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 6,0% (22/364) der Patienten in der Combo-450-ISP und bei 3,4 % (7/204) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der Sicherheitsanalyse auf Basis des Safety Sets der Phase III Studie zum Kolorektalkarzinom (ARRAY-818-302) betrug die Häufigkeit neu aufgetretener QTcF-Verlängerungen > 500 ms bzw. von QTcF-Verlängerungen um >60 ms im Vergleich zu den Werten vor Behandlungsbeginn 3,2% (7/216) bzw. 8,8% (19/216) bei den Patienten des Encorafenib+Cetuximab-Armes (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden QTcF-Verlängerung > 500 ms 1,1 % (4/363) in der Combo-450-ISP (n = 372) und 2,5 % (5/203) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe von Patienten mit Melanomen. Eine QTcF-Verlängerung um > 60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 6,0% (22/364) der Patienten in der Combo-450-ISP und bei 3,4 % (7/204) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe beobachtet (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In der Sicherheitsanalyse auf Basis des Safety Sets der Phase III Studie zum Kolorektalkarzinom (ARRAY-818-302) betrug die Häufigkeit neu aufgetretener QTcF-Verlängerungen > 500 ms bzw. von QTcF-Verlängerungen um >60 ms im Vergleich zu den Werten vor Behandlungsbeginn 3,2% (7/216) bzw. 8,8% (19/216) bei den Patienten des Encorafenib+Cetuximab-Armes (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Patienten erhielten in der Studie randomisiert (1:1:1) entweder Encorafenib 450 mg oral einmal täglich plus Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich (Combo 450, n = 192), Encorafenib 300 mg oral einmal täglich (Enco 300, n = 194) oder Vemurafenib 960 mg oral zweimal täglich (Vem, n = 191). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch ein verblindetes, unabhängiges Expertenkomitee (BIRC) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) unter Combo 450 im Vergleich zu Vemurafenib. Die Beurteilung des PFS durch die Prüfärzte (Prüfarztbewertung) stellte eine unterstützende Analyse dar. Weitere sekundäre Endpunkte innerhalb der hierarchischen Testsequenz (s. u.) waren u.a. das PFS unter Combo 450 verglichen mit Enco 300 sowie das Gesamtüberleben (OS) unter Combo 450 verglichen mit Vemurafenib.
• +Die Patienten erhielten in der Studie randomisiert (1:1:1) entweder Encorafenib 450 mg oral einmal täglich plus Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich (Combo 450, n = 192), Encorafenib 300 mg oral einmal täglich (Enco 300, n = 194) oder Vemurafenib 960 mg oral zweimal täglich (Vem, n = 191). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch ein verblindetes, unabhängiges Expertenkomitee (BIRC) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) unter Combo 450 im Vergleich zu Vemurafenib. Die Beurteilung des PFS durch die Prüfärzte (Prüfarztbewertung) stellte eine unterstützende Analyse dar. Weitere sekundäre Endpunkte innerhalb der hierarchischen Testsequenz (s. u.) waren u.a. das PFS unter Combo 450 verglichen mit Enco 300 sowie das Gesamtüberleben (OS) unter Combo 450 verglichen mit Vemurafenib.
• -Das mediane Alter der Patienten betrug 56 Jahre (Spanne: 20-89), 58% waren männlich, 90% waren kaukasischer Abstammung und bei 72% war der ECOG PS-Ausgangswert 0. Die meisten Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung (95%) und befanden sich im Stadium IVM1c (64%); 27% der Patienten wiesen erhöhte LDH (Laktatdehydrogenase)-Ausgangswerte im Serum auf, bei 45% waren zur Baseline ≥3 Organe vom Tumor befallen und bei 3,5% lagen Hirnmetastasen vor. 27 (5%) der Patienten hatten zuvor Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1/PDL1 oder Ipilimumab) erhalten; die Häufigkeit war zwischen den drei Studienarmen ähnlich.
• +Das mediane Alter der Patienten betrug 56 Jahre (Spanne: 20-89), 58% waren männlich, 90% waren kaukasischer Abstammung und bei 72% war der ECOG PS-Ausgangswert 0. Die meisten Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung (95%) und befanden sich im Stadium IVM1c (64%); 27% der Patienten wiesen erhöhte LDH (Laktatdehydrogenase)-Ausgangswerte im Serum auf, bei 45% waren zur Baseline ≥3 Organe vom Tumor befallen und bei 3,5% lagen Hirnmetastasen vor. 27 (5%) der Patienten hatten zuvor Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1/PDL1 oder Ipilimumab) erhalten; die Häufigkeit war zwischen den drei Studienarmen ähnlich.
• -Tabelle 4: Studie ARRAY-818-302: Ergebnisse zur Wirksamkeit
• - Encorafenib + Cetuximab Irinotecan + Cetuximab oder FOLFIRI + Cetuximab (Kontrolle)
• -Cutoff-Datum: 11. Februar 2019 (primäre Analyse)
• +Tabelle 4: Studie ARRAY-818-302: Ergebnisse zur Wirksamkeit
• + Encorafenib + Irinotecan + Cetuximab oder FOLFIRI +
• + Cetuximab Cetuximab (Kontrolle)
• +Cutoff-Datum: 11. Februar 2019
• +(primäre Analyse)
• -Anzahl Patientena 220 221
• -Anzahl Ereignisse (%) 93 (42,3) 114 (51,6)
• -Median, Monate (95%-KI) 8,4 (7,5; 11,0) 5,4 (4,8; 6,6)
• -HR (95%-KI)b,c (vs. Kontrolle) p-Wertb,c 0,60 (0,41; 0,88) 0,0002
• -Mediane Dauer der Nachbeobachtung, Monate (95%-KI) 7,6 (6,4; 9,2) 7,2 (6,1; 8,1)
• +Anzahl Patientena 220 221
• +Anzahl Ereignisse (%) 93 (42,3) 114 (51,6)
• +Median, Monate (95%-KI) 8,4 (7,5; 11,0) 5,4 (4,8; 6,6)
• +HR (95%-KI)b,c(vs. Kontrolle)p-Wertb 0,60 (0,41; 0,88)0,0
• +,c 002
• +Mediane Dauer der Nachbeobachtung, 7,6(6,4; 9,2) 7,2(6,1; 8,1)
• +Monate (95%-KI)
• +
• -Anzahl Patientene 113 107
• -ORR n (%) (95%-KI)f 23 (20,4) (13,4; 29,0) 2 (1,9) (0,2; 6,6)
• -p-Wertb,d,g <0,0001
• -CR, n (%) 6 (5,3) 0
• -PR, n (%) 17 (15,0) 2 (1,9)
• -SD, n (%) 57 (50,4) 26 (24,3)
• -DCR, n (%) (95%-KI)f 84 (74,3) (65,3; 82,1) 33 (30,8) (22,3; 40,5)
• +Anzahl Patientene 113 107
• +ORR n (%)(95%-KI)f 23 (20,4)(13,4; 2 (1,9)(0,2; 6,6)
• + 29,0)
• +p-Wertb,d,g <0,0001
• +CR, n (%) 6 (5,3) 0
• +PR, n (%) 17 (15,0) 2 (1,9)
• +SD, n (%) 57 (50,4) 26 (24,3)
• +DCR, n (%)(95%-KI)f 84 (74,3)(65,3; 33 (30,8)(22,3; 40,5)
• + 82,1)
• +
• -Anzahl Patientena 220 221
• -Anzahl Ereignisse (%) 133 (60,5) 128 (57,9)
• -Median PFS, Monate (95%-KI) 4,2 (3,7; 5,4) 1,5 (1,5; 1,7)
• -HR (95% KI)b,c p-Wertb,d 0,40 (0,30; 0,55) < 0,0001
• -Aktualisierte Analyse, Cutoff-Datum: 15. August 2019
• +Anzahl Patientena 220 221
• +Anzahl Ereignisse (%) 133 (60,5) 128 (57,9)
• +Median PFS, Monate(95%-KI) 4,2 (3,7; 5,4) 1,5 (1,5; 1,7)
• +HR (95% KI)b,cp-Wertb,d 0,40 (0,30; 0,55)<
• + 0,0001
• +Aktualisierte Analyse,
• +Cutoff-Datum: 15. August 2019
• -Anzahl Patientena 220 221
• -Anzahl Ereignisse (%) 128 (58,2) 157 (71,0)
• -Median, Monate (95%-KI) 9,3 (8,0; 11,3) 5,9 (5,1; 7,1)
• -HR (95%-KI)b (vs. Kontrolle) p-Wertb,d,h 0,61 (0,48; 0,77) < 0,0001
• -Mediane Dauer der Nachbeobachtung, Monate (95%-KI) 12,3 (11,1; 14,1) 12,9 (10,9; 14,6)
• +Anzahl Patientena 220 221
• +Anzahl Ereignisse (%) 128 (58,2) 157 (71,0)
• +Median, Monate (95%-KI) 9,3 (8,0; 11,3) 5,9 (5,1; 7,1)
• +HR (95%-KI)b (vs. Kontrolle)p-Wertb, 0,61 (0,48; 0,77)<
• +d,h 0,0001
• +Mediane Dauer der Nachbeobachtung, 12,3(11,1; 14,1) 12,9(10,9; 14,6)
• +Monate (95%-KI)
• +
• -Anzahl Patientena 220 221
• -ORR n (%) (95%-KI)f 43 (19,5) (14,5; 25,4) 4 (1,8) (0,5; 4,6)
• -p-Wertb,d,g,h <0,0001
• -CR, n (%) 7 (3,2) 0
• -PR, n (%) 36 (16,4) 4 (1,8)
• -SD, n (%) 117 (53,2) 59 (26,7)
• -DCR, n (%) (95%-KI)f 167 (75,9) (69,7; 81,4) 69 (31,2) (25,2; 37,8)
• +Anzahl Patientena 220 221
• +ORR n (%)(95%-KI)f 43 (19,5)(14,5; 4 (1,8)(0,5; 4,6)
• + 25,4)
• +p-Wertb,d,g,h <0,0001
• +CR, n (%) 7 (3,2) 0
• +PR, n (%) 36 (16,4) 4 (1,8)
• +SD, n (%) 117 (53,2) 59 (26,7)
• +DCR, n (%)(95%-KI)f 167 (75,9)(69,7; 69 (31,2)(25,2; 37,8)
• + 81,4)
• +
• -Anzahl Patientena 220 221
• -Anzahl Ereignisse (%) 167 (75,9) 147 (66,5)
• -Median, Monate (95%-KI) 4,3 (4,1; 5,5) 1,5 (1,5; 1,9)
• +Anzahl Patientena 220 221
• +Anzahl Ereignisse (%) 167 (75,9) 147 (66,5)
• +Median, Monate(95%-KI) 4,3(4,1; 5,5) 1,5(1,5; 1,9)
• + 
• +
• -ORR = Gesamtansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PR = partielle Remission; SD = stabile Erkrankung; DCR = Krankheitskontrollrate (CR + PR + SD + Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD gilt nur für Patienten ohne messbare Erkrankung, die keine CR erreichten oder PD zeigten)
• -a Randomisiert Phase III, Full Analysis Set
• -b Stratifiziert nach ECOG-PS, Herkunft von Cetuximab und vorheriger Anwendung von Irinotecan zum Zeitpunkt der Randomisierung
• -c Wiederholtes KI basierend auf Lan DeMets O'Brien-Fleming-Grenzen in Verbindung mit dem beobachteten Informationsanteil bei Zwischenanalyse
• -d einseitig
• -e In den ersten 331 randomisierten Patienten
• -f Methode nach Clopper-Pearson
• -g Cochran-Mantel-Haenszel-Test
• -h Nominaler p-Wert
• +ORR = Gesamtansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PR = partielle Remission; SD = stabile Erkrankung; DCR = Krankheitskontrollrate (CR + PR + SD + Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD gilt nur für Patienten ohne messbare Erkrankung, die keine CR erreichten oder PD zeigten)
• +a Randomisiert Phase III, Full Analysis Set
• +b Stratifiziert nach ECOG-PS, Herkunft von Cetuximab und vorheriger Anwendung von Irinotecan zum Zeitpunkt der Randomisierung
• +c Wiederholtes KI basierend auf Lan DeMets O'Brien-Fleming-Grenzen in Verbindung mit dem beobachteten Informationsanteil bei Zwischenanalyse
• +d einseitig
• +e In den ersten 331 randomisierten Patienten
• +f Methode nach Clopper-Pearson
• +g Cochran-Mantel-Haenszel-Test
• +h Nominaler p-Wert
• - Encorafenib mit Binimetinib
• -Therapienaiv (N=59) Zuvor behandelt (N=39)
• -ORR per IRR
• -ORR, % (95% KI) 75% (62: 85) 46% (30; 63)
• -CR, % 15% 10%
• -PR, % 59% 36%
• -DoR per IRR N=44 N=18
• -Median DoR, Monate (95% KI) 40,0 (23,1; NE)* 16,7 (7,4; NE)*
• -% with DoR ≥12 Monate 64% 44%
• + Encorafenib mit Binimetinib
• +Therapienaiv (N=59) Zuvor behandelt(N=39)
• +ORR per IRR
• +ORR, % (95% KI) 75% (62: 85) 46% (30; 63)
• +CR, % 15% 10%
• +PR, % 59% 36%
• +DoR per IRR N=44 N=18
• +Median DoR, Monate (95% KI) 40,0 (23,1; NE)* 16,7 (7,4; NE)*
• +% with DoR ≥12 Monate 64% 44%
• + 
• +
• -Nach der Einnahme wird Encorafenib rasch resorbiert; die mediane Tmax beträgt 1,5 bis 2 Stunden. Nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib wurden bei gesunden Probanden mindestens 86% der Encorafenib-Dosis resorbiert. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Encorafenib zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit sank die maximale Encorafenib-Konzentration (Cmax) um 36%, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) blieb jedoch unverändert. Eine Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden hat gezeigt, dass sich das Ausmass der Encorafenib-Exposition in Anwesenheit eines Wirkstoffs zur Änderung des Magen-pH-Werts (Rabeprazol) nicht verändert.
• +Nach der Einnahme wird Encorafenib rasch resorbiert; die mediane Tmax beträgt 1,5 bis 2 Stunden. Nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib wurden bei gesunden Probanden mindestens 86% der Encorafenib-Dosis resorbiert. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Encorafenib zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit sank die maximale Encorafenib-Konzentration (Cmax) um 36%, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) blieb jedoch unverändert. Eine Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden hat gezeigt, dass sich das Ausmass der Encorafenib-Exposition in Anwesenheit eines Wirkstoffs zur Änderung des Magen-pH-Werts (Rabeprazol) nicht verändert.
• -Encorafenib bindet in vitro in moderatem Ausmass (86,1%) an humane Plasmaproteine. Bei gesunden Probanden betrug nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib das mittlere (SD) Blut-/Plasmakonzentrationsverhältnis 0,58 (0,02) und das mittlere (CV%) scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Encorafenib 226 l (32,7%).
• +Encorafenib bindet in vitro in moderatem Ausmass (86,1%) an humane Plasmaproteine. Bei gesunden Probanden betrug nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib das mittlere (SD) Blut-/Plasmakonzentrationsverhältnis 0,58 (0,02) und das mittlere (CV%) scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Encorafenib 226 l (32,7%).
• -Bei gesunden Probanden wurde nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib festgestellt, dass die Clearance von Encorafenib hauptsächlich durch Metabolisierung erfolgt (ca. 88% der wiedergefundenen radioaktiven Dosis). Encorafenib wurde vorwiegend über N-Dealkylierung metabolisiert. Andere wichtige Abbauprozesse waren Hydroxylierung, Carbamat-Hydrolyse, indirekte Glucuronidierung und Bildung von Glucosekonjugaten.
• +Bei gesunden Probanden wurde nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib festgestellt, dass die Clearance von Encorafenib hauptsächlich durch Metabolisierung erfolgt (ca. 88% der wiedergefundenen radioaktiven Dosis). Encorafenib wurde vorwiegend über N-Dealkylierung metabolisiert. Andere wichtige Abbauprozesse waren Hydroxylierung, Carbamat-Hydrolyse, indirekte Glucuronidierung und Bildung von Glucosekonjugaten.
• -Nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib wurde die Radioaktivität bei gesunden Probanden zu gleichen Teilen in den Fäzes und über den Urin ausgeschieden (Mittelwert 47,2%). Im Urin wurden 1,8% der Radioaktivität als unverändertes Encorafenib ausgeschieden, in den Fäzes waren es 5%. Die mittlere (CV%) scheinbare Clearance (CL/F) von Encorafenib betrug 27,9 l/h (9,15%). Die mediane (Spanne) terminale Halbwertszeit (T1/2) von Encorafenib war 6,32 Stunden (3,74 bis 8,09 Stunden).
• +Nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib wurde die Radioaktivität bei gesunden Probanden zu gleichen Teilen in den Fäzes und über den Urin ausgeschieden (Mittelwert 47,2%). Im Urin wurden 1,8% der Radioaktivität als unverändertes Encorafenib ausgeschieden, in den Fäzes waren es 5%. Die mittlere (CV%) scheinbare Clearance (CL/F) von Encorafenib betrug 27,9 l/h (9,15%). Die mediane (Spanne) terminale Halbwertszeit (T1/2) von Encorafenib war 6,32 Stunden (3,74 bis 8,09 Stunden).
• -Nach Einzel- und Mehrfachdosen verhält sich die Pharmakokinetik von Encorafenib in etwa dosislinear. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurden Steady-State-Bedingungen innerhalb von 15 Tagen erreicht. Das Akkumulationsverhältnis von ca. 0,5 ist wahrscheinlich auf die Autoinduktion von CYP3A4 zurückzuführen. Die interindividuelle Variabilität (CV%) der AUC reicht von 12,3% bis 68,9%.
• +Nach Einzel- und Mehrfachdosen verhält sich die Pharmakokinetik von Encorafenib in etwa dosislinear. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurden Steady-State-Bedingungen innerhalb von 15 Tagen erreicht. Das Akkumulationsverhältnis von ca. 0,5 ist wahrscheinlich auf die Autoinduktion von CYP3A4 zurückzuführen. Die interindividuelle Variabilität (CV%) der AUC reicht von 12,3% bis 68,9%.
• -Ergebnisse einer speziellen klinischen Studie zeigen eine um 25% höhere Encorafenib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion. Das entspricht einem 55%-igen Anstieg der Exposition mit ungebundenem Encorafenib. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde nicht bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) bis schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung untersucht. Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert wird, kann die Exposition bei Patienten mit moderater bis schwerer Leberfunktionsstörung stärker ansteigen als bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosierungsempfehlung möglich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ergebnisse einer speziellen klinischen Studie zeigen eine um 25% höhere Encorafenib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion. Das entspricht einem 55%-igen Anstieg der Exposition mit ungebundenem Encorafenib. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde nicht bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) bis schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung untersucht. Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert wird, kann die Exposition bei Patienten mit moderater bis schwerer Leberfunktionsstörung stärker ansteigen als bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosierungsempfehlung möglich (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde keine eindeutige Tendenz für die CL/F von Encorafenib bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis 90 ml/min/1,73 m2) oder moderater (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) festgestellt. Für Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung wurde eine geringe Abnahme der CL/F (≤5%) prognostiziert, eine klinische Relevanz ist jedoch unwahrscheinlich. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
• +In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde keine eindeutige Tendenz für die CL/F von Encorafenib bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis 90 ml/min/1,73 m2) oder moderater (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) festgestellt. Für Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung wurde eine geringe Abnahme der CL/F (≤5%) prognostiziert, eine klinische Relevanz ist jedoch unwahrscheinlich. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Mit Encorafenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 13wöchigen Studie zur Toxizität an Ratten führte die Anwendung von Encorafenib in einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag (mehr als das 5-Fache der therapeutischen Exposition im Menschen) zu einem reduzierten Hoden- und Nebenhodengewicht mit Tubulusdegeneration und Oligo- oder Aspermie. Nach einer vierwöchigen Behandlungspause wurde in der höchsten Dosisstufe (60 mg/kg/Tag) eine partielle Reversibilität festgestellt.
• +Mit Encorafenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 13wöchigen Studie zur Toxizität an Ratten führte die Anwendung von Encorafenib in einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag (mehr als das 5-Fache der therapeutischen Exposition im Menschen) zu einem reduzierten Hoden- und Nebenhodengewicht mit Tubulusdegeneration und Oligo- oder Aspermie. Nach einer vierwöchigen Behandlungspause wurde in der höchsten Dosisstufe (60 mg/kg/Tag) eine partielle Reversibilität festgestellt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Braftovi 50 mg Hartkapseln
• -Polyamid/Aluminium/PVC-Aluminiumblisterpackung mit 4 Kapseln.
• -Jede Packung enthält 28 oder 112 Hartkapseln. (A)
• -Braftovi 75 mg Hartkapseln
• -Polyamid/Aluminium/PVC-Aluminiumblisterpackung mit 6 Kapseln.
• -Jede Packung enthält 42 oder 168 Hartkapseln. (A)
• +Braftovi 50 mg Hartkapseln
• +Polyamid/Aluminium/PVC-Aluminiumblisterpackung mit 4 Kapseln.
• +Jede Packung enthält 28 oder 112 Hartkapseln. (A)
• +Braftovi 75 mg Hartkapseln
• +Polyamid/Aluminium/PVC-Aluminiumblisterpackung mit 6 Kapseln.
• +Jede Packung enthält 42 oder 168 Hartkapseln. (A)