• + 
• -Capecitabin Accord 150 mg: 7.64 mg wasserfreie Lactose, maximal 0.85 mg Natrium
• -Capecitabin Accord 500 mg: 25.47 mg wasserfreie Lactose, maximal 2.83 mg Natrium
• +Capecitabin Accord 150 mg:7.64 mg wasserfreie Lactose,maximal 0.85 mg Natrium
• +Capecitabin Accord 500 mg:25.47 mg wasserfreie Lactose, maximal 2.83 mg Natrium
• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Hellrote Filmtabletten zu 150 mg Capecitabin.
• +Grau-rote Filmtabletten zu 500 mg Capecitabin.
• + 
• + 
• + 
• + 
• -Capecitabin Accord Filmtabletten sind als Ganzes mit Wasser innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Capecitabin Accord Filmtabletten sollen nicht zerdrückt oder zerschnitten werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls Patienten Capecitabin Accord Filmtabletten nicht schlucken können und die Filmtabletten zerdrückt oder zerschnitten werden müssen, sollte dies durch eine Fachperson erfolgen, die in der sicheren Handhabung von zytotoxischen Arzneimitteln geschult ist (siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise zur Entsorgung»).
• -
• +Capecitabin Accord Filmtabletten sind als Ganzes mit Wasser innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Capecitabin Accord Filmtabletten sollen nicht zerdrückt oder zerschnitten werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Falls Patienten Capecitabin Accord Filmtabletten nicht schlucken können und die Filmtabletten zerdrückt oder zerschnitten werden müssen, sollte dies durch eine Fachperson erfolgen, die in der sicheren Handhabung von zytotoxischen Arzneimitteln geschult ist (siehe "Sonstige Hinweise, Hinweise zur Entsorgung" ).
• + 
• + 
• + 
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• +
• -Bevacizumab wird als intravenöse Infusion zu 7,5 mg/kg am Tag 1 des dreiwöchentlichen Regimes während 30 bis 90 Minuten gegeben, gefolgt von Oxaliplatin und Capecitabin Accord gemäss Beschrieb in Sektion «in Kombination mit Oxaliplatin». Für detaillierte Angaben siehe Fachinformation von Bevacizumab.
• +Bevacizumab wird als intravenöse Infusion zu 7,5 mg/kg am Tag 1 des dreiwöchentlichen Regimes während 30 bis 90 Minuten gegeben, gefolgt von Oxaliplatin und Capecitabin Accord gemäss Beschrieb in Sektion "in Kombination mit Oxaliplatin" . Für detaillierte Angaben siehe Fachinformation von Bevacizumab.
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• -Die folgenden Tabellen zeigen die Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis von Capecitabin Accord (siehe «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen») für eine Capecitabin Accord-Anfangsdosis von 1250 mg/m2 oder 1000 mg/m2.
• +Die folgenden Tabellen zeigen die Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis von Capecitabin Accord (siehe "Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen" ) für eine Capecitabin Accord-Anfangsdosis von 1250 mg/m2 oder 1000 mg/m2.
• - Dosierung 1250 mg/m2 (2 × tgl.)
• - Volle Dosis 1250 mg/m2 Anzahl Filmtabletten zu 150 mg und/oder 500 mg pro Gabe (jede Verabreichung hat morgens und abends zu erfolgen) Reduzierte Dosis (75%) 950 mg/m2 Reduzierte Dosis (50%) 625 mg/m2
• -Körperoberfläche (m2) Dosis pro Gabe (mg) 150 mg 500 mg Dosis pro Gabe (mg) Dosis pro Gabe (mg)
• -≤1,26 1500 - 3 1150 800
• -1,27-1,38 1650 1 3 1300 800
• -1,39-1,52 1800 2 3 1450 950
• -1,53-1,66 2000 - 4 1500 1000
• -1,67-1,78 2150 1 4 1650 1000
• -1,79-1,92 2300 2 4 1800 1150
• -1,93-2,06 2500 - 5 1950 1300
• -2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300
• -≥2,19 2800 2 5 2150 1450
• + Dosierung 1250
• + mg/m2 (2 × tgl.)
• + Volle Dosis1250 Anzahl Filmtabletten Reduzierte Dosis Reduzierte Dosis
• + mg/m2 zu 150 mg und/oder (75%)950 mg/m2 (50%)625 mg/m2
• + 500 mg pro Gabe
• + (jede Verabreichung
• + hat morgens und
• + abends zu erfolgen)
• +Körperoberfläche Dosis pro Gabe (mg) 150 mg 500 mg Dosis pro Gabe (mg) Dosis pro Gabe (mg)
• +(m2)
• +≤1,26 1500 - 3 1150 800
• +1,27-1,38 1650 1 3 1300 800
• +1,39-1,52 1800 2 3 1450 950
• +1,53-1,66 2000 - 4 1500 1000
• +1,67-1,78 2150 1 4 1650 1000
• +1,79-1,92 2300 2 4 1800 1150
• +1,93-2,06 2500 - 5 1950 1300
• +2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300
• +≥2,19 2800 2 5 2150 1450
• + 
• +
• - Dosierung 1000 mg/m2 (2 × tgl.)
• - Volle Dosis 1000 mg/m2 Anzahl Filmtabletten zu 150 mg und/oder 500 mg pro Gabe (jede Verabreichung hat morgens und abends zu erfolgen) Reduzierte Dosis (75%) 750 mg/m2 Reduzierte Dosis (50%) 500 mg/m2
• -Körperoberfläche (m2) Dosis pro Gabe (mg) 150 mg 500 mg Dosis pro Gabe (mg) Dosis pro Gabe (mg)
• -≤1,26 1150 1 2 800 600
• -1,27-1,38 1300 2 2 1000 600
• -1,39-1,52 1450 3 2 1100 750
• -1,53-1,66 1600 4 2 1200 800
• -1,67-1,78 1750 5 2 1300 800
• -1,79-1,92 1800 2 3 1400 900
• -1,93-2,06 2000 - 4 1500 1000
• -2,07-2,18 2150 1 4 1600 1050
• -≥2,19 2300 2 4 1750 1100
• + Dosierung 1000
• + mg/m2 (2 × tgl.)
• + Volle Dosis1000 Anzahl Filmtabletten Reduzierte Dosis Reduzierte Dosis
• + mg/m2 zu 150 mg und/oder (75%)750 mg/m2 (50%)500 mg/m2
• + 500 mg pro Gabe
• + (jede Verabreichung
• + hat morgens und
• + abends zu erfolgen)
• +Körperoberfläche Dosis pro Gabe (mg) 150 mg 500 mg Dosis pro Gabe (mg) Dosis pro Gabe (mg)
• +(m2)
• +≤1,26 1150 1 2 800 600
• +1,27-1,38 1300 2 2 1000 600
• +1,39-1,52 1450 3 2 1100 750
• +1,53-1,66 1600 4 2 1200 800
• +1,67-1,78 1750 5 2 1300 800
• +1,79-1,92 1800 2 3 1400 900
• +1,93-2,06 2000 - 4 1500 1000
• +2,07-2,18 2150 1 4 1600 1050
• +≥2,19 2300 2 4 1750 1100
• + 
• + 
• +
• -Tabelle 3: Übersicht zur Dosisanpassung von Capecitabin Accord
• -Toxizität NCIC Grad Massnahmen bei Auftreten von Nebenwirkungen Dosisanpassung für den nächsten Zyklus (% der Startdosis)
• +Tabelle3:ÜbersichtzurDosisanpassungvon Capecitabin Accord
• +Toxizität NCIC Grad Massnahmen bei Auftreten von Nebenwirkungen Dosisanpassung für
• + den nächsten Zyklus(
• + % der Startdosis)
• -Erstmaliges Auftreten Behandlung unterbrechen, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht wurde 100%
• -Zweites Auftreten 75%
• -Drittes Auftreten 50%
• -Viertes Auftreten Behandlung endgültig abbrechen --
• +Erstmaliges Auftrete Behandlung unterbrechen, bis eine Rückbildung auf Grad 100%
• +n 0-1 erreicht wurde
• +Zweites Auftreten 75%
• +Drittes Auftreten 50%
• +Viertes Auftreten Behandlung endgültig abbrechen --
• -Erstmaliges Auftreten Behandlung unterbrechen, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht wurde 75%
• -Zweites Auftreten 50%
• -Drittes Auftreten Behandlung endgültig abbrechen --
• +Erstmaliges Auftrete Behandlung unterbrechen, bis eine Rückbildung auf Grad 75%
• +n 0-1 erreicht wurde
• +Zweites Auftreten 50%
• +Drittes Auftreten Behandlung endgültig abbrechen --
• -Erstmaliges Auftreten Behandlung endgültig abbrechen oder falls der Arzt eine Weiterführung der Behandlung für den Patienten für sinnvoll erachtet, Behandlung unterbrechen, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht wurde --/50%
• -Zweites Auftreten Behandlung endgültig abbrechen --
• +Erstmaliges Auftrete Behandlung endgültig abbrechenoderfalls der Arzt eine --/50%
• +n Weiterführung der Behandlung für den Patienten für
• + sinnvoll erachtet, Behandlung unterbrechen, bis eine
• + Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht wurde
• +Zweites Auftreten Behandlung endgültig abbrechen --
• -Hämatologie: Patienten mit Ausgangswerten einer Neutrophilenzahl von <1,5 × 109/l und/oder einer Thrombozytenzahl von <100 × 109/l sollten nicht mit Capecitabin Accord behandelt werden. Wenn Laboruntersuchungen während eines Behandlungszyklus eine hämatologische Toxizität von Grad 3 oder 4 zeigen, so sollte die Behandlung mit Capecitabin Accord unterbrochen werden bis eine Rückbildung der Toxizität auf Grad 0-1 erreicht wird.
• + 
• +Hämatologie:PatientenmitAusgangswerteneinerNeutrophilenzahlvon<1,5 × 109/lund/odereinerThrombozytenzahlvon<100 × 109/lsolltennichtmit Capecitabin Accordbehandeltwerden.WennLaboruntersuchungenwährendeinesBehandlungszykluseinehämatologischeToxizitätvonGrad3oder4zeigen,sosolltedieBehandlungmit Capecitabin AccordunterbrochenwerdenbiseineRückbildungderToxizitätaufGrad0-1erreichtwird.
• + 
• +
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger durch Metastasen bedingter Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Startdosis notwendig (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»). Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht. Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) ist Capecitabin Accord kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Gabe von Capecitabin Accord sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes auf mehr als das 3,0-fache der oberen Grenze des Normalbereiches oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf mehr als das 2,5-fache der oberen Grenze des Normalbereiches auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin Accord kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf unterhalb des 3,0-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches oder die hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf unterhalb des 2,5-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches absinken.
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger durch Metastasen bedingter Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Startdosis notwendig (siehe "Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen" ). Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht. Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) ist Capecitabin Accord kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Die Gabe von Capecitabin Accord sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes auf mehr als das 3,0-fache der oberen Grenze des Normalbereiches oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf mehr als das 2,5-fache der oberen Grenze des Normalbereiches auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin Accord kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf unterhalb des 3,0-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches oder die hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf unterhalb des 2,5-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches absinken.
• + 
• +
• -Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 51-80 ml/min) ist eine Anpassung der Anfangsdosis nicht notwendig. Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung eine mässige Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-50 ml/min) aufweisen, sollte Capecitabin Accord auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) ist Capecitabin Accord kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Falls die errechnete Kreatininclearance während der Behandlung auf einen Wert <30 ml/min absinkt, sollte Capecitabin Accord abgesetzt werden.
• +Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 51-80 ml/min) ist eine Anpassung der Anfangsdosis nicht notwendig. Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung eine mässige Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-50 ml/min) aufweisen, sollte Capecitabin Accord auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) ist Capecitabin Accord kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Falls die errechnete Kreatininclearance während der Behandlung auf einen Wert <30 ml/min absinkt, sollte Capecitabin Accord abgesetzt werden.
• + 
• + 
• + 
• + 
• +
• -Bekannter vollständiger Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bekannter vollständigerDihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Gleichzeitige Behandlung mit Brivudin oder mit chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin (siehe «Interaktionen»).
• -
• +Gleichzeitige Behandlung mit Brivudin oder mit chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin (siehe "Interaktionen" ).
• + 
• +
• -Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern keinen endgültigen Therapieabbruch; unter Umständen muss die Behandlung jedoch unterbrochen und/oder die Dosierung verringert werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
• -
• +Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern keinen endgültigen Therapieabbruch; unter Umständen muss die Behandlung jedoch unterbrochen und/oder die Dosierung verringert werden (siehe "Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen" ).
• + 
• + 
• +
• -Dehydrierung ist vorbeugend oder schon im Frühstadium zu behandeln. Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhöe können rasch zu Dehydrierung führen. Bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder bei Komedikation mit bekannten nephrotoxischen Wirkstoffen wurde über Nierenversagen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Dehydrierung des Grades 2 oder höher ist die Behandlung mit Capecitabin Accord sofort zu unterbrechen und die Dehydrierung zu korrigieren. Die Behandlung soll erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert und auslösende Faktoren korrigiert oder unter Kontrolle sind. Bezüglich der auslösenden unerwünschten Wirkung ist nötigenfalls eine Dosisänderung vorzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -
• +Dehydrierung ist vorbeugend oder schon im Frühstadium zu behandeln. Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhöe können rasch zu Dehydrierung führen. Bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder bei Komedikation mit bekannten nephrotoxischen Wirkstoffen wurde über Nierenversagen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Dehydrierung des Grades 2 oder höher ist die Behandlung mit Capecitabin Accord sofort zu unterbrechen und die Dehydrierung zu korrigieren. Die Behandlung soll erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert und auslösende Faktoren korrigiert oder unter Kontrolle sind. Bezüglich der auslösenden unerwünschten Wirkung ist nötigenfalls eine Dosisänderung vorzunehmen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• + 
• +
• -Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigkeitsbestimmend (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für fluoropyrimidinbedingte Toxizität, wie z.B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität.
• +Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigkeitsbestimmend (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für fluoropyrimidinbedingte Toxizität, wie z.B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität.
• + 
• +
• -Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01-0,5% der Kaukasier). Patienten mit vollständigem DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Capecitabin Accord behandelt werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Partieller DPD-Mangel
• +Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01-0,5% der Kaukasier). Patienten mit vollständigem DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Capecitabin Accord behandelt werden (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• + 
• +PartiellerDPD-Mangel
• + 
• + 
• +
• -Die vier DPYD-Varianten c.1905+1G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 können zu vollständig fehlender oder verringerter enzymatischer DPD-Aktivität führen. Auch andere seltene Varianten können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für schwere oder lebensbedrohliche Toxizität verbunden sein.
• +Die vier DPYD-Varianten c.1905+1G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 können zu vollständig fehlender oder verringerter enzymatischer DPD-Aktivität führen. Auch andere seltene Varianten können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für schwere oder lebensbedrohlicheToxizität verbunden sein.
• -Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (einschliesslich der Varianten c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A> T und c.1236G>A/HapB3) haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Toxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden.
• +Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (einschliesslich der Varianten c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A> T und c.1236G>A/HapB3) haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegendeToxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden.
• + 
• +
• -Zur phänotypischen Charakterisierung des DPD-Mangels wird die Messung der Konzentrationen des endogenen DPD-Substrats Uracil (U) im Plasma vor Behandlungsbeginn empfohlen. Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥16 ng/ml und <150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥150 ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel angesehen werden und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden.
• +Zur phänotypischen Charakterisierung des DPD-Mangels wird die Messung der Konzentrationen des endogenen DPD-Substrats Uracil (U) im Plasma vor Behandlungsbeginn empfohlen. Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥16 ng/ml und <150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥150 ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel angesehen werden und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden.
• + 
• +
• -Capecitabin Accord kann das sogenannte Hand-Fuss-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie oder Chemotherapie-induziertes akrales Erythem) mit Schweregrad zwischen 1 und 3 auslösen. Ein persistierendes oder schweres Hand-Fuss-Syndrom (Grad 2 und höher) kann letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen, was die Identifizierung des betreffenden Patienten erschweren kann. Unter einer Monotherapie mit Capecitabin betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 79 Tage (11-360 Tage). Das Hand-Fuss-Syndrom Grad 1 ist gekennzeichnet durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, Erythem oder schmerzlose Schwellung an Händen und/oder Füssen. Die Beschwerden beeinflussen die Alltagsaktivitäten nicht. Grad 2 ist definiert als schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und/oder Füsse und/oder Beschwerden, welche die Patienten bei ihren Alltagsaktivitäten behindern. Bei Grad 3 kommt es definitionsgemäss zu nässenden Abschuppungen, Geschwür- und Blasenbildung sowie starken Schmerzen an Händen und/oder Füssen und/oder Beschwerden, die es den Patienten unmöglich machen, zu arbeiten oder ihren Alltagsaktivitäten nachzugehen. Kommt es zum Hand-Fuss-Syndrom 2. oder 3. Grades, sollte eine Dosisanpassung von Capecitabin Accord erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
• -Capecitabin Accord kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, welche während der Behandlung von einer schweren Hautreaktion betroffen sind, sollte Capecitabin Accord endgültig abgesetzt werden.
• -Da Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberschäden fehlen, sollte die Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden, unabhängig vom Vorhandensein von Lebermetastasen. Die Anwendung bei Patienten mit Lebermetastasen und erhöhten Bilirubinwerten oder anderen erhöhten Leberenzymwerten sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -
• +Capecitabin Accord kann das sogenannte Hand-Fuss-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie oder Chemotherapie-induziertes akrales Erythem) mit Schweregrad zwischen 1 und 3 auslösen. Ein persistierendes oder schweres Hand-Fuss-Syndrom (Grad 2 und höher) kann letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen, was die Identifizierung des betreffenden Patienten erschweren kann. Unter einer Monotherapie mit Capecitabin betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 79 Tage (11-360 Tage). Das Hand-Fuss-Syndrom Grad 1 ist gekennzeichnet durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, Erythem oder schmerzlose Schwellung an Händen und/oder Füssen. Die Beschwerden beeinflussen die Alltagsaktivitäten nicht. Grad 2 ist definiert als schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und/oder Füsse und/oder Beschwerden, welche die Patienten bei ihren Alltagsaktivitäten behindern. Bei Grad 3 kommt es definitionsgemäss zu nässenden Abschuppungen, Geschwür- und Blasenbildung sowie starken Schmerzen an Händen und/oder Füssen und/oder Beschwerden, die es den Patienten unmöglich machen, zu arbeiten oder ihren Alltagsaktivitäten nachzugehen. Kommt es zum Hand-Fuss-Syndrom 2. oder 3. Grades, sollte eine Dosisanpassung von Capecitabin Accord erfolgen (siehe "Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen" ).
• + 
• +Capecitabin Accord kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten, welche während der Behandlung von einer schweren Hautreaktion betroffen sind, sollte Capecitabin Accord endgültig abgesetzt werden.
• + 
• +Da Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberschäden fehlen, sollte die Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden, unabhängig vom Vorhandensein von Lebermetastasen. Die Anwendung bei Patienten mit Lebermetastasen und erhöhten Bilirubinwerten oder anderen erhöhten Leberenzymwerten sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe "Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
• + 
• +
• -Die unter Capecitabin beobachteten kardiotoxischen Nebenwirkungen wie Herzinfarkt, Angina pectoris, Rhythmusstörungen, Herzstillstand, Herzinsuffizienz und EKG-Veränderungen sind mit denen anderer fluorierter Pyrimidine vergleichbar (einschliesslich sehr seltener Fälle von QT-Zeit-Verlängerung). Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung in der Vorgeschichte können diese Nebenwirkungen häufiger auftreten. Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, Torsade de pointes und Bradykardie), Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie sind bei Patienten beobachtet worden, die Capecitabin erhalten haben. Die Anwendung bei Patienten, aus deren Vorgeschichte schwere Herzerkrankungen, Arrhythmien und Angina pectoris bekannt sind, darf nur mit Vorsicht erfolgen.
• + 
• +Die unter Capecitabin beobachteten kardiotoxischen Nebenwirkungen wie Herzinfarkt, Angina pectoris, Rhythmusstörungen, Herzstillstand, Herzinsuffizienz und EKG-Veränderungen sind mit denen anderer fluorierter Pyrimidine vergleichbar(einschliesslich sehr seltener Fälle von QT-Zeit-Verlängerung). Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung in der Vorgeschichte können diese Nebenwirkungen häufiger auftreten.Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, Torsade de pointesund Bradykardie), Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz undKardiomyopathie sind bei Patienten beobachtet worden, die Capecitabin erhalten haben. Die Anwendung bei Patienten, aus deren Vorgeschichte schwere Herzerkrankungen, Arrhythmien und Angina pectoris bekannt sind, darf nur mit Vorsicht erfolgen.
• + 
• +
• -Die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin Accord mit Arzneimitteln, die durch das Cytochrom P450 2C9 metabolisiert werden, zum Beispiel Warfarin oder Phenytoin, sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten, die gleichzeitig Capecitabin Accord und eine gerinnungshemmende Behandlung mit oralen Cumarin-Derivaten erhalten, sollte die Blutgerinnung (INR oder Prothrombinzeit) engmaschig überwacht und die Dosis des Antikoagulans entsprechend angepasst werden. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Capecitabin Accord einnehmen, sollten regelmässig auf erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
• -Bei älteren Patienten im Alter zwischen 60 und 79 Jahren mit metastasierenden kolorektalen Tumoren, die eine Monotherapie mit Capecitabin erhielten, war die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen ähnlich wie bei der gesamten Patientenpopulation. Bei sehr alten Patienten (80 Jahre und darüber) wies ein höherer Prozentsatz reversible gastrointestinale Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 wie Diarrhöe, Übelkeit und Erbrechen auf (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -
• + 
• +Die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin Accord mit Arzneimitteln, die durch das Cytochrom P450 2C9 metabolisiert werden, zum Beispiel Warfarin oder Phenytoin, sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten, die gleichzeitig Capecitabin Accord und eine gerinnungshemmende Behandlung mit oralen Cumarin-Derivaten erhalten, sollte die Blutgerinnung (INR oder Prothrombinzeit) engmaschig überwacht und die Dosis des Antikoagulans entsprechend angepasst werden. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Capecitabin Accord einnehmen, sollten regelmässig auf erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden (siehe "Interaktionen" ).
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• +Bei älteren Patienten im Alter zwischen 60 und 79 Jahren mit metastasierenden kolorektalen Tumoren, die eine Monotherapie mit Capecitabin erhielten, war die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen ähnlich wie bei der gesamten Patientenpopulation. Bei sehr alten Patienten (80 Jahre und darüber) wies ein höherer Prozentsatz reversible gastrointestinale Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 wie Diarrhöe, Übelkeit und Erbrechen auf (siehe "Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
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• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
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• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) proFilmtablette,d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
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• -Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen wurden bei Patienten beobachtet, die Capecitabin zusammen mit Cumarin-Derivaten wie Warfarin und Phenprocoumon (CYP2C9-Substrate) einnahmen. Diese unerwünschten Wirkungen traten innerhalb mehrerer Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit Capecitabin auf und in wenigen Fällen bis zu einem Monat nach Absetzen von Capecitabin. In einer klinischen Interaktionsstudie wurde nach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin die AUC von S-Warfarin durch die Behandlung mit Capecitabin um 57% erhöht, und es wurde ein Anstieg des INR-Wertes um 91% beobachtet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Interaktion, wahrscheinlich aufgrund einer Inhibition des Cytochrom-P450-2C9-Isoenzym-Systems durch Capecitabin, vorliegt. Patienten, die gleichzeitig mit Capecitabin Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (inkl. Acenocoumarol) einnehmen, müssen regelmässig auf Veränderungen der Gerinnungsparameter hin beobachtet werden (Thromboplastinzeit oder INR) und die Antikoagulanzien-Dosis muss entsprechend angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen wurden bei Patienten beobachtet, die Capecitabin zusammen mit Cumarin-Derivaten wie Warfarin und Phenprocoumon (CYP2C9-Substrate) einnahmen. Diese unerwünschten Wirkungen traten innerhalb mehrerer Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit Capecitabin auf und in wenigen Fällen bis zu einem Monat nach Absetzen von Capecitabin. In einer klinischen Interaktionsstudie wurde nach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin die AUC von S-Warfarin durch die Behandlung mit Capecitabin um 57% erhöht, und es wurde ein Anstieg des INR-Wertes um 91% beobachtet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Interaktion, wahrscheinlich aufgrund einer Inhibition des Cytochrom-P450-2C9-Isoenzym-Systems durch Capecitabin, vorliegt. Patienten, die gleichzeitig mit Capecitabin Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (inkl. Acenocoumarol) einnehmen, müssen regelmässig auf Veränderungen der Gerinnungsparameter hin beobachtet werden (Thromboplastinzeit oder INR) und die Antikoagulanzien-Dosis muss entsprechend angepasst werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (Embryoletalität und Teratogenität, siehe «Präklinische Daten»). Diese Resultate sind bei Fluoropyrimidin-Derivaten zu erwarten. Es ist davon auszugehen, dass die Verabreichung von Capecitabin Accord während der Schwangerschaft zur Schädigung des Fetus führen kann. Die Substanz sollte als teratogen für den Menschen angesehen werden. Daher soll Capecitabin Accord während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
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• +Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (Embryoletalität und Teratogenität, siehe "Präklinische Daten" ). Diese Resultate sind bei Fluoropyrimidin-Derivaten zu erwarten. Es ist davon auszugehen, dass die Verabreichung von Capecitabin Accord während der Schwangerschaft zur Schädigung des Fetusführen kann. Die Substanz sollte als teratogen für den Menschen angesehen werden. Daher soll Capecitabin Accord während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ).
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• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Capecitabin Accord auf die Fertilität vor. In die pivotalen Studien zu Capecitabin wurden Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter nur dann eingeschlossen, wenn sie zustimmten, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden, um während der Studie und über eine angemessene Zeitspanne danach, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
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• +Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Capecitabin Accord auf die Fertilität vor. In die pivotalen Studien zu Capecitabin wurden Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter nur dann eingeschlossen, wenn sie zustimmten, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden, um während der Studie und über eine angemessene Zeitspanne danach, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).
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• -Capecitabin Accord hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patienten sollen angewiesen werden, beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen, falls bei ihnen unter der Behandlung mit Capecitabin Accord unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Müdigkeit und/oder Übelkeit auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
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• +Capecitabin Accord hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patienten sollen angewiesen werden, beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen, falls bei ihnen unter der Behandlung mit Capecitabin Accord unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Müdigkeit und/oder Übelkeit auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
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• -Gelegentlich: instabile Angina pectoris, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, plötzlicher Herztod, Tachykardie, Vorhofarrhythmien einschliesslich Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen.
• -Selten: Kammerflimmern, QT-Verlängerung, Torsade de pointes, Bradykardie, Vasospasmus
• +Gelegentlich:instabile Angina pectoris, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, plötzlicher Herztod, Tachykardie, Vorhofarrhythmien einschliesslich Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen.
• +Selten: Kammerflimmern, QT-Verlängerung, Torsade de pointes, Bradykardie, Vasospasmus
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• -Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom oder palmoplantare Erythrodysästhesie (22-63%, Grad 3/4 4-24%; ausgehend von den Erfahrungen nach der Markteinführung kann eine persistierende oder schwere palmoplantare Erythrodysästhesie letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dermatitis (<1-10%, Grad 3/4 <1%), Nagelveränderungen (1-14%, Grad 3/4 0-2%; z.B. Nagelverfärbung, Onycholyse), Alopezie (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel oder Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: 1-82,5%, Grad 3/4 0-47,4%).
• +Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom oder palmoplantare Erythrodysästhesie (22-63%, Grad 3/4 4-24%; ausgehend von den Erfahrungen nach der Markteinführung kann eine persistierende oder schwere palmoplantare Erythrodysästhesie letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Dermatitis (<1-10%, Grad 3/4 <1%), Nagelveränderungen (1-14%, Grad 3/4 0-2%; z.B. Nagelverfärbung, Onycholyse), Alopezie (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel oder Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: 1-82,5%, Grad 3/4 0-47,4%).
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• -5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA). Schliesslich spaltet die β-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-β-Alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA). Schliesslich spaltet die β-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-β-Alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die biologische Aktivierung und die Pharmakokinetik von Capecitabin bei Krebspatienten beobachtet, die aufgrund von Lebermetastasen eine leichte bis mässige Beeinträchtigung der Leberfunktion aufwiesen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
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• +Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die biologische Aktivierung und die Pharmakokinetik von Capecitabin bei Krebspatienten beobachtet, die aufgrund von Lebermetastasen eine leichte bis mässige Beeinträchtigung der Leberfunktion aufwiesen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
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• -Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen, die Patienten in einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46%) mit einem Alter von mindestens 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu. Ein 20%iges höheres Alter hat eine 15%ige Zunahme der AUC von FBAL zur Folge. Diese Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer Verminderung der Nierenfunktion (siehe «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
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• +Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen, die Patienten in einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46%) mit einem Alter von mindestens 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu. Ein 20%iges höheres Alter hat eine 15%ige Zunahme der AUC von FBAL zur Folge. Diese Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer Verminderung der Nierenfunktion (siehe "Patienten mit Nierenfunktionsstörungen" ).
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• -Eine kardiovaskuläre Toxizität (z.B. PR- und QT-Intervall-Verlängerungen) wurde bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Gabe (100 mg/kg) aber nicht nach wiederholter oraler Gabe (1'379 mg/m2/Tag) beobachtet.
• +Eine kardiovaskuläre Toxizität (z.B. PR- und QT-Intervall-Verlängerungen) wurde bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Gabe (100 mg/kg) aber nicht nach wiederholter oraler Gabe (1'379 mg/m2/Tag) beobachtet.
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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