• + 
• -Natriumhydroxid entsprechend 8,25 mg Natrium pro ml, Salzsäure (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• +Natriumhydroxid entsprechend 8,25 mg Natrium pro ml, Salzsäure (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektions-/Infusionslösungi.v. 50 mg/ml:
• +Durchstechflaschen zu 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml, 2500 mg/50 ml, 5000 mg/100 ml.
• + 
• -Behandlung maligner Tumoren des Rektums, des Kolons, der Mamma, des Magens, des Pankreas, der Leber, des Uterus, der Zervix, des Ovars und der Blase.
• +Behandlung maligner Tumoren des Rektums, des Kolons, der Mamma, des Magens, desPankreas, der Leber, des Uterus, der Zervix, des Ovars und der Blase.
• + 
• +
• -Fluorouracil Accord 5000 mg (Durchstechflasche zu 100 ml) ist ausschliesslich für die zentrale Zytostatikaherstellung im Spital bestimmt und darf nicht als solches einem Patienten verabreicht werden.
• +FluorouracilAccord 5000 mg (Durchstechflasche zu 100 ml) ist ausschliesslich für die zentrale Zytostatikaherstellung im Spital bestimmt und darf nicht als solches einem Patienten verabreicht werden.
• + 
• +
• -Fluorouracil wird als Mono- oder Kombinationstherapie in Dosen von 300-600 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag i.v. unverdünnt als langsame Bolusinjektion oder verdünnt als Dauerinfusion über 24 Stunden verabreicht. Die Tageshöchstdosis sollte 1 g nicht überschreiten.
• +Fluorouracil wird als Mono- oder Kombinationstherapie in Dosen von 300-600 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag i.v. unverdünnt als langsame Bolusinjektion oder verdünnt als Dauerinfusion über 24 Stunden verabreicht. Die Tageshöchstdosis sollte 1 g nicht überschreiten.
• -Herstellung der Infusionslösung und Haltbarkeit: siehe unter «Sonstige Hinweise».
• -
• +Herstellung der Infusionslösung und Haltbarkeit: siehe unter "Sonstige Hinweise" .
• + 
• +
• -Die Verabreichung von Fluorouracil Accord muss sofort abgebrochen werden, sobald eines der folgenden Symptome auftritt:
• -Gastrointestinale Nebenwirkungen: Stomatitis, Mukositis, schwere Diarrhö, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen oder Blutungen;
• -Hämatologische Nebenwirkungen: Leukozytenzahl unter 3000/mm3, Thrombozytenzahl unter 80'000/mm3;
• -Nebenwirkungen auf das zentrale oder periphere Nervensystem: Ataxie, Tremor, Verwirrtheit, Desorientiertheit;
• -Kardiale Nebenwirkungen: Dysrhythmien, Ischämie und Herzversagen, Herzinfarkt.
• +Die Verabreichung von FluorouracilAccord muss sofort abgebrochen werden, sobald eines der folgenden Symptome auftritt:
• +Gastrointestinale Nebenwirkungen: Stomatitis, Mukositis, schwere Diarrhö, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen oder Blutungen;
• +Hämatologische Nebenwirkungen: Leukozytenzahl unter 3000/mm3, Thrombozytenzahl unter 80'000/mm3;
• +Nebenwirkungen auf das zentrale oder periphere Nervensystem: Ataxie, Tremor, Verwirrtheit, Desorientiertheit;
• +Kardiale Nebenwirkungen: Dysrhythmien, Ischämie und Herzversagen, Herzinfarkt.
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• + 
• +
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Fluorouracil darf nicht bei Myelosuppression, schweren Blutbildveränderungen oder schweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden.
• -·Fluorouracil darf nicht bei schweren Infektionen angewendet werden. Im zeitlichen Zusammenhang mit einer Fluorouracil-Therapie sollten aktive Impfungen nicht durchgeführt werden. Der Kontakt mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.
• -·Fluorouracil Accord darf nicht zusammen mit Brivudin angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einemder Hilfsstoffe.
• +-Fluorouracil darf nicht bei Myelosuppression, schweren Blutbildveränderungen oder schweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden.
• +-Fluorouracil darf nicht bei schweren Infektionen angewendet werden. Im zeitlichen Zusammenhang mit einer Fluorouracil-Therapie sollten aktive Impfungen nicht durchgeführt werden. Der Kontakt mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.
• +-Fluorouracil Accord darf nicht zusammen mit Brivudin angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -·Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Bei Patienten mit bekanntem vollständigen Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD) Mangel darf Fluorouracil nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +-Stillzeit (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +-Bei Patienten mit bekanntem vollständigenDihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD) Mangel darf Fluorouracil nicht angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -·Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Rachens im Hinblick auf Schleimhautveränderungen,
• -·Blutbild, einschliesslich Differenzialblutbild und Thrombozyten vor jeder Verabreichung von Fluorouracil,
• -·Retentionswerte,
• -·Leberwerte.
• +-Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Rachens im Hinblick auf Schleimhautveränderungen,
• +-Blutbild, einschliesslich Differenzialblutbild und Thrombozyten vor jeder Verabreichung von Fluorouracil,
• +-Retentionswerte,
• +-Leberwerte.
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• -Beim Auftreten von hämatologischen, kardialen, gastrointestinalen (z.B. Stomatitis/Mukositis, Durchfall und Blutungen) oder neurologischen Nebenwirkungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
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• +Beim Auftreten von hämatologischen, kardialen, gastrointestinalen (z.B. Stomatitis/Mukositis, Durchfall und Blutungen) oder neurologischen Nebenwirkungen siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" .
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• -Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Fluorouracil Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion verabreicht wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion kann ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperammonämie und hyperammonämischer Enzephalopathie bestehen.
• +Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Fluorouracil Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion verabreicht wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion kann ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperammonämie und hyperammonämischer Enzephalopathie bestehen.
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• -Brivudin darf nicht zusammen mit Fluorouracil angewendet werden. Todesfälle in Folge dieser Arzneimittelwechselwirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin und vor dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil bedarf es einer Wartezeit von mindestens 4 Wochen. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit einem 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimittel begonnen wird. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Fluorouracil begonnen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
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• +Brivudin darf nicht zusammen mit Fluorouracil angewendet werden. Todesfälle in Folge dieser Arzneimittelwechselwirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin und vor dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil bedarf es einer Wartezeit von mindestens 4 Wochen. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit einem 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimittel begonnen wird. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Fluorouracil begonnen werden (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
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• -Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigkeitsbestimmend (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für fluoropyrimidinbedingte Toxizität, wie z.B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität.
• +Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigkeitsbestimmend (siehe "Pharmakokinetik" ). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für fluoropyrimidinbedingte Toxizität, wie z.B. Stomatitis, Diarrhö,Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität.
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• -Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01 - 0,5% der Kaukasier). Patienten mit vollständigem DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Fluorouracil behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
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• +Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01 - 0,5% der Kaukasier). Patienten mit vollständigem DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Fluorouracil behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
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• -Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3 – 9% der kaukasischen Bevölkerung. Patienten mit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, um diese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD-Mangel ist als ein Parameter zu betrachten, der in Verbindung mit anderen Routinemassnahmen für eine Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine Reduzierung der Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden.
• +Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3 – 9% der kaukasischen Bevölkerung. Patienten mit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden,um diese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD-Mangel ist als ein Parameter zu betrachten, der in Verbindung mit anderen Routinemassnahmen für eine Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine Reduzierung der Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden.
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• -Die Häufigkeit des heterozygoten c.1905+1G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kaukasischen Patienten beträgt etwa 1%, 1,1% für c.2846A>T, 2,6 ‒ 6,3% für c.1236G>A/HapB3-Varianten und 0,07 - 0,1% für c.1679T>G.
• +Die Häufigkeit des heterozygoten c.1905+1G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kaukasischen Patienten beträgt etwa 1%, 1,1% fürc.2846A>T, 2,6 - 6,3% für c.1236G>A/HapB3-Varianten und 0,07 - 0,1% für c.1679T>G.
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• -Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥16 ng/ml und < 150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥150 ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität angesehen werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten die Uracilspiegel im Blut mit Vorsicht interpretiert werden (siehe «Untersuchungen auf DPD-Mangel»).
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• +Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥16 ng/ml und < 150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥150 ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität angesehen werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten die Uracilspiegel im Blut mit Vorsicht interpretiert werden (siehe "Untersuchungen auf DPD-Mangel" ).
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• -TDM von 5-Fluorouracil kann die klinischen Ergebnisse bei Patienten, die Dauerinfusionen mit Fluorouracil erhalten verbessern, indem es die Toxizität verringert und die Wirksamkeit erhöht. Die AUC sollte zwischen 20 und 30 mg x h/l liegen.
• +TDM von 5-Fluorouracil kann die klinischen Ergebnisse bei Patienten, die Dauerinfusionen mit Fluorouracil erhalten verbessern,indem es die Toxizität verringert und die Wirksamkeit erhöht. Die AUC sollte zwischen 20 und 30 mg x h/l liegen.
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• -Zusätzlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von Fluorouracil und dem Polymorphismus der Thymidylatsynthase (TYMS). Die Expression der TYMS ist durch den Promoter des TYMS-Gens bedingt. Es gibt Varianten mit einer Verdoppelung (2R), Verdreifachung (3R) oder einem Vielfachen einer 28-Basenpaar-Untereinheit in der Promoterregion. Die Toxizität von Fluorouracil ist umgekehrt proportional zur Zahl der Repeats (R). Bei Patienten vom homozygoten Genotyp 2R/2R ist die Wahrscheinlichkeit einer Grad 3‒4 Toxizität 20fach und bei Patienten vom heterozygoten Genotyp 2R/3R 6fach höher als bei Patienten vom homozygoten Genotyp 3R/3R.
• +Zusätzlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von Fluorouracil und dem Polymorphismus der Thymidylatsynthase (TYMS). Die Expression der TYMS ist durch den Promoter des TYMS-Gens bedingt. Es gibt Varianten mit einer Verdoppelung (2R), Verdreifachung (3R) oder einem Vielfachen einer 28-Basenpaar-Untereinheit in der Promoterregion. Die Toxizität von Fluorouracil ist umgekehrt proportional zur Zahl der Repeats (R). Bei Patienten vom homozygoten Genotyp 2R/2R ist die Wahrscheinlichkeit einer Grad 3-4 Toxizität 20fach und bei Patienten vom heterozygoten Genotyp 2R/3R 6fach höher als bei Patienten vom homozygoten Genotyp 3R/3R.
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• -Dieses Arzneimittel enthält 8,25 mg Natrium pro Milliliter. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels von 1 g entspricht 8,3% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Dieses Arzneimittel enthält 8,25 mg Natrium pro Milliliter. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels von 1 g entspricht 8,3% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
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• -Alle therapeutischen Massnahmen, die den körperlichen Zustand des Patienten verschlechtern oder die myeloischen Funktionen beeinträchtigen (z.B. andere Zytostatika), können die Toxizität von Fluorouracil erhöhen.
• +Alle therapeutischen Massnahmen, die den körperlichen Zustand des Patienten verschlechtern oder die myeloischen Funktionen beeinträchtigen (z.B. andereZytostatika), können die Toxizität von Fluorouracil erhöhen.
• -In Kombination mit Folinsäure-Präparaten kommt es zu einer Verstärkung der Wirkung von Fluorouracil und höherer Toxizität. Als klinische Folge dieser Wechselwirkung kann schwerer, teilweise tödlicher Durchfall auftreten. Die Anhäufung solcher Todesfälle wurde insbesondere im Zusammenhang mit einem Verabreichungsschema einer einmal wöchentlichen i.v. Bolusinjektion von 600 mg/m2 Fluorouracil in Kombination mit Calciumfolinat beobachtet.
• +In Kombination mit Folinsäure-Präparaten kommt es zu einer Verstärkung der Wirkung von Fluorouracil und höherer Toxizität. Als klinische Folge dieser Wechselwirkung kann schwerer, teilweise tödlicher Durchfall auftreten. Die Anhäufung solcher Todesfälle wurde insbesondere im Zusammenhang mit einem Verabreichungsschema einer einmal wöchentlichen i.v.Bolusinjektion von 600 mg/m2 Fluorouracil in Kombination mit Calciumfolinat beobachtet.
• -Ferner muss zwischen einer Behandlung mit Sorivudin und dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
• -Brivudin: Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z.B. Capecitabin, 5-Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer irreversiblen Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit Fluorouracil angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit Fluorouracil begonnen werden kann. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit Fluorouracil begonnen wird (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Fluorouracil begonnen werden.
• +Ferner muss zwischeneiner Behandlung mit Sorivudin und dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
• +Brivudin:Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z.B. Capecitabin, 5-Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer irreversiblen Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit Fluorouracil angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit Fluorouracil begonnen werden kann. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit Fluorouracil begonnen wird (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Fluorouracil begonnen werden.
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• -Es gibt keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen, jedoch wurde über fötale Defekte und Fehlgeburten berichtet. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
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• +Es gibt keinegeeigneten, hinreichend kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen, jedoch wurde über fötale Defekte und Fehlgeburten berichtet. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
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• -Männern, die mit Fluorouracil behandelt werden, wird empfohlen während und bis zu 3 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen.
• -Vor der Behandlung sollte eine Beratung zur Spermakonservierung in Anspruch genommen werden, da die Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit durch die Behandlung mit Fluorouracil besteht.
• +Männern, die mit Fluorouracil behandelt werden,wird empfohlen während und bis zu 3 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen.
• +Vor der Behandlung sollte eine Beratung zur Spermakonservierungin Anspruch genommen werden, da die Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit durch die Behandlung mit Fluorouracilbesteht.
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• -Häufige Nebenwirkungen sind unerwünschte Wirkungen des Gastrointestinaltrakts (Übelkeit, Erbrechen, Mukositis, Diarrhö, Stomatitis, Anorexie), Knochenmarksdepression und unerwünschte Wirkungen der Haut (Alopezie, palmar-plantares Erythem). Diese können dosislimitierend sein.
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «unbekannt» (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Häufige Nebenwirkungen sind unerwünschte Wirkungen des Gastrointestinaltrakts (Übelkeit, Erbrechen, Mukositis, Diarrhö, Stomatitis, Anorexie), Knochenmarksdepression und unerwünschte Wirkungen der Haut (Alopezie, palmar-plantares Erythem). Diese können dosislimitierend sein.
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1000), "selten" (<1/1000, ≥1/10'000), "sehr selten" (<1/10'000), "unbekannt" (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
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• -Sehr häufig: Infektionen, Sepsis.
• -Gelegentlich: Schwere Infektionen (aufgrund der Immunsuppression).
• +Sehr häufig: Infektionen, Sepsis.
• +Gelegentlich: Schwere Infektionen (aufgrund der Immunsuppression).
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• -Häufig: Myelosuppression, Leukopenie, (febrile) Neutropenie, Anämie (Grad 3‒4).
• -Selten: Agranulozytose, hämolytische Anämie, Panzytopenie, Thrombozytopenie.
• +Häufig: Myelosuppression, Leukopenie, (febrile) Neutropenie, Anämie (Grad 3-4).
• +Selten: Agranulozytose, hämolytische Anämie, Panzytopenie, Thrombozytopenie.
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• -Selten: Generalisierte allergische Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock.
• +Selten: Generalisierte allergische Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock.
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• -Unbekannt: Anstieg des Gesamtthyroxins (T4) und des gesamten Trijodthyronins (T3) im Serum ohne Erhöhung von freiem T4 und TSH und ohne klinische Anzeichen einer Hyperthyreose.
• +Unbekannt: Anstieg des Gesamtthyroxins (T4) und des gesamten Trijodthyronins (T3) im Serum ohne Erhöhung von freiem T4 und TSH und ohne klinische Anzeichen einer Hyperthyreose.
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• -Sehr häufig: Hyperurikämie.
• +Sehr häufig:Hyperurikämie.
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• -Selten: Desorientiertheit, Euphorie.
• +Selten: Desorientiertheit, Euphorie.
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• -Selten: Periphere Neuropathie (in Kombination mit Radiotherapie), Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus, Kopfschmerzen, Schwindel, parkinsonartige Symptome.
• -Sehr selten: Dysgeusie, Leukoenzephalopathie mit Symptomen wie akutes Kleinhirnsyndrom, Verwirrtheit, Myasthenie, Aphasie, Krampfanfällen oder Koma, teilweise irreversible zerebelläre extrapyramidale oder kortikale Funktionsstörungen.
• -Unbekannt: Hyperammonämische Enzephalopathie, Posteriores Reversibles Encephalopathie-Syndrom (PRES), Wernicke-Enzephalopathie.
• +Selten: Periphere Neuropathie (in Kombination mit Radiotherapie), Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus, Kopfschmerzen, Schwindel, parkinsonartige Symptome.
• +Sehr selten: Dysgeusie, Leukoenzephalopathie mit Symptomen wie akutes Kleinhirnsyndrom, Verwirrtheit, Myasthenie, Aphasie, Krampfanfällen oder Koma, teilweise irreversible zerebelläre extrapyramidale oder kortikale Funktionsstörungen.
• +Unbekannt: Hyperammonämische Enzephalopathie, Posteriores Reversibles Encephalopathie-Syndrom (PRES), Wernicke-Enzephalopathie.
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• -Selten: Tränenfluss als erstes Zeichen einer Tränenkanalstenose, Sehstörungen, Motilitätsstörungen des Auges, Optikusneuritis, Diplopie, Visusminderung, Photophobie, Konjunktivitis, Blepharitis, Ektropium durch Narben, Lacrimafibrose.
• +Selten: Tränenfluss als erstes Zeichen einer Tränenkanalstenose, Sehstörungen, Motilitätsstörungen des Auges, Optikusneuritis, Diplopie, Visusminderung, Photophobie, Konjunktivitis, Blepharitis, Ektropium durch Narben, Lacrimafibrose.
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• -Sehr häufig: Ischämie typische EKG-Veränderungen.
• -Häufig: Angina pectoris-artiger Brustschmerz.
• -Gelegentlich: Arrhythmie, Myokardinfarkt, Myokardischämie, Myokarditis, Herzinsuffizienz, dilatative Kardiomyopathie, kardiogener Schock.
• -Sehr selten: Herzstillstand, plötzlicher Herztod.
• -Unbekannt: Perikarditis, Stress-Kardiomyopathie (Tako-Tsubo-Syndrom).
• +Sehr häufig: Ischämie typische EKG-Veränderungen.
• +Häufig: Angina pectoris-artiger Brustschmerz.
• +Gelegentlich: Arrhythmie, Myokardinfarkt, Myokardischämie, Myokarditis, Herzinsuffizienz, dilatative Kardiomyopathie, kardiogener Schock.
• +Sehr selten: Herzstillstand, plötzlicher Herztod.
• +Unbekannt: Perikarditis, Stress-Kardiomyopathie (Tako-Tsubo-Syndrom).
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• -Gelegentlich: Hypotonie.
• -Selten: Thrombophlebitis.
• -Unbekannt: Zerebrale, intestinale und periphere Ischämie, Raynaud-Syndrom, Thromboembolie.
• +Gelegentlich: Hypotonie.
• +Selten: Thrombophlebitis.
• +Unbekannt: Zerebrale, intestinale und periphere Ischämie, Raynaud-Syndrom, Thromboembolie.
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• -Häufig: Bronchospasmen, Epistaxis.
• +Häufig: Bronchospasmen, Epistaxis.
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• -Häufig: Hämorrhagische Diarrhö, wässrige Diarrhö, Erbrechen, Mukositis, Stomatitis, Pharyngitis, Ösophagitis, Proktitis, Übelkeit, Anorexie (Grad 3‒4).
• -Selten: Dehydratation, Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Trakt, Verschorfung, Abdominalschmerzen.
• -Unbekannt: Pneumatosis intestinalis, Enterokolitis, Kolitis (einschliesslich nekrotisierender Kolitis).
• +Häufig: Hämorrhagische Diarrhö, wässrige Diarrhö, Erbrechen, Mukositis, Stomatitis, Pharyngitis, Ösophagitis, Proktitis, Übelkeit, Anorexie (Grad 3-4).
• +Selten: Dehydratation, Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Trakt, Verschorfung, Abdominalschmerzen.
• +Unbekannt: Pneumatosisintestinalis, Enterokolitis, Kolitis (einschliesslich nekrotisierender Kolitis).
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• -Selten: Hepatozelluläre Schäden, steinlose Choletystopathie.
• -Sehr selten: teilweise letale Lebernekrosen.
• +Selten: Hepatozelluläre Schäden, steinlose Choletystopathie.
• +Sehr selten: teilweise letale Lebernekrosen.
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• +
• -Sehr häufig: Palmar-plantares Erythem verbunden mit Dysästhesie sowie Rötung, Schwellung, Schmerzen und Abschuppung der Haut in Handflächen und Fusssohlen.
• -Häufig: Alopezie.
• -Selten: Dermatitis, Hyperpigmentation, Photosensibilität, Hautausschlag, Urtikaria.
• -Sehr selten: Veränderung der Nägel, Nagelverlust, bräunliche Verfärbung der Haut entlang von Venen.
• +Sehr häufig: Palmar-plantares Erythem verbunden mit Dysästhesie sowie Rötung, Schwellung, Schmerzen und Abschuppung der Haut in Handflächen und Fusssohlen.
• +Häufig: Alopezie.
• +Selten: Dermatitis, Hyperpigmentation, Photosensibilität, Hautausschlag, Urtikaria.
• +Sehr selten: Veränderung der Nägel, Nagelverlust, bräunliche Verfärbung der Haut entlang von Venen.
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• +
• -Sehr häufig: Verzögerte Wundheilung, Erschöpfung, allgemeine Asthenie, Müdigkeit, Antriebslosigkeit, Fieber.
• +Sehr häufig: Verzögerte Wundheilung, Erschöpfung, allgemeine Asthenie, Müdigkeit, Antriebslosigkeit, Fieber.
• + 
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• -Wird die Therapie mit Fluorouracil unterbrochen, erfolgt innert 5 bis 7 Tagen allmähliche Rückbildung des palmar-plantaren Erythems. Das palmar-plantare Syndrom lässt sich indessen auch mit der gleichzeitigen oralen Verabreichung von Pyridoxin in Dosen von 100 bis 150 mg pro Tag behandeln.
• +Wird die Therapie mit Fluorouracil unterbrochen, erfolgt innert 5 bis 7 Tagen allmähliche Rückbildung des palmar-plantaren Erythems. Das palmar-plantare Syndrom lässt sich indessen auch mit der gleichzeitigen oralen Verabreichung von Pyridoxin in Dosen von 100 bis 150 mg pro Tag behandeln.
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• -Myelosuppression ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Der Grad (NCI-Grad I-IV) der Myelosuppression hängt von der Verabreichungsart (i.v. Bolusinjektion oder i.v. kontinuierliche Infusion) und der Dosis ab.
• -Eine Neutropenie tritt nach jedem Therapiezyklus mit i.v. Bolusinjektion bei ausreichender Dosis auf. Der Nadir wird in der Regel zwischen dem 9. und 14. Behandlungstag erreicht, manchmal auch erst beim 20. Behandlungstag; Normalwerte werden in der Regel nach dem 30. Tag erreicht.
• +Myelosuppression ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Der Grad (NCI-Grad I-IV) der Myelosuppression hängt von der Verabreichungsart (i.v.Bolusinjektion oder i.v. kontinuierliche Infusion) und der Dosis ab.
• +Eine Neutropenie tritt nach jedem Therapiezyklus mit i.v.Bolusinjektion bei ausreichender Dosis auf. Der Nadir wird in der Regel zwischen dem 9. und 14. Behandlungstag erreicht, manchmal auch erst beim 20. Behandlungstag; Normalwerte werden in der Regel nach dem 30. Tag erreicht.
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• -Das sogenannte Hand-Fuss-Syndrom, das mit Dysästhesie sowie Rötung, Schwellung, Schmerz und Abschuppung der Haut in Handflächen und Fusssohlen verbunden ist, ist nach kontinuierlicher i.v. Infusion sehr häufig und nach i.v. Bolusinjektion häufig.
• +Das sogenannte Hand-Fuss-Syndrom, das mit Dysästhesie sowie Rötung, Schwellung, Schmerz und Abschuppung der Haut in Handflächen und Fusssohlen verbunden ist, ist nach kontinuierlicher i.v. Infusion sehr häufig und nach i.v. Bolusinjektion häufig.
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• -5-Fluorouracil wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) in das deutlich weniger toxische Dihydro-5-Fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Die Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring, um 5-Fluoro-ureidopropionsäure (FUPA) zu erhalten. Zuletzt spaltet β-Ureidopropionase FUPA in ein α-Fluoro-β-Alanin (FBAL), das über den Urin ausgeschieden wird. Die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Aktivität ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Ein DPD-Mangel kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +5-Fluorouracil wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) in das deutlich weniger toxische Dihydro-5-Fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Die Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring, um 5-Fluoro-ureidopropionsäure (FUPA) zu erhalten. Zuletzt spaltet β-Ureidopropionase FUPA in ein α-Fluoro-β-Alanin (FBAL), das über den Urin ausgeschieden wird. Die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Aktivität ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Ein DPD-Mangel kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Fluorouracil wird hauptsächlich in der Leber zu inaktiven Produkten metabolisiert, unter anderem zu Kohlendioxid, Harnstoff und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL).
• +Fluorouracil wird hauptsächlich in der Leberzu inaktiven Produkten metabolisiert, unter anderem zu Kohlendioxid, Harnstoff und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL).
• -Die Metabolisierung von Fluorouracil ist bei Patienten mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Insuffizienz verlangsamt.
• +Die Metabolisierung von Fluorouracil ist bei Patienten mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Insuffizienz verlangsamt.
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• -60–90% des radioaktiv markierten Fluorouracil werden als CO2 ausgeatmet. Weniger als 15% einer Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
• +60–90% des radioaktiv markierten Fluorouracil werden als CO2ausgeatmet. Weniger als 15% einer Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
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• -5-Fluorouracil wirkt bevorzugt auf proliferierende Zellen und wirkte in tierexperimentelle Studien, wie die meisten Zytostatika hämatotoxisch, schleimhautschädigend und immunotoxisch.
• +5-Fluorouracilwirkt bevorzugt auf proliferierende Zellen und wirkte in tierexperimentelle Studien, wie die meisten Zytostatika hämatotoxisch, schleimhautschädigend undimmunotoxisch.
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• -Untersuchungen in vitro und in vivo beschreiben ein mutagenes Potential von Fluorouracil.
• +Untersuchungenin vitroundin vivobeschreiben ein mutagenes Potential von Fluorouracil.
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• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur mit den unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
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• -Die Nachweismethoden für Bilirubin (ikterische Indizes) und für 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin können erhöhte oder falsch-positive Werte ergeben.
• +Die Nachweismethoden für Bilirubin (ikterische Indizes) und für 5-Hydroxyindolessigsäure im Urinkönnen erhöhte oder falsch-positive Werte ergeben.
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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• -Fluorouracil Accord soll bei Raumtemperatur (15-25 °C) gelagert werden (nicht im Kühlschrank aufbewahren, nicht einfrieren). Durchstechflasche im Aussenkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Fluorouracil Accord soll bei Raumtemperatur (15-25 °C) gelagert werden (nicht im Kühlschrank aufbewahren, nicht einfrieren).Durchstechflasche im Aussenkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Die chemische und physikalische inuse-Stabilität der verdünnten Lösungen wurde für 24 Stunden bei 15-25 °C mit Glucose 5% bzw. Natriumchlorid-Injektionslösung 0,9% bei einer Fluorouracil-Konzentration von 0,98 mg/ml nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht und in Anbetracht der langen Verabreichungsdauer sind sie jedoch sofort zu verwenden.
• +Die chemische und physikalische inuse-Stabilität der verdünnten Lösungen wurde für 24 Stunden bei 15-25 °C mit Glucose 5% bzw. Natriumchlorid-Injektionslösung 0,9% beieiner Fluorouracil-Konzentration von 0,98 mg/ml nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht und in Anbetracht der langen Verabreichungsdauer sind sie jedoch sofort zu verwenden.
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• -Bei Lagerungstemperaturen unter 15 °C kann es zu kristallinen Ausfällungen des Wirkstoffes kommen.
• -Vor der Verwendung der Lösungen muss sichergestellt werden, dass sowohl die unverdünnte als auch die verdünnte Lösung keine Partikel enthält. Durchstechflaschen mit unverdünnten Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, können vorsichtig auf 60 °C erwärmt werden. Lösen sich die Partikel innert kurzer Zeit auf, kann die Lösung nach Abkühlung auf Körpertemperatur verwendet werden. Verdünnte Lösungen, die Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet und müssen vorschriftgemäss entsorgt werden.
• -5-Fluorouracil darf nicht mit Calciumfolinat in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml mit oder ohne Dextrose 5% in Wasser inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.
• +Bei Lagerungstemperaturen unter 15 °C kann es zu kristallinen Ausfällungen des Wirkstoffes kommen.
• +Vor der Verwendung der Lösungen muss sichergestellt werden, dass sowohl die unverdünnte als auch die verdünnte Lösung keine Partikel enthält. Durchstechflaschen mit unverdünnten Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, können vorsichtigauf 60 °C erwärmt werden. Lösen sich die Partikel innert kurzer Zeit auf, kann die Lösung nach Abkühlung auf Körpertemperatur verwendet werden. Verdünnte Lösungen, die Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet und müssen vorschriftgemäss entsorgt werden.
• +5-Fluorouracil darf nicht mit Calciumfolinat in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml mit oder ohne Dextrose 5% in Wasser inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.
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• -Die benötigte Menge von Fluorouracil Accord wird mit 250 ml NaCl 0,9% oder Glukose 5% gemischt.
• +Die benötigte Menge von FluorouracilAccord wird mit 250 ml NaCl 0,9% oder Glukose 5% gemischt.
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• -Bei der Handhabung von Fluorouracil Accord, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
• +Bei der Handhabung von FluorouracilAccord, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
• -Fluorouracil Accord bewirkt Reizungen: Der Kontakt mit Haut und Schleimhäuten sollte vermieden werden.
• +FluorouracilAccord bewirkt Reizungen: Der Kontakt mit Haut und Schleimhäuten sollte vermieden werden.
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• -1 Durchstechflasche zu 250 mg/5 ml (zurzeit nicht im Handel) [A].
• +1 Durchstechflasche zu 250 mg/5 ml(zurzeit nicht im Handel) [A].
• -1 Durchstechflasche zu 2500 mg/50 ml (zurzeit nicht im Handel) [A].
• +1 Durchstechflasche zu 2500 mg/50 ml(zurzeit nicht im Handel) [A].
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• -Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
• +AccordHealthcare AG, 4103 Bottmingen.
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