• -Ravulizumab muss von medizinischem Fachpersonal und unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen,Nierenerkrankungen, neuromuskulärenoder neuroinflammatorischen Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden.
• +Ravulizumab muss von medizinischem Fachpersonal und unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, Nierenerkrankungen, neuromuskulären oder neuroinflammatorischen Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden.
• -Abkürzungen: IVIg = intravenösesImmunglobulin, kg = Kilogramm, PE = Plasmaaustausch, PP = Plasmapherese
• +Abkürzungen: IVIg = intravenöses Immunglobulin, kg = Kilogramm, PE = Plasmaaustausch, PP = Plasmapherese
• -Bei Patienten mit PNH, aHUS, gMGoder NMOSD im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Hinweise vor, dass bei der Behandlung von geriatrischen Patienten besondere Vorsichtsmassnahmen notwendig sind. Es liegen jedoch nur begrenzte Erfahrungen zu Ravulizumab bei älteren Patienten mit PNH, aHUS oder NMOSD vor.
• +Bei Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Hinweise vor, dass bei der Behandlung von geriatrischen Patienten besondere Vorsichtsmassnahmen notwendig sind. Es liegen jedoch nur begrenzte Erfahrungen zu Ravulizumab bei älteren Patienten mit PNH, aHUS oder NMOSD vor.
• -Tabelle 3: Körpergewichtsbasiertes Dosierungsschema von Ravulizumab bei Kindern undJugendlichen unter 40 kg mit PNH oder aHUS
• -Körpergewicht (kg) Initialdosis(mg) Erhaltungsdosis(mg)* Dosierungsintervall
• -≥ 10 bis < 20 600 600 Alle 4 Wochen
• -≥ 20 bis < 30 900 2.100 Alle 8 Wochen
• -≥ 30 bis < 40 1200 2.700 Alle 8 Wochen
• +Tabelle 3: Körpergewichtsbasiertes Dosierungsschema von Ravulizumab bei Kindern und Jugendlichen unter 40 kg mit PNH oder aHUS
• +Körpergewicht (kg) Initialdosis (mg) Erhaltungsdosis (mg)* Dosierungsintervall
• +≥ 10 bis < 20 600 600 Alle 4 Wochen
• +≥ 20 bis < 30 900 2.100 Alle 8 Wochen
• +≥ 30 bis < 40 1200 2.700 Alle 8 Wochen
• -Tabelle 4: Infusionsrate für Dosen von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentratzur Herstellung einer Infusionslösung
• +Tabelle 4: Infusionsrate für Dosen von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• - InfusionMinuten (mg) InfusionMinuten
• + Infusion Minuten (mg) Infusion Minuten
• -Körpergewicht (kg)a Ergänzungsdosisb (mg) Mindestdauer der InfusionMinuten (Stunden)
• +Körpergewicht (kg)a Ergänzungsdosisb (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden)
• -UltomirisKonzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird in 30 ml-Durchstechflaschen (10 mg/ml) angeboten undmuss auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnt werden. Nach der Verdünnung wird Ultomirisals intravenöse Infusion mittels Spritzenpumpe oder Infusionspumpe über einen Mindestzeitraum von 22 bis 194 Minuten(0,4 bis 3,3 Stunden), abhängig vom Körpergewicht, gegeben (siehe nachstehende Tabellen6 und 7).
• -Tabelle 6: Infusionsrate für Dosen von Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einerInfusionslösung
• +Ultomiris Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird in 30 ml-Durchstechflaschen (10 mg/ml) angeboten und muss auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnt werden. Nach der Verdünnung wird Ultomiris als intravenöse Infusion mittels Spritzenpumpe oder Infusionspumpe über einen Mindestzeitraum von 22 bis 194 Minuten (0,4 bis 3,3 Stunden), abhängig vom Körpergewicht, gegeben (siehe nachstehende Tabellen 6 und 7).
• +Tabelle 6: Infusionsrate für Dosen von Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• - InfusionMinuten InfusionMinuten
• + Infusion Minuten Infusion Minuten
• -Tabelle 7: Infusionsrate für Ergänzungsdosen von Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einerInfusionslösung
• -Körpergewicht (kg)a Ergänzungsdosisb (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden)
• +Tabelle 7: Infusionsrate für Ergänzungsdosen von Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Körpergewicht (kg)a Ergänzungsdosisb (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden)
• -bSiehe Tabelle 2 zur Auswahl der Ergänzungsdosis von Ravulizumab
• +b Siehe Tabelle 2 zur Auswahl der Ergänzungsdosis von Ravulizumab
• -Die Verabreichung von Ravulizumab kann zu systemischen infusionsbedingten Reaktionensowie zu allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie führen (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen).
• -In klinischen Prüfungen kam es häufig (1%)zu Infusionsbedingten Reaktionen. Diese Reaktionen waren leicht bis mittelschwer und vorübergehend, (einschliesslich Schmerzen im unteren Rückenbereich,Bauchschmerzen, Muskelkrämpfe, Abfall des Blutdrucks, Blutdruckanstieg, Muskelstarre, Gliederbeschwerden, Arzneimittelüberempfindlichkeit (allergische Reaktion), Dysgeusie (Geschmacksstörung) und Benommenheit. Im Falle einer systemischen infusionsbedingten Reaktion, wenn Anzeichen einer kardiovaskulären Instabilität oder einer Beeinträchtigung der Atmung auftreten, sollte die Verabreichung von Ravulizumab unterbrochen und es sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• +Die Verabreichung von Ravulizumab kann zu systemischen infusionsbedingten Reaktionen sowie zu allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie führen (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen).
• +In klinischen Prüfungen kam es häufig (1 %) zu Infusionsbedingten Reaktionen. Diese Reaktionen waren leicht bis mittelschwer und vorübergehend, (einschliesslich Schmerzen im unteren Rückenbereich, Bauchschmerzen, Muskelkrämpfe, Abfall des Blutdrucks, Blutdruckanstieg, Muskelstarre, Gliederbeschwerden, Arzneimittelüberempfindlichkeit (allergische Reaktion), Dysgeusie (Geschmacksstörung) und Benommenheit. Im Falle einer systemischen infusionsbedingten Reaktion, wenn Anzeichen einer kardiovaskulären Instabilität oder einer Beeinträchtigung der Atmung auftreten, sollte die Verabreichung von Ravulizumab unterbrochen und es sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• -Wenn die Behandlung mit Ravulizumab bei Patienten mit PNH abgesetzt wird, sollten sie auf Anzeichen und Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse engmaschig überwacht werden. Eine schwere Hämolyse ist an erhöhten LDH (Lactatdehydrogenase)-Werten in Verbindung mit Folgendem erkennbar: plötzliche Verkleinerung des PNH-Klons oderplötzliche Abnahme des Hämoglobins oder erneutes Auftreten von Symptomen wie Ermüdung/Fatigue, Hämoglobinurie, Abdominalschmerz, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), einem schwerwiegenden unerwünschten vaskulären Ereignis (einschliesslich Thrombose), Dysphagie oder Erektionsstörung. Patienten, bei denen die Therapie mit Ravulizumab abgesetzt wird, sollten mindestens 16 Wochen lang überwacht werden, damit Hämolysen und andere Reaktionen erkannt werden können. Wenn nach Absetzen Anzeichen oder Symptome einer Hämolyse auftreten, einschliesslich erhöhter LDH-Werte, sollte eine erneute Anwendung von Ravulizumab in Betracht gezogen werden.
• +Wenn die Behandlung mit Ravulizumab bei Patienten mit PNH abgesetzt wird, sollten sie auf Anzeichen und Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse engmaschig überwacht werden. Eine schwere Hämolyse ist an erhöhten LDH (Lactatdehydrogenase)-Werten in Verbindung mit Folgendem erkennbar: plötzliche Verkleinerung des PNH-Klons oder plötzliche Abnahme des Hämoglobins oder erneutes Auftreten von Symptomen wie Ermüdung/Fatigue, Hämoglobinurie, Abdominalschmerz, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), einem schwerwiegenden unerwünschten vaskulären Ereignis (einschliesslich Thrombose), Dysphagie oder Erektionsstörung. Patienten, bei denen die Therapie mit Ravulizumab abgesetzt wird, sollten mindestens 16 Wochen lang überwacht werden, damit Hämolysen und andere Reaktionen erkannt werden können. Wenn nach Absetzen Anzeichen oder Symptome einer Hämolyse auftreten, einschliesslich erhöhter LDH-Werte, sollte eine erneute Anwendung von Ravulizumab in Betracht gezogen werden.
• -Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösungenthält die Höchstdosis dieses Arzneimittels 2,65 g Natrium pro 720 ml, entsprechend 133 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung enthält die Höchstdosis dieses Arzneimittels 2,65 g Natrium pro 720 ml, entsprechend 133 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Frauen im gebährfähigen Altermüssen während und bis zu 8 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• +Frauen im gebährfähigen Alter müssen während und bis zu 8 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Das Sicherheitsprofil von Ultomiris basiert auf noch laufenden und abgeschlossenen klinischen Studienmit insgesamt 804 Patienten, die mit Ultomiris behandelt wurden.Die häufigsten Nebenwirkungen von Ravulizumab sind Kopfschmerz (28,2 %), Infektion der oberen Atemwege (19,9 %), Nasopharyngitis (19,5 %), Diarrhö (16,9 %), Fieber (16,4 %), Übelkeit (13,7 %), Arthralgie (13,2 %), Ermüdung/Fatigue (13,1 %), Rückenschmerzen (12,6 %), Abdominalschmerzen (11,8 %) und Schwindelgefühl (10,1 %). Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Meningokokkeninfektion (0,7 %) einschliesslich Meningokokken-Sepsis, Meningokokken-Enzephalitis und Meningokokkeninfektion (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) und disseminierte Gonokokkeninfektion (0,1 %).
• +Das Sicherheitsprofil von Ultomiris basiert auf noch laufenden und abgeschlossenen klinischen Studien mit insgesamt 804 Patienten, die mit Ultomiris behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen von Ravulizumab sind Kopfschmerz (28,2 %), Infektion der oberen Atemwege (19,9 %), Nasopharyngitis (19,5 %), Diarrhö (16,9 %), Fieber (16,4 %), Übelkeit (13,7 %), Arthralgie (13,2 %), Ermüdung/Fatigue (13,1 %), Rückenschmerzen (12,6 %), Abdominalschmerzen (11,8 %) und Schwindelgefühl (10,1 %). Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Meningokokkeninfektion (0,7 %) einschliesslich Meningokokken-Sepsis, Meningokokken-Enzephalitis und Meningokokkeninfektion (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) und disseminierte Gonokokkeninfektion (0,1 %).
• -In Tabelle 8 sind die Nebenwirkungen aus klinischen Studiensowie aus Beobachtungen nach Markteinführung aufgeführt.
• -Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA-Datenbank und Häufigkeit gemäss der folgendenKonvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradaufgeführt.
• +In Tabelle 8 sind die Nebenwirkungen aus klinischen Studien sowie aus Beobachtungen nach Markteinführung aufgeführt.
• +Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA-Datenbank und Häufigkeit gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -MedDRA-Systemorganklasse Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < Gelegentlich (≥
• - 1/10) 1/1.000, < 1/100)
• +MedDRA-Systemorganklasse Sehr häufig (≥ Häufig (≥ 1/100, < Gelegentlich (≥ 1/1.000,
• + 1/10) 1/10) < 1/100)
• - Erkrankungen oberen Atemwege, a, disseminierteGonokokk
• - Nasopharyngitis eninfektion b
• -Erkrankungen des Überempfindlichkeit d Anaphylaktische
• -Immunsystems Reaktion c,
• -Erkrankungen des KopfschmerzSchwindel
• -Nervensystems gefühl
• + Erkrankungen oberen Atemwege, a, disseminierte
• + Nasopharyngitis Gonokokkeninfektion b
• +Erkrankungen des Überempfindlichkeit d Anaphylaktische Reaktion
• +Immunsystems c,
• +Erkrankungen des Kopfschmerz Schwinde
• +Nervensystems lgefühl
• -Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen
• +Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen
• -bGonokokkeninfektion umfasst disseminierte Gonokokkeninfektion
• +b Gonokokkeninfektion umfasst disseminierte Gonokokkeninfektion
• -Die Impfung verringert zwar das Risiko von Meningokokkeninfektionen, schliesst es jedoch nicht vollständig aus. In klinischen Studien entwickelten < 1% derPatienten während der Behandlung mit Ravulizumab schwere Meningokokkeninfektionen. Alle waren erwachsene und geimpfte Patienten mit PNH oder NMOSD. Beachten Sie den Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" bzgl. Informationen zur Vorbeugung und zur Behandlung bei Verdacht auf Meningokokkeninfektion. Meningokokkeninfektionen zeigten sich bei mit Ravulizumab-behandelten Patienten als Meningokokken-Sepsis und -Enzephalitis. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Meningokokken-Septikämie sowie über die Notwendigkeit einer unverzüglichen ärztlichen Behandlung informiert werden.
• +Die Impfung verringert zwar das Risiko von Meningokokkeninfektionen, schliesst es jedoch nicht vollständig aus. In klinischen Studien entwickelten < 1% der Patienten während der Behandlung mit Ravulizumab schwere Meningokokkeninfektionen. Alle waren erwachsene und geimpfte Patienten mit PNH oder NMOSD. Beachten Sie den Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" bzgl. Informationen zur Vorbeugung und zur Behandlung bei Verdacht auf Meningokokkeninfektion. Meningokokkeninfektionen zeigten sich bei mit Ravulizumab-behandelten Patienten als Meningokokken-Sepsis und -Enzephalitis. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Meningokokken-Septikämie sowie über die Notwendigkeit einer unverzüglichen ärztlichen Behandlung informiert werden.
• -Die Behandlung mit jedem therapeutischen Protein kann eine Immunreaktion induzieren. In Studien mit erwachsenen PNH-Patienten (N = 475), in einer Studie an Kindern und Jugendlichen mit PNH (N = 13),in Studien bei aHUS (N = 89), in einer Studie bei gMG (N=86)und in einer Studie bei NMOSD (N = 58) wurde im Zusammenhang mit Ravulizumab nur über zwei Fälle (0,3%) mit Bildung von therapiebedingten Anti-Wirkstoff-Antikörpern berichtet (1 erwachsener PNH-Patient und 1 erwachsener aHUS-Patient). Diese Anti-Wirkstoff-Antikörper waren transient und niedrig-titrig und korrelierten nicht mit dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen.
• +Die Behandlung mit jedem therapeutischen Protein kann eine Immunreaktion induzieren. In Studien mit erwachsenen PNH-Patienten (N = 475), in einer Studie an Kindern und Jugendlichen mit PNH (N = 13), in Studien bei aHUS (N = 89), in einer Studie bei gMG (N=86) und in einer Studie bei NMOSD (N = 58) wurde im Zusammenhang mit Ravulizumab nur über zwei Fälle (0,3 %) mit Bildung von therapiebedingten Anti-Wirkstoff-Antikörpern berichtet (1 erwachsener PNH-Patient und 1 erwachsener aHUS-Patient). Diese Anti-Wirkstoff-Antikörper waren transient und niedrig-titrig und korrelierten nicht mit dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen.
• -Nach der Ravulizumab-Behandlung wurde sowohl bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PNH als auch bei mit Eculizumabvorbehandelten Patienten mit PNH in Phase-3-Studien eine sofortige, vollständige und anhaltende Hemmung von freiem Serum-C5 (Konzentration von < 0,5 µg/ml) am Ende der ersten Infusion beobachtet und über den gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten, und zwar bei allen Patienten. Eine sofortige und vollständige Hemmung von freiem C5 im Serum wurde auch bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit aHUS, bei erwachsenen Patienten mit gMGund bei erwachsenen Patienten mit NMOSD am Ende der ersten Infusion und während des 26wöchigen Behandlungszeitraums beobachtet.
• -Umfang und Dauer des pharmakodynamischen Ansprechens bei Patienten mit PNH, aHUS, gMGoder NMOSD waren bei Ravulizumab expositionsabhängig.Konzentrationen von freiem C5 von weniger als 0,5 µg/ml korrelierten mit einer maximalen intravasalen Hämolysekontrolle und einer vollständigen Hemmung des terminalen Komplements. Bei gMG führt die Aktivierung des terminalen Komplements zu MAC-Ablagerungen an den neuromuskulären Verbindungsstellen und zu einer Beeinträchtigung der neuromuskulären Übertragung.Bei NMOSD führt eine durch Autoantikörper gegen AQP4 verursachte unkontrollierte Aktivierung des terminalen Komplements zur Entstehung der MAC- und C5a-abhängigen Entzündung, die Astrozytennekrose und eine erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke sowie die Schädigung der umgebenden Gliazellen und Neuronenzur Folge hat.
• +Nach der Ravulizumab-Behandlung wurde sowohl bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PNH als auch bei mit Eculizumab vorbehandelten Patienten mit PNH in Phase-3-Studien eine sofortige, vollständige und anhaltende Hemmung von freiem Serum-C5 (Konzentration von < 0,5 µg/ml) am Ende der ersten Infusion beobachtet und über den gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten, und zwar bei allen Patienten. Eine sofortige und vollständige Hemmung von freiem C5 im Serum wurde auch bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit aHUS, bei erwachsenen Patienten mit gMG und bei erwachsenen Patienten mit NMOSD am Ende der ersten Infusion und während des 26wöchigen Behandlungszeitraums beobachtet.
• +Umfang und Dauer des pharmakodynamischen Ansprechens bei Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD waren bei Ravulizumab expositionsabhängig. Konzentrationen von freiem C5 von weniger als 0,5 µg/ml korrelierten mit einer maximalen intravasalen Hämolysekontrolle und einer vollständigen Hemmung des terminalen Komplements. Bei gMG führt die Aktivierung des terminalen Komplements zu MAC-Ablagerungen an den neuromuskulären Verbindungsstellen und zu einer Beeinträchtigung der neuromuskulären Übertragung. Bei NMOSD führt eine durch Autoantikörper gegen AQP4 verursachte unkontrollierte Aktivierung des terminalen Komplements zur Entstehung der MAC- und C5a-abhängigen Entzündung, die Astrozytennekrose und eine erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke sowie die Schädigung der umgebenden Gliazellen und Neuronen zur Folge hat.
• -Tabelle 9: Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor nicht mitKomplementinhibitoren behandelten Patienten
• +Tabelle 9: Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten
• -Alter (in Jahren) bei PNH-Diagnose Mittelwert (SD)Media 37,9 (14,90) 34,015; 39,6 (16,65) 36,513;
• - nMin.; Max. 81 82
• -Alter (in Jahren) bei der ersten Mittelwert (SD)Media 44,8 (15,16) 43,018; 46,2 (16,24) 45,018;
• -Infusion in der Studie nMin.; Max. 83 86
• -Geschlecht (n, %) männlichweiblich 65 (52,0)60 (48,0) 69 (57,0)52 (43,0)
• +Alter (in Jahren) bei PNH-Diagnose Mittelwert (SD) 37,9 (14,90) 34,0 39,6 (16,65) 36,5
• + Median Min.; Max. 15; 81 13; 82
• +Alter (in Jahren) bei der ersten Mittelwert (SD) 44,8 (15,16) 43,0 46,2 (16,24) 45,0
• +Infusion in der Studie Median Min.; Max. 18; 83 18; 86
• +Geschlecht (n, %) männlich weiblich 65 (52,0) 60 (48,0) 69 (57,0) 52 (43,0)
• -Abbildung 1: Analyse der koprimären und sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten)
• +Abbildung 1: Analyse der koprimären und sekundären Endpunkte – Full Analysis Set  (Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten)
• -Hinweis: LDH=  Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.
• +Hinweis: LDH =  Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.
• -Tabelle 10:  Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten
• +Tabelle 10:  Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor mit Eculizumab  behandelten Patienten
• -Alter (in Jahren) bei PNH-Diagnose Mittelwert (SD)Media 34,1 (14,41)32,06, 36,8 (14,14)35,011,
• - nMin., Max. 73 74
• -Alter (in Jahren) bei der ersten Mittelwert (SD)Media 46,6 (14,41)45,018, 48,8 (13,97)49,023,
• -Infusion in der Studie nMin., Max. 79 77
• -Geschlecht (n, %) männlichweiblich 50 (51,5)47 (48,5) 48 (49,0)50 (51,0)
• +Alter (in Jahren) bei PNH-Diagnose Mittelwert (SD) 34,1 (14,41) 32,0 36,8 (14,14) 35,0
• + Median Min., Max. 6, 73 11, 74
• +Alter (in Jahren) bei der ersten Mittelwert (SD) 46,6 (14,41) 45,0 48,8 (13,97) 49,0
• +Infusion in der Studie Median Min., Max. 18, 79 23, 77
• +Geschlecht (n, %) männlich weiblich 50 (51,5) 47 (48,5) 48 (49,0) 50 (51,0)
• -b Die Kategorie „Sonstige“umfasste Neutropenie, Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Thrombopenie sowie eine Reihe weiterer Symptome und Erkrankungen.
• +b Die Kategorie „Sonstige“ umfasste Neutropenie, Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Thrombopenie sowie eine Reihe weiterer Symptome und Erkrankungen.
• -Abbildung 2: Analyse des primären und der sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten)
• +Abbildung 2: Analyse des primären und der sekundären Endpunkte – Full Analysis Set  (Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten)
• -Hinweis: LDH=  Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall.
• +Hinweis: LDH =  Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall.
• -Parameter Statistik Ravulizumab(N = 56)
• -Alter bei Erstinfusion (Jahre) Mittel (SD)Min., Max. 42,2 (14,98)19,5; 76,6
• -Geschlecht Männlich n (%) 19 (33,9)
• -Ethnie a Asiatisch Weißhäutig Sonstige n (%) 15 (26,8)29 (51,8)12 (21,4)
• -Transplantation in der Vorgeschichte n (%) 8 (14,3)
• -Thrombozyten (109/l) im Blut nMedian (Min., Max.) 5695,25 (18; 473)
• -Hämoglobin (g/l) im Blut nMedian (Min., Max.) 5685,00 (60,5; 140)
• -LDH (U/l) im Serum nMedian (Min., Max.) 56508,00 (229,5; 3249)
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) n (%)Median (Min., Max.) 5510,00 (4; 80)
• -Dialyse-Patienten N (%) 29 (51,8)
• -Patientinnen post partum N (%) 8 (14,3)
• +Parameter Statistik Ravulizumab(N = 56)
• +Alter bei Erstinfusion (Jahre) Mittel (SD) Min., Max. 42,2 (14,98) 19,5; 76,6
• +Geschlecht Männlich n (%) 19 (33,9)
• +Ethnie a Asiatisch Weißhäutig n (%) 15 (26,8) 29 (51,8) 12
• +Sonstige (21,4)
• +Transplantation in der Vorgeschichte n (%) 8 (14,3)
• +Thrombozyten (109/l) im Blut n Median (Min., Max.) 56 95,25 (18; 473)
• +Hämoglobin (g/l) im Blut n Median (Min., Max.) 56 85,00 (60,5; 140)
• +LDH (U/l) im Serum n Median (Min., Max.) 56 508,00 (229,5; 3249)
• +eGFR (ml/min/1,73 m2) n (%) Median (Min., 55 10,00 (4; 80)
• + Max.)
• +Dialyse-Patienten N (%) 29 (51,8)
• +Patientinnen post partum N (%) 8 (14,3)
• -Der primäre Endpunkt war das vollständige Ansprechen der TMA während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, belegt durch eine Normalisierung der hämatologischen Parameter (Thrombozytenzahl ≥ 150 x 109/l und LDH ≤ 246 U/l) und eine Verbesserung des Serumkreatinins um ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert.Die Patienten mussten jedes Kriterium für ein vollständiges Ansprechen der TMA bei 2 verschiedenen Beurteilungen im Abstand von mindestens 4 Wochen (28 Tagen) und bei jeder zwischenzeitlichen Messung erfüllen.
• +Der primäre Endpunkt war das vollständige Ansprechen der TMA während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, belegt durch eine Normalisierung der hämatologischen Parameter (Thrombozytenzahl ≥ 150 x 109/l und LDH ≤ 246 U/l) und eine Verbesserung des Serumkreatinins um ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten mussten jedes Kriterium für ein vollständiges Ansprechen der TMA bei 2 verschiedenen Beurteilungen im Abstand von mindestens 4 Wochen (28 Tagen) und bei jeder zwischenzeitlichen Messung erfüllen.
• -Tabelle 12: Analyse des vollständigen Ansprechens der TMA und der Komponenten des  vollständigen Ansprechens der TMA während des 26wöchigen Zeitraums    für die Erstbeurteilung (ALXN1210aHUS-311)
• +Tabelle 12: Analyse des vollständigen Ansprechens der TMA und der Komponenten des   vollständigen Ansprechens der TMA während des 26wöchigen Zeitraums    für die Erstbeurteilung (ALXN1210aHUS-311)
• -Parameter Studie ALXN1210-aHUS
• - -311(N = 56)
• -Hämatologische Parameter bei TMA, Tag Beobachteter Wert Veränderung gegenüber dem
• -183Thrombozyten (109/L) im BlutMittelwert (n = 48) 237,96 Ausgangswert (n = 48)
• -(SD)MedianLDH (U/l) im SerumMittelwert (73,528)232,00 114,79 (105,568)125,00
• -(SD)Median 194,46 (58,099)176,5 -519,83 (572,467)-310,75
• - 0
• -Anstieg des Hämoglobins um ≥ 20 g/l gegenüber 40/560,714 (0,587;
• -dem Ausgangswert mit einem bestätigenden 0,842)
• -Ergebnis bis zum Ende des Zeitraums für die
• -Erstbeurteilungm/n Anteil (95 %-KI)**
• -Veränderung des CKD-Stadiums gegenüber dem 32/470,681 (0,529;
• -Ausgangswert, Tag 183Verbesserungam/nAnteil (95 0,809) 2/130,154
• -%-KI)*Verschlechterungbm/nAnteil (95 %-KI)* (0,019; 0,454)
• -eGFR (ml/min/1,73 m2), Tag 183 Mittelwert Beobachteter Wert Veränderung gegenüber dem
• -(SD)Median (n = 48) 51,83 Ausgangswert (n = 47)34,80
• - (39,162)40,00 (35,454)29,00
• +Parameter Studie ALXN1210-aHUS-
• + 311 (N = 56)
• +Hämatologische Parameter bei TMA, Tag 183 Beobachteter Wert (n Veränderung gegenüber dem
• +Thrombozyten (109/L) im Blut Mittelwert (SD) = 48) 237,96 Ausgangswert (n = 48)
• +Median LDH (U/l) im Serum Mittelwert (SD) (73,528) 232,00 114,79 (105,568) 125,00
• +Median 194,46 (58,099) -519,83 (572,467) -310,75
• + 176,50
• +Anstieg des Hämoglobins um ≥ 20 g/l gegenüber 40/56 0,714 (0,587;
• +dem Ausgangswert mit einem bestätigenden 0,842)
• +Ergebnis bis zum Ende des Zeitraums für die
• +Erstbeurteilung m/n Anteil (95 %-KI)**
• +Veränderung des CKD-Stadiums gegenüber dem 32/47 0,681 (0,529;
• +Ausgangswert, Tag 183 Verbesserunga m/n 0,809) 2/13 0,154
• +Anteil (95 %-KI)* Verschlechterungb m/n (0,019; 0,454)
• +Anteil (95 %-KI)*
• +eGFR (ml/min/1,73 m2), Tag 183 Mittelwert Beobachteter Wert (n Veränderung gegenüber dem
• +(SD) Median = 48) 51,83 Ausgangswert (n = 47)
• + (39,162) 40,00 34,80 (35,454) 29,00
• -Parameter Statistik Placebo(N = 89) Ravulizumab(N = 86)
• +Parameter Statistik Placebo (N = 89) Ravulizumab (N = 86)
• -QMG-Ausgangsscore Mittel (SD)(Min., 14,5 (5,26)(2,0; 14,8 (5,21)(6,0;
• +QMG-Ausgangsscore Mittel (SD) (Min., 14,5 (5,26) (2,0; 14,8 (5,21) (6,0;
• -MGFA-Klassifikation zu n (%) 39 (44)45 (51)5 (6) 39 (45)41 (48)6 (7)
• -Studienbeginn Klasse II (leichte
• +MGFA-Klassifikation zu n (%) 39 (44) 45 (51) 5 39 (45) 41 (48) 6
• +Studienbeginn Klasse II (leichte (6) (7)
• -er Therapienb bei Studieneintritt0 (52,8) (41,9)
• -1≥ 2
• +er Therapienb bei Studieneintritt (52,8) (41,9)
• +0 1 ≥ 2
• -Wirksamkeits-endpunk Placebo(N = 89)LS- Ravulizumab(N = Statistik für den Behandlungs-effekt p-Wert(mit Mixed
• -te in Woche 26 Mittelwert (SEM) 86)LS-Mittelwert Vergleich (95 %-KI) Effect Repeated
• +Wirksamkeits-endpunk Placebo (N = 89) Ravulizumab (N = Statistik für den Behandlungs-effekt p-Wert (mit Mixed
• +te in Woche 26 LS- Mittelwert (SEM) 86) LS-Mittelwert Vergleich (95 %-KI) Effect Repeated
• -Die Wirksamkeit von Ravulizumab bei erwachsenen NMOSD-Patienten mit positiven Anti-AQP4-Antikörpernwurde in einer globalen offenen Studie ALXN1210-NMO-307 untersucht.
• -In Studie ALXN1210-NMO-307 wurden 58 erwachsene NMOSD-Patienten mit positivem Serumtest auf Anti-AQP4-Antikörper, mindestens 1 Schub in den letzten12 Monaten vor dem Screeningszeitraum sowie einem Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score von ≤ 7 eingeschlossen. Eine vorherige Behandlung mit immunsuppressiven Therapien (IST) war für die Aufnahme in die Studie nicht erforderlich und 51,7 % der Patienten erhielten eine Monotherapie mit Ravulizumab.Patienten, die eine etablierte IST (d. h. Kortikosteroide, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Tacrolimus) erhielten, durften mit der Anforderung einer gleichbleibenden Dosierung bis zum Erreichen von Woche 106 der Studie, die Therapie in Kombination mit Ravulizumab fortsetzen. Darüber hinaus war eine Soforttherapie zur Rückfallbehandlung (einschliesslich hochdosierter Kortikosteroide, PE/PP und IVIg) erlaubt, falls ein Patient während der Studie einen Schub zeigte.
• -Eingeschlossene Patienten waren im Median 47.4 (18-74) Jahre alt und vorwiegend weiblich (90%). Das mediane Alter bei der ersten klinischen Manifestation der NMOSD war 42.5 Jahre, zwischen 16 bis 73 Jahre.Die Merkmale zu Studienbeginn sind in Tabelle 17 dargestellt.
• -Table 17: Krankheitsanamnese und Ausgangscharakteristikain Studie ALXN1210-NMO-307
• +Die Wirksamkeit von Ravulizumab bei erwachsenen NMOSD-Patienten mit positiven Anti-AQP4-Antikörpern wurde in einer globalen offenen Studie ALXN1210-NMO-307 untersucht.
• +In Studie ALXN1210-NMO-307 wurden 58 erwachsene NMOSD-Patienten mit positivem Serumtest auf Anti-AQP4-Antikörper, mindestens 1 Schub in den letzten 12 Monaten vor dem Screeningszeitraum sowie einem Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score von ≤ 7 eingeschlossen. Eine vorherige Behandlung mit immunsuppressiven Therapien (IST) war für die Aufnahme in die Studie nicht erforderlich und 51,7 % der Patienten erhielten eine Monotherapie mit Ravulizumab. Patienten, die eine etablierte IST (d. h. Kortikosteroide, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Tacrolimus) erhielten, durften mit der Anforderung einer gleichbleibenden Dosierung bis zum Erreichen von Woche 106 der Studie, die Therapie in Kombination mit Ravulizumab fortsetzen. Darüber hinaus war eine Soforttherapie zur Rückfallbehandlung (einschliesslich hochdosierter Kortikosteroide, PE/PP und IVIg) erlaubt, falls ein Patient während der Studie einen Schub zeigte.
• +Eingeschlossene Patienten waren im Median 47.4 (18-74) Jahre alt und vorwiegend weiblich (90%). Das mediane Alter bei der ersten klinischen Manifestation der NMOSD war 42.5 Jahre, zwischen 16 bis 73 Jahre. Die Merkmale zu Studienbeginn sind in Tabelle 17 dargestellt.
• +Table 17: Krankheitsanamnese und Ausgangscharakteristika in Studie ALXN1210-NMO-307
• -Abkürzungen: ARR = annualized relapse rate; EDSS = Expanded Disability Status Scale; HAI = Hauser Ambulation Index; IST = immunsuppressiveTherapie; Max.= maximum; Min.= minimum; NMOSD = Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen; SD = Standardabweichung (standard deviation). 
• -Der primäre Endpunkt der Studie ALXN1210-NMO-307 war die Zeit bis zum ersten in der Studie aufgetretenen Schub, der von einem unabhängigen Entscheidungsgremium bestätigt wurde.Bei den mit Ravulizumab behandelten Patienten wurde während des primären Behandlungszeitraums kein festgestellter Schub in der Studie beobachtet. Alle mit Ravulizumab behandelten Patienten waren während der medianen Nachbeobachtungszeit von 90,93 Wochen schubfrei. Die mit Ravulizumab behandelten Patienten zeigten konsistentes schubfreies Ergebnis hinsichtlich des primären Endpunkts mit oder ohne begleitender IST-Behandlung.
• +Abkürzungen: ARR = annualized relapse rate; EDSS = Expanded Disability Status Scale; HAI = Hauser Ambulation Index; IST = immunsuppressive Therapie; Max. = maximum; Min. = minimum; NMOSD = Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen; SD = Standardabweichung (standard deviation). 
• +Der primäre Endpunkt der Studie ALXN1210-NMO-307 war die Zeit bis zum ersten in der Studie aufgetretenen Schub, der von einem unabhängigen Entscheidungsgremium bestätigt wurde. Bei den mit Ravulizumab behandelten Patienten wurde während des primären Behandlungszeitraums kein festgestellter Schub in der Studie beobachtet. Alle mit Ravulizumab behandelten Patienten waren während der medianen Nachbeobachtungszeit von 90,93 Wochen schubfrei. Die mit Ravulizumab behandelten Patienten zeigten konsistentes schubfreies Ergebnis hinsichtlich des primären Endpunkts mit oder ohne begleitender IST-Behandlung.
• -Die meisten Patienten waren bei der ersten Infusion zwischen 12 und 17 Jahre alt (Durchschnittsalter: 14,4 Jahre), während 2 Patienten unter 12 Jahren (11 Jahre und 9 Jahre alt) waren. Acht der 13 Patienten waren weiblich. Das Durchschnittsgewicht zu Studienbeginn betrug 56 kg, Bereich: 37 bis 72 kg. Tabelle 18zeigt die Krankheitsvorgeschichte und die Merkmale der in Studie ALXN1210-PNH-304 aufgenommenen pädiatrischen Patienten zu Studienbeginn.
• -Tabelle 18: Krankheitsvorgeschichte und Merkmale zu Studienbeginn (vollständigesAnalyseset)
• +Die meisten Patienten waren bei der ersten Infusion zwischen 12 und 17 Jahre alt (Durchschnittsalter: 14,4 Jahre), während 2 Patienten unter 12 Jahren (11 Jahre und 9 Jahre alt) waren. Acht der 13 Patienten waren weiblich. Das Durchschnittsgewicht zu Studienbeginn betrug 56 kg, Bereich: 37 bis 72 kg. Tabelle 18 zeigt die Krankheitsvorgeschichte und die Merkmale der in Studie ALXN1210-PNH-304 aufgenommenen pädiatrischen Patienten zu Studienbeginn.
• +Tabelle 18: Krankheitsvorgeschichte und Merkmale zu Studienbeginn (vollständiges Analyseset)
• - Patienten(N = 5) Patienten(N = 8)
• + Patienten (N = 5) Patienten (N = 8)
• -a Andere mit PNH assoziierte Erkrankungen wurden als „Nieren- und Milzinfarkte“ und als „multiple Läsionen die auf einenembolischen Prozess hindeuten“ beschrieben.
• +a Andere mit PNH assoziierte Erkrankungen wurden als „Nieren- und Milzinfarkte“ und als „multiple Läsionen die auf einen embolischen Prozess hindeuten“ beschrieben.
• -Abkürzungen: LDH = Laktatdehydrogenase; Max. = Maximum; Min. = Minimum; PNH = paroxysmale nächtlicheHämoglobinurie; pRBC = Erythrozytenkonzentrat (packed red blood cell); RBC = Erythrozyt.
• +Abkürzungen: LDH = Laktatdehydrogenase; Max. = Maximum; Min. = Minimum; PNH = paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie; pRBC = Erythrozytenkonzentrat (packed red blood cell); RBC = Erythrozyt.
• -Diese Zwischenergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 19unten zusammengestellt.
• -Tabelle 19: Ergebnisse für die Wirksamkeit in der klinischen Studie an pädiatrischen Patienten mit PNH (ALXN1210-PNH-304) - 26-wöchiger Zeitraum für die Erstbeurteilung
• -Endpunkt Ravulizumab(zuvor nicht mit Ravulizumab(Umstellung, mit
• - Komplementinhibitoren Komplementinhibitoren
• - behandelt, N = 5) vorbehandelt, N = 8)
• -LDH- prozentuale Veränderung -47,91 (52,716) 4,65 (44,702)
• -gegenüber BaselineMittelwert
• -(SD)
• -TransfusionsvermeidungProzent 60,0 (14,66; 94,73) 100,0 (63,06; 100,00)
• -ualer Anteil (95-%-KI)
• -HämoglobinstabilisierungProze 60,0 (14,66; 94,73) 75 (34,91; 96,81)
• -ntualer Anteil (95-%-KI)
• -Durchbruchhämolyse (%) 0 0
• +Diese Zwischenergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 19 unten zusammengestellt.
• +Tabelle 19: Ergebnisse für die Wirksamkeit in der klinischen Studie an  pädiatrischen Patienten mit PNH (ALXN1210-PNH-304) - 26-wöchiger Zeitraum  für die Erstbeurteilung
• +Endpunkt Ravulizumab(zuvor nicht mit Ravulizumab(Umstellung, mit
• + Komplementinhibitoren Komplementinhibitoren
• + behandelt, N = 5) vorbehandelt, N = 8)
• +LDH- prozentuale Veränderung -47,91 (52,716) 4,65 (44,702)
• +gegenüber Baseline Mittelwert
• +(SD)
• +Transfusionsvermeidung 60,0 (14,66; 94,73) 100,0 (63,06; 100,00)
• +Prozentualer Anteil (95-%-KI)
• +Hämoglobinstabilisierung 60,0 (14,66; 94,73) 75 (34,91; 96,81)
• +Prozentualer Anteil (95-%-KI)
• +Durchbruchhämolyse (%) 0 0
• -Tabelle 20zeigt die Ausgangsmerkmale von pädiatrischen Patienten, die in Studie ALXN1210aHUS-312 aufgenommen wurden.
• -Tabelle 20: Demographische Merkmale und Ausgangsmerkmale inStudie ALXN1210aHUS-312
• +Tabelle 20 zeigt die Ausgangsmerkmale von pädiatrischen Patienten, die in Studie ALXN1210aHUS-312 aufgenommen wurden.
• +Tabelle 20: Demographische Merkmale und Ausgangsmerkmale in Studie  ALXN1210aHUS-312
• -Alterskategorie bei Erstinfusion n (%) 2 (11,1)9 (50,0)5 1 (10,0)1 (10,0)1
• -(Jahre)Geburt bis < 2 Jahre2 bis (27,8)2 (11,1) (10,0)7 (70,0)
• -< 6 Jahre6 bis < 12 Jahre12 bis <
• -18 Jahre
• -Geschlecht Männlich n (%) 8 (44,4) 9 (90,0)
• -EthnieaUreinwohner Nordamerikas n (%) 1 (5,6)5 (27,8)3 0 (0,0)4 (40,0)1
• -(Indianer) oder AlaskasAsiatischSc (16,7)9 (50,0)1 (10,0)5 (50,0)0
• -hwarz oder AfroamerikanerWeißhäuti (5,6) (0,0)
• -gUnbekannt
• +Alterskategorie bei Erstinfusion n (%) 2 (11,1) 9 (50,0) 5 1 (10,0) 1 (10,0) 1
• +(Jahre) Geburt bis < 2 Jahre 2 (27,8) 2 (11,1) (10,0) 7 (70,0)
• +bis < 6 Jahre 6 bis < 12 Jahre 12
• +bis < 18 Jahre
• +Geschlecht Männlich n (%) 8 (44,4) 9 (90,0)
• +Ethniea Ureinwohner Nordamerikas n (%) 1 (5,6) 5 (27,8) 3 0 (0,0) 4 (40,0) 1
• +(Indianer) oder Alaskas Asiatisch (16,7) 9 (50,0) 1 (10,0) 5 (50,0) 0
• +Schwarz oder Afroamerikaner (5,6) (0,0)
• +Weißhäutig Unbekannt
• -Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 14 der 18 nicht vorbehandelten Patienten (77,8 %) während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung festgestellt, wie es in Tabelle 21gezeigt ist.
• +Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 14 der 18 nicht vorbehandelten Patienten (77,8 %) während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung festgestellt, wie es in Tabelle 21 gezeigt ist.
• -Alle 6Patienten, die bei Eintritt in die Studie dialysepflichtig waren, konnten die Dialysebehandlung absetzen. Bei fünf dieser Patienten war dies bereits spätestens an Tag 43 möglich. Kein Patient begann während der Studie eine Dialysebehandlung. Der größte Teil der Patientenpopulation (15/17) zeigte eine Besserung der CKD um 1 oder mehrere Stadien bis Tag 183; 14Patienten zeigten eine Besserung um 2 oder mehr Stadien. Tabelle 22fasst die sekundären Wirksamkeitsergebnisse für Studie ALXN1210aHUS-312 zusammen.
• +Alle 6 Patienten, die bei Eintritt in die Studie dialysepflichtig waren, konnten die Dialysebehandlung absetzen. Bei fünf dieser Patienten war dies bereits spätestens an Tag 43 möglich. Kein Patient begann während der Studie eine Dialysebehandlung. Der größte Teil der Patientenpopulation (15/17) zeigte eine Besserung der CKD um 1 oder mehrere Stadien bis Tag 183; 14 Patienten zeigten eine Besserung um 2 oder mehr Stadien. Tabelle 22 fasst die sekundären Wirksamkeitsergebnisse für Studie ALXN1210aHUS-312 zusammen.
• -Parameter Studie ALXN1210-aHUS-
• - 312(N = 18)
• -Hämatologische Parameter bei TMA, Tag Beobachteter Wert (n Veränderung gegenüber dem
• -183Thrombozyten (109/l)im BlutMittelwert = 17) 304,94 Ausgangswert (n = 17)
• -(SD)MedianLDH (U/l) im SerumMittelwert (75,711)318,00 245,59 (91,827)247,00
• -(SD)Median 262,41 (59,995)247,00 -2044,13 (1328,059)-1851,50
• -Anstieg des Hämoglobins um ≥ 20 g/l 16/180,889 (0,653;
• -gegenüber dem Ausgangswert mit bestätigtem 0,986)
• -Ergebnis während des Zeitraums für die
• -Erstbeurteilungm/N Anteil (95 %-KI)*
• -Veränderung des CKD-Stadiums gegenüber dem 15/170,882 (0,636;
• -Ausgangswert, Tag 183Verbesserungam/nAnteil 0,985) 0/110,000
• -(95 %-KI)*Verschlechterungbm/nAnteil (95 (0,000; 0,285)
• -%-KI)*
• -eGFR (ml/min/1,73 m2), Tag 183 Mittelwert Beobachteter Wert (n Veränderung gegenüber dem
• -(SD)Median = 17) 108,5 (56,87)1 Ausgangswert (n = 17)85,4
• - 08,0 (54,33)80,0
• +Parameter Studie ALXN1210-aHUS-3
• + 12 (N = 18)
• +Hämatologische Parameter bei TMA, Tag 183 Beobachteter Wert (n Veränderung gegenüber dem
• +Thrombozyten (109/l)im Blut Mittelwert (SD) = 17) 304,94 Ausgangswert (n = 17)
• +Median LDH (U/l) im Serum Mittelwert (SD) (75,711) 318,00 245,59 (91,827) 247,00
• +Median 262,41 (59,995) 247,00 -2044,13 (1328,059) -1851,50
• +Anstieg des Hämoglobins um ≥ 20 g/l 16/18 0,889 (0,653;
• +gegenüber dem Ausgangswert mit bestätigtem 0,986)
• +Ergebnis während des Zeitraums für die
• +Erstbeurteilung m/N Anteil (95 %-KI)*
• +Veränderung des CKD-Stadiums gegenüber dem 15/17 0,882 (0,636;
• +Ausgangswert, Tag 183 Verbesserunga m/n 0,985) 0/11 0,000
• +Anteil (95 %-KI)* Verschlechterungb m/n (0,000; 0,285)
• +Anteil (95 %-KI)*
• +eGFR (ml/min/1,73 m2), Tag 183 Beobachteter Wert (n Veränderung gegenüber dem
• +Mittelwert (SD) Median = 17) 108,5 Ausgangswert (n = 17) 85,4
• + (56,87) 108,0 (54,33) 80,0
• -a Verbesserung schließt Patienten mit Stadium 1 zu Studienbeginnaus, da bei ihnen keine Besserung möglich ist; bVerschlechterung schließt Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginnaus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.
• +a Verbesserung schließt Patienten mit Stadium 1 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Besserung möglich ist; bVerschlechterung schließt Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.
• -Das mittlere (Standardabweichung [SD]) zentrale Volumen und Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady State) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PNH undaHUS sowie bei erwachsenen Patienten mit gMG oderNMOSD ist in Tabelle 23 dargestellt.
• +Das mittlere (Standardabweichung [SD]) zentrale Volumen und Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady State) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PNH und aHUS sowie bei erwachsenen Patienten mit gMG oder NMOSD ist in Tabelle 23 dargestellt.
• -Die Mittelwerte (SD) für die terminale Eliminationshalbwertszeit bzw. die Clearance von Ravulizumab bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PNH oder aHUSund erwachsenen Patienten mit gMG oder NMOSD sind in Tabelle 23 dargestellt.
• -Tabelle 23: Parameter für das geschätzte zentrale Volumen sowie für die Verteilung,Biotransformation und Elimination nach Behandlung mit Ravulizumab
• +Die Mittelwerte (SD) für die terminale Eliminationshalbwertszeit bzw. die Clearance von Ravulizumab bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PNH oder aHUS und erwachsenen Patienten mit gMG oder NMOSD sind in Tabelle 23 dargestellt.
• +Tabelle 23: Parameter für das geschätzte zentrale Volumen sowie für die Verteilung, Biotransformation und Elimination nach Behandlung mit Ravulizumab
• -s Volumen (Liter)Mit (0,65)Kinder und (0,61)Kinder und
• +s Volumen (Liter)Mit (0,65) Kinder und (0,61)Kinder und
• -Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariable beiPatienten mit PNH,aHUS, gMG oder NMOSD, die zu einer geringeren Bioverfügbarkeit bei schwereren Patienten führt. Die körpergewichtsbasierte Dosierung ist in Abschnitt "Dosierung/Anwendung" , Tabelle 1, Tabelle 2 und Tabelle 3 angegeben.
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ravulizumab in Bezug auf Geschlecht, ethnische Herkunft, Alter (geriatrische Patienten), Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Auf Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde bei den untersuchten gesunden Probanden und Patienten mit PNH,aHUS, gMGoder NMOSD jedoch keine Auswirkung von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft sowie Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die PK von Ravulizumab festgestellt, weshalb Dosisanpassungen als nicht erforderlich angesehen werden.
• +Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariable bei Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD, die zu einer geringeren Bioverfügbarkeit bei schwereren Patienten führt. Die körpergewichtsbasierte Dosierung ist in Abschnitt "Dosierung/Anwendung" , Tabelle 1, Tabelle 2 und Tabelle 3 angegeben.
• +Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ravulizumab in Bezug auf Geschlecht, ethnische Herkunft, Alter (geriatrische Patienten), Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Auf Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde bei den untersuchten gesunden Probanden und Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD jedoch keine Auswirkung von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft sowie Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die PK von Ravulizumab festgestellt, weshalb Dosisanpassungen als nicht erforderlich angesehen werden.
• -b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• +b  Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• -Körpergewicht (kg)a Ergänzungs-dosis ULTOMIRIS Volumen Volumen der NaCl-Ver Gesamtvolumen (ml)
• +Körpergewicht (kg)a Ergänzungs-dosis ULTOMIRIS Volumen Volumen der NaCl-Ver Gesamtvolumen (ml)
• -1. Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen wird basierend auf dem Körpergewicht des Patienten und der verordneten Dosis ermittelt, siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" .
• -2. Vor der Verdünnung sollte die Lösung in den Durchstechflaschen visuell überprüft werden; die Lösung sollte frei von Partikeln und Präzipitat sein. Nicht verwenden, wenn Hinweise auf Partikel oder Präzipitat vorliegen.
• -3. Die berechnete Arzneimittelmenge wird aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschen entnommen und in einem Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung als Verdünnungsmittel verdünnt. Siehe nachfolgende Referenztabellen zur Verabreichung. Das Produkt vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• -4. Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 5 mg/ml.
• -5. Die zubereitete Lösung sollte sofort nach der Zubereitung verabreicht werden, ausser sie wird bei 2-8 °C gelagert. Wird die verdünnte Lösung bei 2-8 °C gelagert, muss sie vor der Verabreichung Raumtemperatur erreichen. Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Die Mindest-Infusionsdauer ist Tabelle 6 und Tabelle 7 zu entnehmen. Die Infusion muss durch ein 0,2-µm-Filter verabreicht werden.
• -6. Wird das Arzneimittel nicht sofort nach der Verdünnung verwendet, dürfen die Lagerungszeiten bei 2 °C – 8 °C bzw. bei Raumtemperatur nicht mehr als 24 Stunden bzw. 6 Stunden betragen, wobei die voraussichtliche Infusionsdauer zu berücksichtigen ist.
• +1.  Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen wird basierend auf dem Körpergewicht des Patienten und der verordneten Dosis ermittelt, siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" .
• +2.  Vor der Verdünnung sollte die Lösung in den Durchstechflaschen visuell überprüft werden; die Lösung sollte frei von Partikeln und Präzipitat sein. Nicht verwenden, wenn Hinweise auf Partikel oder Präzipitat vorliegen.
• +3.  Die berechnete Arzneimittelmenge wird aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschen entnommen und in einem Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung als Verdünnungsmittel verdünnt. Siehe nachfolgende Referenztabellen zur Verabreichung. Das Produkt vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• +4.  Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 5 mg/ml.
• +5.  Die zubereitete Lösung sollte sofort nach der Zubereitung verabreicht werden, ausser sie wird bei 2-8 °C gelagert. Wird die verdünnte Lösung bei 2-8 °C gelagert, muss sie vor der Verabreichung Raumtemperatur erreichen. Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Die Mindest-Infusionsdauer ist Tabelle 6 und Tabelle 7 zu entnehmen. Die Infusion muss durch ein 0,2-µm-Filter verabreicht werden.
• +6.  Wird das Arzneimittel nicht sofort nach der Verdünnung verwendet, dürfen die Lagerungszeiten bei 2 °C – 8 °C bzw. bei Raumtemperatur nicht mehr als 24 Stunden bzw. 6 Stunden betragen, wobei die voraussichtliche Infusionsdauer zu berücksichtigen ist.
• -bUltomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• +b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• -b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• +b  Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• -Körpergewicht (kg)a Ergänzungsdosis (mg) ULTOMIRIS Volumen Volumen der NaCl-Ver Gesamtvolumen (ml)
• +Körpergewicht (kg)a Ergänzungsdosis (mg) ULTOMIRIS Volumen Volumen der NaCl-Ver Gesamtvolumen (ml)
• -3 ml steriles Konzentrat in einer Typ-I-Glas-Durchstechflasche enthält 300 mg Ravulizumab(A)
• +3 ml steriles Konzentrat in einer Typ-I-Glas-Durchstechflasche enthält 300 mg Ravulizumab (A)