• -Die empfohlene Anfangsdosis von Isturisaist unabhängig von einer eventuellen Vorbehandlung mit anderen Arzneimitteln und beträgt 2 mg zweimal täglich.FürPatienten asiatischer Herkunft wird eine reduzierte Anfangsdosis von 1 mg zweimal täglich empfohlen.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Isturisa ist unabhängig von einer eventuellen Vorbehandlung mit anderen Arzneimitteln und beträgt 2 mg zweimal täglich. Für Patienten asiatischer Herkunft wird eine reduzierte Anfangsdosis von 1 mg zweimal täglich empfohlen.
• -Es wird empfohlen, den Cortisolspiegel (z. B. freies Cortisol im 24-Stunden-Urin (UFC), Serum/Plasma-Cortisol) alle 1-2 Wochen zu überwachen, bis ein ausreichendes klinisches Ansprechen erreicht ist und aufrechterhalten bleibt. Danach kann dieHäufigkeit der Kontrollen im Ermessen des behandelnden Arztes reduziert werden.
• +Es wird empfohlen, den Cortisolspiegel (z. B. freies Cortisol im 24-Stunden-Urin (UFC), Serum/Plasma-Cortisol) alle 1-2 Wochen zu überwachen, bis ein ausreichendes klinisches Ansprechen erreicht ist und aufrechterhalten bleibt. Danach kann die Häufigkeit der Kontrollen im Ermessen des behandelnden Arztes reduziert werden.
• -Falls der Cortisolspiegel unter der unteren Grenze des Normbereichs liegt oder bei Glucocorticoid-Entzugssyndrom (d.h. wenn der Cortisolspiegelrasch auf einen niedrig-normalen Wert sinkt), muss die Dosis von Isturisa reduziert oder die Therapie vorübergehend unterbrochen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Auch bei Verdacht auf andere unerwünschte Wirkungen kann unter Umständen eine vorübergehende Dosisreduktion oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein.
• +Falls der Cortisolspiegel unter der unteren Grenze des Normbereichs liegt oder bei Glucocorticoid-Entzugssyndrom (d.h. wenn der Cortisolspiegel rasch auf einen niedrig-normalen Wert sinkt), muss die Dosis von Isturisa reduziert oder die Therapie vorübergehend unterbrochen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Auch bei Verdacht auf andere unerwünschte Wirkungen kann unter Umständen eine vorübergehende Dosisreduktion oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein.
• -Die durchschnittliche Erhaltungsdosis in den klinischen Studien lag bei 5-6 mg zweimal täglich (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -EineMaximaldosis von 30 mg Isturisa zweimal täglich darf nicht überschritten werden.
• +Die durchschnittliche Erhaltungsdosis in den klinischen Studien lag bei 5-6 mg zweimal täglich (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Eine Maximaldosis von 30 mg Isturisa zweimal täglich darf nicht überschritten werden.
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Osilodrostat wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Die Anwendung von Isturisawird daher in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Osilodrostat wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Die Anwendung von Isturisa wird daher in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
• -Bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Osilodrostat nicht untersucht. Da der Wirkstoff jedoch nur zu einem geringen Anteil unverändert renal eliminiert wird (siehe "Pharmakokinetik" ), ist eine Anpassung der Startdosis bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Niereninsuffizienz müssen jedochdie Werte für freies Cortisol im Urin aufgrund einer verminderten Ausscheidung von freiem Cortisol mit dem Urin mit Vorsicht interpretiert werden.
• +Bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Osilodrostat nicht untersucht. Da der Wirkstoff jedoch nur zu einem geringen Anteil unverändert renal eliminiert wird (siehe "Pharmakokinetik" ), ist eine Anpassung der Startdosis bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Niereninsuffizienz müssen jedoch die Werte für freies Cortisol im Urin aufgrund einer verminderten Ausscheidung von freiem Cortisol mit dem Urin mit Vorsicht interpretiert werden.
• -Die Hemmung der Cortisol-Synthese durch Osilodrostatkann zu einem Hypocortisolismus bis hin zur manifesten Nebennierenrinden(NNR)-Insuffizienz führen. Der Cortisolspiegel muss daher in regelmässigen Abständen überwacht werden, insbesondere bei vorübergehend erhöhtem Cortisolbedarf wie z. B. bei physischem oder psychischem Stress.
• -Mögliche Symptome eines Hypocortisolismus sind z. B. Schwäche, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen,Übelkeit, Erbrechenund Hypotonie.
• -Weitere mögliche Zeichen einer NNR-Insuffizienz sind Hyponatriämie, Hyperkaliämie und Hypoglykämie. Kommt es unter der Behandlung mit Isturisa zu solchen Symptomen, muss der Cortisolspiegel bestimmt und ggf. die Osilodrostat-Dosis reduziert bzw. die Therapie vorübergehend unterbrochen werden. Nach Unterbrechung der Einnahme von Isturisa kann es bei einigen Patienten zu einem anhaltenden Cortisolabfall kommen. Die Patienten sollten nach der Unterbrechung der Einnahme eng und regelmässig überwacht werden.Serumelektrolyte und Blutzucker müssen überwacht werden.Eine vorübergehende Kortikosteroid-Substitution kann erforderlich sein. Nach Abklingen der Symptome und Wiederanstieg der Cortisolspiegel kann die Behandlung mit Isturisa in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
• -In der pivotalen Studie wurde ein Hypocortisolismus bei etwa der Hälfte der Patienten beobachtet, dies insbesondere während der initialen Dosistitration sowie in Belastungssituationen. Im Allgemeinenwaren die Veränderungen nach Dosisreduktion oder vorübergehender Unterbrechung der Therapie reversibel und erforderten kein dauerhaftes Absetzen von Osilodrostat.
• +Die Hemmung der Cortisol-Synthese durch Osilodrostat kann zu einem Hypocortisolismus bis hin zur manifesten Nebennierenrinden(NNR)-Insuffizienz führen. Der Cortisolspiegel muss daher in regelmässigen Abständen überwacht werden, insbesondere bei vorübergehend erhöhtem Cortisolbedarf wie z. B. bei physischem oder psychischem Stress.
• +Mögliche Symptome eines Hypocortisolismus sind z. B. Schwäche, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie.
• +Weitere mögliche Zeichen einer NNR-Insuffizienz sind Hyponatriämie, Hyperkaliämie und Hypoglykämie. Kommt es unter der Behandlung mit Isturisa zu solchen Symptomen, muss der Cortisolspiegel bestimmt und ggf. die Osilodrostat-Dosis reduziert bzw. die Therapie vorübergehend unterbrochen werden. Nach Unterbrechung der Einnahme von Isturisa kann es bei einigen Patienten zu einem anhaltenden Cortisolabfall kommen. Die Patienten sollten nach der Unterbrechung der Einnahme eng und regelmässig überwacht werden. Serumelektrolyte und Blutzucker müssen überwacht werden. Eine vorübergehende Kortikosteroid-Substitution kann erforderlich sein. Nach Abklingen der Symptome und Wiederanstieg der Cortisolspiegel kann die Behandlung mit Isturisa in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
• +In der pivotalen Studie wurde ein Hypocortisolismus bei etwa der Hälfte der Patienten beobachtet, dies insbesondere während der initialen Dosistitration sowie in Belastungssituationen. Im Allgemeinen waren die Veränderungen nach Dosisreduktion oder vorübergehender Unterbrechung der Therapie reversibel und erforderten kein dauerhaftes Absetzen von Osilodrostat.
• -Osilodrostat verursacht eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" und "Präklinische Daten" ).Eine QT-Verlängerung geht mit dem Risiko schwerwiegender Arrhythmieneinher. Insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung sollte Osilodrostat daher mit Vorsicht angewendet werden. Diese Risikofaktoren umfassen eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz), vorbestehende Arrhythmien, Sinusbradykardie und Störungen des Elektrolythaushaltes (wie insbesondere Hypokaliämie).Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern (wie z.B. Antiarrhythmika wie Amiodaron, Azol-Antimykotika oder Makrolid-Antibiotika), vor allem, wenn diese hauptsächlich über eines oder mehrere derCYP450-lsoenzyme CYP1A2, CYP2C19, CYP206 oder CYP3A4/5 metabolisiert werden (siehe "Pharmakokinetik" ).Kalium-, Kalziumund Magnesiumspiegel müssen während der Behandlung mit Osilodrostat regelmässig überwacht werden.Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie muss vor der Anwendung von Isturisa korrigiert werden.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Isturisa, innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn und danach wie klinisch indiziert muss ein EKG durchgeführt werden. Bei Patienten mit Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren sowie bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen werden häufigere Kontrollen empfohlen. Fallsdie QTc-Dauer vor oder während der Behandlung einen Wert von 480 ms überschreitet, wird vor Einleitung bzw. Fortsetzung der Behandlung mit Osilodrostat eine kardiologische Untersuchung empfohlen.
• +Osilodrostat verursacht eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" und "Präklinische Daten" ). Eine QT-Verlängerung geht mit dem Risiko schwerwiegender Arrhythmien einher. Insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung sollte Osilodrostat daher mit Vorsicht angewendet werden. Diese Risikofaktoren umfassen eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz), vorbestehende Arrhythmien, Sinusbradykardie und Störungen des Elektrolythaushaltes (wie insbesondere Hypokaliämie). Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern (wie z.B. Antiarrhythmika wie Amiodaron, Azol-Antimykotika oder Makrolid-Antibiotika), vor allem, wenn diese hauptsächlich über eines oder mehrere der CYP450-lsoenzyme CYP1A2, CYP2C19, CYP206 oder CYP3A4/5 metabolisiert werden (siehe "Pharmakokinetik" ). Kalium-, Kalziumund Magnesiumspiegel müssen während der Behandlung mit Osilodrostat regelmässig überwacht werden. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie muss vor der Anwendung von Isturisa korrigiert werden.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Isturisa, innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn und danach wie klinisch indiziert muss ein EKG durchgeführt werden. Bei Patienten mit Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren sowie bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen werden häufigere Kontrollen empfohlen. Falls die QTc-Dauer vor oder während der Behandlung einen Wert von 480 ms überschreitet, wird vor Einleitung bzw. Fortsetzung der Behandlung mit Osilodrostat eine kardiologische Untersuchung empfohlen.
• -Vorsicht und engmaschigere Kontrollen sind geboten, wenn während der Behandlung mit Osilodrostat eine gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln aufgenommen oder beendetwird, die mehrere Enzyme stark inhibieren oder induzieren (siehe "Interaktionen" ). Dies kann Auswirkungen auf die Osilodrostat-Exposition haben: Als Folge kann ein erhöhtesRisiko für unerwünschte Ereignisse (wegen der Möglichkeit einer erhöhten Exposition)oder eine verringerte Wirksamkeit (wegender Möglichkeit einer verringerten Exposition)bestehen.
• +Vorsicht und engmaschigere Kontrollen sind geboten, wenn während der Behandlung mit Osilodrostat eine gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln aufgenommen oder beendet wird, die mehrere Enzyme stark inhibieren oder induzieren (siehe "Interaktionen" ). Dies kann Auswirkungen auf die Osilodrostat-Exposition haben: Als Folge kann ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse (wegen der Möglichkeit einer erhöhten Exposition) oder eine verringerte Wirksamkeit (wegen der Möglichkeit einer verringerten Exposition) bestehen.
• -Eine Normalisierung des Cortisolspiegels im Rahmen der Therapie mit Osilodrostat kann bei Patientinnen mit Cushing-Syndrom zu einer Verbesserung der (zuvor eingeschränkten) Fertilität führen. Osilodrostat kann den Foetus schädigen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit Isturisa eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Isturisasowie nach Beendigung der Behandlung bis zum Ende des jeweiligen Menstruationszyklus eine zuverlässigeKontrazeptionsmethode anzuwenden. Falls die Patientin während der Einnahme von Osilodrostat schwanger wird bzw. wenn Isturisa während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin auf die möglichen Risiken für den Foetus hingewiesen werden(siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" und "Präklinische Daten" ).
• +Eine Normalisierung des Cortisolspiegels im Rahmen der Therapie mit Osilodrostat kann bei Patientinnen mit Cushing-Syndrom zu einer Verbesserung der (zuvor eingeschränkten) Fertilität führen. Osilodrostat kann den Foetus schädigen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit Isturisa eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Isturisa sowie nach Beendigung der Behandlung bis zum Ende des jeweiligen Menstruationszyklus eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anzuwenden. Falls die Patientin während der Einnahme von Osilodrostat schwanger wird bzw. wenn Isturisa während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin auf die möglichen Risiken für den Foetus hingewiesen werden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" und "Präklinische Daten" ).
• -Die Hemmung von CYP11B1 durch Osilodrostat geht mit einer Akkumulation von Vorläufern der Nebennierensteroide und einem Anstieg des Testosteronspiegels einher. In einer klinischen Studie stieg der mittlere Testosteronspiegel bei weiblichen Patienten unter der Behandlung mit Osilodrostat bis über die Obergrenze des Normbereichshinaus an. Dieser Anstieg war reversibel, wenn die Behandlung unterbrochen wurde. Bei einem Teil der Patientinnen ging der Testosteronanstieg mit leichten bis moderaten Fällen von Hirsutismus oder Akne einher.
• +Die Hemmung von CYP11B1 durch Osilodrostat geht mit einer Akkumulation von Vorläufern der Nebennierensteroide und einem Anstieg des Testosteronspiegels einher. In einer klinischen Studie stieg der mittlere Testosteronspiegel bei weiblichen Patienten unter der Behandlung mit Osilodrostat bis über die Obergrenze des Normbereichs hinaus an. Dieser Anstieg war reversibel, wenn die Behandlung unterbrochen wurde. Bei einem Teil der Patientinnen ging der Testosteronanstieg mit leichten bis moderaten Fällen von Hirsutismus oder Akne einher.
• -Osilodrostat führt auch zu einer Erhöhung der Östrogenspiegel. Eine Begünstigung der Progredienz vorbestehender östrogenabhängiger Tumoren kann nicht ausgeschlossen werden, auch wenn die Plasmakonzentrationen im Allgemeinen innerhalb des altersentsprechenden Normbereichesverblieben. Patientinnen mit einem Mamma- oder Endometriumkarzinom in der Anamnese sollten daher vorsichtshalber möglichst nicht mit Osilodrostat behandelt werden.
• +Osilodrostat führt auch zu einer Erhöhung der Östrogenspiegel. Eine Begünstigung der Progredienz vorbestehender östrogenabhängiger Tumoren kann nicht ausgeschlossen werden, auch wenn die Plasmakonzentrationen im Allgemeinen innerhalb des altersentsprechenden Normbereiches verblieben. Patientinnen mit einem Mamma- oder Endometriumkarzinom in der Anamnese sollten daher vorsichtshalber möglichst nicht mit Osilodrostat behandelt werden.
• -Osilodrostat wird durch mehrere Enzyme einschliesslich CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6 und UDP Glucuronosyltransferasen metabolisiert, allerdings wurden nicht alle beteiligten Enzyme identifiziert. Wahrscheinlich trägt kein einzelnes Enzym mehr als 25% zur Gesamt-Clearance bei. Osilodrostat zeigteeine hohe intrinsische Permeabilität. Allerdings könnte eine Induktion oder Inhibition von mehreren der beteiligten Enzyme zu einer relevanten Reduktion oder Erhöhung der Plasmakonzentration von Osilodrostat führen. Es wird empfohlen das klinische Ansprechen zu überprüfen und gegebenenfalls die Dosis anzupassen, wenn Komedikationen (insbesondere starke CYP450-Inhibitoren oder starke unspezifische Enzyminduktoren, wie Rifampicin oder Phenobarbital)während der Behandlung mit Osilodrostat eingeführt oder abgesetzt werden.
• +Osilodrostat wird durch mehrere Enzyme einschliesslich CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6 und UDP Glucuronosyltransferasen metabolisiert, allerdings wurden nicht alle beteiligten Enzyme identifiziert. Wahrscheinlich trägt kein einzelnes Enzym mehr als 25% zur Gesamt-Clearance bei. Osilodrostat zeigte eine hohe intrinsische Permeabilität. Allerdings könnte eine Induktion oder Inhibition von mehreren der beteiligten Enzyme zu einer relevanten Reduktion oder Erhöhung der Plasmakonzentration von Osilodrostat führen. Es wird empfohlen das klinische Ansprechen zu überprüfen und gegebenenfalls die Dosis anzupassen, wenn Komedikationen (insbesondere starke CYP450-Inhibitoren oder starke unspezifische Enzyminduktoren, wie Rifampicin oder Phenobarbital) während der Behandlung mit Osilodrostat eingeführt oder abgesetzt werden.
• -In einer Studie an Probandinnen (n=24) wurden keine klinisch relevantenInteraktionen beobachtet, wenn ein oralesKontrazeptivum (mit 0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel) gemeinsam mit Osilodrostat (30 mg zweimal täglich über 12 Tage) verabreicht wurde.
• +In einer Studie an Probandinnen (n=24) wurden keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet, wenn ein orales Kontrazeptivum (mit 0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel) gemeinsam mit Osilodrostat (30 mg zweimal täglich über 12 Tage) verabreicht wurde.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Osilodrostat mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, kann zu einem erhöhten Risiko für QT-Veränderungen führen.Insbesondere sollte Osilodrostat nicht zusammen mit Clarithromycin angewendet werden, da dieser Wirkstoff ein relevantes Risiko für eine QT-Verlängerung aufweist und ausserdem den Metabolismus von Osilodrostat hemmen kann.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Osilodrostat mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, kann zu einem erhöhten Risiko für QT-Veränderungen führen. Insbesondere sollte Osilodrostat nicht zusammen mit Clarithromycin angewendet werden, da dieser Wirkstoff ein relevantes Risiko für eine QT-Verlängerung aufweist und ausserdem den Metabolismus von Osilodrostat hemmen kann.
• -Die häufigsten in den Phase-III-Zulassungsstudien (C2301 und C2302) mit Isturisa gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW, Inzidenz ≥ 10%) waren Nebenniereninsuffizienz (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Ermüdung, Ödeme, Erbrechen, Übelkeit, reduzierter Appetit, Diarrhoe, Bauchschmerzen,Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Hypotonie, Hypertension Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, periphere Ödeme, Erhöhung des kortikotropen Hormons (ACTH), Tachykardie und Testosteronanstieg.
• +Die häufigsten in den Phase-III-Zulassungsstudien (C2301 und C2302) mit Isturisa gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW, Inzidenz ≥ 10%) waren Nebenniereninsuffizienz (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Ermüdung, Ödeme, Erbrechen, Übelkeit, reduzierter Appetit, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Hypotonie, Hypertension Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, periphere Ödeme, Erhöhung des kortikotropen Hormons (ACTH), Tachykardie und Testosteronanstieg.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, welcheinklinischen Studien (C2301 und C2302) berichtet wurden, nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitskategorienberuhen auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, welche in klinischen Studien (C2301 und C2302) berichtet wurden, nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien beruhen auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Sehr häufig: NNR-Insuffizienz (54%),ACTH im Blut erhöht (20%)
• +Sehr häufig: NNR-Insuffizienz (54%), ACTH im Blut erhöht (20%)
• -Sehr häufig:Tachykardie(14%)
• -Häufig:verlängerte QT-Dauer im EKG
• +Sehr häufig: Tachykardie (14%)
• +Häufig: verlängerte QT-Dauer im EKG
• -Sehr häufig: Akne (14%), bei Frauen: Hirsutismus (11%),Ausschlag (17%),
• +Sehr häufig: Akne (14%), bei Frauen: Hirsutismus (11%), Ausschlag (17%),
• -Die CYP11B1-Inhibition durch Osilodrostat ist mit einer Akkumulation adrenaler Steroidvorstufen und einer Erhöhung des Testosteronspiegels assoziiert. In einer klinischen Studie zu Osilodrostat stieg der mittlere Testosteronspiegel bei Patientinnen, bei denen dieser zu Studienbeginn im oberen Teil des Normbereichs lag, auf einen Wert oberhalb der Obergrenze des Normbereichs an. Nach Unterbrechung der Behandlung gingen die Anstiege zurück. Der Anstieg desTestosteronspiegels war in einer Subgruppe von Patientinnen mit leichten bis mässig starkausgeprägten Fällen von Hirsutismus oderAkne verbunden.
• -Bei manchen der in den klinischen Studienmit Osilodrostat behandelten Patienten mit Cushing-Syndrom wurden ACTH-Werte beobachtet, die oberhalb des 10-Fachen derObergrenze des Normbereichs lagen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Diese können mit Cortisolwerten unterhalb der Untergrenze des Normbereichs assoziiert sein.
• +Die CYP11B1-Inhibition durch Osilodrostat ist mit einer Akkumulation adrenaler Steroidvorstufen und einer Erhöhung des Testosteronspiegels assoziiert. In einer klinischen Studie zu Osilodrostat stieg der mittlere Testosteronspiegel bei Patientinnen, bei denen dieser zu Studienbeginn im oberen Teil des Normbereichs lag, auf einen Wert oberhalb der Obergrenze des Normbereichs an. Nach Unterbrechung der Behandlung gingen die Anstiege zurück. Der Anstieg des Testosteronspiegels war in einer Subgruppe von Patientinnen mit leichten bis mässig stark ausgeprägten Fällen von Hirsutismus oder Akne verbunden.
• +Bei manchen der in den klinischen Studien mit Osilodrostat behandelten Patienten mit Cushing-Syndrom wurden ACTH-Werte beobachtet, die oberhalb des 10-Fachen der Obergrenze des Normbereichs lagen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Diese können mit Cortisolwerten unterhalb der Untergrenze des Normbereichs assoziiert sein.
• -Die StudieC2301 begann mit einer 26-wöchigen einarmigen, offenen Behandlungsphase mit Osilodrostat. Danach wurden Patienten, welche die Randomisierungskriterien erfüllten, ineiner 8-wöchigen doppelblinden Withdrawal-Phase im Verhältnis 1:1 zu Osilodrostat oder Placebo randomisiert. Dem schloss sich eine weitere 14-wöchige offene Behandlungsphase mit Osilodrostat an.
• -Patienten, bei denen weiterhin ein klinischer Nutzen unter Osilodrostat bestand, konnten in einer offenen, unkontrolliertenVerlängerungsphase weiter teilnehmen bis der letzte Patient Woche 72 erreichte.
• +Die Studie C2301 begann mit einer 26-wöchigen einarmigen, offenen Behandlungsphase mit Osilodrostat. Danach wurden Patienten, welche die Randomisierungskriterien erfüllten, in einer 8-wöchigen doppelblinden Withdrawal-Phase im Verhältnis 1:1 zu Osilodrostat oder Placebo randomisiert. Dem schloss sich eine weitere 14-wöchige offene Behandlungsphase mit Osilodrostat an.
• +Patienten, bei denen weiterhin ein klinischer Nutzen unter Osilodrostat bestand, konnten in einer offenen, unkontrollierten Verlängerungsphase weiter teilnehmen bis der letzte Patient Woche 72 erreichte.
• -Insgesamt wurden 137 erwachsene Patienten in die Studie aufgenommen.Das mittlere Alter der Patienten lag bei 41,2 Jahren, 77% waren Frauen. Bei 96% der Patienten war der Morbus Cushing bereits vorbehandelt; bei 88% war ein chirurgischer Eingriff, bei 75% eine medikamentöse Behandlung erfolgt. Der mUFC-Ausgangsspiegel lag im Mittel bei 1‘006,0 nmol/24h (7 x ULN) und im Median bei 476,4 nmol/24 h (3,5 x ULN).Relevante Komorbiditäten warenHypertonie (68%), Adipositas (30%), Diabetes mellitus (22%) und Osteoporose (28%).
• -Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 2 mg zweimal täglich (BID) Osilodrostat, die während der ersten 12 Wochen schrittweise erhöht werden konnte bis auf maximal 30 mg BID. Randomisiert werden für die Withdrawal-Phase konnten alle Patienten, die in Woche 24 ein mUFC≤ULN aufwiesenund die während Woche 13-24 keine weitere Dosiserhöhung benötigt hatten. 71 Patienten wurden randomisiert (Osilodrostat n=36; Placebo n=35). Dabei wurde stratifiziertnach der in Woche 24 applizierten Dosis (≤5 mg BID vs. >5 mg BID) sowie einer Radiotherapie der Hypophyse in der Anamnese.Patienten, die in Woche 24 nicht die Kriterien für die Randomisierung erfüllten (n=47), setzten die offene Behandlung mit Osilodrostat fort. 19 Patienten brachen die Studie vor Woche 26 ab. 113 Patienten schlossen die Studie bis Woche 48 ab, und 106 Patienten wurden in die Verlängerungsphase aufgenommen. Weitere 8 Patienten brachen die Studie zwischen Woche 48 und Woche 72 ab.
• +Insgesamt wurden 137 erwachsene Patienten in die Studie aufgenommen. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 41,2 Jahren, 77% waren Frauen. Bei 96% der Patienten war der Morbus Cushing bereits vorbehandelt; bei 88% war ein chirurgischer Eingriff, bei 75% eine medikamentöse Behandlung erfolgt. Der mUFC-Ausgangsspiegel lag im Mittel bei 1‘006,0 nmol/24h (7 x ULN) und im Median bei 476,4 nmol/24 h (3,5 x ULN). Relevante Komorbiditäten waren Hypertonie (68%), Adipositas (30%), Diabetes mellitus (22%) und Osteoporose (28%).
• +Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 2 mg zweimal täglich (BID) Osilodrostat, die während der ersten 12 Wochen schrittweise erhöht werden konnte bis auf maximal 30 mg BID. Randomisiert werden für die Withdrawal-Phase konnten alle Patienten, die in Woche 24 ein mUFC≤ULN aufwiesen und die während Woche 13-24 keine weitere Dosiserhöhung benötigt hatten. 71 Patienten wurden randomisiert (Osilodrostat n=36; Placebo n=35). Dabei wurde stratifiziert nach der in Woche 24 applizierten Dosis (≤5 mg BID vs. >5 mg BID) sowie einer Radiotherapie der Hypophyse in der Anamnese. Patienten, die in Woche 24 nicht die Kriterien für die Randomisierung erfüllten (n=47), setzten die offene Behandlung mit Osilodrostat fort. 19 Patienten brachen die Studie vor Woche 26 ab. 113 Patienten schlossen die Studie bis Woche 48 ab, und 106 Patienten wurden in die Verlängerungsphase aufgenommen. Weitere 8 Patienten brachen die Studie zwischen Woche 48 und Woche 72 ab.
• -Haupt-Sekundärendpunkt war dieBewertung der Ansprechrate in Woche 24. Das vollständige Ansprechen war hier definiert als mUFC≤ULN,wobei die Osilodrostat-Dosis nach Woche 12 nicht mehr weiter erhöht worden sein durfte. Patienten, für die in Woche 24 kein mUFC-Wertvorlag, galten als Non-Responder.
• +Haupt-Sekundärendpunkt war die Bewertung der Ansprechrate in Woche 24. Das vollständige Ansprechen war hier definiert als mUFC≤ULN, wobei die Osilodrostat-Dosis nach Woche 12 nicht mehr weiter erhöht worden sein durfte. Patienten, für die in Woche 24 kein mUFC-Wert vorlag, galten als Non-Responder.
• -Im Primärendpunkt fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Osilodrostat gegenüber Placebo.Die vollständige Ansprechrate lag unter Osilodrostat bei 86,1%, unter Placebo bei 29,4% (OR 13,7; 95%-CI 3,7; 53,4).
• +Im Primärendpunkt fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Osilodrostat gegenüber Placebo. Die vollständige Ansprechrate lag unter Osilodrostat bei 86,1%, unter Placebo bei 29,4% (OR 13,7; 95%-CI 3,7; 53,4).
• -Die Analysen ausserhalb des primären und des Haupt-Sekundärendpunktessowie zur Langzeitwirksamkeit wurden ohne Kontrollgruppe und ohne statistische Hypothesen in einem abnehmenden Patientenkollektiv durchgeführt und sind deshalb ausschliesslich deskriptiv. Die vollständige Ansprechrate nach 48 Wochen lag bei 66,4% (95% CI 57,9%; 74,3%), die vollständige Ansprechrate nach 72 Wochen lag bei 62,8% (95% CI 54,1%; 70,9%).
• +Die Analysen ausserhalb des primären und des Haupt-Sekundärendpunktes sowie zur Langzeitwirksamkeit wurden ohne Kontrollgruppe und ohne statistische Hypothesen in einem abnehmenden Patientenkollektiv durchgeführt und sind deshalb ausschliesslich deskriptiv. Die vollständige Ansprechrate nach 48 Wochen lag bei 66,4% (95% CI 57,9%; 74,3%), die vollständige Ansprechrate nach 72 Wochen lag bei 62,8% (95% CI 54,1%; 70,9%).
• -Blutdruck, Körpergewicht und metabolische Parameter (z. B. Nüchternglukose) zeigten unter der Behandlung mit Osilodrostat ebenfalls eine Verbesserung,welche in der Regel während der gesamten Beobachtungsdaueraufrechterhalten werden konnte.
• +Blutdruck, Körpergewicht und metabolische Parameter (z. B. Nüchternglukose) zeigten unter der Behandlung mit Osilodrostat ebenfalls eine Verbesserung, welche in der Regel während der gesamten Beobachtungsdauer aufrechterhalten werden konnte.
• -Im Primärendpunkt fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Osilodrostat gegenüber Placebo. Die vollständige Ansprechrate lag unter Osilodrostat bei 77,1%, unter Placebo bei 8% (OR 43.4; 95%-CI 7.1;343.2).
• -Der Anteil dermitOsilodrostat in beiden Armen kombiniert behandelten Patienten mit vollständiger Ansprechrate(mUFC< ULN)in Woche 36 lag bei 80,9% (95% CI 69,9; 89,1).
• +Im Primärendpunkt fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Osilodrostat gegenüber Placebo. Die vollständige Ansprechrate lag unter Osilodrostat bei 77,1%, unter Placebo bei 8% (OR 43.4; 95%-CI 7.1; 343.2).
• +Der Anteil der mit Osilodrostat in beiden Armen kombiniert behandelten Patienten mit vollständiger Ansprechrate (mUFC< ULN) in Woche 36 lag bei 80,9% (95% CI 69,9; 89,1).
• -Die Wirksamkeit von Osilodrostat wurde auch in einer offenen, unkontrollierten Studie (C1201) an 9 erwachsenen japanischen Patienten mit anderen Ursachen eines Cushing-Syndroms (NNR-Adenom, ACTH-unabhängige makronoduläre Nebennierenhyperplasie oder ektopisches ACTH-Syndrom) untersucht. In Woche 12 (deskriptiver sekundärer Endpunkt ohne statistische Hypothese) wurde bei 6/9 Patienten(66.7%) ein vollständiges Ansprechen (mUFC≤ULN) sowie bei 1/9 Patienten(11.1%) ein partielles Ansprechen (Abnahme des mUFC um ≥50%) beobachtet. In dieser Studie lag die durchschnittliche benötigte mediane Dosis bei 2.1 mg pro Tag (Bereich 1.3-7.5 mg pro Tag).Nach Woche 12 nahmen 3 Patienten weiterhin an der Studie C1201 teil.Somit war die Langzeitexposition begrenzt.
• +Die Wirksamkeit von Osilodrostat wurde auch in einer offenen, unkontrollierten Studie (C1201) an 9 erwachsenen japanischen Patienten mit anderen Ursachen eines Cushing-Syndroms (NNR-Adenom, ACTH-unabhängige makronoduläre Nebennierenhyperplasie oder ektopisches ACTH-Syndrom) untersucht. In Woche 12 (deskriptiver sekundärer Endpunkt ohne statistische Hypothese) wurde bei 6/9 Patienten (66.7%) ein vollständiges Ansprechen (mUFC≤ULN) sowie bei 1/9 Patienten (11.1%) ein partielles Ansprechen (Abnahme des mUFC um ≥50%) beobachtet. In dieser Studie lag die durchschnittliche benötigte mediane Dosis bei 2.1 mg pro Tag (Bereich 1.3-7.5 mg pro Tag).Nach Woche 12 nahmen 3 Patienten weiterhin an der Studie C1201 teil. Somit war die Langzeitexposition begrenzt.
• -Hepatozelluläre Hypertrophie (reversibel) und zytoplasmatische Vakuolisierung (teilweise reversibel) wurden in der Leber von Ratten und Mäusen beobachtet. In Ratten (jedoch nicht in Mäusen oder Hunden) wurden Schilddrüsenhypertrophie/-hyperplasie oder eine Zunahme des Organgewichts beobachtet. Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane waren: follikuläre Degeneration oder prominente Gelbkörper im Eierstock mit Zyklusanomalien (reversibel), Atrophie der Gebärmutter (reversibel)und erhöhtes Eierstockgewicht und vermindertes Gebärmuttergewicht (nicht reversibel) bei Mäusen. Beim Rüden wurden erniedrigte Prostatagewichte (irreversibel) beobachtet.In der Nebennierenrinde wurden Hypertrophie und Vakuolisierung in der Zona fasciculata bei Ratten sowieAtrophie (reversibel) und Vakuolisierung(irreversibel) der Zona glomerulosa bei Hunden beobachtet. Nebennierenveränderungen bei Mäusen waren auf Gewichtszunahmen bei weiblichen Tieren beschränkt. Basierend auf den Langzeitstudien betrug der NOAEL 2 mg/kg/Tag bei Ratten (basierend auf einer 26-wöchigen Studie) und 10 mg/kg/Tag bei Hunden (basierend auf einer 39-wöchigen Studie), was dem 4- bzw. 15-Fachen der erwarteten AUC bei Menschen bei dermaximal empfohlenen Dosis von zweimal täglich 30 mg entspricht.
• +Hepatozelluläre Hypertrophie (reversibel) und zytoplasmatische Vakuolisierung (teilweise reversibel) wurden in der Leber von Ratten und Mäusen beobachtet. In Ratten (jedoch nicht in Mäusen oder Hunden) wurden Schilddrüsenhypertrophie/-hyperplasie oder eine Zunahme des Organgewichts beobachtet. Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane waren: follikuläre Degeneration oder prominente Gelbkörper im Eierstock mit Zyklusanomalien (reversibel), Atrophie der Gebärmutter (reversibel) und erhöhtes Eierstockgewicht und vermindertes Gebärmuttergewicht (nicht reversibel) bei Mäusen. Beim Rüden wurden erniedrigte Prostatagewichte (irreversibel) beobachtet. In der Nebennierenrinde wurden Hypertrophie und Vakuolisierung in der Zona fasciculata bei Ratten sowie Atrophie (reversibel) und Vakuolisierung (irreversibel) der Zona glomerulosa bei Hunden beobachtet. Nebennierenveränderungen bei Mäusen waren auf Gewichtszunahmen bei weiblichen Tieren beschränkt. Basierend auf den Langzeitstudien betrug der NOAEL 2 mg/kg/Tag bei Ratten (basierend auf einer 26-wöchigen Studie) und 10 mg/kg/Tag bei Hunden (basierend auf einer 39-wöchigen Studie), was dem 4- bzw. 15-Fachen der erwarteten AUC bei Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von zweimal täglich 30 mg entspricht.
• -Bei Ratten trat bei Dosierungen von ≥5 mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie erhöhte Fruchtwassermenge auf. Eine erhöhte Zahl abgestorbener Embryonen und Foeten, eine verminderte Anzahllebensfähiger Foeten, ein vermindertes Gewicht der Foeten, äussere Missbildungen sowie viszerale und skelettale Variationen der Foeten traten bei Dosierungen von 50 mg/kg/Tag auf. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für maternale und embryo-foetale Toxizität wurde als 0,5 bzw. 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,5 und 9-fach jenewar, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
• -Bei Kaninchen traten bei Dosierungen von 10 mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie embryo-foetale Toxizität (erhöhte Resorption und verminderte Anzahl lebensfähiger Foeten) auf. Der NOAEL für maternale und embryo-foetale Toxizität wurde als 3 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,6-fach jenewar, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
• -In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden Dystokien und verzögerte Geburten bei weiblichen Ratten bei 20 mg/kg/Tag beobachtet. Nach dem Absetzen vom Muttertier zeigten die männlichen Jungtiere bei 5 mg/kg/Tag ein leicht reduziertes Körpergewicht und eine geringgradig verminderte Nahrungsaufnahme. Ansonsten wurden bei den Nachkommen keine Effekte auf die Verhaltens-, Entwicklungs- oder Fortpflanzungsparameter der Tiere festgestellt. Der NOAEL für die Muttertiere und den Nachwuchs wurde als 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 10-fach jenewar, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
• +Bei Ratten trat bei Dosierungen von ≥5 mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie erhöhte Fruchtwassermenge auf. Eine erhöhte Zahl abgestorbener Embryonen und Foeten, eine verminderte Anzahl lebensfähiger Foeten, ein vermindertes Gewicht der Foeten, äussere Missbildungen sowie viszerale und skelettale Variationen der Foeten traten bei Dosierungen von 50 mg/kg/Tag auf. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für maternale und embryo-foetale Toxizität wurde als 0,5 bzw. 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,5 und 9-fach jene war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
• +Bei Kaninchen traten bei Dosierungen von 10 mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie embryo-foetale Toxizität (erhöhte Resorption und verminderte Anzahl lebensfähiger Foeten) auf. Der NOAEL für maternale und embryo-foetale Toxizität wurde als 3 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,6-fach jene war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
• +In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden Dystokien und verzögerte Geburten bei weiblichen Ratten bei 20 mg/kg/Tag beobachtet. Nach dem Absetzen vom Muttertier zeigten die männlichen Jungtiere bei 5 mg/kg/Tag ein leicht reduziertes Körpergewicht und eine geringgradig verminderte Nahrungsaufnahme. Ansonsten wurden bei den Nachkommen keine Effekte auf die Verhaltens-, Entwicklungs- oder Fortpflanzungsparameter der Tiere festgestellt. Der NOAEL für die Muttertiere und den Nachwuchs wurde als 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 10-fach jene war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.