• -Eine Hartkapsel enthält 0,187 mg Natrium.
• +Eine Hartkapsel enthält 0,187 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Hartkapseln mit 0,23 mg Ozanimod (entspricht 0,25 mg Ozanimod-Hydrochlorid)
• +Hartkapseln mit 0,46 mg Ozanimod (entspricht 0,5 mg Ozanimod-Hydrochlorid)
• +Hartkapseln mit 0,92 mg Ozanimod (entspricht 1,0 mg Ozanimod-Hydrochlorid)
• -Die empfohlene Dosierung von Zeposia beträgt 0,92 mg oral einmal täglich.
• +Die empfohlene Dosierung von Zeposia beträgt 0,92 mg oral einmal täglich.
• -Von Tag 1 bis Tag 7 ist das anfängliche Dosistitrationsschema von Zeposia erforderlich, welches Tabelle 1 entnommen werden kann. Nach der 7-tägigen Dosistitration beträgt die Zieldosis 0,92 mg oral einmal täglich und wird ab Tag 8 eingenommen. Die Einleitung einer Zeposia-Therapie ohne Dosistitration kann zu einem stärkeren Absinken der Herzfrequenz führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Von Tag 1 bis Tag 7 ist das anfängliche Dosistitrationsschema von Zeposia erforderlich, welches Tabelle 1 entnommen werden kann. Nach der 7-tägigen Dosistitration beträgt die Zieldosis 0,92 mg oral einmal täglich und wird ab Tag 8 eingenommen. Die Einleitung einer Zeposia-Therapie ohne Dosistitration kann zu einem stärkeren Absinken der Herzfrequenz führen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Tabelle 1: Dosistitrationsschema
• -Tag 1 – 4 0,23 mg einmal täglich
• -Tag 5 – 7 0,46 mg einmal täglich
• -Tag 8 und danach 0,92 mg einmal täglich
• +Tabelle 1: Dosistitrationsschema
• +Tag 1 – 4 0,23 mg einmal täglich
• +Tag 5 – 7 0,46 mg einmal täglich
• +Tag 8 und danach 0,92 mg einmal täglich
• + 
• +
• -·1 Tag oder mehrere Tage in den ersten 14 Tagen der Behandlung.
• -·mehr als 7 Tage in Folge zwischen Tag 15 und Tag 28 der Behandlung.
• -·mehr als 14 Tage in Folge nach Tag 28 der Behandlung.
• +-1 Tag oder mehrere Tage in den ersten 14 Tagen der Behandlung.
• +mehr als 7 Tage in Folge zwischen Tag 15 und Tag 28 der Behandlung.
• +mehr als 14 Tage in Folge nach Tag 28 der Behandlung.
• -Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate durchgeführten) Leberfunktionstests (Transaminase- und Bilirubinwerte) sind einzuholen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate durchgeführten) Leberfunktionstests (Transaminase- und Bilirubinwerte) sind einzuholen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate oder nach dem Absetzen der vorherigen MS- oder CU-Therapien angefertigten) grossen Blutbildes, inklusive Lymphozytenzahl, sind einzuholen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate oder nach dem Absetzen der vorherigen MS- oder CU-Therapien angefertigten) grossen Blutbildes, inklusive Lymphozytenzahl, sind einzuholen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Um zu prüfen, ob etwaige Vorerkrankungen der Reizleitung des Herzens vorliegen, soll ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt und gegebenenfalls eine kardiologische Stellungnahme eingeholt werden. Dies gilt auch für Patienten mit anderen kardialen Vorerkrankungen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Um zu prüfen, ob etwaige Vorerkrankungen der Reizleitung des Herzens vorliegen, soll ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt und gegebenenfalls eine kardiologische Stellungnahme eingeholt werden. Dies gilt auch für Patienten mit anderen kardialen Vorerkrankungen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -CU-Patienten mit schweren Lungenerkrankungen wurden nicht untersucht. Zeposia sollte bei CU-Patienten mit schwerer Lungenerkrankung, Lungenfibrose oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schweren Lungenerkrankungen (Lungenfibrose oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung) sollte vor Einleitung der Therapie mit Zeposia eine Untersuchung der Lungenfunktion (z.B. Spirometrie) erfolgen siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +CU-Patienten mit schweren Lungenerkrankungen wurden nicht untersucht. Zeposia sollte bei CU-Patienten mit schwerer Lungenerkrankung, Lungenfibrose oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schweren Lungenerkrankungen (Lungenfibrose oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung) sollte vor Einleitung der Therapie mit Zeposia eine Untersuchung der Lungenfunktion (z.B. Spirometrie) erfolgen siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es soll eine dermatologische Untersuchung durchgeführt werden. Verdächtige Hautläsionen müssen umgehend abgeklärt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es soll eine dermatologische Untersuchung durchgeführt werden. Verdächtige Hautläsionen müssen umgehend abgeklärt werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es soll eine augenärztliche Untersuchung des Augenhintergrunds einschliesslich der Makula durchgeführt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es soll eine augenärztliche Untersuchung des Augenhintergrunds einschliesslich der Makula durchgeführt werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Empfehlungen zur Umstellung der Patienten, die von anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen und von anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien auf Zeposia wechseln oder diese bis vor kurzem eingenommen haben, finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immunmodulierenden Therapien».
• +Empfehlungen zur Umstellung der Patienten, die von anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen und von anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien auf Zeposia wechseln oder diese bis vor kurzem eingenommen haben, finden Sie unter "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immunmodulierenden Therapien" .
• -Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die Zeposia einnehmen, liegen begrenzte klinische Daten vor (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Impfungen»). Eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen ist während der Zeposia-Therapie sowie für 3 Monate danach zu vermeiden.
• -Wenn Impfungen mit attenuierten Lebendimpfstoffen erforderlich sind, muss die Impfung mindestens 1 Monat vor Beginn der Zeposia-Therapie erfolgen.
• -Bei Patienten ohne dokumentierte Immunität gegen das Varicella-Zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfung gegen VZV mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie durchzuführen. Darüber hinaus wird dazu geraten, die aktuellen lokalen Impfrichtlinien zur Impfung gegen das Varizella-Zoster-Virus zu berücksichtigen.
• +Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die Zeposia einnehmen, liegen begrenzte klinische Daten vor (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Impfungen" ). Eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen ist während der Zeposia-Therapie sowie für 3 Monate danach zu vermeiden.
• +Wenn Impfungen mit attenuierten Lebendimpfstoffen erforderlich sind, muss die Impfung mindestens 1 Monat vor Beginn der Zeposia-Therapie erfolgen.
• +Bei Patienten ohne dokumentierte Immunität gegen das Varicella-Zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfung gegen VZV mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie durchzuführen. Darüber hinaus wird dazu geraten, die aktuellen lokalen Impfrichtlinien zur Impfung gegen das Varizella-Zoster-Virus zu berücksichtigen.
• -Die Pharmakokinetik von Ozanimod wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) ist kontraindiziert (Siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit leichten oder mittelschweren chronischen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A oder B) wird empfohlen, das 7-tägige Dosistitrationsschema zu absolvieren und anschliessend 0,92 mg einmal jeden zweiten Tag einzunehmen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Die Pharmakokinetik von Ozanimod wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) ist kontraindiziert (Siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• +Patienten mit leichten oder mittelschweren chronischen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A oder B) wird empfohlen, das 7-tägige Dosistitrationsschema zu absolvieren und anschliessend 0,92 mg einmal jeden zweiten Tag einzunehmen (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Für RRMS-Patienten im Alter von über 55 Jahren und für CU Patienten im Alter von über 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Basierend auf einer Populations-PK-Analyse ist bei Patienten über 55 Jahren keine Dosisanpassung erforderlich. Bei RRMS-Patienten über 55 Jahren und bei CU-Patienten über 65 Jahren ist Vorsicht geboten, da zu dieser Population nur eingeschränkt Daten vorliegen und ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen, wie insbesondere Herpes zoster Infektionen, besteht, insbesondere bei langfristiger Behandlung (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Für RRMS-Patienten im Alter von über 55 Jahren und für CU Patienten im Alter von über 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Basierend auf einer Populations-PK-Analyse ist bei Patienten über 55 Jahren keine Dosisanpassung erforderlich. Bei RRMS-Patienten über 55 Jahren und bei CU-Patienten über 65 Jahren ist Vorsicht geboten, da zu dieser Population nur eingeschränkt Daten vorliegen und ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen, wie insbesondere Herpes zoster Infektionen, besteht, insbesondere bei langfristiger Behandlung (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zeposia bei Kindern oder Jugendlichen (<18 Jahre) wurde nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zeposia bei Kindern oder Jugendlichen (<18 Jahre) wurde nicht untersucht.
• -·Überempfindlichkeit gegen Ozanimod oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe.
• -·Eine Behandlung darf nicht bei Patienten begonnen werden, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), eine instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit erforderlicher Hospitalisierung oder eine Herzinsuffizienz Klasse III/IV hatten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Ferner darf eine Behandlung nicht begonnen werden bei Patienten mit anamnestisch bekanntem oder aktuell vorliegendem atrioventrikulärem (AV) Block zweiten Grades (Typ II) oder AV-Block dritten Grades, sinuatrialem Block oder Sinusknoten-Syndrom, sofern der Patient keinen funktionstüchtigen Herzschrittmacher hat (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Bei Patienten mit schwerer unbehandelter Schlafapnoe darf keine Behandlung begonnen werden.
• -·Immundefizienter Zustand (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschliesslich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten oder immungeschwächt sind (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Schwere aktive Infektionen oder aktive chronische Infektionen (Hepatitis, Tuberkulose) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Aktive maligne Erkrankung.
• -·Schwere Leberinsuffizienz (entsprechend Child-Pugh-Klasse C).
• -·Bestehendes Makulaödem.
• -·Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• +-Überempfindlichkeit gegen Ozanimod oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe.
• +-Eine Behandlung darf nicht bei Patienten begonnen werden, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), eine instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit erforderlicher Hospitalisierung oder eine Herzinsuffizienz Klasse III/IV hatten (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Ferner darf eine Behandlung nicht begonnen werden bei Patienten mit anamnestisch bekanntem oder aktuell vorliegendem atrioventrikulärem (AV) Block zweiten Grades (Typ II) oder AV-Block dritten Grades, sinuatrialem Block oder Sinusknoten-Syndrom, sofern der Patient keinen funktionstüchtigen Herzschrittmacher hat (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Bei Patienten mit schwerer unbehandelter Schlafapnoe darf keine Behandlung begonnen werden.
• +-Immundefizienter Zustand (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschliesslich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten oder immungeschwächt sind (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Schwere aktive Infektionen oder aktive chronische Infektionen (Hepatitis, Tuberkulose) (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Aktive maligne Erkrankung.
• +-Schwere Leberinsuffizienz (entsprechend Child-Pugh-Klasse C).
• +-Bestehendes Makulaödem.
• +-Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• -Zu Beginn der Zeposia-Therapie kann es zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz (HF) kommen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), daher ist das initiale Dosistitrationsschema zum Erreichen der Zieldosis (0,92 mg) an Tag 8 zu befolgen (siehe Rubrik «Dosierung und Anwendung»). Die grösste durchschnittliche Abnahme der HF gegenüber dem Ausgangswert betrug nach der Anfangsdosis von 0,23 mg Zeposia 1,2 Schläge pro Minute (SpM) (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»); sie begann in Stunde 4, mit der höchsten Reduktion in Stunde 5 von Tag 1 und kehrte in Stunde 6 wieder in die Nähe des Ausgangswertes zurück.
• -Es wurden keine Herzfrequenzen unter 40 Schläge pro Minute festgestellt. Die Einleitung einer Zeposia-Therapie ohne Dosistitration kann zu grösseren Abnahmen der Herzfrequenz führen.
• +Zu Beginn der Zeposia-Therapie kann es zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz (HF) kommen (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ), daher ist das initiale Dosistitrationsschema zum Erreichen der Zieldosis (0,92 mg) an Tag 8 zu befolgen (siehe Rubrik "Dosierung und Anwendung" ). Die grösste durchschnittliche Abnahme der HF gegenüber dem Ausgangswert betrug nach der Anfangsdosis von 0,23 mg Zeposia 1,2 Schläge pro Minute (SpM) (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ); sie begann in Stunde 4, mit der höchsten Reduktion in Stunde 5 von Tag 1 und kehrte in Stunde 6 wieder in die Nähe des Ausgangswertes zurück.
• +Es wurden keine Herzfrequenzen unter 40 Schläge pro Minute festgestellt. Die Einleitung einer Zeposia-Therapie ohne Dosistitration kann zu grösseren Abnahmen der Herzfrequenz führen.
• -Aufgrund des Risikos für eine vorübergehende Abnahme der Herzfrequenz bei Therapiebeginn mit Zeposia wird bei Patienten mit einer Ruhe-Herzfrequenz von <55 SpM, AV-Block 2. Grades [Mobitz Typ I] oder einer Vorgeschichte mit Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz nach der Erstgabe eine 6-stündige Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer symptomatischen Bradykardie empfohlen (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Aufgrund des Risikos für eine vorübergehende Abnahme der Herzfrequenz bei Therapiebeginn mit Zeposia wird bei Patienten mit einer Ruhe-Herzfrequenz von <55 SpM, AV-Block 2. Grades [Mobitz Typ I] oder einer Vorgeschichte mit Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz nach der Erstgabe eine 6-stündige Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer symptomatischen Bradykardie empfohlen (siehe Rubrik "Kontraindikationen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Eine zusätzliche Überwachung wird bei Patienten empfohlen, bei denen 6 Stunden nach Gabe der Dosis folgende Merkmale beobachtet werden:
• -·Herzfrequenz ist unter 45 SpM;
• -·Herzfrequenz ist auf dem niedrigsten Wert nach Gabe der Dosis, was darauf hindeutet, dass die maximale HF-Abnahme möglicherweise noch nicht eingetreten ist;
• -·Anzeichen für einen neu aufgetretenen AV-Block 2. Grades oder ein höhergradiger AV-Block im EKG 6 Stunden nach der Dosisgabe;
• -·QTc-Intervall ≥500 ms.
• +Eine zusätzliche Überwachung wird bei Patienten empfohlen, bei denen 6 Stunden nach Gabe der Dosis folgende Merkmale beobachtet werden:
• +-Herzfrequenz ist unter 45 SpM;
• +-Herzfrequenz ist auf dem niedrigsten Wert nach Gabe der Dosis, was darauf hindeutet, dass die maximale HF-Abnahme möglicherweise noch nicht eingetreten ist;
• +-Anzeichen für einen neu aufgetretenen AV-Block 2. Grades oder ein höhergradiger AV-Block im EKG 6 Stunden nach der Dosisgabe;
• +-QTc-Intervall ≥500 ms.
• -Zeposia wurde nicht an Patienten untersucht, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), eine instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit erforderlicher Hospitalisierung oder eine Herzinsuffizienz Klasse III/IV hatten (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms der CU wurden keine Patienten mit spezifischen kardialen Überleitungsanomalien (signifikante QT-Verlängerung (>450 msec bei Männern und >470 msec bei Frauen)), bestehenden Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung oder Herzerkrankungen ohne kardiologische Beratung untersucht.
• +Zeposia wurde nicht an Patienten untersucht, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), eine instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit erforderlicher Hospitalisierung oder eine Herzinsuffizienz Klasse III/IV hatten (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ). Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms der CU wurden keine Patienten mit spezifischen kardialen Überleitungsanomalien (signifikante QT-Verlängerung (>450 msec bei Männern und >470 msec bei Frauen)), bestehenden Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung oder Herzerkrankungen ohne kardiologische Beratung untersucht.
• -·Vorgeschichte mit Herzstillstand, zerebrovaskulärer Erkrankung, nicht eingestellter Hypertonie, Vorgeschichte mit rezidivierender Synkope oder symptomatischer Bradykardie;
• -·Vorbestehende signifikante Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF >450 ms bei Männern und >470 ms bei Frauen) oder andere Risiken für eine QT-Verlängerung und Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Verstärkung der Bradykardie beitragen könnten;
• -·Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), die bei Patienten mit Bradykardie mit dem Auftreten von Torsades de Pointes assoziiert waren, wurden nicht mit Zeposia untersucht.
• +-Vorgeschichte mit Herzstillstand, zerebrovaskulärer Erkrankung, nicht eingestellter Hypertonie, Vorgeschichte mit rezidivierender Synkope oder symptomatischer Bradykardie;
• +-Vorbestehende signifikante Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF >450 ms bei Männern und >470 ms bei Frauen) oder andere Risiken für eine QT-Verlängerung und Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Verstärkung der Bradykardie beitragen könnten;
• +-Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), die bei Patienten mit Bradykardie mit dem Auftreten von Torsades de Pointes assoziiert waren, wurden nicht mit Zeposia untersucht.
• -In kontrollierten klinischen Studien zu MS und CU wurde Hypertonie häufiger bei Patienten berichtet, die mit Ozanimod behandelt wurden als bei Patienten, die mit IFN β-1a i.m. (MS) oder Placebo (CU) behandelt wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Auch bei MS und CU-Patienten, die einen SSRI oder SNRI und gleichzeitig Ozanimod erhielten, kam es häufiger zu einer Hypertonie (siehe Rubrik «Interaktionen») («In-vitro-Studien»). Der Blutdruck sollte, während der Ozanimod-Therapie regelmässig kontrolliert und bei Bedarf eine antihypertensive Therapie eingeleitet werden.
• +In kontrollierten klinischen Studien zu MS und CU wurde Hypertonie häufiger bei Patienten berichtet, die mit Ozanimod behandelt wurden als bei Patienten, die mit IFN β-1a i.m. (MS) oder Placebo (CU) behandelt wurden (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Auch bei MS und CU-Patienten, die einen SSRI oder SNRI und gleichzeitig Ozanimod erhielten, kam es häufiger zu einer Hypertonie (siehe Rubrik "Interaktionen" ) ( "In-vitro-Studien" ). Der Blutdruck sollte, während der Ozanimod-Therapie regelmässig kontrolliert und bei Bedarf eine antihypertensive Therapie eingeleitet werden.
• -Klinisch signifikante Leberschädigungen, einschliesslich akutem Leberversagen, welches eine Lebertransplantation erfordert, sind bei Patienten aufgetreten, welche nach Markteinführung mit Zeposia behandelt wurden. Anzeichen einer Leberschädigung, einschliesslich erhöhte Leberenzymwerte im Serum und erhöhte Gesamt-Bilirubinwerte sind bereits wenige Tage nach der ersten Dosis beschrieben worden, sind aber auch noch nach mehr als einem Jahr möglich. (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Klinisch signifikante Leberschädigungen, einschliesslich akutem Leberversagen, welches eine Lebertransplantation erfordert, sind bei Patienten aufgetreten, welche nach Markteinführung mit Zeposia behandelt wurden. Anzeichen einer Leberschädigung, einschliesslich erhöhte Leberenzymwerte im Serum und erhöhte Gesamt-Bilirubinwerte sind bereits wenige Tage nach der ersten Dosis beschrieben worden, sind aber auch noch nach mehr als einem Jahr möglich. (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Zeposia wurde nicht bei Patienten mit schweren vorbestehenden Leberschädigungen (Child-Pugh Klasse C) und bei CU-Patienten mit einer Erhöhung der Transaminasen auf mehr als das 2-Fache und/oder des direkten Bilirubins auf mehr als das 1.5-Fache des oberen Grenzwertes untersucht. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen darf Ozanimod nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Zeposia wurde nicht bei Patienten mit schweren vorbestehenden Leberschädigungen (Child-Pugh Klasse C) und bei CU-Patienten mit einer Erhöhung der Transaminasen auf mehr als das 2-Fache und/oder des direkten Bilirubins auf mehr als das 1.5-Fache des oberen Grenzwertes untersucht. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen darf Ozanimod nicht angewendet werden (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• -Zeposia hat eine immunsuppressive Wirkung, die Patienten für ein Infektionsrisiko einschliesslich opportunistischer Infektionen prädisponiert und das Risiko der Entwicklung von Malignomen erhöhen kann. Ärzte sollten Patienten sorgfältig während und bis zu drei Monate nach Beendigung der Therapie mit Ozanimod überwachen, insbesondere Patienten mit gleichzeitig bestehenden Erkrankungen oder bekannten Faktoren, wie z.B. einer früheren immunsuppressiven Therapie (siehe Rubrik «Infektionen», «Vor- und Begleitbehandlung mit antineoplastischen, nicht-kortikosteroidalen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien» und «Interaktionen»). Bei Verdacht auf dieses Risiko sollte der Arzt von Fall zu Fall den Abbruch der Behandlung in Erwägung ziehen. Zum Einfluss von Ozanimod auf das bei CU erhöhte Risiko für ein kolorektales Karzinom (CRC) liegen bislang keine ausreichenden Daten vor.
• +Zeposia hat eine immunsuppressive Wirkung, die Patienten für ein Infektionsrisiko einschliesslich opportunistischer Infektionen prädisponiert und das Risiko der Entwicklung von Malignomen erhöhen kann. Ärzte sollten Patienten sorgfältig während und bis zu drei Monate nach Beendigung der Therapie mit Ozanimod überwachen, insbesondere Patienten mit gleichzeitig bestehenden Erkrankungen oder bekannten Faktoren, wie z.B. einer früheren immunsuppressiven Therapie (siehe Rubrik "Infektionen" , "Vor- und Begleitbehandlung mit antineoplastischen, nicht-kortikosteroidalen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien" und "Interaktionen" ). Bei Verdacht auf dieses Risiko sollte der Arzt von Fall zu Fall den Abbruch der Behandlung in Erwägung ziehen. Zum Einfluss von Ozanimod auf das bei CU erhöhte Risiko für ein kolorektales Karzinom (CRC) liegen bislang keine ausreichenden Daten vor.
• -Zeposia führt aufgrund einer reversiblen Retention von Lymphozyten in lymphatischen Geweben zu einer Abnahme der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf durchschnittlich etwa 45% der Ausgangswerte. Zeposia kann daher die Infektionsanfälligkeit erhöhen. Zeposia erhöht das Risiko von viralen Atemwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen und Herpesinfektionen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Zeposia führt aufgrund einer reversiblen Retention von Lymphozyten in lymphatischen Geweben zu einer Abnahme der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf durchschnittlich etwa 45% der Ausgangswerte. Zeposia kann daher die Infektionsanfälligkeit erhöhen. Zeposia erhöht das Risiko von viralen Atemwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen und Herpesinfektionen (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei etwa 30 Tagen. Etwa 80% bis 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Da die Elimination von Zeposia nach dem Abbruch der Behandlung bis zu 3 Monate dauern kann, ist die Überwachung auf Infektionen während dieses Zeitraums fortzusetzen.
• +Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei etwa 30 Tagen. Etwa 80% bis 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Da die Elimination von Zeposia nach dem Abbruch der Behandlung bis zu 3 Monate dauern kann, ist die Überwachung auf Infektionen während dieses Zeitraums fortzusetzen.
• -Im Entwicklungsprogramm von Zeposia wurden Fälle von Herpesvirusinfektion gemeldet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In diesem Entwicklungsprogramm wurden Patienten ohne eine vom Arzt bestätigte Varizellenanamnese (Windpocken) und ohne Nachweis einer vollständigen Impfung gegen das Varizellen-Zoster-Virus (VZV) auf Antikörper gegen das VZV getestet und geimpft, bevor mit der Einleitung von Zeposia begonnen wurde (siehe Unterabschnitt «Impfungen»).
• +Im Entwicklungsprogramm von Zeposia wurden Fälle von Herpesvirusinfektion gemeldet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). In diesem Entwicklungsprogramm wurden Patienten ohne eine vom Arzt bestätigte Varizellenanamnese (Windpocken) und ohne Nachweis einer vollständigen Impfung gegen das Varizellen-Zoster-Virus (VZV) auf Antikörper gegen das VZV getestet und geimpft, bevor mit der Einleitung von Zeposia begonnen wurde (siehe Unterabschnitt "Impfungen" ).
• -Bei der Umstellung von immunsuppressiven Medikationen auf Zeposia sind die Wirkungsdauer sowie die Wirkmechanismen dieser Behandlungen zu berücksichtigen, um unbeabsichtigte additive immunsupprimierende Wirkungen zu vermeiden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit» und «Interaktionen»).
• -In kontrollierten klinischen Studien mit Zeposia waren Patienten ausgeschlossen, die zuvor mit Alemtuzumab oder anderen Immunsuppressiva behandelt worden waren, die die Lymphozytenzahlen dezimieren oder den Lymphozytentransport inhibieren (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung», «Infektionen»).
• +Bei der Umstellung von immunsuppressiven Medikationen auf Zeposia sind die Wirkungsdauer sowie die Wirkmechanismen dieser Behandlungen zu berücksichtigen, um unbeabsichtigte additive immunsupprimierende Wirkungen zu vermeiden (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit" und "Interaktionen" ).
• +In kontrollierten klinischen Studien mit Zeposia waren Patienten ausgeschlossen, die zuvor mit Alemtuzumab oder anderen Immunsuppressiva behandelt worden waren, die die Lymphozytenzahlen dezimieren oder den Lymphozytentransport inhibieren (siehe auch Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Dosierung/Anwendung" , "Infektionen" ).
• -Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die Zeposia einnehmen, liegen begrenzte klinische Daten vor. Eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen ist während der Zeposia-Therapie und für 3 Monate danach zu vermeiden, da sie weniger wirksam sein und das Risiko von Infektionen erhöhen können.
• -Wenn attenuierte Lebendimpfstoffe erforderlich sind, muss die Impfung mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie erfolgen.
• -Bei Patienten ohne dokumentierte Immunität gegen das Varicella-Zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfung gegen VZV mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie durchzuführen.
• +Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die Zeposia einnehmen, liegen begrenzte klinische Daten vor. Eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen ist während der Zeposia-Therapie und für 3 Monate danach zu vermeiden, da sie weniger wirksam sein und das Risiko von Infektionen erhöhen können.
• +Wenn attenuierte Lebendimpfstoffe erforderlich sind, muss die Impfung mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie erfolgen.
• +Bei Patienten ohne dokumentierte Immunität gegen das Varicella-Zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfung gegen VZV mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie durchzuführen.
• -Die Hälfte, der in den kontrollierten MS-Phase-3-Studien und in kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien mit Ozanimod berichteten Neoplasien bestand aus Nicht-Melanom Hautneoplasien (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Hälfte, der in den kontrollierten MS-Phase-3-Studien und in kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien mit Ozanimod berichteten Neoplasien bestand aus Nicht-Melanom Hautneoplasien (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren oder Begleiterkrankungen wurde unter Zeposia ein Makulaödem beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren oder Begleiterkrankungen wurde unter Zeposia ein Makulaödem beobachtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Patienten mit einer Vorgeschichte von Uveitis, Diabetes mellitus oder zugrunde liegenden/gleichzeitig bestehenden Netzhauterkrankungen haben ein erhöhtes Risiko, ein Makulaödem zu entwickeln (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung mit Zeposia werden bei Patienten mit erhöhtem Risiko regelmässige augenärztliche Untersuchungen empfohlen.
• +Patienten mit einer Vorgeschichte von Uveitis, Diabetes mellitus oder zugrunde liegenden/gleichzeitig bestehenden Netzhauterkrankungen haben ein erhöhtes Risiko, ein Makulaödem zu entwickeln (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Während der Behandlung mit Zeposia werden bei Patienten mit erhöhtem Risiko regelmässige augenärztliche Untersuchungen empfohlen.
• -Überwachen Sie PML-Patienten nach dem Absetzen von Zeposia auf das Auftreten eines entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms (PML-IRIS) (siehe Warnhinweis «Progressive multifokale Leukoenzephalopathie»).
• +Überwachen Sie PML-Patienten nach dem Absetzen von Zeposia auf das Auftreten eines entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms (PML-IRIS) (siehe Warnhinweis "Progressive multifokale Leukoenzephalopathie" ).
• -Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Ozanimod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter über dieses Risiko für den Fötus informiert werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der Behandlung sowie für 3 Monate nach Absetzen von Ozanimod eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Kontraindikation»).
• +Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Ozanimod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter über dieses Risiko für den Fötus informiert werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der Behandlung sowie für 3 Monate nach Absetzen von Ozanimod eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Rubrik "Schwangerschaft/Stillzeit" und "Kontraindikation" ).
• -Die gemeinsame Gabe von Ozanimod mit MAO-Inhibitoren sowie Induktoren von CYP2C8 (z.B. Rifampicin) wird nicht empfohlen (Siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Die gemeinsame Gabe von Ozanimod mit MAO-Inhibitoren sowie Induktoren von CYP2C8 (z.B. Rifampicin) wird nicht empfohlen (Siehe Rubrik "Interaktionen" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ozanimod 0,92 mg einmal täglich und einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums mit 35 µg Ethinylestradiol (EE) und 1 mg Norethindron (NE) führte zu keiner Veränderung der Bioverfügbarkeit von EE oder NE. Die Behandlungsdauer mit Ozanimod war nicht lange genug, damit die aktiven Hauptmetaboliten einen Steady-State erreichten. CC112273 und CC1084037 haben in vitro jedoch keine Wirkung auf CYP-Enzyme, und es ist daher nicht damit zu rechnen, dass sie eine Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von EE und NE haben.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ozanimod 0,92 mg einmal täglich und einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums mit 35 µg Ethinylestradiol (EE) und 1 mg Norethindron (NE) führte zu keiner Veränderung der Bioverfügbarkeit von EE oder NE. Die Behandlungsdauer mit Ozanimod war nicht lange genug, damit die aktiven Hauptmetaboliten einen Steady-State erreichten. CC112273 und CC1084037 haben in vitro jedoch keine Wirkung auf CYP-Enzyme, und es ist daher nicht damit zu rechnen, dass sie eine Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von EE und NE haben.
• -Bei gesunden Probanden führte die Einleitung einer Behandlung mit einer initialen Einzeldosis Ozanimod 0,23 mg und langwirksamem Propranolol 80 mg einmal täglich im Steady-State oder Diltiazem 240 mg einmal täglich im Vergleich zu Propranolol oder Diltiazem allein zu keinen weiteren klinisch bedeutsamen Veränderungen der Herzfrequenz und des PR-Intervalls. Daten zu möglichen Interaktionen über die Gabe der Ozanimod-Initialdosis hinaus liegen nicht vor.
• +Bei gesunden Probanden führte die Einleitung einer Behandlung mit einer initialen Einzeldosis Ozanimod 0,23 mg und langwirksamem Propranolol 80 mg einmal täglich im Steady-State oder Diltiazem 240 mg einmal täglich im Vergleich zu Propranolol oder Diltiazem allein zu keinen weiteren klinisch bedeutsamen Veränderungen der Herzfrequenz und des PR-Intervalls. Daten zu möglichen Interaktionen über die Gabe der Ozanimod-Initialdosis hinaus liegen nicht vor.
• -Das Potenzial von Zeposia zur Verstärkung der pressorischen Reaktionen auf Pseudoephedrin bei gesunden Probanden wurde in einer placebokontrollierten Crossover-Studie bewertet. Die gleichzeitige Anwendung von Zeposia mit Pseudoephedrin führte zu einer Verstärkung der durch Pseudoephedrin induzierten pressorischen Reaktion. Zeposia erhöhte den durch Pseudoephedrin bedingten Anstieg der Herzfrequenz um ungefähr 3 Schläge pro Minute.
• +Das Potenzial von Zeposia zur Verstärkung der pressorischen Reaktionen auf Pseudoephedrin bei gesunden Probanden wurde in einer placebokontrollierten Crossover-Studie bewertet. Die gleichzeitige Anwendung von Zeposia mit Pseudoephedrin führte zu einer Verstärkung der durch Pseudoephedrin induzierten pressorischen Reaktion. Zeposia erhöhte den durch Pseudoephedrin bedingten Anstieg der Herzfrequenz um ungefähr 3 Schläge pro Minute.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil (einem starken CYP2C8-Inhibitor) in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,46 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit (AUC) von Ozanimod und erhöhte die Bioverfügbarkeit (AUC) der aktiven Metaboliten CC112273 und CC1084037 um etwa 47% bzw. 69%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ozanimod mit starken CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Clopidogrel) ist eine Überwachung der Patienten erforderlich, da ein grösseres Risiko für unerwünschte Wirkungen bestehen kann.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil (einem starken CYP2C8-Inhibitor) in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,46 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit (AUC) von Ozanimod und erhöhte die Bioverfügbarkeit (AUC) der aktiven Metaboliten CC112273 und CC1084037 um etwa 47% bzw. 69%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ozanimod mit starken CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Clopidogrel) ist eine Überwachung der Patienten erforderlich, da ein grösseres Risiko für unerwünschte Wirkungen bestehen kann.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol (einem potenten CYP3A- und P-gp-Inhibitor) in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,92 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit von Ozanimod, CC112273 und CC1084037, was darauf hindeutet, dass CYP3A nur einen geringen Beitrag zur Gesamtverfügbarkeit von Ozanimod leistet.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol (einem potenten CYP3A- und P-gp-Inhibitor) in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,92 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit von Ozanimod, CC112273 und CC1084037, was darauf hindeutet, dass CYP3A nur einen geringen Beitrag zur Gesamtverfügbarkeit von Ozanimod leistet.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin (einem starken CYP3A- und P-gp-Induktor und einem moderaten CYP2C8-Induktor) in einer Dosierung von 600 mg einmal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,92 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit (AUC) von Ozanimod und reduzierte die Bioverfügbarkeit (AUC) von CC112273 und CC1084037 um ungefähr 60% über die CYP2C8-Induktion, was zu einem verminderten klinischen Ansprechen führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von CYP2C8-Induktoren (z.B. Rifampicin) mit Ozanimod wird nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin (einem starken CYP3A- und P-gp-Induktor und einem moderaten CYP2C8-Induktor) in einer Dosierung von 600 mg einmal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,92 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit (AUC) von Ozanimod und reduzierte die Bioverfügbarkeit (AUC) von CC112273 und CC1084037 um ungefähr 60% über die CYP2C8-Induktion, was zu einem verminderten klinischen Ansprechen führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von CYP2C8-Induktoren (z.B. Rifampicin) mit Ozanimod wird nicht empfohlen.
• -CC112273 und CC1084037 hemmten MAO-B mit IC50-Werten von 5,72 nM bzw. 58 nM und zeigten eine mehr als 1000-fache Selektivität im Vergleich zu Monoaminooxidase A (MAO-A) (IC50 >10000 nM). In einer Studie an einem serotonergen Mausmodell induzierten CC112273-Konzentrationen von bis zu 84 nM (das etwa 4-Fache der mittleren Cmax von CC112273 im Steady-State [19,4 nM]) bei Patienten mit Relapsing MS (RMS), die mit Ozanimod 0,92 mg täglich über 12 Wochen behandelt wurden, keine Anzeichen eines Serotonin-Syndroms bei gesunden Mäusen und verschlechterten auch kein durch 5-Hydroxytryptophan induziertes leichtes Serotonin-Syndrom bei Mäusen. In einer klinischen Studie mit Ozanimod hatten CC112273 und CC1084037 keine Hemmwirkung auf die MAO-B-Aktivität von humanen Thrombozyten. In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS war die Anwendung von serotonergen Wirkstoffen, inklusive Antidepressiva wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) nicht ausgeschlossen, und es wurden keine Patienten mit Serotonin-Syndrom identifiziert.
• +CC112273 und CC1084037 hemmten MAO-B mit IC50-Werten von 5,72 nM bzw. 58 nM und zeigten eine mehr als 1000-fache Selektivität im Vergleich zu Monoaminooxidase A (MAO-A) (IC50 >10000 nM). In einer Studie an einem serotonergen Mausmodell induzierten CC112273-Konzentrationen von bis zu 84 nM (das etwa 4-Fache der mittleren Cmax von CC112273 im Steady-State [19,4 nM]) bei Patienten mit Relapsing MS (RMS), die mit Ozanimod 0,92 mg täglich über 12 Wochen behandelt wurden, keine Anzeichen eines Serotonin-Syndroms bei gesunden Mäusen und verschlechterten auch kein durch 5-Hydroxytryptophan induziertes leichtes Serotonin-Syndrom bei Mäusen. In einer klinischen Studie mit Ozanimod hatten CC112273 und CC1084037 keine Hemmwirkung auf die MAO-B-Aktivität von humanen Thrombozyten. In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS war die Anwendung von serotonergen Wirkstoffen, inklusive Antidepressiva wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) nicht ausgeschlossen, und es wurden keine Patienten mit Serotonin-Syndrom identifiziert.
• -Zeposia wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen, immunomodulatorischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zeposia ist wegen des Risikos additiver Immuneffekte während einer solchen Therapie und in den Wochen nach Beendigung der Verabreichung eines dieser Arzneimittel Vorsicht geboten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Beim Wechsel von krankheitsmodifizierenden Therapien müssen die Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zeposia wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen, immunomodulatorischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zeposia ist wegen des Risikos additiver Immuneffekte während einer solchen Therapie und in den Wochen nach Beendigung der Verabreichung eines dieser Arzneimittel Vorsicht geboten (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Beim Wechsel von krankheitsmodifizierenden Therapien müssen die Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Aus pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellen mit Ozanimod geht hervor, dass die Lymphozytenzahlen bei 80-90% der gesunden Probanden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen von Ozanimod in den Normalbereich zurückkehrten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Im Entwicklungsprogramm wurde festgestellt, dass sich pharmakodynamische Wirkungen, wie z.B. eine Verringerung der peripheren Lymphozytenzahl, innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis von Ozanimod normalisieren.
• +Aus pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellen mit Ozanimod geht hervor, dass die Lymphozytenzahlen bei 80-90% der gesunden Probanden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen von Ozanimod in den Normalbereich zurückkehrten (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ). Im Entwicklungsprogramm wurde festgestellt, dass sich pharmakodynamische Wirkungen, wie z.B. eine Verringerung der peripheren Lymphozytenzahl, innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis von Ozanimod normalisieren.
• -Zeposia ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, kontraindiziert. Daher muss vor Beginn der Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und sie sollten im Rahmen einer Beratung über das Risiko für den Fötus aufgeklärt werden (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Zeposia sowie für 3 Monate nach Beendigung der Zeposia-Therapie wirksam verhüten.
• -Beim Abbruch der Zeposia-Therapie zur Planung einer Schwangerschaft sollte die mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität berücksichtigt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zeposia ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, kontraindiziert. Daher muss vor Beginn der Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und sie sollten im Rahmen einer Beratung über das Risiko für den Fötus aufgeklärt werden (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ). Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Zeposia sowie für 3 Monate nach Beendigung der Zeposia-Therapie wirksam verhüten.
• +Beim Abbruch der Zeposia-Therapie zur Planung einer Schwangerschaft sollte die mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität berücksichtigt werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es liegen keine ausreichenden Daten über das Entwicklungsrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Zeposia bei Schwangeren vor. In Tierversuchen traten Fetotoxizität und Teratogenizität auf (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Zeposia ist während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütung anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Zeposia sollte 3 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden. Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss die Behandlung mit Zeposia abgebrochen werden. Es ist eine medizinische Beratung hinsichtlich des Risikos für schädliche Wirkungen auf den Fötus durch die Behandlung durchzuführen.
• +Es liegen keine ausreichenden Daten über das Entwicklungsrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Zeposia bei Schwangeren vor. In Tierversuchen traten Fetotoxizität und Teratogenizität auf (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ). Zeposia ist während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütung anwenden, kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Zeposia sollte 3 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden. Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss die Behandlung mit Zeposia abgebrochen werden. Es ist eine medizinische Beratung hinsichtlich des Risikos für schädliche Wirkungen auf den Fötus durch die Behandlung durchzuführen.
• -Verfügbare pharmakokinetische Daten bei Tieren haben die Ausscheidung von Ozanimod/Metaboliten in der Muttermilch gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Physikalisch-chemische Daten legen nahe, dass Ozanimod und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll.
• +Verfügbare pharmakokinetische Daten bei Tieren haben die Ausscheidung von Ozanimod/Metaboliten in der Muttermilch gezeigt (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ). Physikalisch-chemische Daten legen nahe, dass Ozanimod und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll.
• -Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
• -In den randomisierten, kontrollierten klinischen Studien zu MS erhielten 1774 Patienten Zeposia und die Gesamtexposition betrug 2641 Personenjahre. Die genannten unerwünschten Wirkungen basieren auf Sicherheitsinformationen von 882 Patienten, die mit 0,92 mg Zeposia behandelt wurden, und von 885 Patienten, die mit IFN β -1a behandelt wurden.
• +In den randomisierten, kontrollierten klinischen Studien zu MS erhielten 1774 Patienten Zeposia und die Gesamtexposition betrug 2641 Personenjahre. Die genannten unerwünschten Wirkungen basieren auf Sicherheitsinformationen von 882 Patienten, die mit 0,92 mg Zeposia behandelt wurden, und von 885 Patienten, die mit IFN β -1a behandelt wurden.
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis.
• -Häufig: Pharyngitis, virale Atemwegsinfektion, Harnwegsinfektion, Herpes Zoster, Herpes Simplex.
• -Selten: Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) *1
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis.
• +Häufig: Pharyngitis, virale Atemwegsinfektion, Harnwegsinfektion, Herpes Zoster, Herpes Simplex. 
• +Selten: Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) *1
• -Sehr häufig: Lymphopenie*2.
• -*2 «Sehr häufig» basiert auf gepoolten Daten mit der kombinierten Häufigkeit von Berichten über «Lymphopenie» und «verringerte Lymphozytenanzahl», von denen die meisten Fälle leicht waren und keine Dosisanpassung erforderten.
• +Sehr häufig: Lymphopenie*2.
• +*2 "Sehr häufig" basiert auf gepoolten Daten mit der kombinierten Häufigkeit von Berichten über "Lymphopenie" und "verringerte Lymphozytenanzahl" , von denen die meisten Fälle leicht waren und keine Dosisanpassung erforderten.
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit (inklusive Ausschlag und Urtikaria).
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit (inklusive Ausschlag und Urtikaria).
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Makulaödem*3.
• +Gelegentlich: Makulaödem*3.
• -Häufig: Bradykardie.
• +Häufig: Bradykardie.
• -Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotension.
• +Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotension.
• -Häufig: Alaninaminotransferase erhöht*5, Gamma-Glutamyltransferase erhöht*5, Bilirubin erhöht*5.
• +Häufig: Alaninaminotransferase erhöht*5, Gamma-Glutamyltransferase erhöht*5, Bilirubin erhöht*5.
• -Selten: Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom
• +Selten: Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom
• -Häufig: periphere Ödeme.
• +Häufig: periphere Ödeme.
• -In klinischen MS-Studien stieg die ALT auf das ≥5-Fache der ULN bei 1,6% der mit 0,92 mg Zeposia behandelten Patienten und bei 1,3% der Patienten mit IFN β-1a i.m.. Erhöhungen auf das 3-Fache traten bei 5,5% der Patienten unter Zeposia und bei 3,1% der Patienten IFN β-1a i.m.. Die mediane Zeit bis zur 3-fachen ULN betrug 6 Monate. Die Mehrheit (79%) setzten die Behandlung mit Zeposia fort, wobei die Werte auf das <3-Fache des ULN innerhalb ca. 2-4 Wochen zurückgingen. Zeposia wurde bei einer bestätigten Erhöhung auf das 5-Fache der ULN abgesetzt. Insgesamt lag die Abbruchrate aufgrund von Leberwerterhöhungen bei 1,1% der MS-Patienten unter Zeposia 0,92 mg und bei 0,8% der Patienten unter IFN β -1a i.m.. Es wurde über keine Fälle von schwerwiegenden medikamentbedingten Leberschäden in Verbindung mit Zeposia in aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS berichtet.
• +In klinischen MS-Studien stieg die ALT auf das ≥5-Fache der ULN bei 1,6% der mit 0,92 mg Zeposia behandelten Patienten und bei 1,3% der Patienten mit IFN β-1a i.m.. Erhöhungen auf das 3-Fache traten bei 5,5% der Patienten unter Zeposia und bei 3,1% der Patienten IFN β-1a i.m.. Die mediane Zeit bis zur 3-fachen ULN betrug 6 Monate. Die Mehrheit (79%) setzten die Behandlung mit Zeposia fort, wobei die Werte auf das <3-Fache des ULN innerhalb ca. 2-4 Wochen zurückgingen. Zeposia wurde bei einer bestätigten Erhöhung auf das 5-Fache der ULN abgesetzt. Insgesamt lag die Abbruchrate aufgrund von Leberwerterhöhungen bei 1,1% der MS-Patienten unter Zeposia 0,92 mg und bei 0,8% der Patienten unter IFN β -1a i.m.. Es wurde über keine Fälle von schwerwiegenden medikamentbedingten Leberschäden in Verbindung mit Zeposia in aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS berichtet.
• -In kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zu CU setzte die Mehrheit (96%) der Patienten mit ALT-Anstiegen, die über dem 3-Fachen der ULN lagen, die Behandlung mit Ozanimod fort, wobei die Werte innerhalb von etwa 2 bis 4 Wochen wieder unter das 3-Fache der ULN zurückgingen.
• -Über schwere Leberschädigung wurde nach Markteinführung berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Leberschädigung»).
• +In kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zu CU setzte die Mehrheit (96%) der Patienten mit ALT-Anstiegen, die über dem 3-Fachen der ULN lagen, die Behandlung mit Ozanimod fort, wobei die Werte innerhalb von etwa 2 bis 4 Wochen wieder unter das 3-Fache der ULN zurückgingen.
• +Über schwere Leberschädigung wurde nach Markteinführung berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Leberschädigung" ).
• -Nach der Anfangsdosis von Zeposia 0,23 mg trat die grösste mittlere Abnahme der HF im Sitzen/Liegen gegenüber dem Ausgangswert nach 5 Stunden an Tag 1 auf (Abnahme von 1,2 SpM in den klinischen Studien zu MS und 0,7 SpM in den klinischen Studien zu CU), wobei nach 6 Stunden fast wieder der Ausgangswert erreicht war. Bei fortgesetzter Dosissteigerung kam es zu keiner klinisch relevanten Abnahme der HF.
• -In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS wurde am Tag des Behandlungsbeginns eine Bradykardie bei 0,5% der Patienten unter Zeposia versus 0% der Patienten unter IFN β -1a gemeldet. Nach Tag 1 lag die Inzidenz von Bradykardie bei 0,8% unter Zeposia versus 0,7% unter IFN β -1a. Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch. Herzfrequenzen unter 40 Schlägen pro Minute wurden nicht beobachtet. In klinischen Studien zu MS wurde bei 0,6% (5/882) der mit Zeposia behandelten Patienten ein atrioventrikulärer Block 1. Grades berichtet, verglichen mit 0,2% (2/885) der mit IFN β-1ai.m. behandelten Patienten. Von den unter Ozanimod berichteten Fällen wurden 0,2% an Tag 1 berichtet und 0,3% nach Tag 1. In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS mit Dosistitration wurden unter Zeposia keine Fälle von AV-Block zweiten oder dritten Grades gemeldet.
• +Nach der Anfangsdosis von Zeposia 0,23 mg trat die grösste mittlere Abnahme der HF im Sitzen/Liegen gegenüber dem Ausgangswert nach 5 Stunden an Tag 1 auf (Abnahme von 1,2 SpM in den klinischen Studien zu MS und 0,7 SpM in den klinischen Studien zu CU), wobei nach 6 Stunden fast wieder der Ausgangswert erreicht war. Bei fortgesetzter Dosissteigerung kam es zu keiner klinisch relevanten Abnahme der HF.
• +In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS wurde am Tag des Behandlungsbeginns eine Bradykardie bei 0,5% der Patienten unter Zeposia versus 0% der Patienten unter IFN β -1a gemeldet. Nach Tag 1 lag die Inzidenz von Bradykardie bei 0,8% unter Zeposia versus 0,7% unter IFN β -1a. Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch. Herzfrequenzen unter 40 Schlägen pro Minute wurden nicht beobachtet. In klinischen Studien zu MS wurde bei 0,6% (5/882) der mit Zeposia behandelten Patienten ein atrioventrikulärer Block 1. Grades berichtet, verglichen mit 0,2% (2/885) der mit IFN β-1ai.m. behandelten Patienten. Von den unter Ozanimod berichteten Fällen wurden 0,2% an Tag 1 berichtet und 0,3% nach Tag 1. In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS mit Dosistitration wurden unter Zeposia keine Fälle von AV-Block zweiten oder dritten Grades gemeldet.
• -In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten, die mit Zeposia behandelten Patienten durchschnittliche Anstiege des systolischen Blutdrucks um etwa 1 bis 2 mmHg verglichen mit IFN β-1a, während keine Wirkung auf den diastolischen Blutdruck zu beobachten war. Der Anstieg des systolischen Blutdrucks wurde erstmals etwa 3 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt und blieb während der gesamten Behandlung stabil. Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Hypertonie (Hypertension, essentielle Hypertonie und erhöhter Blutdruck) wurden von 4,5% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie von 2,3% der Patienten unter IFN β-1a gemeldet.
• -Der mittlere Anstieg des systolischen Blutdrucks (SBD) und des diastolischen Blutdrucks (DBD) bei CU-Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, ist ähnlich wie bei MS-Patienten. In kontrollierten klinischen Studien zu CU betrug in der 10-wöchigen Induktionsphase der durchschnittliche Anstieg des SBD gegenüber dem Ausgangswert 3,7 mmHg bei Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, und 2,3 mmHg bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Während der Erhaltungsphase (42 Wochen, d.h. Gesamtexposition gegenüber Ozanimod über 52 Wochen) betrug der durchschnittliche Anstieg des SBD gegenüber dem Ausgangswert 5,1 mmHg bei Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, und 1,5 mmHg bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Es gab keine Auswirkung auf den DBD. In der Induktionsphase wurde über Bluthochdruck als unerwünschte Wirkung bei 1,2% der Patienten berichtet, die mit Ozanimod in einer Dosierung von 0,92 mg behandelt wurden, und bei keinem der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. In der Erhaltungsphase wurde Bluthochdruck entsprechend bei jeweils 2,2% und 2,2% der Patienten berichtet. Über eine hypertensive Krise wurde bei zwei Patienten berichtet, die Ozanimod erhielten, und bei einem Patienten, der Placebo erhielt.
• +In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten, die mit Zeposia behandelten Patienten durchschnittliche Anstiege des systolischen Blutdrucks um etwa 1 bis 2 mmHg verglichen mit IFN β-1a, während keine Wirkung auf den diastolischen Blutdruck zu beobachten war. Der Anstieg des systolischen Blutdrucks wurde erstmals etwa 3 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt und blieb während der gesamten Behandlung stabil. Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Hypertonie (Hypertension, essentielle Hypertonie und erhöhter Blutdruck) wurden von 4,5% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie von 2,3% der Patienten unter IFN β-1a gemeldet.
• +Der mittlere Anstieg des systolischen Blutdrucks (SBD) und des diastolischen Blutdrucks (DBD) bei CU-Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, ist ähnlich wie bei MS-Patienten. In kontrollierten klinischen Studien zu CU betrug in der 10-wöchigen Induktionsphase der durchschnittliche Anstieg des SBD gegenüber dem Ausgangswert 3,7 mmHg bei Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, und 2,3 mmHg bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Während der Erhaltungsphase (42 Wochen, d.h. Gesamtexposition gegenüber Ozanimod über 52 Wochen) betrug der durchschnittliche Anstieg des SBD gegenüber dem Ausgangswert 5,1 mmHg bei Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, und 1,5 mmHg bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Es gab keine Auswirkung auf den DBD. In der Induktionsphase wurde über Bluthochdruck als unerwünschte Wirkung bei 1,2% der Patienten berichtet, die mit Ozanimod in einer Dosierung von 0,92 mg behandelt wurden, und bei keinem der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. In der Erhaltungsphase wurde Bluthochdruck entsprechend bei jeweils 2,2% und 2,2% der Patienten berichtet. Über eine hypertensive Krise wurde bei zwei Patienten berichtet, die Ozanimod erhielten, und bei einem Patienten, der Placebo erhielt.
• -In aktiv kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten 3,3% der Patienten Lymphozytenzahlen unter 0,2 x 109/l, wobei sich diese Werte bei fortgesetzter Behandlung mit Zeposia generell auf über 0,2 x 109/l erholten. In kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien (n=1158) wiesen 4,6 % der Patienten Lymphozytenzahlen unter 0,2 x 109/L auf, wobei sich diese Werte bei fortgesetzter Behandlung mit Zeposia generell auf über 0,2 x 109/l erholten.
• -Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei etwa 30 Tagen, und etwa 80% bis 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten.
• +In aktiv kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten 3,3% der Patienten Lymphozytenzahlen unter 0,2 x 109/l, wobei sich diese Werte bei fortgesetzter Behandlung mit Zeposia generell auf über 0,2 x 109/l erholten. In kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien (n=1158) wiesen 4,6 % der Patienten Lymphozytenzahlen unter 0,2 x 109/L auf, wobei sich diese Werte bei fortgesetzter Behandlung mit Zeposia generell auf über 0,2 x 109/l erholten.
• +Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei etwa 30 Tagen, und etwa 80% bis 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten.
• -In klinischen MS-Studien war die Gesamtinfektionsrate (35%) mit 0,92 mg Zeposia ähnlich wie bei IFN β-1a. Die Gesamtrate schwerer Infektionen in den klinischen MS-Studien war ähnlich zwischen Zeposia (1%) und IFN β-1a i.m. (0,8%).
• +In klinischen MS-Studien war die Gesamtinfektionsrate (35%) mit 0,92 mg Zeposia ähnlich wie bei IFN β-1a. Die Gesamtrate schwerer Infektionen in den klinischen MS-Studien war ähnlich zwischen Zeposia (1%) und IFN β-1a i.m. (0,8%).
• -Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) wurde bei mit Zeposia behandelten Patienten berichtet (siehe Rubrik «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) wurde bei mit Zeposia behandelten Patienten berichtet (siehe Rubrik "Warnungen und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS trat bei 0,6% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie bei 0,2% der Patienten unter IFN β-1a Herpes Zoster als unerwünschte Wirkung auf.
• -In kontrollierten und unkontrollierten Studien CU-Studien (n=1158) wurde bei 2,2% der Patienten, die Ozanimod 0,92 mg erhielten, und bei 0,4% der Patienten, die Placebo erhielten, über Herpes Zoster berichtet. Keine der Infektionen war schwerwiegend oder disseminiert. In diesem Sicherheitspool entwickelten 4.6% der Ozanimod behandelten CU Patienten ≥55 Jahren gegenüber 0% in einem altersgematchten Kontrollkollektiv und 1.8% der Ozanimod behandelten CU Patienten <55 Jahren einen Herpes Zoster (siehe Rubrik «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS trat bei 0,6% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie bei 0,2% der Patienten unter IFN β-1a Herpes Zoster als unerwünschte Wirkung auf.
• +In kontrollierten und unkontrollierten Studien CU-Studien (n=1158) wurde bei 2,2% der Patienten, die Ozanimod 0,92 mg erhielten, und bei 0,4% der Patienten, die Placebo erhielten, über Herpes Zoster berichtet. Keine der Infektionen war schwerwiegend oder disseminiert. In diesem Sicherheitspool entwickelten 4.6% der Ozanimod behandelten CU Patienten ≥55 Jahren gegenüber 0% in einem altersgematchten Kontrollkollektiv und 1.8% der Ozanimod behandelten CU Patienten <55 Jahren einen Herpes Zoster (siehe Rubrik "Warnungen und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Geringfügige dosisabhängige Verringerung des forcierten expiratorischen Volumens in 1 Sekunde (FEV1) und forcierter Vitalkapazität (FVC) wurden unter Zeposia-Behandlung beobachtet. In den Monaten 3 und 12 der Behandlung in den klinischen MS-Studien betrugen die medianen Veränderungen des FEV1 (FVC) in der 0,92-mg-Gruppe von Zeposia gegenüber dem Ausgangswert -0,07 l bzw. - 0,1 l (- 0,05 l und - 0,065 l) mit kleineren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der IFN β-1a-Gruppe (FEV1: - 0,01 l und - 0,04 l, FVC: 0,00 l und -0,02 l).
• -Ähnlich wie in den klinischen Studien zu MS wurden auch in den klinischen Studien zu CU in der Induktionsphase eine geringfügige Reduktion der Lungenfunktion (FEV1 und FVC) in der Ozanimod-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet. Bei längerfristiger Behandlung mit Ozanimod in der Erhaltungsphase nahmen diese geringfügigen Veränderungen der Lungenfunktion jedoch nicht weiter zu und waren bei Patienten, die in die Placebo-Gruppe re-randomisiert wurden, reversibel (siehe Rubrik «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten mit schwerwiegenden Lungenerkrankungen (Lungenfibrose, chronisch obstruktive Lungenerkrankung) waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• +Geringfügige dosisabhängige Verringerung des forcierten expiratorischen Volumens in 1 Sekunde (FEV1) und forcierter Vitalkapazität (FVC) wurden unter Zeposia-Behandlung beobachtet. In den Monaten 3 und 12 der Behandlung in den klinischen MS-Studien betrugen die medianen Veränderungen des FEV1 (FVC) in der 0,92-mg-Gruppe von Zeposia gegenüber dem Ausgangswert -0,07 l bzw. - 0,1 l (- 0,05 l und - 0,065 l) mit kleineren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der IFN β-1a-Gruppe (FEV1: - 0,01 l und - 0,04 l, FVC: 0,00 l und -0,02 l).
• +Ähnlich wie in den klinischen Studien zu MS wurden auch in den klinischen Studien zu CU in der Induktionsphase eine geringfügige Reduktion der Lungenfunktion (FEV1 und FVC) in der Ozanimod-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet. Bei längerfristiger Behandlung mit Ozanimod in der Erhaltungsphase nahmen diese geringfügigen Veränderungen der Lungenfunktion jedoch nicht weiter zu und waren bei Patienten, die in die Placebo-Gruppe re-randomisiert wurden, reversibel (siehe Rubrik "Warnungen und Vorsichtsmassnahmen" ). Patienten mit schwerwiegenden Lungenerkrankungen (Lungenfibrose, chronisch obstruktive Lungenerkrankung) waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• -Überempfindlichkeit, inklusive Ausschlag und Urtikaria, wurde in aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS unter Zeposia mit der Häufigkeitsangabe «gelegentlich» gemeldet. In klinischen Studien zu CU wurde kein Fall von Überempfindlichkeit gemeldet.
• +Überempfindlichkeit, inklusive Ausschlag und Urtikaria, wurde in aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS unter Zeposia mit der Häufigkeitsangabe "gelegentlich" gemeldet. In klinischen Studien zu CU wurde kein Fall von Überempfindlichkeit gemeldet.
• -Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfassenden Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten, einschliesslich zwei Hauptmetaboliten abgebaut (Siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Beim Menschen entfallen von der etwa 94%igen Gesamtexposition gegenüber zirkulierendem aktivem Wirkstoff 6% auf Ozanimod, 73% auf CC112273 und 15% auf CC1084037.
• +Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfassenden Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten, einschliesslich zwei Hauptmetaboliten abgebaut (Siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Beim Menschen entfallen von der etwa 94%igen Gesamtexposition gegenüber zirkulierendem aktivem Wirkstoff 6% auf Ozanimod, 73% auf CC112273 und 15% auf CC1084037.
• -In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS und CU sanken die mittleren Lymphozytenzahlen nach 3 Monaten auf ungefähr 45% des Ausgangswerts (ungefähre durchschnittliche Lymphozytenzahl im Blut 0,8 x 109/l) und blieben während der Zeposia-Therapie stabil.
• +In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS und CU sanken die mittleren Lymphozytenzahlen nach 3 Monaten auf ungefähr 45% des Ausgangswerts (ungefähre durchschnittliche Lymphozytenzahl im Blut 0,8 x 109/l) und blieben während der Zeposia-Therapie stabil.
• -In einer randomisierten Studie mit Positiv- und Placebokontrolle und eingehender QT-Untersuchung, in der gesunde Probanden mit einem 14-tägigen Dosistitrationsschema mit 0,23 mg einmal täglich über 4 Tage, 0,46 mg einmal täglich über 3 Tage, 0,92 mg einmal täglich über 3 Tage und 1,84 mg einmal täglich über 4 Tage behandelt wurden, ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine QTc-Verlängerung, wie mithilfe der Obergrenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls (KI), die unter 10 ms lag, nachgewiesen wurde. Die Konzentrations-QTc-Analyse für Ozanimod und die aktiven Hauptmetaboliten, CC112273 und CC1084037, für die Daten einer anderen Phase-I-Studie verwendet wurden, zeigte, dass die Obergrenze des 95%-KI für die von einem Modell abgeleitete QTc (korrigiert um Placebo und Baseline) bei den mit Zeposia-Dosen >0,92 mg einmal täglich erzielten Höchstkonzentrationen unter 10 ms lag.
• +In einer randomisierten Studie mit Positiv- und Placebokontrolle und eingehender QT-Untersuchung, in der gesunde Probanden mit einem 14-tägigen Dosistitrationsschema mit 0,23 mg einmal täglich über 4 Tage, 0,46 mg einmal täglich über 3 Tage, 0,92 mg einmal täglich über 3 Tage und 1,84 mg einmal täglich über 4 Tage behandelt wurden, ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine QTc-Verlängerung, wie mithilfe der Obergrenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls (KI), die unter 10 ms lag, nachgewiesen wurde. Die Konzentrations-QTc-Analyse für Ozanimod und die aktiven Hauptmetaboliten, CC112273 und CC1084037, für die Daten einer anderen Phase-I-Studie verwendet wurden, zeigte, dass die Obergrenze des 95%-KI für die von einem Modell abgeleitete QTc (korrigiert um Placebo und Baseline) bei den mit Zeposia-Dosen >0,92 mg einmal täglich erzielten Höchstkonzentrationen unter 10 ms lag.
• -Zeposia wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Double-Dummy-Studien mit Parallelgruppen und Aktivkontrolle, die ein vergleichbares Design und vergleichbare Endpunkte hatten, bei Patienten mit vorwiegend (98,2%) schubförmig remittierend verlaufender MS (Relapsing remitting MS [RRMS]) bewertet, die für mindestens 1 Jahr (Studie 1 (SUNBEAM) - Die Behandlung wurde bei allen Patienten fortgesetzt, bis der letzte aufgenommene Patient 1 Jahr Behandlung abgeschlossen hatte) und für 2 Jahre (Studie 2 (RADIANCE)) behandelt wurden.
• -Die Zeposia-Dosen betrugen 0,92 mg und 0,46 mg oral einmal täglich, mit einer Anfangsdosis von 0,23 mg an den Tagen 1-4, gefolgt von einer Dosistitration auf 0,46 mg an den Tagen 5-7 und anschliessender Anwendung der zugewiesenen Dosis an Tag 8 und danach. Die Dosis des Vergleichspräparats, IFN β-1a, betrug 30 µg und wurde einmal wöchentlich intramuskulär (i.m.) verabreicht. Beide Studien schlossen Patienten ein, die im vorangegangenen Jahr mindestens einen Schub hatten, oder einen Schub in den vorangegangenen zwei Jahren mit Nachweis mindestens einer Gadolinium-verstärkenden (Gadolinium-enhancing [GdE]) Läsion im Vorjahr und die einen EDSS-Score (EDSS, Expanded Disability Status Scale) von 0 bis 5,0 erreichten. Neurologische Untersuchungen fanden bei Baseline sowie alle 3 Monate und zum Zeitpunkt des Verdachts auf einen Schub statt. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) wurde bei Baseline (Studie 1 und 2), nach 6 Monaten (Studie 1), nach 1 Jahr (Studie 1 und 2) und nach 2 Jahren (Studie 2) durchgeführt.
• +Zeposia wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Double-Dummy-Studien mit Parallelgruppen und Aktivkontrolle, die ein vergleichbares Design und vergleichbare Endpunkte hatten, bei Patienten mit vorwiegend (98,2%) schubförmig remittierend verlaufender MS (Relapsing remitting MS [RRMS]) bewertet, die für mindestens 1 Jahr (Studie 1 (SUNBEAM) - Die Behandlung wurde bei allen Patienten fortgesetzt, bis der letzte aufgenommene Patient 1 Jahr Behandlung abgeschlossen hatte) und für 2 Jahre (Studie 2 (RADIANCE)) behandelt wurden.
• +Die Zeposia-Dosen betrugen 0,92 mg und 0,46 mg oral einmal täglich, mit einer Anfangsdosis von 0,23 mg an den Tagen 1-4, gefolgt von einer Dosistitration auf 0,46 mg an den Tagen 5-7 und anschliessender Anwendung der zugewiesenen Dosis an Tag 8 und danach. Die Dosis des Vergleichspräparats, IFN β-1a, betrug 30 µg und wurde einmal wöchentlich intramuskulär (i.m.) verabreicht. Beide Studien schlossen Patienten ein, die im vorangegangenen Jahr mindestens einen Schub hatten, oder einen Schub in den vorangegangenen zwei Jahren mit Nachweis mindestens einer Gadolinium-verstärkenden (Gadolinium-enhancing [GdE]) Läsion im Vorjahr und die einen EDSS-Score (EDSS, Expanded Disability Status Scale) von 0 bis 5,0 erreichten. Neurologische Untersuchungen fanden bei Baseline sowie alle 3 Monate und zum Zeitpunkt des Verdachts auf einen Schub statt. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) wurde bei Baseline (Studie 1 und 2), nach 6 Monaten (Studie 1), nach 1 Jahr (Studie 1 und 2) und nach 2 Jahren (Studie 2) durchgeführt.
• -Der Primäre Endpunkt von Studie 1 und Studie 2 war die annualisierte Schubraten (Annualized Relapse Rate [ARR]) über 12 Monate für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren: 1) die Anzahl neuer oder sich vergrössernder hyperintenser T2-Läsionen im MRT über 12 und 24 Monate, 2) die Anzahl von GdE-T1-Läsionen im MRT nach 12 und 24 Monaten, und 3) die Zeit bis zum bestätigten Fortschreiten der Behinderung, definiert als eine Zunahme von mindestens 1 Punkt gegenüber dem EDSS-Ausgangswert, die über 12 Wochen anhält. Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung wurde in einer gepoolten Analyse von Studie 1 und 2 prospektiv bewertet. Eine weitere MRT-Zielvariable war die durchschnittliche prozentuale Veränderung des normalisierten Hirnvolumens gegenüber Baseline.
• -In Studie 1 wurden 1346 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n=447), Zeposia 0,46 mg (n=451) oder IFN β-1a (n=448) zugeteilt; 94% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 94% der mit Zeposia 0,46 mg und 92% der mit IFN β-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,6 Jahren; 66% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 7 Jahre. Der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,62; 70% wurden nicht zuvor mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie behandelt. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 47% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).
• -Die mediane Behandlungsdauer betrug 13,6 Monate.
• -In Studie 2 wurden 1313 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n=433), Zeposia 0,46 mg (n=439) oder IFN β-1a (n=441) zugeteilt; 90% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 85% der mit Zeposia 0,46 mg und 85% der mit IFN β-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,5 Jahren; 67% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 6,5 Jahre und der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,51; ungefähr ein Drittel (29%) der Patienten war mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie vorbehandelt worden, und zwar vorwiegend mit Interferon oder Glatirameracetat. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 43% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).
• -Die durchschnittliche Therapiedauer betrug 24 Monate.
• -Die ARR war bei Patienten, die mit Ozanimod 0,92 mg behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN β-1a 30 µg i.m. erhielten. Die Anzahl neuer oder sich verstärkender T2-Läsionen und die Anzahl der GdE-Läsionen waren bei Patienten, die mit Zeposia behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN β-1a erhielten.
• -Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung nach 3 Monaten und nach 6 Monaten war gering und zwischen den mit Zeposia und IFN β-1a behandelten Patienten über 2 Jahre vergleichbar. Der Unterschied war nicht statistisch signifikant.
• +Der Primäre Endpunkt von Studie 1 und Studie 2 war die annualisierte Schubraten (Annualized Relapse Rate [ARR]) über 12 Monate für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren: 1) die Anzahl neuer oder sich vergrössernder hyperintenser T2-Läsionen im MRT über 12 und 24 Monate, 2) die Anzahl von GdE-T1-Läsionen im MRT nach 12 und 24 Monaten, und 3) die Zeit bis zum bestätigten Fortschreiten der Behinderung, definiert als eine Zunahme von mindestens 1 Punkt gegenüber dem EDSS-Ausgangswert, die über 12 Wochen anhält. Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung wurde in einer gepoolten Analyse von Studie 1 und 2 prospektiv bewertet. Eine weitere MRT-Zielvariable war die durchschnittliche prozentuale Veränderung des normalisierten Hirnvolumens gegenüber Baseline.
• +In Studie 1 wurden 1346 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n=447), Zeposia 0,46 mg (n=451) oder IFN β-1a (n=448) zugeteilt; 94% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 94% der mit Zeposia 0,46 mg und 92% der mit IFN β-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,6 Jahren; 66% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 7 Jahre. Der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,62; 70% wurden nicht zuvor mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie behandelt. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 47% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).
• +Die mediane Behandlungsdauer betrug 13,6 Monate.
• +In Studie 2 wurden 1313 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n=433), Zeposia 0,46 mg (n=439) oder IFN β-1a (n=441) zugeteilt; 90% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 85% der mit Zeposia 0,46 mg und 85% der mit IFN β-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,5 Jahren; 67% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 6,5 Jahre und der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,51; ungefähr ein Drittel (29%) der Patienten war mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie vorbehandelt worden, und zwar vorwiegend mit Interferon oder Glatirameracetat. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 43% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).
• +Die durchschnittliche Therapiedauer betrug 24 Monate.
• +Die ARR war bei Patienten, die mit Ozanimod 0,92 mg behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN β-1a 30 µg i.m. erhielten. Die Anzahl neuer oder sich verstärkender T2-Läsionen und die Anzahl der GdE-Läsionen waren bei Patienten, die mit Zeposia behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN β-1a erhielten.
• +Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung nach 3 Monaten und nach 6 Monaten war gering und zwischen den mit Zeposia und IFN β-1a behandelten Patienten über 2 Jahre vergleichbar. Der Unterschied war nicht statistisch signifikant.
• -Die Ergebnisse von Studie 1 und Studie 2 sind in Tabelle 2 gezeigt.
• -Tabelle 2: Wichtige klinische und MRT-Endpunkte von RMS-Patienten in Studie 1 - SUNBEAM und Studie 2 - RADIANCE
• -Endpunkte Studie 1 (SUNBEAM) (≥1 Jahr) Studie 2 (RADIANCE) (2 Jahre)
• - Zeposia 0,92 mg (n=447) % IFN β-1a IM 30 µg (n=448) % Zeposia 0,92 mg (n=433) % IFN β-1a IM 30 µg (n=441) %
• +Die Ergebnisse von Studie 1 und Studie 2 sind in Tabelle 2 gezeigt.
• +Tabelle 2: Wichtige klinische und MRT-Endpunkte von RMS-Patienten in Studie 1 - SUNBEAM und Studie 2 - RADIANCE
• +Endpunkte Studie 1 (SUNBEAM)(≥ Studie 2 (RADIANCE)(
• + 1 Jahr) 2 Jahre)
• + Zeposia0,92 mg(n=447 IFN β-1a IM 30 Zeposia0,92 mg(n=433 IFN β-1a IM 30
• + )% µg(n=448)% )% µg(n=441)%
• -Annualisierte Rezidivrate (primärer Endpunkt) Relative Reduktion 0,181 a 0,350 a 0,172 0,276
• - 48% (p <0,0001) 38% (p <0,0001)
• -Rezidivfreier Anteil Kaplan-Meier-Schätzungb 78% 0,781 (p = 0,0002)c 66% 0,663 76% 0,756 (p = 0,0012)c 64% 0,642
• -Anteil von Patienten mit 3-monatiger bestätigter Progression der Behinderungd 7,6% Zeposia vs. 7,8% IFN β-1a i.m.
• -Hazard Ratio (95% CI) 0,95 (0,679 – 1,330) p = 0,7651
• -Anteil von Patienten mit 6-monatiger bestätigter Progression der Behinderungd 5,8% Zeposia vs. 4,0% IFN β-1a i.m.
• -Hazard Ratio (95% CI) 1,413 (0,922 – 2,165) p=0,1126
• +Annualisierte 0,181 a 0,350 a 0,172 0,276
• +Rezidivrate (primäre
• +r Endpunkt)Relative
• +Reduktion
• + 48% (p <0,0001) 38% (p <0,0001)
• +Rezidivfreier 78%0,781(p = 0,0002) 66%0,663 76%0,756(p = 0,0012) 64%0,642
• +AnteilKaplan-Meier-S c c
• +chätzungb
• +Anteil von Patienten 7,6% Zeposia vs.
• + mit 3-monatiger 7,8% IFN β-1a i.m.
• +bestätigter Progress
• +ion der Behinderungd
• +Hazard Ratio (95% 0,95 (0,679 –
• +CI) 1,330)p = 0,7651
• +Anteil von Patienten 5,8% Zeposia vs.
• + mit 6-monatiger 4,0% IFN β-1a i.m.
• +bestätigter Progress
• +ion der Behinderungd
• +Hazard Ratio (95% 1,413 (0,922 –
• +CI) 2,165)p=0,1126
• -Mittlere Anzahl neuer oder sich vergrössernder T2-hyperintensiver Läsionen im MRTe Relative Reduktion 1,465 2,836 1,835 3,183
• - 48% (p <0,0001) 42% (p <0,0001)
• -Mittlere Anzahl Gd-verstärkender T1-Läsionenf Relative Reduktion 0,160 0,433 0,176 0,373
• - 63% (p <0,0001) 53% (p = 0,0006)
• +Mittlere Anzahl 1,465 2,836 1,835 3,183
• +neuer oder sich
• +vergrössernder
• +T2-hyperintensiver
• +Läsionen im MRTeRela
• +tive Reduktion
• + 48% (p <0,0001) 42% (p <0,0001)
• +Mittlere Anzahl 0,160 0,433 0,176 0,373
• +Gd-verstärkender
• +T1-LäsionenfRelative
• + Reduktion
• + 63% (p <0,0001) 53% (p = 0,0006)
• + 
• +
• -In Studie 1 und 2 führte die Behandlung mit Zeposia 0,92 mg zu Abnahmen der durchschnittlichen prozentualen Veränderung (Verlust) des normalisierten Hirnvolumens gegenüber Baseline im Vergleich zu IFN β -1a i.m. (-0,41% versus -0,61% bzw. -0,71% versus -0,94%, nominaler p-Wert <0,0001 für bei beide Studien).
• -Patienten, die die 12- und 24-monatigen Hauptstudien abschlossen, konnten in eine offene Verlängerungsstudie (Open Label Extension [OLE] Study) eintreten (Studie 3 - DAYBREAK) und wurden mit Zeposia 0,92 mg behandelt. Bei den 760 ursprünglich auf Zeposia 0,92 mg randomisierten Patienten, die in Studie 3 eintraten, bestand eine durchschnittliche kumulative Exposition von etwa 3 Jahren. Bei diesen Patienten betrug die ARR über den kumulativen Behandlungszeitraum 0,148.
• +In Studie 1 und 2 führte die Behandlung mit Zeposia 0,92 mg zu Abnahmen der durchschnittlichen prozentualen Veränderung (Verlust) des normalisierten Hirnvolumens gegenüber Baseline im Vergleich zu IFN β -1a i.m. (-0,41% versus -0,61% bzw. -0,71% versus -0,94%, nominaler p-Wert <0,0001 für bei beide Studien).
• +Patienten, die die 12- und 24-monatigen Hauptstudien abschlossen, konnten in eine offene Verlängerungsstudie (Open Label Extension [OLE] Study) eintreten (Studie 3 - DAYBREAK) und wurden mit Zeposia 0,92 mg behandelt. Bei den 760 ursprünglich auf Zeposia 0,92 mg randomisierten Patienten, die in Studie 3 eintraten, bestand eine durchschnittliche kumulative Exposition von etwa 3 Jahren. Bei diesen Patienten betrug die ARR über den kumulativen Behandlungszeitraum 0,148.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ozanimod wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien [TRUENORTH-I (Induktionsphase) und TRUENORTH-M (Erhaltungsphase)] bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerwiegender aktiver Colitis ulcerosa untersucht. TRUENORTH-I umfasste Patienten, die im Verhältnis 2:1 entweder auf Ozanimod 0,92 mg oder auf Placebo randomisiert wurden. Der 10-wöchigen Induktionsphase (TRUENORTH-I) folgte eine 42-wöchige, randomisierte Entzugs-Erhaltungsphase (TRUENORTH-M). Insgesamt dauerte die Behandlung 52 Wochen. Patienten konnten ein unzureichendes Ansprechen, einen Verlust des Ansprechens oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer Therapie mit einem Biologikum (z.B. TNF-Blocker und/oder Vedolizumab), Kortikosteroiden und/oder Immunomodulatoren (z.B. 6-Mercaptopurin und Azathioprin) gehabt haben. Patienten, die zuvor auf mindestens zwei Biologika primär nicht angesprochen hatten, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ozanimod wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien [TRUENORTH-I (Induktionsphase) und TRUENORTH-M (Erhaltungsphase)] bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerwiegender aktiver Colitis ulcerosa untersucht. TRUENORTH-I umfasste Patienten, die im Verhältnis 2:1 entweder auf Ozanimod 0,92 mg oder auf Placebo randomisiert wurden. Der 10-wöchigen Induktionsphase (TRUENORTH-I) folgte eine 42-wöchige, randomisierte Entzugs-Erhaltungsphase (TRUENORTH-M). Insgesamt dauerte die Behandlung 52 Wochen. Patienten konnten ein unzureichendes Ansprechen, einen Verlust des Ansprechens oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer Therapie mit einem Biologikum (z.B. TNF-Blocker und/oder Vedolizumab), Kortikosteroiden und/oder Immunomodulatoren (z.B. 6-Mercaptopurin und Azathioprin) gehabt haben. Patienten, die zuvor auf mindestens zwei Biologika primär nicht angesprochen hatten, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• -Bei TRUENORTH-I wurden Patienten entweder auf Ozanimod 0,92 mg einmal täglich zur oralen Einnahme (n=429), oder auf Placebo (n=216) randomisiert, beginnend mit einer Dosistitration (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten erhielten vor und während der Induktionsphase begleitend Aminosalicylate (z.B. Mesalazin 71%; Sulfasalazin 13%) und/oder orale Kortikosteroide (33%) in einer stabilen Dosis.
• +Bei TRUENORTH-I wurden Patienten entweder auf Ozanimod 0,92 mg einmal täglich zur oralen Einnahme (n=429), oder auf Placebo (n=216) randomisiert, beginnend mit einer Dosistitration (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Die Patienten erhielten vor und während der Induktionsphase begleitend Aminosalicylate (z.B. Mesalazin 71%; Sulfasalazin 13%) und/oder orale Kortikosteroide (33%) in einer stabilen Dosis.
• -Tabelle 3: Anteil der Patienten, welche die Wirksamkeitsendpunkte in der Induktionsphase von TRUENORTH-I (in Woche 10) erreichten.
• - Ozanimod 0,92 mg (N=429) Placebo (N=216) Behandlungs-Differenz %a (95% KI)
• - n % n %
• -Klinische Remissionb 79 18% 13 6% 12% (7,5, 17,2)f
• -Ohne vorherige Exposition zu TNF-Blocker 66/299 22% 10/151 7%
• -Vorherige Exposition zu TNF-Blocker 13/130 10% 3/65 5%
• -Klinisches Ansprechenc 205 48% 56 26% 22% (14,4, 29,3)f
• -Endoskopische Verbesserungd 117 27% 25 12% 16% (9,7, 21,7)f
• -Mukosale Heilunge 54 13% 8 4% 9% (4,9, 12,9)g
• +Tabelle 3: Anteil der Patienten, welche die Wirksamkeitsendpunkte in der Induktionsphase von TRUENORTH-I (in Woche 10) erreichten.
• + Ozanimod 0,92 Placebo(N=216) Behandlungs-Differen
• + mg(N=429) z %a(95% KI)
• + n % n %
• +Klinische Remissionb 79 18% 13 6% 12%(7,5, 17,2)f
• +Ohne vorherige 66/299 22% 10/151 7%
• +Exposition zu
• +TNF-Blocker
• +Vorherige Exposition 13/130 10% 3/65 5%
• + zu TNF-Blocker
• +Klinisches Anspreche 205 48% 56 26% 22%(14,4, 29,3)f
• +nc
• +Endoskopische 117 27% 25 12% 16%(9,7, 21,7)f
• +Verbesserungd
• +Mukosale Heilunge 54 13% 8 4% 9%(4,9, 12,9)g
• + 
• +
• -Wie in Tabelle 4 dargestellt, war der primäre Endpunkt der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 52. Wichtige sekundäre Endpunkte in Woche 52 waren der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen, endoskopischer Verbesserung, der Anteil der Patienten, die in Woche 52 immer noch in klinischer Remission waren, in klinischer Remission ohne Kortikosteroide waren, eine mukosale Heilung hatten und die eine anhaltende klinische Remission beibehalten hatten, nachdem sie in Woche 10 der Induktionsphase eine klinische Remission erzielt hatten.
• -Tabelle 4: Anteil der Patienten, welche die Wirksamkeitsendpunkte in der Erhaltungsphase in TRUENORTH-M (in Woche 52) erreichten
• - Ozanimod 0,92 mg (N=230) Placebo (N=227) Behandlungs-differenz %a (95% KI)
• - n % n %
• -Klinische Remissionb 85 37% 42 19% 19% (10,8, 26,4)i
• -Ohne vorherige Exposition zu TNF-Blocker 63/154 41% 35/158 22%
• -Vorherige Exposition zu TNF-Blocker 22/76 29% 7/69 10%
• -Klinisches Ansprechenc 138 60% 93 41% 19% (10,4, 28,0)i
• -Endoskopische Verbesserungd 105 46% 60 26% 19% (11,0, 27,7)j
• -Erhaltung der klinischen Remission in Woche 52 in der Untergruppe der Patienten mit Remission in Woche 10e 41/79 52% 22/75 29% 24% (9,1, 38,6)k
• -Klinische Remission ohne Kortikosteroidef 73 32% 38 17% 15% (7,8, 22,6)j
• -Mukosale Heilungg 68 30% 32 14% 16% (8,2, 22,9)j
• -Anhaltende klinische Remissionh 41 18% 22 10% 8% (2,8, 13,6)l
• +Wie in Tabelle 4 dargestellt, war der primäre Endpunkt der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 52. Wichtige sekundäre Endpunkte in Woche 52 waren der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen, endoskopischer Verbesserung, der Anteil der Patienten, die in Woche 52 immer noch in klinischer Remission waren, in klinischer Remission ohne Kortikosteroide waren, eine mukosale Heilung hatten und die eine anhaltende klinische Remission beibehalten hatten, nachdem sie in Woche 10 der Induktionsphase eine klinische Remission erzielt hatten.
• +Tabelle 4: Anteil der Patienten, welche die Wirksamkeitsendpunkte in der Erhaltungsphase in TRUENORTH-M (in Woche 52) erreichten
• + Ozanimod 0,92 Placebo(N=227) Behandlungs-differen
• + mg(N=230) z %a(95% KI)
• + n % n %
• +Klinische Remissionb 85 37% 42 19% 19% (10,8, 26,4)i
• +Ohne vorherige 63/154 41% 35/158 22%
• +Exposition zu
• +TNF-Blocker
• +Vorherige Exposition 22/76 29% 7/69 10%
• + zu TNF-Blocker
• +Klinisches Anspreche 138 60% 93 41% 19%(10,4, 28,0)i
• +nc
• +Endoskopische 105 46% 60 26% 19%(11,0, 27,7)j
• +Verbesserungd
• +Erhaltung der 41/79 52% 22/75 29% 24%(9,1, 38,6)k
• +klinischen Remission
• + in Woche 52 in der
• +Untergruppe der
• +Patienten mit
• +Remission in Woche
• +10e
• +Klinische Remission 73 32% 38 17% 15%(7,8, 22,6)j
• +ohne Kortikosteroide
• +f
• +Mukosale Heilungg 68 30% 32 14% 16%(8,2, 22,9)j
• +Anhaltende klinische 41 18% 22 10% 8% (2,8, 13,6)l
• + Remissionh
• + 
• +
• -a Behandlungsdifferenz (angepasst an die Stratifizierungsfaktoren der klinischen Remission und der Verwendung von Kortikosteroiden in Woche 10).
• -b Klinische Remission ist definiert als: RBS =0 Punkte, SFS ≤1 Punkt (und einer Abnahme von ≥1 Punkt gegenüber Baseline-SFS) und Endoskopie-Subscore ≤1 Punkt ohne Brüchigkeit.
• -c Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Reduktion eines 9-Punkte-Mayo-Scores zur Baseline um ≥2 Punkte und ≥35% und eine Reduktion des Baseline-RBS um ≥1 Punkt oder ein absoluter RBS von ≤1 Punkt
• +a Behandlungsdifferenz (angepasst an die Stratifizierungsfaktoren der klinischen Remission und der Verwendung von Kortikosteroiden in Woche 10).
• +b Klinische Remission ist definiert als: RBS =0 Punkte, SFS ≤1 Punkt (und einer Abnahme von ≥1 Punkt gegenüber Baseline-SFS) und Endoskopie-Subscore ≤1 Punkt ohne Brüchigkeit.
• +c Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Reduktion eines 9-Punkte-Mayo-Scores zur Baseline um ≥2 Punkte und ≥35% und eine Reduktion des Baseline-RBS um ≥1 Punkt oder ein absoluter RBS von ≤1 Punkt
• -Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut, unter anderem zu den zwei aktiven Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 mit ähnlicher Aktivität und Selektivität für S1P1 und S1P5 wie die Muttersubstanz. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) für Ozanimod, CC112273 und CC1084037 stiegen über den Dosisbereich von Zeposia 0,46 mg bis 0,92 mg (entspricht dem 0,5- bis 1-Fachen der empfohlenen Dosis) proportional an.
• +Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut, unter anderem zu den zwei aktiven Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 mit ähnlicher Aktivität und Selektivität für S1P1 und S1P5 wie die Muttersubstanz. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) für Ozanimod, CC112273 und CC1084037 stiegen über den Dosisbereich von Zeposia 0,46 mg bis 0,92 mg (entspricht dem 0,5- bis 1-Fachen der empfohlenen Dosis) proportional an.
• -Bei einer oralen Dosis von 0,92 mg einmal täglich bei RRMS-Patienten betrug der geometrische Mittelwert [Variationskoeffizient (CV%)] von Cmax und AUC0-24h im Steady-State 231,6 pg/ml (37,2%) und 4'223 pg*h/ml (37,7%) für Ozanimod und 6'378 pg/ml (48,4%) bzw. 132'861 pg*h/ml (45,6%) für CC112273. Cmax und AUC0-24h für CC1084037 betragen ungefähr 20% der Werte für CC112273.
• +Bei einer oralen Dosis von 0,92 mg einmal täglich bei RRMS-Patienten betrug der geometrische Mittelwert [Variationskoeffizient (CV%)] von Cmax und AUC0-24h im Steady-State 231,6 pg/ml (37,2%) und 4'223 pg*h/ml (37,7%) für Ozanimod und 6'378 pg/ml (48,4%) bzw. 132'861 pg*h/ml (45,6%) für CC112273. Cmax und AUC0-24h für CC1084037 betragen ungefähr 20% der Werte für CC112273.
• -Nach oraler Anwendung betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (Tmax) von Ozanimod im Plasma etwa 6 bis 8 Stunden. Der Verzehr von (fettreicher und fettarmer) Nahrung veränderte die Bioverfügbarkeit von Ozanimod nicht. Mit einem Einfluss von Nahrung auf die Verstoffwechselung oder die Elimination von Metaboliten wird nicht gerechnet, da sich Nahrung nur auf die Resorption der Muttersubstanz auswirkt. Daher kann Zeposia unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Nach oraler Anwendung betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (Tmax) von Ozanimod im Plasma etwa 6 bis 8 Stunden. Der Verzehr von (fettreicher und fettarmer) Nahrung veränderte die Bioverfügbarkeit von Ozanimod nicht. Mit einem Einfluss von Nahrung auf die Verstoffwechselung oder die Elimination von Metaboliten wird nicht gerechnet, da sich Nahrung nur auf die Resorption der Muttersubstanz auswirkt. Daher kann Zeposia unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Das mittlere (CV %) scheinbare Verteilungsvolumen von Ozanimod (Vz/F) lag bei 5590 l (27%), was auf eine umfangreiche Verteilung in Geweben hindeutet. Die Bindung von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 an menschliche Plasmaproteine ist hoch und beträgt etwa 98,2%, 99,8% bzw. 99,3%.
• +Das mittlere (CV %) scheinbare Verteilungsvolumen von Ozanimod (Vz/F) lag bei 5590 l (27%), was auf eine umfangreiche Verteilung in Geweben hindeutet. Die Bindung von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 an menschliche Plasmaproteine ist hoch und beträgt etwa 98,2%, 99,8% bzw. 99,3%.
• -Die mittlere (CV %) orale Clearance von Ozanimod betrug ungefähr 192 l/h (37%). Die mittlere (CV %) Plasma-Halbwertszeit (t½) von Ozanimod lag bei ungefähr 21 Stunden (15%). Ozanimod erreichte innerhalb von 7 Tagen seinen Steady-State; die geschätzte Akkumulationsrate nach mehrmaliger oraler Gabe von 0,92 mg einmal täglich lag bei etwa 2.
• -Die auf einem Modell basierende mittlere (CV %) effektive Halbwertszeit (t½) von CC112273 betrug etwa 11 Tage (104%) bei RMS-Patienten, bei einer mittleren (CV %) Zeitdauer bis zum Steady-State von ungefähr 45 Tagen (45%) und einer Akkumulationsrate von etwa 16 (101%). Die Plasmaspiegel von CC112273 und seinem direkten interkonvertierenden Metaboliten CC1084037 nahmen in der terminalen Phase parallel ab und ergaben eine ähnliche t½ für beide Metaboliten. Das Erreichen des Steady-State und die Akkumulationsraten von CC1084037 sind erwartungsgemäss ähnlich wie bei CC112273.
• -Nach einer oralen Einzeldosis von 0,92 mg [14C]-Ozanimod wurden etwa 26% und 37% der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden, und zwar vorwiegend in Form von inaktiven Metaboliten. Die Konzentrationen von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 im Urin waren vernachlässigbar gering und deuteten darauf hin, dass die renale Clearance kein wichtiger Ausscheidungsweg von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 ist.
• +Die mittlere (CV %) orale Clearance von Ozanimod betrug ungefähr 192 l/h (37%). Die mittlere (CV %) Plasma-Halbwertszeit (t½) von Ozanimod lag bei ungefähr 21 Stunden (15%). Ozanimod erreichte innerhalb von 7 Tagen seinen Steady-State; die geschätzte Akkumulationsrate nach mehrmaliger oraler Gabe von 0,92 mg einmal täglich lag bei etwa 2.
• +Die auf einem Modell basierende mittlere (CV %) effektive Halbwertszeit (t½) von CC112273 betrug etwa 11 Tage (104%) bei RMS-Patienten, bei einer mittleren (CV %) Zeitdauer bis zum Steady-State von ungefähr 45 Tagen (45%) und einer Akkumulationsrate von etwa 16 (101%). Die Plasmaspiegel von CC112273 und seinem direkten interkonvertierenden Metaboliten CC1084037 nahmen in der terminalen Phase parallel ab und ergaben eine ähnliche t½ für beide Metaboliten. Das Erreichen des Steady-State und die Akkumulationsraten von CC1084037 sind erwartungsgemäss ähnlich wie bei CC112273.
• +Nach einer oralen Einzeldosis von 0,92 mg [14C]-Ozanimod wurden etwa 26% und 37% der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden, und zwar vorwiegend in Form von inaktiven Metaboliten. Die Konzentrationen von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 im Urin waren vernachlässigbar gering und deuteten darauf hin, dass die renale Clearance kein wichtiger Ausscheidungsweg von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 ist.
• -In Studien mit Einzeldosen und Mehrfachdosen bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen gab es keine bedeutenden Auswirkungen einer leichten oder mittelschweren chronischen (Child-Pugh-Klasse A oder B) Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Ozanimod oder des Hauptmetaboliten CC112273 an Tag 1, Tag 5 oder Tag 8 der Verabreichung. Nach der Dosistitration in der zweiten Studie führte die Verabreichung von 0,92 mg Ozanimod zu einer Erhöhung der mittleren ungebundenen AUC0-last von CC112273 und CC1084037 (gemessen bis zu 64 Tage nach der Verabreichung) bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer chronischen Leberfunktionsstörung um 99,64 % bis 129,74 % im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung – Patienten mit Leberfunktionsstörungen»).
• +In Studien mit Einzeldosen und Mehrfachdosen bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen gab es keine bedeutenden Auswirkungen einer leichten oder mittelschweren chronischen (Child-Pugh-Klasse A oder B) Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Ozanimod oder des Hauptmetaboliten CC112273 an Tag 1, Tag 5 oder Tag 8 der Verabreichung. Nach der Dosistitration in der zweiten Studie führte die Verabreichung von 0,92 mg Ozanimod zu einer Erhöhung der mittleren ungebundenen AUC0-last von CC112273 und CC1084037 (gemessen bis zu 64 Tage nach der Verabreichung) bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer chronischen Leberfunktionsstörung um 99,64 % bis 129,74 % im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung – Patienten mit Leberfunktionsstörungen" ).
• -Die Pharmakokinetik von Ozanimod wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Die Pharmakokinetik von Ozanimod wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• -In einer klinischen Studie speziell zu Nierenfunktionsstörungen war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (N = 8) nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 0,23 mg Ozanimod die Bioverfügbarkeit (AUClast) von Ozanimod und CC112273 um ungefähr 27% höher bzw. um 23% niedriger als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (N = 8). Ausgehend von dieser klinischen Studie hatten Nierenfunktionsstörungen keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ozanimod oder CC112273.
• +In einer klinischen Studie speziell zu Nierenfunktionsstörungen war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (N = 8) nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 0,23 mg Ozanimod die Bioverfügbarkeit (AUClast) von Ozanimod und CC112273 um ungefähr 27% höher bzw. um 23% niedriger als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (N = 8). Ausgehend von dieser klinischen Studie hatten Nierenfunktionsstörungen keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ozanimod oder CC112273.
• -Zur Anwendung von Zeposia bei Kindern oder Jugendlichen (<18 Jahre) liegen keine Daten vor.
• +Zur Anwendung von Zeposia bei Kindern oder Jugendlichen (<18 Jahre) liegen keine Daten vor.
• -In den Studien zur chronischen Toxizität waren bei den NOAELs (no observed adverse effect levels) die systemischen Expositionen gegenüber den überproportional aktiven und persistenten Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 und gegenüber dem humantherapeutischen Gesamtwirkstoff (Ozanimod in Kombination mit den genannten Metaboliten) geringer als bei Patienten mit der maximalen humantherapeutischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod erwartet wurde.
• +In den Studien zur chronischen Toxizität waren bei den NOAELs (no observed adverse effect levels) die systemischen Expositionen gegenüber den überproportional aktiven und persistenten Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 und gegenüber dem humantherapeutischen Gesamtwirkstoff (Ozanimod in Kombination mit den genannten Metaboliten) geringer als bei Patienten mit der maximalen humantherapeutischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod erwartet wurde.
• -Im 2-jährigen Ratten-Bioassay waren bei keiner Ozanimod-Dosis (bis zum 19-Fachen über der recommended human equivalent dose (RHED)) behandlungsbedingte Tumoren vorhanden. Allerdings betrugen die Expositionen der Metabolite in der höchsten getesteten Dosis 62% (CC112273) und 18% (CC1084037) der Expositionen des Menschen bei der maximalen klinischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod.
• -In der 6-monatigen Tg.rasH2-Maus-Studie wurde ab der niedrigsten Dosis eine dosisabhängige, statistisch signifikante Zunahme von Hämangiosarkomen beobachtet. Es wird angenommen, dass Hämangiosarkome bei Mäusen, die mit S1P1-Agonisten behandelt wurden, artspezifisch sind und nicht als Risikovorhersage für den Menschen angesehen werden können. Bei der niedrigsten Dosis war die Exposition der Gesamtmenge an Ozanimod 1'680-fach, von CC112273 2,95-fach und von CC1084037 1,4-fach der Exposition des Menschen bei einer klinischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod,
• +Im 2-jährigen Ratten-Bioassay waren bei keiner Ozanimod-Dosis (bis zum 19-Fachen über der recommended human equivalent dose (RHED)) behandlungsbedingte Tumoren vorhanden. Allerdings betrugen die Expositionen der Metabolite in der höchsten getesteten Dosis 62% (CC112273) und 18% (CC1084037) der Expositionen des Menschen bei der maximalen klinischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod.
• +In der 6-monatigen Tg.rasH2-Maus-Studie wurde ab der niedrigsten Dosis eine dosisabhängige, statistisch signifikante Zunahme von Hämangiosarkomen beobachtet. Es wird angenommen, dass Hämangiosarkome bei Mäusen, die mit S1P1-Agonisten behandelt wurden, artspezifisch sind und nicht als Risikovorhersage für den Menschen angesehen werden können. Bei der niedrigsten Dosis war die Exposition der Gesamtmenge an Ozanimod 1'680-fach, von CC112273 2,95-fach und von CC1084037 1,4-fach der Exposition des Menschen bei einer klinischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod,
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 25 °C lagern. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• +Nicht über 25 °C lagern. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Zeposia 0,23 mg / 0,46 mg: 7 Hartkapseln (4 x 0,23 mg, 3 x 0,46 mg) Starterpackung (B)
• -Zeposia 0,92 mg: 28 Hartkapseln (B)
• +Zeposia 0,23 mg / 0,46 mg: 7 Hartkapseln (4 x 0,23 mg, 3 x 0,46 mg) Starterpackung (B)
• +Zeposia 0,92 mg: 28 Hartkapseln (B)