• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation
• +Eine Einzeldosis Trelegy Ellipta 92/55/22 enthält 100 µg Fluticasonfuroat (FF), 62.5 µg Umeclidinium (entsprechend 74,2 µg Umeclidiniumbromid) und 25 µg Vilanterol (als Vilanteroltrifenatat). Die abgegebene Dosis (die Dosis, welche vom Mundstück des Ellipta-Inhalators abgegeben wird) beträgt 92 µg Fluticasonfuroat, 55 µg Umeclidinium (entsprechend 65.3 µg Umeclidiniumbromid) und 22 µg Vilanterol.
• +Ein Ellipta Inhalator enthält 30 Einzeldosen zur Inhalation.
• -Die Verwendung bei Patienten unter 18 Jahren ist aufgrund der Indikation für dieses Präparat nicht relevant.
• +Die Verwendung bei Patienten unter 18 Jahren ist aufgrund der Indikation für dieses Präparat nicht relevant.
• -Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• -Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Umeclidinium wurde an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Umeclidinium wurde an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Pharmakokinetik" ).
• -Trelegy Ellipta ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff oder schwerer Milcheiweiss-Allergie (vgl. «Zusammensetzung»).
• +Trelegy Ellipta ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff oder schwerer Milcheiweiss-Allergie (vgl. "Zusammensetzung" ).
• -Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung, die Trelegy Ellipta erhalten, sollten hinsichtlich des Auftretens von kortikosteroidbedingten unerwünschten systemischen Wirkungen überwacht werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung, die Trelegy Ellipta erhalten, sollten hinsichtlich des Auftretens von kortikosteroidbedingten unerwünschten systemischen Wirkungen überwacht werden (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• -In Übereinstimmung mit dem bekannten Klasseneffekt von inhalativen Kortikosteroiden wurden bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die Trelegy Ellipta erhielten, Pneumonien (einschliesslich Pneumonien, die Hospitalisierung zur Folge hatten) beobachtet. In einigen Fällen wurde über tödlich verlaufende Pneumonien bei Anwendung von Arzneimitteln berichtet, die das inhalative Kortikosteroid Fluticasonfuroat, einschliesslich Trelegy, enthielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte sollten bei Patienten mit COPD wegen der möglichen Entwicklung einer Pneumonie wachsam bleiben, da sich die klinischen Merkmale solcher Infektionen mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden. Zu den Pneumonie-Risikofaktoren bei Patienten mit COPD, die inhalative kortikosteroidhaltige Arzneimittel erhalten, gehören das Rauchen, Patienten mit einer Vorgeschichte einer früheren Pneumonie, Patienten mit niedrigem Body-Mass-Index und Patienten mit schwerer COPD. Diese Faktoren sollten bei der Verordnung von Trelegy Ellipta berücksichtigt werden, und die Behandlung sollte bei Auftreten einer Pneumonie neu beurteilt werden.
• +In Übereinstimmung mit dem bekannten Klasseneffekt von inhalativen Kortikosteroiden wurden bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die Trelegy Ellipta erhielten, Pneumonien (einschliesslich Pneumonien, die Hospitalisierung zur Folge hatten) beobachtet. In einigen Fällen wurde über tödlich verlaufende Pneumonien bei Anwendung von Arzneimitteln berichtet, die das inhalative Kortikosteroid Fluticasonfuroat, einschliesslich Trelegy, enthielten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Ärzte sollten bei Patienten mit COPD wegen der möglichen Entwicklung einer Pneumonie wachsam bleiben, da sich die klinischen Merkmale solcher Infektionen mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden. Zu den Pneumonie-Risikofaktoren bei Patienten mit COPD, die inhalative kortikosteroidhaltige Arzneimittel erhalten, gehören das Rauchen, Patienten mit einer Vorgeschichte einer früheren Pneumonie, Patienten mit niedrigem Body-Mass-Index und Patienten mit schwerer COPD. Diese Faktoren sollten bei der Verordnung von Trelegy Ellipta berücksichtigt werden, und die Behandlung sollte bei Auftreten einer Pneumonie neu beurteilt werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Produkte, welche Cobicistat enthalten) kann zu erhöhter Exposition gegenüber Kortikosteroiden als auch gegenüber Vilanterol führen und somit zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere systemischer Kortikosteroide. Die gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -Umeclidinium ist ein Substrat des Cytochroms P450 2D6 (CYP2D6). Es wird jedoch keine klinisch relevante Wechselwirkung erwartet, wenn Trelegy Ellipta gleichzeitig mit CYP2D6-Hemmern oder bei Personen mit CYP2D6-Mangel (langsamen Metabolisierern) verwendet wird (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Produkte, welche Cobicistat enthalten) kann zu erhöhter Exposition gegenüber Kortikosteroiden als auch gegenüber Vilanterol führen und somit zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere systemischer Kortikosteroide. Die gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• +Umeclidinium ist ein Substrat des Cytochroms P450 2D6 (CYP2D6). Es wird jedoch keine klinisch relevante Wechselwirkung erwartet, wenn Trelegy Ellipta gleichzeitig mit CYP2D6-Hemmern oder bei Personen mit CYP2D6-Mangel (langsamen Metabolisierern) verwendet wird (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• -Sowohl Umeclidinium wie auch Vilanterol sind Substrate des Transporters P-Glykoprotein (P-gp). Bei gesunden Probanden wurde der Einfluss von Verapamil (240 mg einmal täglich) – einem mässiggradigen Hemmer des P-Glykoprotein (P-gp) – auf die Pharmakokinetik von Umeclidinium und Vilanterol im Steady State untersucht. Es wurde keine Auswirkung von Verapamil auf die Cmax von Umeclidinium oder Vilanterol beobachtet. Es wurde eine ca. 1,4-fache Erhöhung der AUC von Umeclidinium, aber keine Auswirkung auf die AUC von Vilanterol beobachtet.
• +Sowohl Umeclidinium wie auch Vilanterol sind Substrate des Transporters P-Glykoprotein (P-gp). Bei gesunden Probanden wurde der Einfluss von Verapamil (240 mg einmal täglich) – einem mässiggradigen Hemmer des P-Glykoprotein (P-gp) – auf die Pharmakokinetik von Umeclidinium und Vilanterol im Steady State untersucht. Es wurde keine Auswirkung von Verapamil auf die Cmax von Umeclidinium oder Vilanterol beobachtet. Es wurde eine ca. 1,4-fache Erhöhung der AUC von Umeclidinium, aber keine Auswirkung auf die AUC von Vilanterol beobachtet.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol mit anderen langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten oder langwirksamen Beta-2-adrenergen Agonisten ist nicht untersucht worden und wird nicht empfohlen, da sie die unerwünschten Wirkungen potenzieren könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol mit anderen langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten oder langwirksamen Beta-2-adrenergen Agonisten ist nicht untersucht worden und wird nicht empfohlen, da sie die unerwünschten Wirkungen potenzieren könnte (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Überdosierung" ).
• -Aus tierexperimentellen Studien ist eine Reproduktionstoxizität nach Verabreichung von Beta-2-adrenergen Agonisten und Kortikosteroiden bekannt (vgl. «Präklinische Daten»).
• +Aus tierexperimentellen Studien ist eine Reproduktionstoxizität nach Verabreichung von Beta-2-adrenergen Agonisten und Kortikosteroiden bekannt (vgl. "Präklinische Daten" ).
• -Die zweite Studie umfasste Sicherheitsdaten aus einer bis zu 24-wöchigen, jeweils einmal täglichen Behandlung von 527 COPD-Patienten unter Trelegy 92/55/22 und von 528 COPD-Patienten unter Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 µg + Umeclidinium 55 µg (Studie 200812).
• +Die zweite Studie umfasste Sicherheitsdaten aus einer bis zu 24-wöchigen, jeweils einmal täglichen Behandlung von 527 COPD-Patienten unter Trelegy 92/55/22 und von 528 COPD-Patienten unter Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 µg + Umeclidinium 55 µg (Studie 200812).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind gemäss der folgenden Konvention absteigend geordnet: sehr häufig (> 1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind gemäss der folgenden Konvention absteigend geordnet: sehr häufig (> 1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (15%).
• -Häufig: Pneumonie*, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Influenza, virale Atemwegsinfektion, Candidose von Mund und Rachen, Harnwegsinfektionen.
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis (15%).
• +Häufig: Pneumonie*, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Influenza, virale Atemwegsinfektion, Candidose von Mund und Rachen, Harnwegsinfektionen.
• -Gelegentlich: Dysgeusie.
• +Gelegentlich: Dysgeusie.
• -Häufig: Husten, oropharyngeale Schmerzen, Dysphonie.
• +Häufig: Husten, oropharyngeale Schmerzen, Dysphonie.
• -* Pneumonien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Bei insgesamt 1810 Patienten mit fortgeschrittener COPD (mittlerer FEV1 postbronchodilatorisch beim Screening 45% des Vorhersagewertes, Standardabweichung SD 13%), von denen es bei 65% im Jahr vor Studieneintritt (Studie CTT 116853) zu einer mittelschweren bis schweren COPD-Exazerbation gekommen war, war die Inzidenz von Pneumonien bei Patienten, die Trelegy Ellipta erhielten (20 Patienten, 2%), höher als bei denjenigen Patienten, die Budesonid/Formoterol erhielten (7 Patienten, <1%). Eine hospitalisierungsbedürftige Pneumonie trat bis Woche 24 bei 1% der Patienten unter Trelegy Ellipta und <1% der Patienten unter Budesonid/Formoterol auf. Ein tödlicher Fall von Pneumonie wurde bei einem Patienten berichtet, der Trelegy Ellipta erhielt. In einer Untergruppe von 430 Patienten, die bis zu 52 Wochen behandelt wurden, lag die berichtete Inzidenz von Pneumonien sowohl im Trelegy-Arm und als auch im Budesonid/Formoterol-Arm bei 2%.
• -In einer 52-wöchigen Studie an insgesamt 10'355 COPD-Patienten mit anamnestisch bekannten mässigen bis schweren Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten (durchschnittliches FEV1 nach Bronchodilatator beim Screening 46% des Sollwerts, SD 15%) (Studie CTT116855), betrug die Inzidenz von Pneumonien unter Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (n = 4'151) 8%, unter Fluticasonfuroat/Vilanterol (n = 4'134) 7% und unter Umeclidinium/Vilanterol (n = 2'070) 5%. Zu einer Pneumonie mit tödlichem Verlauf kam es bei 12 von 4'151 Patienten (3,5 pro 1'000 Patientenjahre) unter Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol, 5 von 4'134 Patienten (1,7 pro 1'000 Patientenjahre) unter Fluticasonfuroat/Vilanterol und bei 5 von 2'070 Patienten (2,9 pro 1'000 Patientenjahre) unter Umeclidinium/Vilanterol.
• +* Pneumonien (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +Bei insgesamt 1810 Patienten mit fortgeschrittener COPD (mittlerer FEV1 postbronchodilatorisch beim Screening 45% des Vorhersagewertes, Standardabweichung SD 13%), von denen es bei 65% im Jahr vor Studieneintritt (Studie CTT 116853) zu einer mittelschweren bis schweren COPD-Exazerbation gekommen war, war die Inzidenz von Pneumonien bei Patienten, die Trelegy Ellipta erhielten (20 Patienten, 2%), höher als bei denjenigen Patienten, die Budesonid/Formoterol erhielten (7 Patienten, <1%). Eine hospitalisierungsbedürftige Pneumonie trat bis Woche 24 bei 1% der Patienten unter Trelegy Ellipta und <1% der Patienten unter Budesonid/Formoterol auf. Ein tödlicher Fall von Pneumonie wurde bei einem Patienten berichtet, der Trelegy Ellipta erhielt. In einer Untergruppe von 430 Patienten, die bis zu 52 Wochen behandelt wurden, lag die berichtete Inzidenz von Pneumonien sowohl im Trelegy-Arm und als auch im Budesonid/Formoterol-Arm bei 2%.
• +In einer 52-wöchigen Studie an insgesamt 10'355 COPD-Patienten mit anamnestisch bekannten mässigen bis schweren Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten (durchschnittliches FEV1 nach Bronchodilatator beim Screening 46% des Sollwerts, SD 15%) (Studie CTT116855), betrug die Inzidenz von Pneumonien unter Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (n = 4'151) 8%, unter Fluticasonfuroat/Vilanterol (n = 4'134) 7% und unter Umeclidinium/Vilanterol (n = 2'070) 5%. Zu einer Pneumonie mit tödlichem Verlauf kam es bei 12 von 4'151 Patienten (3,5 pro 1'000 Patientenjahre) unter Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol, 5 von 4'134 Patienten (1,7 pro 1'000 Patientenjahre) unter Fluticasonfuroat/Vilanterol und bei 5 von 2'070 Patienten (2,9 pro 1'000 Patientenjahre) unter Umeclidinium/Vilanterol.
• -Selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angiooedem, Urtikaria und Rash.
• +Selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angiooedem, Urtikaria und Rash.
• -Nicht bekannt: Angst.
• +Nicht bekannt: Angst.
• -Nicht bekannt: Tremor.
• +Nicht bekannt: Tremor.
• -Gelegentlich: verschwommenes Sehen, Glaukom, Augenschmerzen.
• +Gelegentlich: verschwommenes Sehen, Glaukom, Augenschmerzen.
• -Nicht bekannt: Palpitationen.
• +Nicht bekannt: Palpitationen.
• -Selten: Urinretention, Dysurie.
• +Selten: Urinretention, Dysurie.
• -Im Falle einer Überdosierung von Trelegy Ellipta kann es zu Anzeichen und Symptomen kommen, die den pharmakologischen Wirkungen der einzelnen Komponenten entsprechen, einschliesslich der Wirkungen, die bei einer Überdosierung anderer Beta-2-adrenergen Agonisten oder Anticholinergika beobachtet werden, sowie der bekannten Klasseneffekte der inhalativen Kortikosteroide (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).
• +Im Falle einer Überdosierung von Trelegy Ellipta kann es zu Anzeichen und Symptomen kommen, die den pharmakologischen Wirkungen der einzelnen Komponenten entsprechen, einschliesslich der Wirkungen, die bei einer Überdosierung anderer Beta-2-adrenergen Agonisten oder Anticholinergika beobachtet werden, sowie der bekannten Klasseneffekte der inhalativen Kortikosteroide (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakodynamik" ).
• -Die Wirkung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol auf das QT-Intervall wurde nicht in einer speziellen («thorough») QT-Studie (TQT) untersucht. TQT-Studien zu FF/VI und UMEC/VI zeigten bei klinischen Dosen von FF, UMEC und VI keine klinisch relevanten Wirkungen auf das QT-Intervall (siehe unten).
• -Die Wirkung von Umeclidinium/Vilanterol auf das QT-Intervall wurde in einer Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten QT-Studie mit einmal täglicher Gabe von Umeclidinium/Vilanterol 125/25 µg oder 500/100 µg über 10 Tage an 103 gesunden Probanden untersucht. Die maximale mittlere Differenz bei Verlängerungen des QT-Intervalls (korrigiert nach der Fridericia-Methode, QTcF) gegenüber Placebo nach Korrektur um den Ausgangswert lag bei 4,3 (90% KI=2,2 bis 6,4) Millisekunden 10 Minuten nach der Gabe von Umeclidinium/Vilanterol 125/25 µg und 8,2 (90% KI:6,2, 10,2) Millisekunden 30 Minuten nach der Gabe von Umeclidinium/Vilanterol 500/100 µg. Mit der Umeclidinium/Vilanterol 125/25-µg-Dosis wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Verlängerung des QT-Intervalls (korrigiert nach der Fridericia-Methode) beobachtet. Ausserdem wurden bei 281 Patienten, die Umeclidinium/Vilanterol 125/25 µg einmal täglich über 12 Monate erhielten, im 24-Stunden-Holter-Monitoring keine klinisch signifikanten Wirkungen von Umeclidinium/Vilanterol auf den Herzrhythmus beobachtet.
• -Die Wirkung von Fluticasonfuroat/Vilanterol auf das QT-Intervall wurde in einer doppelblinden, Placebo- und aktiv-kontrollierten Crossover-Studie mit mehreren Dosen an 85 gesunden Probanden untersucht. Die maximale mittlere Differenz (95% obere Konfidenzgrenze) des QTcF gegenüber Placebo nach Korrektur um den Ausgangswert lag bei 4,9 (7,5) Millisekunden bzw. 9,6 (12,2) Millisekunden 30 Minuten nach der Gabe von Fluticasonfuroat/Vilanterol 200/25 µg bzw. Fluticasonfuroat/Vilanterol 800/100 µg. Eine dosisabhängige Erhöhung der Herzfrequenz wurde ebenfalls beobachtet. Die maximale mittlere Differenz (95% obere Konfidenzgrenze) der Herzfrequenz gegenüber Placebo nach Korrektur um den Ausgangswert lag bei 7,8 (9,4) Schlägen/Min. bzw. 17,1 (18,7) Schlägen/Min. 10 Minuten nach der Gabe von Fluticasonfuroat/Vilanterol 200/25 µg bzw. Fluticasonfuroat/Vilanterol 800/100 µg.
• +Die Wirkung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol auf das QT-Intervall wurde nicht in einer speziellen ( "thorough" ) QT-Studie (TQT) untersucht. TQT-Studien zu FF/VI und UMEC/VI zeigten bei klinischen Dosen von FF, UMEC und VI keine klinisch relevanten Wirkungen auf das QT-Intervall (siehe unten).
• +Die Wirkung von Umeclidinium/Vilanterol auf das QT-Intervall wurde in einer Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten QT-Studie mit einmal täglicher Gabe von Umeclidinium/Vilanterol 125/25 µg oder 500/100 µg über 10 Tage an 103 gesunden Probanden untersucht. Die maximale mittlere Differenz bei Verlängerungen des QT-Intervalls (korrigiert nach der Fridericia-Methode, QTcF) gegenüber Placebo nach Korrektur um den Ausgangswert lag bei 4,3 (90% KI=2,2 bis 6,4) Millisekunden 10 Minuten nach der Gabe von Umeclidinium/Vilanterol 125/25 µg und 8,2 (90% KI:6,2, 10,2) Millisekunden 30 Minuten nach der Gabe von Umeclidinium/Vilanterol 500/100 µg. Mit der Umeclidinium/Vilanterol 125/25-µg-Dosis wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Verlängerung des QT-Intervalls (korrigiert nach der Fridericia-Methode) beobachtet. Ausserdem wurden bei 281 Patienten, die Umeclidinium/Vilanterol 125/25 µg einmal täglich über 12 Monate erhielten, im 24-Stunden-Holter-Monitoring keine klinisch signifikanten Wirkungen von Umeclidinium/Vilanterol auf den Herzrhythmus beobachtet.
• +Die Wirkung von Fluticasonfuroat/Vilanterol auf das QT-Intervall wurde in einer doppelblinden, Placebo- und aktiv-kontrollierten Crossover-Studie mit mehreren Dosen an 85 gesunden Probanden untersucht. Die maximale mittlere Differenz (95% obere Konfidenzgrenze) des QTcF gegenüber Placebo nach Korrektur um den Ausgangswert lag bei 4,9 (7,5) Millisekunden bzw. 9,6 (12,2) Millisekunden 30 Minuten nach der Gabe von Fluticasonfuroat/Vilanterol 200/25 µg bzw. Fluticasonfuroat/Vilanterol 800/100 µg. Eine dosisabhängige Erhöhung der Herzfrequenz wurde ebenfalls beobachtet. Die maximale mittlere Differenz (95% obere Konfidenzgrenze) der Herzfrequenz gegenüber Placebo nach Korrektur um den Ausgangswert lag bei 7,8 (9,4) Schlägen/Min. bzw. 17,1 (18,7) Schlägen/Min. 10 Minuten nach der Gabe von Fluticasonfuroat/Vilanterol 200/25 µg bzw. Fluticasonfuroat/Vilanterol 800/100 µg.
• -Die Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) als einmal tägliche Behandlung bei Patienten mit einer klinischen Diagnose einer COPD wurde in einer Untergruppe von Patienten in einer 24-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit Verlängerung auf bis zu 52 Wochen untersucht (CTT116853, FULFIL).
• -Die einmal tägliche Gabe von FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (definiert als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Talspiegel-FEV1 in Woche 24; ko-primärer Endpunkt) im Vergleich mit zweimal täglich verabreichtem Budesonid/Formoterol (BUD/FOR) 400/12 µg (siehe Tabelle 2). Die bronchodilatorische Wirkung von FF/UMEC/VI war ab dem ersten Behandlungstag erkennbar und blieb über die 24-wöchige Behandlungsphase erhalten.
• +Die Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) als einmal tägliche Behandlung bei Patienten mit einer klinischen Diagnose einer COPD wurde in einer Untergruppe von Patienten in einer 24-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit Verlängerung auf bis zu 52 Wochen untersucht (CTT116853, FULFIL).
• +Die einmal tägliche Gabe von FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (definiert als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Talspiegel-FEV1 in Woche 24; ko-primärer Endpunkt) im Vergleich mit zweimal täglich verabreichtem Budesonid/Formoterol (BUD/FOR) 400/12 µg (siehe Tabelle 2). Die bronchodilatorische Wirkung von FF/UMEC/VI war ab dem ersten Behandlungstag erkennbar und blieb über die 24-wöchige Behandlungsphase erhalten.
• -Studie CTT116853 FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg 1x tgl. (n= 911) BUD/FOR 400/12 µg 2x tgl. (n=899) Vergleich mit BUD/FOR
• -Behandlungsunterschied (95% KI) p-Wert Behandlungsverhältnis (95% KI) p-Wert
• -Talspiegel-FEV1 (L) in Woche 24, Änderung der Kleinstquadratmittelwerte gegenüber dem Ausgangswert (SE)a, b 0,142 (0,0083) -0,029 (0,0085) 0,171 (0,148, 0,194) p<0,001 -
• -SGRQ-Gesamtscore in Woche 24, Änderung der Kleinstquadratmittelwerte gegenüber dem Ausgangswert (SE)a, c -6,6 (0,45) -4,3 (0,46) -2,2 (-3,5, -1,0) p<0,001 -
• -a Ko-primäre Endpunkte b Statistisch signifikanter Behandlungsunterschied für FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR, auch in den Wochen 2, 4 und 12 beobachtet c Statistisch signifikanter Behandlungsunterschied für FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR, auch in Woche 4 beobachtet Abkürzungen: 2x tgl.=zweimal täglich; BUD=Budesonid; FOR=Formoterol; KI= Konfidenzintervall; FEV1= forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde; L= Liter; µg= Mikrogramm; n= Anzahl im Intent-to-treat-Kollektiv; 1x tgl.= einmal täglich; SE= Standardfehler; SGRQ=St George's Respiratory Questionnaire;
• +Studie CTT116853 FF/UMEC/VI100/62,5/2 BUD/FOR400/12 µg 2x Vergleich mit
• + 5 µg 1x tgl.(n= 911) tgl.(n=899) BUD/FOR
• +Behandlungs-untersch Behandlungs-verhältn
• +ied(95% KI)p-Wert is(95% KI)p-Wert
• +Talspiegel-FEV1 (L) 0,142 (0,0083) -0,029 (0,0085) 0,171(0,148, 0,194)p -
• +in Woche 24, Änderun <0,001
• +g der Kleinstquadrat
• +mittelwerte gegenübe
• +r dem Ausgangswert
• +(SE)a, b
• +SGRQ-Gesamtscore in -6,6 (0,45) -4,3 (0,46) -2,2(-3,5, -1,0)p<0, -
• +Woche 24, Änderung 001
• +der Kleinstquadratmi
• +ttelwerte gegenüber
• +dem Ausgangswert
• +(SE)a, c
• +a Ko-primäre Endpunk
• +teb Statistisch
• +signifikanter
• +Behandlungsunterschi
• +ed für FF/UMEC/VI
• +vs. BUD/FOR, auch
• +in den Wochen 2, 4
• +und 12 beobachtetc
• +Statistisch signifik
• +anter Behandlungsunt
• +erschied für FF/UMEC
• +/VI vs. BUD/FOR,
• +auch in Woche 4
• +beobachtetAbkürzunge
• +n: 2x tgl.=zweimal
• +täglich; BUD=Budeson
• +id; FOR=Formoterol;
• +KI= Konfidenzinterva
• +ll; FEV1= forciertes
• + Exspirationsvolumen
• + in 1 Sekunde; L=
• +Liter; µg= Mikrogram
• +m; n= Anzahl im
• +Intent-to-treat-Koll
• +ektiv; 1x tgl.=
• +einmal täglich; SE=
• +Standardfehler;
• +SGRQ=St George's
• +Respiratory Question
• +naire;
• + 
• +
• -Die langfristige Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) einmal täglich bei COPD-Patienten mit anamnestisch bekannten mässigen oder schweren Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten wurde im Rahmen einer 52-wöchigen aktiv-kontrollierten Studie gegenüber den Fixkombinationen Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI 100/25 µg) und Umeclidinium/Vilanterol (UMEC/VI 62,5/25 µg) (Randomisierung im Verhältnis 2:2:1) beurteilt (Studie CTT116855, IMPACT).
• +Die langfristige Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) einmal täglich bei COPD-Patienten mit anamnestisch bekannten mässigen oder schweren Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten wurde im Rahmen einer 52-wöchigen aktiv-kontrollierten Studie gegenüber den Fixkombinationen Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI 100/25 µg) und Umeclidinium/Vilanterol (UMEC/VI 62,5/25 µg) (Randomisierung im Verhältnis 2:2:1) beurteilt (Studie CTT116855, IMPACT).
• - FF/UMEC/VI (n = 4'151) FF/VI (n = 4'134) UMEC/VI (n = 2'070) FF/UMEC/VI vs. FF/VI FF/UMEC/VI vs. UMEC/VI
• -Inzidenz mässiger/schwerer Exazerbationena
• -Exazerbationen/Jahr 0,91 1,07 1,21
• -Inzidenzrückgang (%) 15% 25%
• -95%-KI 10; 20 19; 30
• -p-Wert p <0,001 p <0,001
• -Zeit bis zur ersten mässigen/schweren Exazerbation
• -Patienten mit einem Ereignis (%) 47% 49% 50%
• -Risikosenkung (%) 14,8% 16,0%
• -95%-KI 9,3; 19,9 9,4; 22,1
• -p-Wert p <0,001 p <0,001
• -Inzidenz schwerer Exazerbationen
• -Exazerbationen/Jahr 0,13 0,15 0,19
• -Inzidenzrückgang (%) 13% 34%
• -95%-KI -1; 24 22; 44
• -p-Wert p = 0,064 p <0,001
• -Talspiegel-FEV1 (L) nach 52 Wochen
• -LS-Mittelwert-Änderung gegenüber dem Ausgangswert (SE) 0,094 (0,004) -0,003 (0,004) 0,040 (0,006)
• -Behandlungsunterschied 0,097 0,054
• -95%-KI 0,085; 0,109 0,039; 0,069
• -p-Wert p <0,001 p <0,001
• -SGRQ-Gesamtscore in Woche 52
• -LS-Mittelwert-Änderung gegenüber dem Ausgangswert (SE) -5,5 (0,23) -3,7 (0,24) -3,7 (0,35)
• -Behandlungsunterschied -1,8 -1,8
• -95%-KI -2,4; -1,1 -2,6; -1,0
• -p-Wert p <0,001 p <0,001
• -KI = Konfidenzintervall; FEV1 = forciertes exspiratorisches 1-Sekunden-Volumen; L = Liter; LS = Kleinstquadrat (least squared); n = Anzahl in der Intent-to-treat-Population; SE = Standardfehler (standard error); SGRQ = St. George's Respiratory Questionnaire. a Primärer Endpunkt
• + FF/UMEC/VI(n = FF/VI(n = 4'134) UMEC/VI(n = 2'070) FF/UMEC/VIvs. FF/VI FF/UMEC/VIvs.
• + 4'151) UMEC/VI
• +Inzidenz mässiger/sc
• +hwerer Exazerbatione
• +na
• +Exazerbationen/Jahr 0,91 1,07 1,21
• +Inzidenzrückgang (%) 15% 25%
• +95%-KI 10; 20 19; 30
• +p-Wert p <0,001 p <0,001
• +Zeit bis zur ersten
• +mässigen/schweren
• +Exazerbation
• +Patienten mit einem 47% 49% 50%
• +Ereignis (%)
• +Risikosenkung (%) 14,8% 16,0%
• +95%-KI 9,3; 19,9 9,4; 22,1
• +p-Wert p <0,001 p <0,001
• +Inzidenz schwerer
• +Exazerbationen
• +Exazerbationen/Jahr 0,13 0,15 0,19
• +Inzidenzrückgang (%) 13% 34%
• +95%-KI -1; 24 22; 44
• +p-Wert p = 0,064 p <0,001
• +Talspiegel-FEV1 (L)
• +nach 52 Wochen
• +LS-Mittelwert-Änderu 0,094(0,004) -0,003(0,004) 0,040(0,006)
• +ng gegenüber dem
• +Ausgangswert (SE)
• +Behandlungsunterschi 0,097 0,054
• +ed
• +95%-KI 0,085; 0,109 0,039; 0,069
• +p-Wert p <0,001 p <0,001
• +SGRQ-Gesamtscore in
• +Woche 52
• +LS-Mittelwert-Änderu -5,5(0,23) -3,7(0,24) -3,7(0,35)
• +ng gegenüber dem
• +Ausgangswert (SE)
• +Behandlungsunterschi -1,8 -1,8
• +ed
• +95%-KI -2,4; -1,1 -2,6; -1,0
• +p-Wert p <0,001 p <0,001
• +KI = Konfidenzinterv
• +all; FEV1 = forciert
• +es exspiratorisches
• +1-Sekunden-Volumen;
• +L = Liter; LS =
• +Kleinstquadrat
• +(least squared); n
• += Anzahl in der
• +Intent-to-treat-Popu
• +lation; SE = Standar
• +dfehler (standard
• +error); SGRQ = St.
• +George's Respiratory
• + Questionnaire.a
• +Primärer Endpunkt
• -Die Wirkungen auf die Lungenfunktion, bezogen auf das Talspiegel-FEV1 (Änderung des Talspiegel-FEV1 gegenüber dem Ausgangswert), von FF/UMEC/VI im Vergleich zu FF/VI und UMEC/VI wurden zu allen Erhebungszeitpunkten im Verlauf der 52-wöchigen Studie beobachtet (siehe Abbildung 1).
• + 
• +Die Wirkungen auf die Lungenfunktion, bezogen auf das Talspiegel-FEV1 (Änderung des Talspiegel-FEV1 gegenüber dem Ausgangswert), von FF/UMEC/VI im Vergleich zu FF/VI und UMEC/VI wurden zu allen Erhebungszeitpunkten im Verlauf der 52-wöchigen Studie beobachtet (siehe Abbildung 1).
• -Studie 200812 war eine 24-wöchige Nichtinferioritätsstudie (n = 1055), in der Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) aus einem Einzelinhalator und Fluticasonfuroat/Vilanterol (100/25 µg) + Umeclidinium (62,5 µg) als Mehrinhalator-Koadministrationstherapie, jeweils einmal täglich, bei Patienten mit anamnestisch bekannten mässigen bis schweren Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten verglichen wurden. In dieser Studie war FF/UMEC/VI nicht inferior vs FF/VI + UMEC in Bezug auf die Verbesserung der Baseline Talspiegel-FEV1 in Woche 24. Die vorgegebene Nichtinferioritätsschwelle lag bei 50 ml.
• +Studie 200812 war eine 24-wöchige Nichtinferioritätsstudie (n = 1055), in der Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) aus einem Einzelinhalator und Fluticasonfuroat/Vilanterol (100/25 µg) + Umeclidinium (62,5 µg) als Mehrinhalator-Koadministrationstherapie, jeweils einmal täglich, bei Patienten mit anamnestisch bekannten mässigen bis schweren Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten verglichen wurden. In dieser Studie war FF/UMEC/VI nicht inferior vs FF/VI + UMEC in Bezug auf die Verbesserung der Baseline Talspiegel-FEV1 in Woche 24. Die vorgegebene Nichtinferioritätsschwelle lag bei 50 ml.
• -In zwei 12-wöchigen, placebokontrollierten Studien (200109 und 200110) führte Umeclidinium (62,5 µg) zusätzlich zu Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI) (100/25 µg) einmal täglich gegenüber Placebo plus FF/VI bei erwachsenen Patienten mit klinisch diagnostizierter COPD zu statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verbesserungen im primären Endpunkt des Talspiegel-FEV1 an Tag 85 (124 ml [95%-KI: 93; 154]; p<0,001) in Studie 200109 und 122 ml [95% KI: 91, 152, p<0,001] in Studie 200110).
• +In zwei 12-wöchigen, placebokontrollierten Studien (200109 und 200110) führte Umeclidinium (62,5 µg) zusätzlich zu Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI) (100/25 µg) einmal täglich gegenüber Placebo plus FF/VI bei erwachsenen Patienten mit klinisch diagnostizierter COPD zu statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verbesserungen im primären Endpunkt des Talspiegel-FEV1 an Tag 85 (124 ml [95%-KI: 93; 154]; p<0,001) in Studie 200109 und 122 ml [95% KI: 91, 152, p<0,001] in Studie 200110).
• -In zwei 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudien (HZC102970 und HZC102871) wurde die jährliche Rate mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen pro Jahr bei Patienten mit klinischer COPD-Diagnose verglichen, die mit FF/VI oder mit Vilanterol einmal täglich behandelt wurden. Die Ergebnisse einer integrierten Auswertung beider Studien zeigten, dass die Behandlung mit FF/VI 100/25 µg einmal täglich zu einer 27%igen Reduktion der jährlichen Rate von mittelschweren/schweren COPD-Exazerbationen gegenüber Vilanterol führten (95% KI: 16, 37 [p<0,001]). Reduktionen des Risikos mittelschwerer/schwerer Exazerbationen (basierend auf der Auswertung der Zeit bis zur ersten Exazerbation) und der Rate der Exazerbationen, die den Einsatz von Kortikosteroiden erfordern, wurden auch unter einmal täglich FF/VI 100/25 µg gegenüber Vilanterol beobachtet.
• +In zwei 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudien (HZC102970 und HZC102871) wurde die jährliche Rate mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen pro Jahr bei Patienten mit klinischer COPD-Diagnose verglichen, die mit FF/VI oder mit Vilanterol einmal täglich behandelt wurden. Die Ergebnisse einer integrierten Auswertung beider Studien zeigten, dass die Behandlung mit FF/VI 100/25 µg einmal täglich zu einer 27%igen Reduktion der jährlichen Rate von mittelschweren/schweren COPD-Exazerbationen gegenüber Vilanterol führten (95% KI: 16, 37 [p<0,001]). Reduktionen des Risikos mittelschwerer/schwerer Exazerbationen (basierend auf der Auswertung der Zeit bis zur ersten Exazerbation) und der Rate der Exazerbationen, die den Einsatz von Kortikosteroiden erfordern, wurden auch unter einmal täglich FF/VI 100/25 µg gegenüber Vilanterol beobachtet.
• -Nach intravenöser Verabreichung von Fluticasonfuroat an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 661 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma bei >99,6%.
• +Nach intravenöser Verabreichung von Fluticasonfuroat an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 661 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma bei >99,6%.
• -Nach intravenöser Verabreichung von Umeclidinium an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 86 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma im Durchschnitt bei 89%.
• +Nach intravenöser Verabreichung von Umeclidinium an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 86 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma im Durchschnitt bei 89%.
• -Nach intravenöser Verabreichung von Vilanterol an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 165 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma im Durchschnitt bei 94%.
• +Nach intravenöser Verabreichung von Vilanterol an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 165 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma im Durchschnitt bei 94%.
• -Die scheinbare Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fluticasonfuroat nach Inhalation betrug durchschnittlich 24 Stunden. Nach intravenöser Gabe lag die Eliminationshalbwertzeit bei 15,1 Stunden. Die Plasmaclearance lag nach intravenöser Gabe bei 65,4 Litern/Stunde. Die Harnausscheidung machte ca. 2% der intravenösen Gabe aus. Nach oraler Gabe wurde Fluticasonfuroat vom Menschen hauptsächlich durch Metabolisierung ausgeschieden, wobei die Metaboliten fast ausschliesslich in den Fäzes ausgeschieden wurden, <1% der radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin wiedergefunden.
• +Die scheinbare Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fluticasonfuroat nach Inhalation betrug durchschnittlich 24 Stunden. Nach intravenöser Gabe lag die Eliminationshalbwertzeit bei 15,1 Stunden. Die Plasmaclearance lag nach intravenöser Gabe bei 65,4 Litern/Stunde. Die Harnausscheidung machte ca. 2% der intravenösen Gabe aus. Nach oraler Gabe wurde Fluticasonfuroat vom Menschen hauptsächlich durch Metabolisierung ausgeschieden, wobei die Metaboliten fast ausschliesslich in den Fäzes ausgeschieden wurden, <1% der radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin wiedergefunden.
• -Die Plasma-Halbwertzeit von Umeclidinium nach inhalativer Verabreichung über 10 Tage lag im Mittel bei 19 Stunden, wobei im Steady-state 3 bis 4% des Wirkstoffes unverändert im Urin ausgeschieden wurden. Die Plasmaclearance betrug nach intravenöser Gabe 151 Liter/Stunde. Nach intravenöser Gabe wurden ca. 58% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis in den Fäzes und ca. 22% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung des vom Wirkstoff stammenden Materials in den Fäzes nach intravenöser Verabreichung deutet auf eine Ausscheidung in die Galle hin. Nach oraler Gabe wurden 92% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis primär in den Fäzes ausgeschieden. Weniger als 1% der oral verabreichten Dosis (1% der wiedergefundenen Radioaktivität) wurden im Urin ausgeschieden, was auf eine unbedeutende Resorption nach oraler Gabe hindeutet.
• +Die Plasma-Halbwertzeit von Umeclidinium nach inhalativer Verabreichung über 10 Tage lag im Mittel bei 19 Stunden, wobei im Steady-state 3 bis 4% des Wirkstoffes unverändert im Urin ausgeschieden wurden. Die Plasmaclearance betrug nach intravenöser Gabe 151 Liter/Stunde. Nach intravenöser Gabe wurden ca. 58% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis in den Fäzes und ca. 22% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung des vom Wirkstoff stammenden Materials in den Fäzes nach intravenöser Verabreichung deutet auf eine Ausscheidung in die Galle hin. Nach oraler Gabe wurden 92% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis primär in den Fäzes ausgeschieden. Weniger als 1% der oral verabreichten Dosis (1% der wiedergefundenen Radioaktivität) wurden im Urin ausgeschieden, was auf eine unbedeutende Resorption nach oraler Gabe hindeutet.
• -Die Vilanterol-Plasmaeliminationshalbwertzeit nach inhalierter Verabreichung über 10 Tage lag im Durchschnitt bei 11 Sunden. Die Plasmaclearance von Vilanterol lag nach intravenöser Gabe bei 108 Litern/Stunde. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Vilanterol wurden 70% der radioaktiv markierten Substanz im Urin und 30% in den Fäzes ausgeschieden. Die Elimination von Vilanterol erfolgte primär mittels Exkretion von Metaboliten im Urin und in den Fäzes.
• +Die Vilanterol-Plasmaeliminationshalbwertzeit nach inhalierter Verabreichung über 10 Tage lag im Durchschnitt bei 11 Sunden. Die Plasmaclearance von Vilanterol lag nach intravenöser Gabe bei 108 Litern/Stunde. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Vilanterol wurden 70% der radioaktiv markierten Substanz im Urin und 30% in den Fäzes ausgeschieden. Die Elimination von Vilanterol erfolgte primär mittels Exkretion von Metaboliten im Urin und in den Fäzes.
• -An gesunden Probanden wurde eine Studie mit wiederholter Gabe der Kombination von Fluticasonfuroat/Vilanterol (200/25 µg) und Ketoconazol (400 mg), einem starken CYP3A4- und P-gp-Hemmer, durchgeführt. Die gleichzeitige Gabe erhöhte die mittlere Fluticasonfuroat-AUC(0-24) und -Cmax um 36% bzw. 33%. Die erhöhte Fluticasonfuroat-Exposition ging mit einer Reduktion des gewichteten mittleren Serumcortisolspiegels von 0-24 Stunden um 27% einher. Die gleichzeitige Gabe erhöhte die mittlere Vilanterol-AUC(0-24) und -Cmax um 65% bzw. 22%. Die erhöhte Vilanterol-Exposition war nicht mit einem Anstieg von für Beta-2-adrenerge Agonisten typische systemische Wirkungen auf die Herzfrequenz oder den Kaliumspiegel im Blut verbunden.
• +An gesunden Probanden wurde eine Studie mit wiederholter Gabe der Kombination von Fluticasonfuroat/Vilanterol (200/25 µg) und Ketoconazol (400 mg), einem starken CYP3A4- und P-gp-Hemmer, durchgeführt. Die gleichzeitige Gabe erhöhte die mittlere Fluticasonfuroat-AUC(0-24) und -Cmax um 36% bzw. 33%. Die erhöhte Fluticasonfuroat-Exposition ging mit einer Reduktion des gewichteten mittleren Serumcortisolspiegels von 0-24 Stunden um 27% einher. Die gleichzeitige Gabe erhöhte die mittlere Vilanterol-AUC(0-24) und -Cmax um 65% bzw. 22%. Die erhöhte Vilanterol-Exposition war nicht mit einem Anstieg von für Beta-2-adrenerge Agonisten typische systemische Wirkungen auf die Herzfrequenz oder den Kaliumspiegel im Blut verbunden.
• -Die Wirkung eines schlechten CYP2D6-Metabolisierer-Genotyps auf die Steady-state-Pharmakokinetik von Umeclidinium wurde an gesunden Probanden (normale CYP2D6-Metabolisierer und schlechte CYP2D6-Metabolisierer) untersucht. Es wurde kein klinisch bedeutender Unterschied bei der systemischen Exposition gegenüber Umeclidinium (500 µg, was dem 8-fachen der therapeutischen Dosis entspricht) nach wiederholter inhalativer Verabreichung an normale und schlechte CYP2D6-Metabolisierer beobachtet.
• +Die Wirkung eines schlechten CYP2D6-Metabolisierer-Genotyps auf die Steady-state-Pharmakokinetik von Umeclidinium wurde an gesunden Probanden (normale CYP2D6-Metabolisierer und schlechte CYP2D6-Metabolisierer) untersucht. Es wurde kein klinisch bedeutender Unterschied bei der systemischen Exposition gegenüber Umeclidinium (500 µg, was dem 8-fachen der therapeutischen Dosis entspricht) nach wiederholter inhalativer Verabreichung an normale und schlechte CYP2D6-Metabolisierer beobachtet.
• -In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse (n = 821) wurde der Einfluss demographischer Kovariablen (Hautfarbe/ethnische Zugehörigkeit, Alter, Geschlecht, Gewicht) auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol untersucht. Nieren- und Leberfunktionseinschränkungen wurden in separaten Studien untersucht.
• +In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse (n = 821) wurde der Einfluss demographischer Kovariablen (Hautfarbe/ethnische Zugehörigkeit, Alter, Geschlecht, Gewicht) auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol untersucht. Nieren- und Leberfunktionseinschränkungen wurden in separaten Studien untersucht.
• -Aus einer Studie zur klinischen Pharmakologie von FF/VI geht hervor, dass eine hochgradige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance <30 ml/min) gegenüber Nierengesunden nicht zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber FF oder VI führt oder zu ausgeprägteren, durch Kortikosteroide oder Beta-2-adrenerge Agonisten hervorgerufenen systemischen Wirkungen.
• +Aus einer Studie zur klinischen Pharmakologie von FF/VI geht hervor, dass eine hochgradige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance <30 ml/min) gegenüber Nierengesunden nicht zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber FF oder VI führt oder zu ausgeprägteren, durch Kortikosteroide oder Beta-2-adrenerge Agonisten hervorgerufenen systemischen Wirkungen.
• -Nach wiederholter Gabe von FF/VI über 7 Tage kam es bei Personen mit beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) gegenüber Lebergesunden zu einem Anstieg der systemischen FF-Exposition (bis zum Dreifachen, bezogen auf die AUC(0-24)). Der Anstieg der systemischen FF-Exposition unter FF/VI 200/25 µg bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium B) ging einher mit einer Reduktion der Cortisol-Serumkonzentrationen um durchschnittlich 34% im Vergleich zu lebergesunden Personen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh C), welche die niedrige Dosis von FF/VI 100/12.5 µg erhielten, zeigte sich keine Reduktion des Serum-Cortisolspiegels (10% Anstieg der Serum-Cortisolkonzentration).
• +Nach wiederholter Gabe von FF/VI über 7 Tage kam es bei Personen mit beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) gegenüber Lebergesunden zu einem Anstieg der systemischen FF-Exposition (bis zum Dreifachen, bezogen auf die AUC(0-24)). Der Anstieg der systemischen FF-Exposition unter FF/VI 200/25 µg bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium B) ging einher mit einer Reduktion der Cortisol-Serumkonzentrationen um durchschnittlich 34% im Vergleich zu lebergesunden Personen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh C), welche die niedrige Dosis von FF/VI 100/12.5 µg erhielten, zeigte sich keine Reduktion des Serum-Cortisolspiegels (10% Anstieg der Serum-Cortisolkonzentration).
• -Umeclidinium erwies sich bei der Ratte bzw. der Maus in einer Standard-Untersuchungsreihe als nicht genotoxisch und in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem ≥ 20- (Maus) bzw. ≥ 17-fachen (Ratte) der humanen klinischen Exposition bei Umeclidinium 62,5 µg entsprechen, als nicht karzinogen.
• +Umeclidinium erwies sich bei der Ratte bzw. der Maus in einer Standard-Untersuchungsreihe als nicht genotoxisch und in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem ≥ 20- (Maus) bzw. ≥ 17-fachen (Ratte) der humanen klinischen Exposition bei Umeclidinium 62,5 µg entsprechen, als nicht karzinogen.
• -Umeclidinium war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In einer prä- und postnatalen Studie bewirkte eine subkutane Verabreichung von Umeclidinium an Ratten eine verringerte Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme bei Muttertieren und leicht verringertes Körpergewicht der Jungen vor dem Abstillen, wenn die Muttertiere eine Tagesdosis von 180 µg/kg erhielten (bezogen auf die AUC ca. das 61-fache der humanen klinischen Exposition bei Umeclidinium 62,5 µg).
• +Umeclidinium war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In einer prä- und postnatalen Studie bewirkte eine subkutane Verabreichung von Umeclidinium an Ratten eine verringerte Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme bei Muttertieren und leicht verringertes Körpergewicht der Jungen vor dem Abstillen, wenn die Muttertiere eine Tagesdosis von 180 µg/kg erhielten (bezogen auf die AUC ca. das 61-fache der humanen klinischen Exposition bei Umeclidinium 62,5 µg).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.