• -Biktarvy ist indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei therapienaiven Erwachsenen, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:
• +Biktarvy ist indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei therapienaiven Erwachsenen, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:
• -die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), und
• +die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), und
• -Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei Patienten mit einer leichten (Klasse A nach Child-Pugh) oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) ist voraussichtlich nicht erforderlich, es liegen aber nur limitierte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in diesen Patienten vor. Biktarvy wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht. Daher wird Biktarvy für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei Patienten mit einer leichten (Klasse A nach Child-Pugh) oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) ist voraussichtlich nicht erforderlich, es liegen aber nur limitierte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in diesen Patienten vor. Biktarvy wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht. Daher wird Biktarvy für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialysebehandlung ist nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ). An Tagen der Hämodialyse sollte Biktarvy nach Abschluss der Hämodialysebehandlung angewendet werden.
• -Biktarvy ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min ohne chronische Hämodialysebehandlung zu vermeiden, da die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialysebehandlung ist nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ). An Tagen der Hämodialyse sollte Biktarvy nach Abschluss der Hämodialysebehandlung angewendet werden.
• +Biktarvy ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min ohne chronische Hämodialysebehandlung zu vermeiden, da die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Biktarvy ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 18 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Biktarvy so bald wie möglich nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Biktarvy ausgelassen hat und dies erst 18 Stunden oder später bemerkt, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.
• -Falls sich der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Biktarvy erbricht, ist eine weitere Tablette einzunehmen. Erfolgt das Erbrechen mehr als 1 Stunde nach Einnahme von Biktarvy, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.
• +Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Biktarvy ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 18 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Biktarvy so bald wie möglich nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Biktarvy ausgelassen hat und dies erst 18 Stunden oder später bemerkt, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.
• +Falls sich der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Biktarvy erbricht, ist eine weitere Tablette einzunehmen. Erfolgt das Erbrechen mehr als 1 Stunde nach Einnahme von Biktarvy, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.
• -Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.
• +Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Biktarvy bei Patienten mit schweren vorbestehenden Leberfunktionsstörungen (Klasse C nach Child-Pugh) wurden nicht belegt. Es liegen nur limitierte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in Patienten mit leichten (Klasse A nach Child-Pugh) oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Biktarvy bei Patienten mit schweren vorbestehenden Leberfunktionsstörungen (Klasse C nach Child-Pugh) wurden nicht belegt. Es liegen nur limitierte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in Patienten mit leichten (Klasse A nach Child-Pugh) oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) vor.
• -In klinischen Studien mit Biktarvy bei therapienaiven Patienten mit einer eGFR > 30 ml/min und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf Biktarvy umgestellt wurden und eine eGFR > 50 ml/min hatten, kam es bis Woche 144 bzw. bis Woche 48 bei weniger als 1% der mit Biktarvy behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen. Biktarvy ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min ohne chronische Hämodialysebehandlung zu vermeiden, da die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.
• +In klinischen Studien mit Biktarvy bei therapienaiven Patienten mit einer eGFR > 30 ml/min und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf Biktarvy umgestellt wurden und eine eGFR > 50 ml/min hatten, kam es bis Woche 144 bzw. bis Woche 48 bei weniger als 1% der mit Biktarvy behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen. Biktarvy ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min ohne chronische Hämodialysebehandlung zu vermeiden, da die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.
• -Biktarvy sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert < 30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
• +Biktarvy sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert < 30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
• -Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIVnegativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIVnegative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• +Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIVnegativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIVnegative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• -Bictegravir hemmt den organischen Kationentransporter 2 (OCT2) und den Multidrug-and-Toxin-Extrusion-Transporter 1 (MATE1) in vitro. Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit dem OCT2- und MATE1-Substrat Metformin führte zu keinem klinisch bedeutsamen Anstieg der Metforminexposition. Biktarvy kann gleichzeitig mit Metformin ohne Dosisanpassung eingenommen werden. Biktarvy darf nicht gleichzeitig mit Dofetilid (in der Schweiz nicht zugelassen) eingenommen werden, welches aufgrund möglicher erhöhter Plasmakonzentrationen von Dofetilid und damit assoziierten schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen kontraindiziert ist. Die Plasmaspiegel anderer Substrate von OCT2 und MATE1 können bei gleichzeitiger Einnahme mit Biktarvy erhöht sein. Deshalb sollte die gleichzeitige Einnahme mit Substraten dieser Transporter, die ein enges therapeutisches Fenster haben, mit Vorsicht erfolgen,
• -Bictegravir ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A.
• +Bictegravir hemmt den organischen Kationentransporter 2 (OCT2) und den Multidrug-and-Toxin-Extrusion-Transporter 1 (MATE1) in vitro. Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit dem OCT2- und MATE1-Substrat Metformin führte zu keinem klinisch bedeutsamen Anstieg der Metforminexposition. Biktarvy kann gleichzeitig mit Metformin ohne Dosisanpassung eingenommen werden. Biktarvy darf nicht gleichzeitig mit Dofetilid (in der Schweiz nicht zugelassen) eingenommen werden, welches aufgrund möglicher erhöhter Plasmakonzentrationen von Dofetilid und damit assoziierten schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen kontraindiziert ist. Die Plasmaspiegel anderer Substrate von OCT2 und MATE1 können bei gleichzeitiger Einnahme mit Biktarvy erhöht sein. Deshalb sollte die gleichzeitige Einnahme mit Substraten dieser Transporter, die ein enges therapeutisches Fenster haben, mit Vorsicht erfolgen,
• +Bictegravir ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A.
• -Tenofoviralafenamid ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A.
• +Tenofoviralafenamid ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A.
• -Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Biktarvy und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb „↔“, oberhalb "↑" oder unterhalb "↓" der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag; ein Wert von 1,00 entspricht dabei keiner Veränderung in den pharmakokinetischen Parametern. "b.i.d." bedeutet zweimal täglich und "q.d." einmal täglich). Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit Biktarvy oder den Wirkstoffen von Biktarvy einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Biktarvy auftreten können.
• +Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Biktarvy und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb „↔“, oberhalb "↑" oder unterhalb "↓" der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag; ein Wert von 1,00 entspricht dabei keiner Veränderung in den pharmakokinetischen Parametern. "b.i.d." bedeutet zweimal täglich und "q.d." einmal täglich). Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit Biktarvy oder den Wirkstoffen von Biktarvy einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Biktarvy auftreten können.
• -Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Arzneimittelko Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• + Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Arzneimittelko Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• - 
• -1 Alle "noeffect" -Grenzen sind 70%-143%.
• -2 Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis von 75 mg Bictegravir durchgeführt.
• -3 Diese Studie wurde mit Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 75/200/25 mg einmal täglich durchgeführt.
• -4 Studie wurde mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um eine bei Patienten mit HCV-Infektion erwartete Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.
• -5 Diese Studie wurde mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 200/25 mg einmal täglich durchgeführt.
• -6 Das Antazidum mit der maximalen Stärke enthielt 80 mg Aluminiumhydroxid, 80 mg Magnesiumhydroxid und 8 mg Simethicon per ml.
• -7 Diese Studie wurde mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 150/150/200/10 mg einmal täglich durchgeführt.
• -8 Diese Studie wurde mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 200/10 mg einmal täglich durchgeführt.
• +1 Alle "noeffect" -Grenzen sind 70%-143%.
• +2 Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis von 75 mg Bictegravir durchgeführt.
• +3 Diese Studie wurde mit Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 75/200/25 mg einmal täglich durchgeführt.
• +4 Studie wurde mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um eine bei Patienten mit HCV-Infektion erwartete Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.
• +5 Diese Studie wurde mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 200/25 mg einmal täglich durchgeführt.
• +6 Das Antazidum mit der maximalen Stärke enthielt 80 mg Aluminiumhydroxid, 80 mg Magnesiumhydroxid und 8 mg Simethicon per ml.
• +7 Diese Studie wurde mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 150/150/200/10 mg einmal täglich durchgeführt.
• +8 Diese Studie wurde mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 200/10 mg einmal täglich durchgeführt.
• -Biktarvy wurde in einer klinischen Studie mit 33 virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) schwangeren Erwachsenen mit HIV-1 untersucht, die Biktarvy ab dem zweiten bzw. dritten Schwangerschaftsdrittel bis nach der Geburt einmal täglich erhielten. Die Bictegravir-, Emtricitabin- und Tenofoviralafenamid-Expositionen waren während der Schwangerschaft niedriger als nach der Geburt (siehe "Pharmakokinetik" ). Dies sollte im Hinblick auf die Notwendigkeit einer genaueren Überwachung der Viruslast berücksichtigt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung bei schwangeren Patientinnen zusammen mit oral anzuwendenden Arzneimitteln oder Ergänzungsmitteln, die polyvalente Kationen enthalten, werden spezielle Dosisanpassungen empfohlen (siehe "Interaktionen" ). Alle 32 erwachsenen Teilnehmerinnen, welche die Studie abschlossen, hielten die Virussuppression während der Schwangerschaft, bei der Entbindung und bis Woche 18 nach der Geburt aufrecht. Die mediane (Q1, Q3) CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 558 Zellen/µl (Bereich 409-720), und die mediane (Q1, Q3) Veränderung der CD4+-Zellzahl von Studienbeginn bis Woche 12 nach der Geburt lag bei 159 Zellen/µl (Bereich 27-296). Alle 29 neugeborenen Teilnehmer hatten in Woche 4 bis 8 nach der Geburt negative/nicht nachweisbare HIV-1-PCR-Ergebnisse. Biktarvy wurde während der Schwangerschaft und nach der Geburt gut vertragen. Hinsichtlich des bekannten Sicherheitsprofils von Biktarvy bei Erwachsenen mit HIV-1 gab es keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit.
• +Biktarvy wurde in einer klinischen Studie mit 33 virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) schwangeren Erwachsenen mit HIV-1 untersucht, die Biktarvy ab dem zweiten bzw. dritten Schwangerschaftsdrittel bis nach der Geburt einmal täglich erhielten. Die Bictegravir-, Emtricitabin- und Tenofoviralafenamid-Expositionen waren während der Schwangerschaft niedriger als nach der Geburt (siehe "Pharmakokinetik" ). Dies sollte im Hinblick auf die Notwendigkeit einer genaueren Überwachung der Viruslast berücksichtigt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung bei schwangeren Patientinnen zusammen mit oral anzuwendenden Arzneimitteln oder Ergänzungsmitteln, die polyvalente Kationen enthalten, werden spezielle Dosisanpassungen empfohlen (siehe "Interaktionen" ). Alle 32 erwachsenen Teilnehmerinnen, welche die Studie abschlossen, hielten die Virussuppression während der Schwangerschaft, bei der Entbindung und bis Woche 18 nach der Geburt aufrecht. Die mediane (Q1, Q3) CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 558 Zellen/µl (Bereich 409-720), und die mediane (Q1, Q3) Veränderung der CD4+-Zellzahl von Studienbeginn bis Woche 12 nach der Geburt lag bei 159 Zellen/µl (Bereich 27-296). Alle 29 neugeborenen Teilnehmer hatten in Woche 4 bis 8 nach der Geburt negative/nicht nachweisbare HIV-1-PCR-Ergebnisse. Biktarvy wurde während der Schwangerschaft und nach der Geburt gut vertragen. Hinsichtlich des bekannten Sicherheitsprofils von Biktarvy bei Erwachsenen mit HIV-1 gab es keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit.
• -Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100) und selten (≥1/10'000, < 1/1000).
• +Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100) und selten (≥1/10'000, < 1/1000).
• -Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• + Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• - 
• -1 Mit Ausnahme von Angioödem, Anämie, Urtikaria und Stevens-Johnson Syndrom (siehe Fussnoten 2-5) wurden alle unerwünschten Wirkungen im Rahmen von klinischen Studien mit Biktarvy gemeldet. Mit Ausnahme von Angioödem, Urtikaria und Stevens-Johnson Syndrom (siehe Fussnoten 4 und 5), stammen die Häufigkeiten aus der doppel-blinden Phase (Woche 144) der klinischen Phase-3-Studien zu Biktarvy mit therapienaiven Patienten (GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490).
• -2 Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den klinischen Studien zu Emtricitabin+Tenofoviralafenamid-enthaltenden Arzneimitteln beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder der Post-Marketing-Erfahrung mit Emtricitabin gemeldet, wenn Emtricitabin mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wurde.
• -3 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Emtricitabin-enthaltende Arzneimittel gemeldet.
• -4 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Tenofoviralafenamid-enthaltende Arzneimittel gemeldet. Die Häufigkeit wurde anhand der klinischen Phase-3-Studien zu Biktarvy mit therapienaiven Patienten über 96 Wochen (GS-US-380-1489, GS-US-380-1490) und mit virologisch supprimierten Patienten über 48 Wochen (GS-US-380-1844 und GS-US-380-1878) berechnet.
• +1 Mit Ausnahme von Angioödem, Anämie, Urtikaria und Stevens-Johnson Syndrom (siehe Fussnoten 2-5) wurden alle unerwünschten Wirkungen im Rahmen von klinischen Studien mit Biktarvy gemeldet. Mit Ausnahme von Angioödem, Urtikaria und Stevens-Johnson Syndrom (siehe Fussnoten 4 und 5), stammen die Häufigkeiten aus der doppel-blinden Phase (Woche 144) der klinischen Phase-3-Studien zu Biktarvy mit therapienaiven Patienten (GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490).
• +2 Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den klinischen Studien zu Emtricitabin+Tenofoviralafenamid-enthaltenden Arzneimitteln beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder der Post-Marketing-Erfahrung mit Emtricitabin gemeldet, wenn Emtricitabin mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wurde.
• +3 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Emtricitabin-enthaltende Arzneimittel gemeldet.
• +4 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Tenofoviralafenamid-enthaltende Arzneimittel gemeldet. Die Häufigkeit wurde anhand der klinischen Phase-3-Studien zu Biktarvy mit therapienaiven Patienten über 96 Wochen (GS-US-380-1489, GS-US-380-1490) und mit virologisch supprimierten Patienten über 48 Wochen (GS-US-380-1844 und GS-US-380-1878) berechnet.
• -Bictegravir erhöht das Serumkreatinin durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen. Erhöhungen des Serumkreatinins traten bis zur Behandlungswoche 4 auf und blieben über 144 Wochen stabil. In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 stieg das mediane (Q1, Q3) Serumkreatinin um 0,11 (0,03; 0,19) mg/dl (9.7 [2.7, 16.8] µmol/l), 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl (9.7 [3.5, 16.8] µmol/l) und 0,12 (0,06; 0,21) mg/dl (10.6 [5.3, 18.6] µmol/l) ab Studienbeginn bis Woche 144 in der Biktarvy-, Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin- bzw. Dolutegravir+Emtricitabin/Tenofoviralafenamid-Gruppe. Bei Patienten, denen Biktarvy in klinischen Studien verabreicht wurde, gab es keine Behandlungsabbrüche aufgrund von renalen unerwünschten Ereignissen bis Woche 144.
• +Bictegravir erhöht das Serumkreatinin durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen. Erhöhungen des Serumkreatinins traten bis zur Behandlungswoche 4 auf und blieben über 144 Wochen stabil. In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 stieg das mediane (Q1, Q3) Serumkreatinin um 0,11 (0,03; 0,19) mg/dl (9.7 [2.7, 16.8] µmol/l), 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl (9.7 [3.5, 16.8] µmol/l) und 0,12 (0,06; 0,21) mg/dl (10.6 [5.3, 18.6] µmol/l) ab Studienbeginn bis Woche 144 in der Biktarvy-, Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin- bzw. Dolutegravir+Emtricitabin/Tenofoviralafenamid-Gruppe. Bei Patienten, denen Biktarvy in klinischen Studien verabreicht wurde, gab es keine Behandlungsabbrüche aufgrund von renalen unerwünschten Ereignissen bis Woche 144.
• -Bei 16 erwachsenen Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die Biktarvy erhielten (8 HIV/HBVtherapienaive Erwachsene in der Studie GS-US-380-1490; 8 HIV/HBV-supprimierte Erwachsene in der Studie GS-US-380-1878), war das Sicherheitsprofil von Biktarvy vergleichbar mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Bei 16 erwachsenen Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die Biktarvy erhielten (8 HIV/HBVtherapienaive Erwachsene in der Studie GS-US-380-1490; 8 HIV/HBV-supprimierte Erwachsene in der Studie GS-US-380-1878), war das Sicherheitsprofil von Biktarvy vergleichbar mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid wurde bei 55 virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialyse über 96 Wochen in einer einarmigen, offenen klinischen Studie (GS-US-292-1825) untersucht, in welcher die Patienten Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombination erhielten. In der Verlängerungsphase von Studie GS-US-292-1825 wechselten 10 Patienten für 48 Wochen auf Biktarvy. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse wurden in dieser Studie keine neuen unerwünschten Wirkungen identifiziert (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid wurde bei 55 virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialyse über 96 Wochen in einer einarmigen, offenen klinischen Studie (GS-US-292-1825) untersucht, in welcher die Patienten Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombination erhielten. In der Verlängerungsphase von Studie GS-US-292-1825 wechselten 10 Patienten für 48 Wochen auf Biktarvy. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse wurden in dieser Studie keine neuen unerwünschten Wirkungen identifiziert (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für überdosiertes Biktarvy. Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Bictegravir ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse in bedeutendem Umfang aus dem Blut gefiltert werden kann. Emtricitabin kann durch Hämodialyse eliminiert werden, wobei ungefähr 30% der Emtricitabin-Dosis während einer 3stündigen Dialyse entfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung von Emtricitabin begonnen wird. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54% wirksam durch Hämodialyse eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.
• +Es gibt kein spezifisches Antidot für überdosiertes Biktarvy. Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Bictegravir ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse in bedeutendem Umfang aus dem Blut gefiltert werden kann. Emtricitabin kann durch Hämodialyse eliminiert werden, wobei ungefähr 30% der Emtricitabin-Dosis während einer 3stündigen Dialyse entfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung von Emtricitabin begonnen wird. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54% wirksam durch Hämodialyse eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.
• -Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosin-Monophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt in die Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid gegenüber Tenofovirdisoproxil zu einer verbesserten Anreicherung von Tenofovir in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) (einschliesslich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und den Makrophagen führt. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV-RT, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Tenofovir ist gegen HIV-1, HIV-2 und HBV aktiv.
• +Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosin-Monophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt in die Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid gegenüber Tenofovirdisoproxil zu einer verbesserten Anreicherung von Tenofovir in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) (einschliesslich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und den Makrophagen führt. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV-RT, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Tenofovir ist gegen HIV-1, HIV-2 und HBV aktiv.
• -Antivirale Aktivität in vitro
• +Antivirale Aktivität in vitro
• -Die antivirale Aktivität von Bictegravir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten untersucht. Die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) für Bictegravir lagen im Bereich von < 0,05 bis 6,6 nM. Der proteinkorrigierte EC95 von Bictegravir betrug 361 nM (0,162 µg/ml) für das Wildtyp-HIV-1. In Zellkultur zeigte Bictegravir antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Gruppe (M, N, O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von < 0,05 bis 1,71 nM), und Aktivität gegen HIV-2 (EC50 = 1,1 nM).
• -Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und in PBMCs untersucht. Die EC50-Werte für Emtricitabin lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 µM. In Zellkultur zeigte Emtricitabin antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 0,075 µM) und zeigte Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 1,5 µM).
• -Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid gegen Labor- und klinische Isolate des HIV-1-Subtyps B wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten untersucht. Die EC50-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von 2,0 bis 14,7 nM. In Zellkultur zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N, O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,10 bis 12,0 nM), und Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).
• +Die antivirale Aktivität von Bictegravir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten untersucht. Die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) für Bictegravir lagen im Bereich von < 0,05 bis 6,6 nM. Der proteinkorrigierte EC95 von Bictegravir betrug 361 nM (0,162 µg/ml) für das Wildtyp-HIV-1. In Zellkultur zeigte Bictegravir antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Gruppe (M, N, O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von < 0,05 bis 1,71 nM), und Aktivität gegen HIV-2 (EC50 = 1,1 nM).
• +Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und in PBMCs untersucht. Die EC50-Werte für Emtricitabin lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 µM. In Zellkultur zeigte Emtricitabin antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 0,075 µM) und zeigte Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 1,5 µM).
• +Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid gegen Labor- und klinische Isolate des HIV-1-Subtyps B wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten untersucht. Die EC50-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von 2,0 bis 14,7 nM. In Zellkultur zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N, O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,10 bis 12,0 nM), und Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).
• -In vitro
• +In vitro
• -In der finalen Resistenzanalysepopulation (n=3 mit HIV-1-RNA ≥200 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigten virologischen Versagens, in Woche 48 oder bei vorzeitigem Studienabbruch) von 572 virologisch supprimierten Patienten, die von Dolutegravir+ Abacavir/Lamivudin oder Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Biktarvy umgestellt wurden (Studie GS-US-380-1844) oder die von einem Behandlungsregime mit Atazanavir oder Darunavir geboostet mit Ritonavir oder Cobicistat plus entweder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder Abacavir/Lamivudin auf Biktarvy umgestellt wurden (Studie GS-US-380-1878), hatte kein Patient, der Biktarvy erhielt, HIV-1 mit einer behandlungsbedingten genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegenüber Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid.
• +In der finalen Resistenzanalysepopulation (n=3 mit HIV-1-RNA ≥200 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigten virologischen Versagens, in Woche 48 oder bei vorzeitigem Studienabbruch) von 572 virologisch supprimierten Patienten, die von Dolutegravir+ Abacavir/Lamivudin oder Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Biktarvy umgestellt wurden (Studie GS-US-380-1844) oder die von einem Behandlungsregime mit Atazanavir oder Darunavir geboostet mit Ritonavir oder Cobicistat plus entweder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder Abacavir/Lamivudin auf Biktarvy umgestellt wurden (Studie GS-US-380-1878), hatte kein Patient, der Biktarvy erhielt, HIV-1 mit einer behandlungsbedingten genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegenüber Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid.
• -Bictegravir zeigte eine gleichwertige antivirale Aktivität gegenüber 5 nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI)-resistente, 3 NRTI-resistente und 4 Proteaseinhibitor (PI)-resistente HIV-1mutante-Klone im Vergleich zum Wildtypstamm.
• +Bictegravir zeigte eine gleichwertige antivirale Aktivität gegenüber 5 nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI)-resistente, 3 NRTI-resistente und 4 Proteaseinhibitor (PI)-resistente HIV-1mutante-Klone im Vergleich zum Wildtypstamm.
• -In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 betrug das mittlere Alter 35 Jahre (Bereich 18-77), 89% waren männlich, 58% waren weiss, 33% waren farbig und 3% waren asiatischer Herkunft. Vierundzwanzig Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-6,6). Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 460 Zellen/mm3 (Bereich 0-1636), und 11% hatten eine CD4+-Zellzahl von < 200 Zellen/mm3. Achtzehn Prozent der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100'000 Kopien/ml. In beiden Studien wurden die Patienten zu Studienbeginn stratifiziert nach HIV-1-RNA (≤100'000 Kopien/ml, > 100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder > 400'000 Kopien/ml), nach CD4+-Zellzahl (< 50 Zellen/µl, 50-199 Zellen/µl oder ≥200 Zellen/µl) und nach Herkunft (USA oder ausserhalb der USA).
• -Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 nach 144 Wochen sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• +In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 betrug das mittlere Alter 35 Jahre (Bereich 18-77), 89% waren männlich, 58% waren weiss, 33% waren farbig und 3% waren asiatischer Herkunft. Vierundzwanzig Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-6,6). Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 460 Zellen/mm3 (Bereich 0-1636), und 11% hatten eine CD4+-Zellzahl von < 200 Zellen/mm3. Achtzehn Prozent der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100'000 Kopien/ml. In beiden Studien wurden die Patienten zu Studienbeginn stratifiziert nach HIV-1-RNA (≤100'000 Kopien/ml, > 100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder > 400'000 Kopien/ml), nach CD4+-Zellzahl (< 50 Zellen/µl, 50-199 Zellen/µl oder ≥200 Zellen/µl) und nach Herkunft (USA oder ausserhalb der USA).
• +Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 nach 144 Wochen sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• - Woche 48 Woche 96 Woche 144
• + Woche 48 Woche 96 Woche 144
• - 
• -ABC=Abacavir DTG=Dolutegravir 3TC=Lamivudin F/TAF=Emtricitabin/Tenofoviralafenamid
• -a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 295 und Tag 378 (inklusive).
• -b Das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 631 und Tag 714 (inklusive).
• -c Das Woche-144-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 967 und Tag 1050 (inklusive).
• -d Gepoolt aus Studie GS-US-380-1489 (n=314) und Studie GS-US-380-1490 (n=320).
• -e Studie GS-US-380-1489.
• -f Studie GS-US-380-1490.
• -g Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-, Woche-96- oder Woche-144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten (n=0); Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten (Biktarvy n=12, 15 und 15; ABC/DTG/3TC n=2, 4 und 7; DTG+F/TAF n=3, 4 und 6 in Woche 48, 96 bzw. 144) und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• -h Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
• -i Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up usw.
• -Biktarvy erfüllte bei der Senkung des HIV-1-RNA-Wertes auf < 50 Kopien/ml sowohl in Woche 48 als auch in Woche 144 die Kriterien der Nichtunterlegenheit gegenüber Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin bzw. gegenüber Dolutegravir+Emtricitabin/Tenofoviralafenamid. Die Behandlungsergebnisse zwischen den Behandlungsgruppen waren über die Subgruppen hinweg hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Viruslast bei Studienbeginn, CD4+-Zellzahl und Region bei Studienbeginn ähnlich.
• +ABC=Abacavir DTG=Dolutegravir 3TC=Lamivudin F/TAF=Emtricitabin/Tenofoviralafenamid
• +a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 295 und Tag 378 (inklusive).
• +b Das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 631 und Tag 714 (inklusive).
• +c Das Woche-144-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 967 und Tag 1050 (inklusive).
• +d Gepoolt aus Studie GS-US-380-1489 (n=314) und Studie GS-US-380-1490 (n=320).
• +e Studie GS-US-380-1489.
• +f Studie GS-US-380-1490.
• +g Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-, Woche-96- oder Woche-144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten (n=0); Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten (Biktarvy n=12, 15 und 15; ABC/DTG/3TC n=2, 4 und 7; DTG+F/TAF n=3, 4 und 6 in Woche 48, 96 bzw. 144) und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• +h Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
• +i Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up usw.
• +Biktarvy erfüllte bei der Senkung des HIV-1-RNA-Wertes auf < 50 Kopien/ml sowohl in Woche 48 als auch in Woche 144 die Kriterien der Nichtunterlegenheit gegenüber Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin bzw. gegenüber Dolutegravir+Emtricitabin/Tenofoviralafenamid. Die Behandlungsergebnisse zwischen den Behandlungsgruppen waren über die Subgruppen hinweg hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Viruslast bei Studienbeginn, CD4+-Zellzahl und Region bei Studienbeginn ähnlich.
• -In der Studie GS-US-380-1844 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von einem Regime mit Dolutegravir+Abacavir/Lamivudin bzw. Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Biktarvy in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) HIV-1infizierten Erwachsenen (n=563) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie über mindestens 3 Monate vor Studienbeginn stabil supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) sein und durften vor Studienbeginn keine bekannte oder vermutete Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein bekanntes virologisches Versagen in der Vergangenheit auf. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis von 1:1 entweder einer Umstellung auf Biktarvy (n=282) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n=281) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 45 Jahre (Bereich 20-71), 89% waren männlich, 73% waren weiss und 22% waren farbig. Siebzehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 723 Zellen/mm3 (Bereich 124-2444).
• -In der Studie GS-US-380-1878 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von entweder Abacavir/Lamivudin oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200/300 mg) plus Atazanavir oder Darunavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) auf Biktarvy in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Erwachsenen (n=577) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert sein und durften bisher mit keinem INSTI behandelt worden sein. Patienten durften vor Studienbeginn keine bekannte oder vermutete Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein bekanntes virologisches Versagen in der Vergangenheit auf. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 entweder einer Umstellung auf Biktarvy (n=290) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n=287) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 46 Jahre (Bereich 20-79), 83% waren männlich, 66% waren weiss und 26% waren farbig. Neunzehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 663 Zellen/mm3 (Bereich 62-2582). Die Patienten wurden nach ihrem vorherigen Behandlungsregime stratifiziert. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 15% der Patienten Abacavir/Lamivudin plus Atazanavir oder Darunavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) und 85% der Patienten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat plus Atazanavir oder Darunavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet).
• -Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-380-1844 und GS-US-380-1878 nach 48 Wochen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• +In der Studie GS-US-380-1844 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von einem Regime mit Dolutegravir+Abacavir/Lamivudin bzw. Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Biktarvy in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) HIV-1infizierten Erwachsenen (n=563) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie über mindestens 3 Monate vor Studienbeginn stabil supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) sein und durften vor Studienbeginn keine bekannte oder vermutete Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein bekanntes virologisches Versagen in der Vergangenheit auf. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis von 1:1 entweder einer Umstellung auf Biktarvy (n=282) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n=281) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 45 Jahre (Bereich 20-71), 89% waren männlich, 73% waren weiss und 22% waren farbig. Siebzehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 723 Zellen/mm3 (Bereich 124-2444).
• +In der Studie GS-US-380-1878 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von entweder Abacavir/Lamivudin oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200/300 mg) plus Atazanavir oder Darunavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) auf Biktarvy in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Erwachsenen (n=577) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert sein und durften bisher mit keinem INSTI behandelt worden sein. Patienten durften vor Studienbeginn keine bekannte oder vermutete Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein bekanntes virologisches Versagen in der Vergangenheit auf. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 entweder einer Umstellung auf Biktarvy (n=290) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n=287) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 46 Jahre (Bereich 20-79), 83% waren männlich, 66% waren weiss und 26% waren farbig. Neunzehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 663 Zellen/mm3 (Bereich 62-2582). Die Patienten wurden nach ihrem vorherigen Behandlungsregime stratifiziert. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 15% der Patienten Abacavir/Lamivudin plus Atazanavir oder Darunavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) und 85% der Patienten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat plus Atazanavir oder Darunavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet).
• +Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-380-1844 und GS-US-380-1878 nach 48 Wochen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• - Studie GS-US-380-184 Studie GS-US-380-187
• + Studie GS-US-380-184 Studie GS-US-380-187
• - 
• -ABC=Abacavir ATV=Atazanavir DRV=Darunavir DTG=Dolutegravir 3TC=Lamivudin
• -a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 295 und Tag 378 (inklusive).
• -b Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• -c Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up usw.
• -Bis Woche 48 war die Umstellung auf Biktarvy der Weiterbehandlung mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (Studie GS-US-380-1844) oder dem Verbleib auf einer Atazanavir- bzw. Darunavir-basierten Behandlung (Studie GS-US-380-1878) nicht unterlegen. Die Anteile der Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml und der Patienten, die HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml beibehielten, waren in der Biktarvy- und der Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe oder der Atazanavir- bzw. Darunavir-basierten Behandlungsgruppe vergleichbar. Die Behandlungsergebnisse waren über die Subgruppen hinweg hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und regionaler Herkunft ähnlich. Die mittlere Änderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 im Vergleich zum Studienbeginn betrug -31 Zellen/mm3 bei den Patienten, die auf Biktarvy umstellten, und 4 Zellen/mm3 bei Patienten, die mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin weiterbehandelt wurden (Studie GS-US-380-1844) und 25 Zellen/mm3 bei den Patienten, die auf Biktarvy umstellten, und 0 Zellen/mm3 bei Patienten, die ihre Ausgangstherapie fortsetzten (Studie GS-US-380-1878).
• +ABC=Abacavir ATV=Atazanavir DRV=Darunavir DTG=Dolutegravir 3TC=Lamivudin
• +a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 295 und Tag 378 (inklusive).
• +b Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• +c Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up usw.
• +Bis Woche 48 war die Umstellung auf Biktarvy der Weiterbehandlung mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (Studie GS-US-380-1844) oder dem Verbleib auf einer Atazanavir- bzw. Darunavir-basierten Behandlung (Studie GS-US-380-1878) nicht unterlegen. Die Anteile der Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml und der Patienten, die HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml beibehielten, waren in der Biktarvy- und der Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe oder der Atazanavir- bzw. Darunavir-basierten Behandlungsgruppe vergleichbar. Die Behandlungsergebnisse waren über die Subgruppen hinweg hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und regionaler Herkunft ähnlich. Die mittlere Änderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 im Vergleich zum Studienbeginn betrug -31 Zellen/mm3 bei den Patienten, die auf Biktarvy umstellten, und 4 Zellen/mm3 bei Patienten, die mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin weiterbehandelt wurden (Studie GS-US-380-1844) und 25 Zellen/mm3 bei den Patienten, die auf Biktarvy umstellten, und 0 Zellen/mm3 bei Patienten, die ihre Ausgangstherapie fortsetzten (Studie GS-US-380-1878).
• -In der Studie GS-US-380-1490 wurden 8 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion zu Studienbeginn auf Biktarvy randomisiert. In Woche 48 waren 7 Patienten HBV-supprimiert (HBV-DNA < 29 I.E./ml) und hatten einen HIV-1 RNA-Wert < 50 Kopien/ml. Bei einem Patienten fehlten die HBV-DNA-Daten in Woche 48. In Woche 144 waren 5 Patienten HBV-supprimiert und hatten einen HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml. Für drei Patienten lagen zu Woche 144 keine Daten zur HBV-DNA vor (1 lost to follow-up ab Woche 48, 1 lost to follow-up nach Woche 72 und 1 lost to follow-up nach Woche 120).
• -In der Studie GS-US-380-1878 behielten in Woche 48 100% (8/8) der Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion zu Studienbeginn in der Biktarvy-Gruppe einen HBV-DNA-Wert < 29 I.E./ml (fehlend = von der Analyse ausgeschlossen) und einen HIV-RNA-Wert < 50 Kopien/ml.
• +In der Studie GS-US-380-1490 wurden 8 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion zu Studienbeginn auf Biktarvy randomisiert. In Woche 48 waren 7 Patienten HBV-supprimiert (HBV-DNA < 29 I.E./ml) und hatten einen HIV-1 RNA-Wert < 50 Kopien/ml. Bei einem Patienten fehlten die HBV-DNA-Daten in Woche 48. In Woche 144 waren 5 Patienten HBV-supprimiert und hatten einen HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml. Für drei Patienten lagen zu Woche 144 keine Daten zur HBV-DNA vor (1 lost to follow-up ab Woche 48, 1 lost to follow-up nach Woche 72 und 1 lost to follow-up nach Woche 120).
• +In der Studie GS-US-380-1878 behielten in Woche 48 100% (8/8) der Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion zu Studienbeginn in der Biktarvy-Gruppe einen HBV-DNA-Wert < 29 I.E./ml (fehlend = von der Analyse ausgeschlossen) und einen HIV-RNA-Wert < 50 Kopien/ml.
• -Nach oraler Anwendung von Biktarvy werden maximale Bictegravir-Plasmakonzentrationen 2,0-4,0 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Bictegravir wurde nicht bestimmt. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Anwendung von Biktarvy mit einer moderat fetthaltigen Mahlzeit (ca. 600 kcal, 27% Fett) oder einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer Erhöhung der AUC-Werte von Bictegravir (um 24%). Diese Veränderung wird als klinisch nicht bedeutsam erachtet.
• -Nach oraler Verabreichung von Biktarvy mit oder ohne Essen an HIV-1infizierte Erwachsene waren die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Bictegravir nach Mehrfachdosen (CV%) Cmax = 6,15 µg/ml (22,9%), AUCtau = 102 µg•h/ml (26,9%) und Ctrough = 2,61 µg/ml (35,2%).
• +Nach oraler Anwendung von Biktarvy werden maximale Bictegravir-Plasmakonzentrationen 2,0-4,0 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Bictegravir wurde nicht bestimmt. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Anwendung von Biktarvy mit einer moderat fetthaltigen Mahlzeit (ca. 600 kcal, 27% Fett) oder einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer Erhöhung der AUC-Werte von Bictegravir (um 24%). Diese Veränderung wird als klinisch nicht bedeutsam erachtet.
• +Nach oraler Verabreichung von Biktarvy mit oder ohne Essen an HIV-1infizierte Erwachsene waren die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Bictegravir nach Mehrfachdosen (CV%) Cmax = 6,15 µg/ml (22,9%), AUCtau = 102 µg•h/ml (26,9%) und Ctrough = 2,61 µg/ml (35,2%).
• -Nach oraler Verabreichung von Biktarvy mit oder ohne Essen an HIV-1infizierte Erwachsene waren die mittleren pharmakokinetischen Parameter bei Mehrfachdosis (CV%) von Emtricitabin Cmax = 2,13 µg/ml (34,7%), AUCtau = 12,3 µg•h/ml (29,2%) und Ctrough = 0,096 µg/ml (37,4%).
• -Tenofoviralafenamid wird nach oraler Anwendung rasch absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen 0,5-2,0 Stunden nach Verabreichung von Biktarvy erreicht werden. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Anwendung von Tenofoviralafenamid mit einer moderat fetthaltigen Mahlzeit (ca. 600 kcal, 27% Fett) und einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer Erhöhung der AUClast-Werte um 48% bzw. 63%. Diese geringen Veränderungen werden als klinisch nicht bedeutsam erachtet.
• -Nach oraler Verabreichung von Biktarvy mit oder ohne Essen an HIV-1infizierte Erwachsene waren die mittleren pharmakokinetischen Parameter bei Mehrfachdosis (CV%) von Tenofoviralafenamid Cmax = 0,121 µg/ml (15,4%) und AUCtau = 0,142 µg•h/ml (17,3%).
• +Nach oraler Verabreichung von Biktarvy mit oder ohne Essen an HIV-1infizierte Erwachsene waren die mittleren pharmakokinetischen Parameter bei Mehrfachdosis (CV%) von Emtricitabin Cmax = 2,13 µg/ml (34,7%), AUCtau = 12,3 µg•h/ml (29,2%) und Ctrough = 0,096 µg/ml (37,4%).
• +Tenofoviralafenamid wird nach oraler Anwendung rasch absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen 0,5-2,0 Stunden nach Verabreichung von Biktarvy erreicht werden. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Anwendung von Tenofoviralafenamid mit einer moderat fetthaltigen Mahlzeit (ca. 600 kcal, 27% Fett) und einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer Erhöhung der AUClast-Werte um 48% bzw. 63%. Diese geringen Veränderungen werden als klinisch nicht bedeutsam erachtet.
• +Nach oraler Verabreichung von Biktarvy mit oder ohne Essen an HIV-1infizierte Erwachsene waren die mittleren pharmakokinetischen Parameter bei Mehrfachdosis (CV%) von Tenofoviralafenamid Cmax = 0,121 µg/ml (15,4%) und AUCtau = 0,142 µg•h/ml (17,3%).
• -Die Invitro-Bindung von Bictegravir an humane Plasmaproteine (primär humanes Serumalbumin) lag bei > 99% (freie Fraktion ca. 0,25%). Das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von Bictegravir betrug in vitro 0,64.
• +Die Invitro-Bindung von Bictegravir an humane Plasmaproteine (primär humanes Serumalbumin) lag bei > 99% (freie Fraktion ca. 0,25%). Das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von Bictegravir betrug in vitro 0,64.
• -Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei < 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis von Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0.
• +Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei < 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis von Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0.
• -Die Exvivo-Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%. Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine lag bei < 0,7% und war im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig.
• +Die Exvivo-Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%. Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine lag bei < 0,7% und war im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig.
• -Die Metabolisierung ist der wichtigste Eliminationsweg für Bictegravir beim Menschen und betrifft > 90% der absorbierten oralen Dosis. Invitro-Phänotypisierungsstudien haben gezeigt, dass Bictegravir primär durch CYP3A und UGT1A1 metabolisiert wird. Insgesamt wurden 20 Metaboliten von Bictegravir identifiziert. Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von [14C]-Bictegravir machte unverändertes Bictegravir 60% und die beiden Metaboliten Hydroxy-GS-9883-Sulfat und GS-9883-Glucuronid 17,7% und 7,6% der radioaktiven Spezies im Plasma aus.
• +Die Metabolisierung ist der wichtigste Eliminationsweg für Bictegravir beim Menschen und betrifft > 90% der absorbierten oralen Dosis. Invitro-Phänotypisierungsstudien haben gezeigt, dass Bictegravir primär durch CYP3A und UGT1A1 metabolisiert wird. Insgesamt wurden 20 Metaboliten von Bictegravir identifiziert. Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von [14C]-Bictegravir machte unverändertes Bictegravir 60% und die beiden Metaboliten Hydroxy-GS-9883-Sulfat und GS-9883-Glucuronid 17,7% und 7,6% der radioaktiven Spezies im Plasma aus.
• -Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft > 80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 25 mg Tenofoviralafenamid zu > 4-fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu > 90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil.
• -In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.
• +Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft > 80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 25 mg Tenofoviralafenamid zu > 4-fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu > 90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil.
• +In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.
• -Tenofoviralafenamid wird nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metaboliten. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da < 1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.
• +Tenofoviralafenamid wird nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metaboliten. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da < 1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.
• -Die Pharmakokinetik von Bictegravir ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 100 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis. Nach wiederholter Gabe im Dosisbereich bis 300 mg oder Einzelgabe bis 600 mg nimmt die Exposition von Bictegravir weniger als dosisproprotional zu. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 200 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis. Die Exposition von Tenofoviralafenamid ist in einem Dosisbereich von 8 mg bis 125 mg proportional zur Dosis.
• +Die Pharmakokinetik von Bictegravir ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 100 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis. Nach wiederholter Gabe im Dosisbereich bis 300 mg oder Einzelgabe bis 600 mg nimmt die Exposition von Bictegravir weniger als dosisproprotional zu. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 200 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis. Die Exposition von Tenofoviralafenamid ist in einem Dosisbereich von 8 mg bis 125 mg proportional zur Dosis.
• -In Populationsanalysen mit gepoolten Pharmakokinetikdaten aus Studien mit Erwachsenen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund des Alters, des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für die Bictegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Expositionen identifiziert. Zu Patienten > 65 Jahren lagen allerdings nur limitierte Daten vor. Da im Allgemeinen die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt, besteht bei älteren Patienten theoretisch ein Risiko für eine erhöhte Tenofovir-Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten.
• +In Populationsanalysen mit gepoolten Pharmakokinetikdaten aus Studien mit Erwachsenen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund des Alters, des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für die Bictegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Expositionen identifiziert. Zu Patienten > 65 Jahren lagen allerdings nur limitierte Daten vor. Da im Allgemeinen die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt, besteht bei älteren Patienten theoretisch ein Risiko für eine erhöhte Tenofovir-Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten.
• - AUC μg•h/ml Mittelwe
• + AUC μg•h/ml Mittelwe
• - 
• -a N = 8; Studie GS-US-141-1479.
• -b Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis Bictegravir 75 mg durchgeführt.
• -c N = 18; Aus Studie GS-US-292-0112 mit HIV-infizierten Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion.
• -d Diese Studie wurde mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofoviralafenamid 150/150/200/10 mg q.d. durchgeführt.
• -e N = 11; diese HIV-infizierten Erwachsenen aus Studie GS-US-292-0112 hatten eine eGFR zwischen 60 und 69 ml/min.
• -f N = 18; Aus Studie GS-US-292-0112 in HIV-infizierten Erwachsenen.
• -g N = 10; Studie GS-US-141-1479.
• -h N = 5; Studie FTC-107.
• -i Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis Emtricitabine 200 mg durchgeführt.
• -j N = 14; Studie GS-US-120-0108.
• -k Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis Tenofoviralafenamid 25 mg durchgeführt.
• -Terminale Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min)
• -Bei 12 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialyse, die in der Studie GS-US-292-1825 Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombination-Tablette erhielten, war die Exposition von Emtricitabin und Tenofovir signifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse wurden in Bezug auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid keine klinisch relevanten Unterschiede gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. In der Verlängerungsphase der Studie GS-US-292-1825 wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Biktarvy erhielten, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein niedrigeres Bictegravir Ctrough beobachtet, aber dieser Unterschied wurde als klinisch nicht relevant angesehen. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse wurden in dieser Studie keine weiteren unerwünschten Wirkungen identifiziert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) ohne chronische Hämodialyse vor. Die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patienten ist nicht erwiesen.
• +a N = 8; Studie GS-US-141-1479.
• +b Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis Bictegravir 75 mg durchgeführt.
• +c N = 18; Aus Studie GS-US-292-0112 mit HIV-infizierten Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion.
• +d Diese Studie wurde mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofoviralafenamid 150/150/200/10 mg q.d. durchgeführt.
• +e N = 11; diese HIV-infizierten Erwachsenen aus Studie GS-US-292-0112 hatten eine eGFR zwischen 60 und 69 ml/min.
• +f N = 18; Aus Studie GS-US-292-0112 in HIV-infizierten Erwachsenen.
• +g N = 10; Studie GS-US-141-1479.
• +h N = 5; Studie FTC-107.
• +i Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis Emtricitabine 200 mg durchgeführt.
• +j N = 14; Studie GS-US-120-0108.
• +k Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis Tenofoviralafenamid 25 mg durchgeführt.
• +Terminale Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min)
• +Bei 12 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialyse, die in der Studie GS-US-292-1825 Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombination-Tablette erhielten, war die Exposition von Emtricitabin und Tenofovir signifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse wurden in Bezug auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid keine klinisch relevanten Unterschiede gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. In der Verlängerungsphase der Studie GS-US-292-1825 wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Biktarvy erhielten, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein niedrigeres Bictegravir Ctrough beobachtet, aber dieser Unterschied wurde als klinisch nicht relevant angesehen. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse wurden in dieser Studie keine weiteren unerwünschten Wirkungen identifiziert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) ohne chronische Hämodialyse vor. Die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patienten ist nicht erwiesen.
• -Die Bictegravir-, Emtricitabin- und Tenofoviralafenamid-Expositionen waren während der Schwangerschaft niedriger als nach der Geburt. Im Gegensatz dazu waren die Expositionen nach der Geburt im Allgemeinen höher als bei nicht schwangeren Erwachsenen (Tabelle 6). Im Allgemeinen waren die Expositionen im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel ähnlich, und auch die Expositionen in den Wochen 6 und 12 nach der Geburt waren im Allgemeinen vergleichbar. Basierend auf den Expositions-Wirkungs-Verhältnissen für Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wird die Veränderung der Expositionen während der Schwangerschaft nicht als klinisch relevant betrachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung bei schwangeren Patientinnen zusammen mit oral anzuwendenden Arzneimitteln oder Ergänzungsmitteln, die polyvalente Kationen enthalten, werden jedoch spezielle Dosisanpassungen empfohlen (siehe "Interaktionen" und "Schwangerschaft/Stillzeit" ). Die mediane (Q1, Q3) Halbwertszeit von Bictegravir betrug bei Neugeborenen (n=10) 43,1 Stunden (38,4; 57,6), verglichen mit 17,3 Stunden bei Erwachsenen (siehe "Pharmakokinetik – Elimination" ), was darauf hindeutet, dass die Elimination von Bictegravir bei Neugeborenen verlängert war.
• -Tabelle 6: PK-Parameter von Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid im Steady State nach oraler Verabreichung von Biktarvy an HIV-infizierte, virologisch supprimierte Schwangere im dritten Schwangerschaftsdrittel und in Woche 12 nach der Geburt im Vergleich zu historischen Daten von nicht schwangeren Erwachsenen mit HIV-1
• -Mittelwert des Drittes Schwangerschaftsdr Woche 12 nach der Nicht schwangere
• +Die Bictegravir-, Emtricitabin- und Tenofoviralafenamid-Expositionen waren während der Schwangerschaft niedriger als nach der Geburt. Im Gegensatz dazu waren die Expositionen nach der Geburt im Allgemeinen höher als bei nicht schwangeren Erwachsenen (Tabelle 6). Im Allgemeinen waren die Expositionen im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel ähnlich, und auch die Expositionen in den Wochen 6 und 12 nach der Geburt waren im Allgemeinen vergleichbar. Basierend auf den Expositions-Wirkungs-Verhältnissen für Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wird die Veränderung der Expositionen während der Schwangerschaft nicht als klinisch relevant betrachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung bei schwangeren Patientinnen zusammen mit oral anzuwendenden Arzneimitteln oder Ergänzungsmitteln, die polyvalente Kationen enthalten, werden jedoch spezielle Dosisanpassungen empfohlen (siehe "Interaktionen" und "Schwangerschaft/Stillzeit" ). Die mediane (Q1, Q3) Halbwertszeit von Bictegravir betrug bei Neugeborenen (n=10) 43,1 Stunden (38,4; 57,6), verglichen mit 17,3 Stunden bei Erwachsenen (siehe "Pharmakokinetik – Elimination" ), was darauf hindeutet, dass die Elimination von Bictegravir bei Neugeborenen verlängert war.
• +Tabelle 6: PK-Parameter von Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid im Steady State nach oraler Verabreichung von Biktarvy an HIV-infizierte, virologisch supprimierte Schwangere im dritten Schwangerschaftsdrittel und in Woche 12 nach der Geburt im Vergleich zu historischen Daten von nicht schwangeren Erwachsenen mit HIV-1
• + Mittelwert des Drittes Schwangerschaftsdr Woche 12 nach der Nicht schwangere
• - 
• -CV = Variationskoeffizient; NA = nicht verfügbar
• +CV = Variationskoeffizient; NA = nicht verfügbar
• -b Aus Populations-PK-Analysen in den Studien 1489, 1490, 1844 und 1878; N = 1193.
• -c Aus intensiven PK-Analysen in den Studien 1489, 1490, 1844 und 1878; N = 77.
• -d Aus Populations-PK-Analysen in den Studien 1489 und 1490; N = 486.
• +b Aus Populations-PK-Analysen in den Studien 1489, 1490, 1844 und 1878; N = 1193.
• +c Aus intensiven PK-Analysen in den Studien 1489, 1490, 1844 und 1878; N = 77.
• +d Aus Populations-PK-Analysen in den Studien 1489 und 1490; N = 486.
• -Experimentelle Studien mit Bictegravir bei Affen zeigten, dass die Leber das primäre Zielorgan einer Toxizität ist. Hepatobiliäre-Toxizität in einer 39-Wochen Studie wurde bei einer Dosierung von 1000 mg/kg beschrieben, was zu Expositionen führte, die etwa dem 16-Fachen der Humanexposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis entspricht. und war nach einer 4 Wochen Erholungsphase partiell reversibel.
• +Experimentelle Studien mit Bictegravir bei Affen zeigten, dass die Leber das primäre Zielorgan einer Toxizität ist. Hepatobiliäre-Toxizität in einer 39-Wochen Studie wurde bei einer Dosierung von 1000 mg/kg beschrieben, was zu Expositionen führte, die etwa dem 16-Fachen der Humanexposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis entspricht. und war nach einer 4 Wochen Erholungsphase partiell reversibel.
• -Bictegravir zeigte keine Kanzerogenität in einer 6-monatigen Studie mit transgenen rasH2-Mäusen (bei Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren und 300 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren, die zu Expositionen führten, die etwa dem 15-Fachen (männliche Tiere) bzw. dem 23-Fachen (weibliche Tiere) der Humanexposition entsprechen) oder in einer 2-Jahres Studie in Ratten (bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag, die zu Expositionen führten, die etwa dem 31-Fachen der Humanexposition entsprechen).
• +Bictegravir zeigte keine Kanzerogenität in einer 6-monatigen Studie mit transgenen rasH2-Mäusen (bei Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren und 300 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren, die zu Expositionen führten, die etwa dem 15-Fachen (männliche Tiere) bzw. dem 23-Fachen (weibliche Tiere) der Humanexposition entsprechen) oder in einer 2-Jahres Studie in Ratten (bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag, die zu Expositionen führten, die etwa dem 31-Fachen der Humanexposition entsprechen).
• -Tenofoviralafenamid hat sich in vitro in Bakterien- und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest bei Nagetieren als nicht genotoxisch erwiesen.
• +Tenofoviralafenamid hat sich in vitro in Bakterien- und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest bei Nagetieren als nicht genotoxisch erwiesen.
• -Kanzerogenitätsstudien mit Tenofoviralafenamid wurden auf Grund der geringen Tenofovir-Exposition nicht durchgeführt. In einer Langzeitstudie zur oralen Kanzerogenität an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxifumarat kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz sind für den Menschen nicht bekannt.
• +Kanzerogenitätsstudien mit Tenofoviralafenamid wurden auf Grund der geringen Tenofovir-Exposition nicht durchgeführt. In einer Langzeitstudie zur oralen Kanzerogenität an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxifumarat kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz sind für den Menschen nicht bekannt.
• -Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg: 1 Flasche mit 30 Filmtabletten [A]
• +Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg: 1 Flasche mit 30 Filmtabletten [A]