• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Ultomiris 300 mg/30 ml:
• +Klare bis durchscheinende, leicht weissliche Lösung, pH-Wert 7,0.
• +Eine Durchstechflasche mit 30 ml enthält 300 mg Ravulizumab (10 mg/ml) und 115 mg Natrium.
• +Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 5 mg/ml.
• +Ultomiris 300 mg/3 ml:
• +Durchscheinende, klare bis gelbliche Lösung, pH-Wert 7,4.
• +Eine Durchstechflasche mit 3 ml enthält 300 mg Ravulizumab (100 mg/ml) und 4,6 mg Natrium.
• +Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 50 mg/ml.
• +Ultomiris 1100 mg/11 ml:
• +Durchscheinende, klare bis gelbliche Lösung, pH-Wert 7,4.
• +Eine Durchstechflasche mit 11 ml enthält 1100 mg Ravulizumab (100 mg/ml) und 16,8 mg Natrium.
• +Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 50 mg/ml.
• -bei Patienten mit Hämolyse zusammen mit einem oder mehreren klinischen Symptomen als Hinweis auf eine hohe Krankheitsaktivität,
• -bei Patienten, die klinisch stabil sind, nachdem sie mindestens während der vergangenen 6 Monate mit Eculizumab behandelt wurden.
• +- bei Patienten mit Hämolyse zusammen mit einem oder mehreren klinischen Symptomen als Hinweis auf eine hohe Krankheitsaktivität,
• +- bei Patienten, die klinisch stabil sind, nachdem sie mindestens während der vergangenen 6 Monate mit Eculizumab behandelt wurden.
• -Ultomiris wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit NMOSD, die positiv für Anti-Aquaporin-4 (AQP4)-Antikörper sind (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Ultomiris wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit NMOSD, die positiv für Anti-Aquaporin-4 (AQP4)-Antikörper sind (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Ravulizumab muss von medizinischem Fachpersonal und unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, Nierenerkrankungen, neuromuskulären oder neuroinflammatorischen Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden.
• -Vor Beginn der Behandlung sollte sichergestellt sein, dass keine aktive Meningokokkeninfektion/-sepsis vorliegt und gemäss den offiziellen Impfempfehlungen ein ausreichender Impfschutz gegen Meningokokken besteht (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Ravulizumab muss von medizinischem Fachpersonal und unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen,Nierenerkrankungen, neuromuskulärenoder neuroinflammatorischen Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden.
• +Vor Beginn der Behandlung sollte sichergestellt sein, dass keine aktive Meningokokkeninfektion/-sepsis vorliegt und gemäss den offiziellen Impfempfehlungen ein ausreichender Impfschutz gegen Meningokokken besteht (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• + 
• +
• -Das empfohlene Dosierungsschema besteht aus einer Initialdosis gefolgt von Erhaltungsdosen, die als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die zu verabreichenden Dosen basieren auf dem Körpergewicht des Patienten, wie in Tabelle 1 dargestellt. Bei erwachsenen Patienten (im Alter von ≥ 18 Jahren) müssen die Erhaltungsdosen jeweils im Abstand von 8 Wochen verabreicht werden, beginnend 2 Wochen nach Verabreichung der Initialdosis.
• +Das empfohlene Dosierungsschema besteht aus einer Initialdosis gefolgt von Erhaltungsdosen, die als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die zu verabreichenden Dosen basieren auf dem Körpergewicht des Patienten, wie in Tabelle 1 dargestellt. Bei erwachsenen Patienten (im Alter von ≥ 18 Jahren) müssen die Erhaltungsdosen jeweils im Abstand von 8 Wochen verabreicht werden, beginnend 2 Wochen nach Verabreichung der Initialdosis.
• -Tabelle 1: Körpergewichtsbasiertes Dosierungsschema für Ravulizumab bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg.
• -Körpergewicht (kg) Initialdosis (mg) Erhaltungsdosis (mg)* Dosierungsintervall
• -≥ 40 bis < 60 2400 3000 Alle 8 Wochen
• -≥ 60 bis < 100 2700 3300 Alle 8 Wochen
• -≥ 100 3000 3600 Alle 8 Wochen
• +Tabelle 1: Körpergewichtsbasiertes Dosierungsschema für Ravulizumab bei erwachsenen    Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg.
• +Körpergewicht (kg) Initialdosis (mg) Erhaltungsdosis (mg)* Dosierungsintervall
• +≥ 40 bis < 60 2400 3000 Alle 8 Wochen
• +≥ 60 bis < 100 2700 3300 Alle 8 Wochen
• +≥ 100 3000 3600 Alle 8 Wochen
• -*Die erste Erhaltungsdosis wird 2 Wochen nach der Initialdosis gegeben.
• +*Die erste Erhaltungsdosis wird 2 Wochen nach der Initialdosis gegeben.
• -Tabelle 2: Ergänzungsdosis Ravulizumab nach PP, PE oder IVIg
• -Körpergewicht (kg) Zuletzt gegebene Ravulizumab-Dosis (mg) Ergänzungsdosis (mg) nach jedem PE oder jeder PP Ergänzungsdosis (mg) nach Abschluss eines IVIg-Behandlungszyklus
• -≥ 40 bis < 60 2400 1200 600
• -3000 1500
• -≥ 60 bis < 100 2700 1500 600
• -3300 1800
• -≥ 100 3000 1500 600
• -3600 1800
• -Zeitpunkt der Ergänzungsdosis Ravulizumab Innerhalb von 4 Stunden nach jedem PE oder jeder PP Innerhalb von 4 Stunden nach Abschluss eines IVIg-Behandlungszyklus
• -
• -Abkürzungen: IVIg = intravenöses Immunglobulin, kg = Kilogramm, PE = Plasmaaustausch, PP = Plasmapherese
• -PNH ist eine chronische Erkrankung. Es wird daher empfohlen, die Behandlung mit Ravulizumab über die gesamte Lebensdauer des Patienten fortzusetzen, sofern das Absetzen von Ravulizumab nicht klinisch angezeigt ist (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei aHUS sollte die Behandlung mit Ravulizumab zur Beseitigung der Manifestationen der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) über mindestens 6 Monate durchgeführt werden. Danach muss die Behandlungsdauer für jeden Patienten individuell festgesetzt werden. Bei Patienten, bei denen nach Feststellung durch den behandelnden Arzt (oder gemäß der klinischen Indikation) ein höheres Risiko für ein TMA-Rezidiv besteht, kann eine Langzeitbehandlung erforderlich sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit gMG oder NMOSD wurde die Behandlung mit Ravulizumab nur im Rahmen der chronischen Anwendung untersucht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Tabelle 2: Ergänzungsdosis Ravulizumab nach PP, PE oder IVIg
• +Körpergewicht (kg) Zuletzt gegebene Ergänzungsdosis (mg) nach Ergänzungsdosis (mg) nach
• + Ravulizumab-Dosis jedem PE oder jeder PP Abschluss eines IVIg-Behan
• + (mg) dlungszyklus
• +≥ 40 bis < 60 2400 1200 600
• +3000 1500
• +≥ 60 bis < 100 2700 1500 600
• +3300 1800
• +≥ 100 3000 1500 600
• +3600 1800
• +Zeitpunkt der Innerhalb von 4 Innerhalb von 4 Stunden
• +Ergänzungsdosis Stunden nach jedem nach Abschluss eines
• +Ravulizumab PE oder jeder PP IVIg-Behandlungszyklus
• +
• +Abkürzungen: IVIg = intravenösesImmunglobulin, kg = Kilogramm, PE = Plasmaaustausch, PP = Plasmapherese
• + 
• +PNH ist eine chronische Erkrankung. Es wird daher empfohlen, die Behandlung mit Ravulizumab über die gesamte Lebensdauer des Patienten fortzusetzen, sofern das Absetzen von Ravulizumab nicht klinisch angezeigt ist (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei aHUS sollte die Behandlung mit Ravulizumab zur Beseitigung der Manifestationen der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) über mindestens 6 Monate durchgeführt werden. Danach muss die Behandlungsdauer für jeden Patienten individuell festgesetzt werden. Bei Patienten, bei denen nach Feststellung durch den behandelnden Arzt (oder gemäß der klinischen Indikation) ein höheres Risiko für ein TMA-Rezidiv besteht, kann eine Langzeitbehandlung erforderlich sein (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Patienten mit gMG oder NMOSD wurde die Behandlung mit Ravulizumab nur im Rahmen der chronischen Anwendung untersucht (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Hinweise vor, dass bei der Behandlung von geriatrischen Patienten besondere Vorsichtsmassnahmen notwendig sind. Es liegen jedoch nur begrenzte Erfahrungen zu Ravulizumab bei älteren Patienten mit PNH, aHUS oder NMOSD vor.
• +Bei Patienten mit PNH, aHUS, gMGoder NMOSD im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Hinweise vor, dass bei der Behandlung von geriatrischen Patienten besondere Vorsichtsmassnahmen notwendig sind. Es liegen jedoch nur begrenzte Erfahrungen zu Ravulizumab bei älteren Patienten mit PNH, aHUS oder NMOSD vor.
• -Kinder und Jugendliche mit PNH und aHUS und einem Körpergewicht ≥ 40 kg werden gemäss den Dosierungsempfehlungen für Erwachsene behandelt (Tabelle 1). Die nach dem Körpergewicht bemessenen Dosen und Dosierungsintervalle für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von ≥ 10 kg bis < 40 kg sind in Tabelle 3 gezeigt.
• +Kinder und Jugendliche mit PNH und aHUS und einem Körpergewicht ≥ 40 kg werden gemäss den Dosierungsempfehlungen für Erwachsene behandelt (Tabelle 1). Die nach dem Körpergewicht bemessenen Dosen und Dosierungsintervalle für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von ≥ 10 kg bis < 40 kg sind in Tabelle 3 gezeigt.
• -Tabelle 3: Körpergewichtsbasiertes Dosierungsschema von Ravulizumab bei Kindern und Jugendlichen unter 40 kg mit PNH oder aHUS
• -Körpergewicht (kg) Initialdosis (mg) Erhaltungsdosis (mg)* Dosierungsintervall
• -≥ 10 bis < 20 600 600 Alle 4 Wochen
• -≥ 20 bis < 30 900 2.100 Alle 8 Wochen
• -≥ 30 bis < 40 1200 2.700 Alle 8 Wochen
• +Tabelle 3: Körpergewichtsbasiertes Dosierungsschema von Ravulizumab bei Kindern undJugendlichen unter 40 kg mit PNH oder aHUS
• +Körpergewicht (kg) Initialdosis(mg) Erhaltungsdosis(mg)* Dosierungsintervall
• +≥ 10 bis < 20 600 600 Alle 4 Wochen
• +≥ 20 bis < 30 900 2.100 Alle 8 Wochen
• +≥ 30 bis < 40 1200 2.700 Alle 8 Wochen
• -*Die Erhaltungsdosis wird 2 Wochen nach der Initialdosis gegeben.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab bei Kindern mit PNH oder aHUS und einem Körpergewicht unter 10 kg wurde noch nicht untersucht. Die aktuell vorliegenden Daten sind in Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben, aber es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• +*Die Erhaltungsdosis wird 2 Wochen nach der Initialdosis gegeben.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab bei Kindern mit PNH oder aHUS und einem Körpergewicht unter 10 kg wurde noch nicht untersucht. Die aktuell vorliegenden Daten sind in Abschnitt  "Unerwünschte Wirkungen" beschrieben, aber es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• -Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht mit Ultomiris 300 mg/3 ml oder 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemischt werden.
• -Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Ultomiris Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird in 3 ml- und 11 ml-Durchstechflaschen (100 mg/ml) angeboten und muss auf eine Endkonzentration von 50 mg/ml verdünnt werden. Nach der Verdünnung wird Ultomiris als intravenöse Infusion mittels Spritzenpumpe oder Infusionspumpe über einen Mindestzeitraum von 10 bis 75 Minuten (0,17 bis 1,3 Stunden), abhängig vom Körpergewicht, gegeben (siehe nachstehende Tabellen 4 und 5 unten).
• -Tabelle 4: Infusionsrate für Dosen von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Körpergewicht (kg)a Initialdosis (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden) Erhaltungs-dosis (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden)
• -≥ 10 bis < 20b 600 45 (0,8) 600 45 (0,8)
• -≥ 20 bis < 30b 900 35 (0,6) 2100 75 (1,3)
• -≥ 30 bis < 40b 1200 31 (0,5) 2700 65 (1,1)
• -≥ 40 bis < 60 2400 45 (0,8) 3000 55 (0,9)
• -≥ 60 bis < 100 2700 35 (0,6) 3300 40 (0,7)
• -≥ 100 3000 25 (0,4) 3600 30 (0,5)
• +Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht mit Ultomiris 300 mg/3 ml oder 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemischt werden.
• +Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Ultomiris Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird in 3 ml- und 11 ml-Durchstechflaschen (100 mg/ml) angeboten und muss auf eine Endkonzentration von 50 mg/ml verdünnt werden. Nach der Verdünnung wird Ultomiris als intravenöse Infusion mittels Spritzenpumpe oder Infusionspumpe über einen Mindestzeitraum von 10 bis 75 Minuten (0,17 bis 1,3 Stunden), abhängig vom Körpergewicht, gegeben (siehe nachstehende Tabellen 4 und 5 unten).
• +Tabelle 4: Infusionsrate für Dosen von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentratzur Herstellung einer Infusionslösung
• +Körpergewicht(kg)a Initialdosis (mg) Mindestdauer der Erhaltungs-dosis Mindestdauer der
• + InfusionMinuten (mg) InfusionMinuten
• + (Stunden) (Stunden)
• +≥ 10 bis < 20b 600 45 (0,8) 600 45 (0,8)
• +≥ 20 bis < 30b 900 35 (0,6) 2100 75 (1,3)
• +≥ 30 bis < 40b 1200 31 (0,5) 2700 65 (1,1)
• +≥ 40 bis < 60 2400 45 (0,8) 3000 55 (0,9)
• +≥ 60 bis < 100 2700 35 (0,6) 3300 40 (0,7)
• +≥ 100 3000 25 (0,4) 3600 30 (0,5)
• -Tabelle 5: Infusionsrate für Ergänzungsdosen von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1.100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Körpergewicht (kg)a Ergänzungsdosisb (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden)
• -≥ 40 bis < 60 600 15 (0,25)
• -1200 25 (0,42)
• -1500 30 (0,5)
• -≥ 60 bis < 100 600 12 (0,20)
• -1500 22 (0,36)
• -1800 25 (0,42)
• -≥ 100 600 10 (0,17)
• -1500 15 (0,25)
• -1800 17 (0,28)
• +Tabelle 5: Infusionsrate für Ergänzungsdosen von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1.100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Körpergewicht (kg)a Ergänzungsdosisb (mg) Mindestdauer der InfusionMinuten (Stunden)
• +≥ 40 bis < 60 600 15 (0,25)
• +1200 25 (0,42)
• +1500 30 (0,5)
• +≥ 60 bis < 100 600 12 (0,20)
• +1500 22 (0,36)
• +1800 25 (0,42)
• +≥ 100 600 10 (0,17)
• +1500 15 (0,25)
• +1800 17 (0,28)
• -b Siehe Tabelle 2 zur Auswahl der Ergänzungsdosis von Ravulizumab
• -Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Ultomiris Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird in 30 ml-Durchstechflaschen (10 mg/ml) angeboten und muss auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnt werden. Nach der Verdünnung wird Ultomiris als intravenöse Infusion mittels Spritzenpumpe oder Infusionspumpe über einen Mindestzeitraum von 22 bis 194 Minuten (0,4 bis 3,3 Stunden), abhängig vom Körpergewicht, gegeben (siehe nachstehende Tabellen 6 und 7).
• -Tabelle 6: Infusionsrate für Dosen von Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Körpergewicht a (kg) Initialdosis (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden) Erhaltungsdosis (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden)
• -≥ 10 bis < 20b 600 113 (1,9) 600 113 (1,9)
• -≥ 20 bis < 30b 900 86 (1,5) 2100 194 (3,3)
• -≥ 30 bis < 40b 1200 77 (1,3) 2700 167 (2,8)
• -≥ 40 bis < 60 2400 114 (1,9) 3000 140 (2,3)
• -≥ 60 bis < 100 2700 102 (1,7) 3300 120 (2,0)
• -≥ 100 3000 108 (1,8) 3600 132 (2,2)
• +b Siehe Tabelle 2 zur Auswahl der Ergänzungsdosis von Ravulizumab
• +Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +UltomirisKonzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird in 30 ml-Durchstechflaschen (10 mg/ml) angeboten undmuss auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnt werden. Nach der Verdünnung wird Ultomirisals intravenöse Infusion mittels Spritzenpumpe oder Infusionspumpe über einen Mindestzeitraum von 22 bis 194 Minuten(0,4 bis 3,3 Stunden), abhängig vom Körpergewicht, gegeben (siehe nachstehende Tabellen6 und 7).
• +Tabelle 6: Infusionsrate für Dosen von Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einerInfusionslösung
• +Körpergewicht a (kg) Initialdosis (mg) Mindestdauer der Erhaltungsdosis (mg) Mindestdauer der
• + InfusionMinuten InfusionMinuten
• + (Stunden) (Stunden)
• +≥ 10 bis < 20b 600 113 (1,9) 600 113 (1,9)
• +≥ 20 bis < 30b 900 86 (1,5) 2100 194 (3,3)
• +≥ 30 bis < 40b 1200 77 (1,3) 2700 167 (2,8)
• +≥ 40 bis < 60 2400 114 (1,9) 3000 140 (2,3)
• +≥ 60 bis < 100 2700 102 (1,7) 3300 120 (2,0)
• +≥ 100 3000 108 (1,8) 3600 132 (2,2)
• -Tabelle 7: Infusionsrate für Ergänzungsdosen von Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Körpergewicht (kg)a Ergänzungsdosisb (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden)
• -≥ 40 bis < 60 600 30 (0,5)
• -1200 60 (1,0)
• -1500 72 (1,2)
• -≥ 60 bis < 100 600 23 (0,4)
• -1500 60 (1,0)
• -1800 65 (1,1)
• -≥ 100 600 22 (0,4)
• -1500 60 (1,0)
• -1800 65 (1,1)
• +Tabelle 7: Infusionsrate für Ergänzungsdosen von Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einerInfusionslösung
• +Körpergewicht (kg)a Ergänzungsdosisb (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden)
• +≥ 40 bis < 60 600 30 (0,5)
• +1200 60 (1,0)
• +1500 72 (1,2)
• +≥ 60 bis < 100 600 23 (0,4)
• +1500 60 (1,0)
• +1800 65 (1,1)
• +≥ 100 600 22 (0,4)
• +1500 60 (1,0)
• +1800 65 (1,1)
• -b Siehe Tabelle 2 zur Auswahl der Ergänzungsdosis von Ravulizumab
• -Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• +bSiehe Tabelle 2 zur Auswahl der Ergänzungsdosis von Ravulizumab
• +Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt "Hinweise für die Handhabung" .
• -- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt «Hilfsstoffe» genannten sonstigen Bestandteile.
• -- Patienten mit nicht ausgeheilter Infektion mit Neisseria meningitidis bei Behandlungsbeginn (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -- Patienten ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis, es sei denn, sie erhalten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis zu zwei Wochen nach der Impfung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -- Patienten mit hereditären Komplementdefekten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt "Hilfsstoffe" genannten sonstigen Bestandteile.
• +- Patienten mit nicht ausgeheilter Infektion mit Neisseria meningitidis bei Behandlungsbeginn (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +- Patienten ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis, es sei denn, sie erhalten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis zu zwei Wochen nach der Impfung (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +- Patienten mit hereditären Komplementdefekten (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Aufgrund seines Wirkmechanismus erhöht Ravulizumab die Anfälligkeit des Patienten für eine Meningokokkeninfektion/-Sepsis (Neisseria meningitidis). Eine Meningokokkenerkrankung kann durch jedwede Serogruppe auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Zur Verringerung dieses Infektionsrisikos müssen alle Patienten mindestens zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit Ravulizumab gegen Meningokokkeninfektionen geimpft werden, es sei denn, das Risiko eines Aufschubs der Behandlung mit Ravulizumab überwiegt das Risiko des Auftretens einer Meningokokkeninfektion. Patienten, bei denen eine Meningokokkenimpfung zu Beginn der Behandlung mit Ravulizumab weniger als 2 Wochen zurückliegt, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Zur Vorbeugung gegen die häufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen werden, sofern verfügbar, Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y, W135 und B empfohlen. Die Patienten müssen gemäss den offiziellen Impfempfehlungen geimpft oder nachgeimpft werden. Wird der Patient von einer Eculizumab-Behandlung umgestellt, sollte der Arzt überprüfen, dass gemäss den offiziellen Impfempfehlungen ein ausreichender Impfschutz gegen Meningokokken besteht.
• +Aufgrund seines Wirkmechanismus erhöht Ravulizumab die Anfälligkeit des Patienten für eine Meningokokkeninfektion/-Sepsis (Neisseria meningitidis). Eine Meningokokkenerkrankung kann durch jedwede Serogruppe auftreten (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Zur Verringerung dieses Infektionsrisikos müssen alle Patienten mindestens zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit Ravulizumab gegen Meningokokkeninfektionen geimpft werden, es sei denn, das Risiko eines Aufschubs der Behandlung mit Ravulizumab überwiegt das Risiko des Auftretens einer Meningokokkeninfektion. Patienten, bei denen eine Meningokokkenimpfung zu Beginn der Behandlung mit Ravulizumab weniger als 2 Wochen zurückliegt, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Zur Vorbeugung gegen die häufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen werden, sofern verfügbar, Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y, W135 und B empfohlen. Die Patienten müssen gemäss den offiziellen Impfempfehlungen geimpft oder nachgeimpft werden. Wird der Patient von einer Eculizumab-Behandlung umgestellt, sollte der Arzt überprüfen, dass gemäss den offiziellen Impfempfehlungen ein ausreichender Impfschutz gegen Meningokokken besteht.
• -Patienten unter 18 Jahren müssen gegen Haemophilus influenzae und Pneumokokkeninfektionen geimpft werden, wobei die nationalen Impfempfehlungen für jede Altersgruppe streng eingehalten werden müssen.
• +Patienten unter 18 Jahren müssen gegen Haemophilus influenzae und Pneumokokkeninfektionen geimpft werden, wobei die nationalen Impfempfehlungen für jede Altersgruppe streng eingehalten werden müssen.
• -Die Verabreichung von Ravulizumab kann zu systemischen infusionsbedingten Reaktionen sowie zu allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie führen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen).
• -In klinischen Prüfungen kam es häufig (1 %) zu Infusionsbedingten Reaktionen. Diese Reaktionen waren leicht bis mittelschwer und vorübergehend, (einschliesslich Schmerzen im unteren Rückenbereich, Bauchschmerzen, Muskelkrämpfe, Abfall des Blutdrucks, Blutdruckanstieg, Muskelstarre, Gliederbeschwerden, Arzneimittelüberempfindlichkeit (allergische Reaktion), Dysgeusie (Geschmacksstörung) und Benommenheit. Im Falle einer systemischen infusionsbedingten Reaktion, wenn Anzeichen einer kardiovaskulären Instabilität oder einer Beeinträchtigung der Atmung auftreten, sollte die Verabreichung von Ravulizumab unterbrochen und es sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• +Die Verabreichung von Ravulizumab kann zu systemischen infusionsbedingten Reaktionensowie zu allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie führen (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen).
• +In klinischen Prüfungen kam es häufig (1%)zu Infusionsbedingten Reaktionen. Diese Reaktionen waren leicht bis mittelschwer und vorübergehend, (einschliesslich Schmerzen im unteren Rückenbereich,Bauchschmerzen, Muskelkrämpfe, Abfall des Blutdrucks, Blutdruckanstieg, Muskelstarre, Gliederbeschwerden, Arzneimittelüberempfindlichkeit (allergische Reaktion), Dysgeusie (Geschmacksstörung) und Benommenheit. Im Falle einer systemischen infusionsbedingten Reaktion, wenn Anzeichen einer kardiovaskulären Instabilität oder einer Beeinträchtigung der Atmung auftreten, sollte die Verabreichung von Ravulizumab unterbrochen und es sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• -Wenn die Behandlung mit Ravulizumab bei Patienten mit PNH abgesetzt wird, sollten sie auf Anzeichen und Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse engmaschig überwacht werden. Eine schwere Hämolyse ist an erhöhten LDH (Lactatdehydrogenase)-Werten in Verbindung mit Folgendem erkennbar: plötzliche Verkleinerung des PNH-Klons oder plötzliche Abnahme des Hämoglobins oder erneutes Auftreten von Symptomen wie Ermüdung/Fatigue, Hämoglobinurie, Abdominalschmerz, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), einem schwerwiegenden unerwünschten vaskulären Ereignis (einschliesslich Thrombose), Dysphagie oder Erektionsstörung. Patienten, bei denen die Therapie mit Ravulizumab abgesetzt wird, sollten mindestens 16 Wochen lang überwacht werden, damit Hämolysen und andere Reaktionen erkannt werden können. Wenn nach Absetzen Anzeichen oder Symptome einer Hämolyse auftreten, einschliesslich erhöhter LDH-Werte, sollte eine erneute Anwendung von Ravulizumab in Betracht gezogen werden.
• +Wenn die Behandlung mit Ravulizumab bei Patienten mit PNH abgesetzt wird, sollten sie auf Anzeichen und Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse engmaschig überwacht werden. Eine schwere Hämolyse ist an erhöhten LDH (Lactatdehydrogenase)-Werten in Verbindung mit Folgendem erkennbar: plötzliche Verkleinerung des PNH-Klons oderplötzliche Abnahme des Hämoglobins oder erneutes Auftreten von Symptomen wie Ermüdung/Fatigue, Hämoglobinurie, Abdominalschmerz, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), einem schwerwiegenden unerwünschten vaskulären Ereignis (einschliesslich Thrombose), Dysphagie oder Erektionsstörung. Patienten, bei denen die Therapie mit Ravulizumab abgesetzt wird, sollten mindestens 16 Wochen lang überwacht werden, damit Hämolysen und andere Reaktionen erkannt werden können. Wenn nach Absetzen Anzeichen oder Symptome einer Hämolyse auftreten, einschliesslich erhöhter LDH-Werte, sollte eine erneute Anwendung von Ravulizumab in Betracht gezogen werden.
• -(i) Mindestens zwei der folgenden Laborbefunde liegen gleichzeitig vor: eine Abnahme der Thrombozytenzahl um mindestens 25 % im Vergleich zu entweder der Ausgangs- oder höchsten Thrombozytenzahl während der Ravulizumab-Behandlung; Anstieg des Serumkreatinins um mindestens 25 % im Vergleich zum Ausgangswert oder zum Tiefstwert während der Ravulizumab-Behandlung; oder Anstieg des Serum-LDH um mindestens 25 % im Vergleich zum Ausgangswert oder zum Tiefstwert während der Ravulizumab-Behandlung (die Ergebnisse sollten durch eine zweite Messung bestätigt werden) oder
• -(ii) eines der folgenden Symptome einer TMA: Veränderung des mentalen Zustandes oder Krampfanfälle oder andere extrarenale Manifestationen einer TMA, einschließlich kardiovaskulärer Anomalien, Perikarditis, gastrointestinale Symptome/Diarrhoe oder Thrombose.
• -Wenn nach dem Absetzen von Ravulizumab Komplikationen durch eine TMA auftreten, ist eine Wiederaufnahme der Ravulizumab-Behandlung mit der Initial- und Erhaltungsdosis in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +(i) Mindestens zwei der folgenden Laborbefunde liegen gleichzeitig vor: eine Abnahme der Thrombozytenzahl um mindestens 25 % im Vergleich zu entweder der Ausgangs- oder höchsten Thrombozytenzahl während der Ravulizumab-Behandlung; Anstieg des Serumkreatinins um mindestens 25 % im Vergleich zum Ausgangswert oder zum Tiefstwert während der Ravulizumab-Behandlung; oder Anstieg des Serum-LDH um mindestens 25 % im Vergleich zum Ausgangswert oder zum Tiefstwert während der Ravulizumab-Behandlung (die Ergebnisse sollten durch eine zweite Messung bestätigt werden) oder
• +(ii) eines der folgenden Symptome einer TMA: Veränderung des mentalen Zustandes oder Krampfanfälle oder andere extrarenale Manifestationen einer TMA, einschließlich kardiovaskulärer Anomalien, Perikarditis, gastrointestinale Symptome/Diarrhoe oder Thrombose.
• +Wenn nach dem Absetzen von Ravulizumab Komplikationen durch eine TMA auftreten, ist eine Wiederaufnahme der Ravulizumab-Behandlung mit der Initial- und Erhaltungsdosis in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Anwendung von Ravulizumab zur Behandlung von NMOSD wurde nur im Rahmen einer dauerhaften Anwendung untersucht und die Wirkung des Absetzens von Ravulizumab wurde nicht beschrieben. Patienten, bei denen die Ultomiris-Behandlung abgesetzt wird, sollten sorgfältig auf Anzeichen eines möglichen NMOSD-Schubs überwacht werden.
• +Die Anwendung von Ravulizumab zur Behandlung von NMOSD wurde nur im Rahmen einer dauerhaften Anwendung untersucht und die Wirkung des Absetzens von Ravulizumab wurde nicht beschrieben. Patienten, bei denen die Ultomiris-Behandlung abgesetzt wird, sollten sorgfältig auf Anzeichen eines möglichen NMOSD-Schubs überwacht werden.
• -Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung enthält die Höchstdosis dieses Arzneimittels 2,65 g Natrium pro 720 ml, entsprechend 133 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung enthält die Höchstdosis dieses Arzneimittels 0,18 g Natrium pro 72 ml, entsprechend 9,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösungenthält die Höchstdosis dieses Arzneimittels 2,65 g Natrium pro 720 ml, entsprechend 133 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung enthält die Höchstdosis dieses Arzneimittels 0,18 g Natrium pro 72 ml, entsprechend 9,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» für Hinweise im Falle einer gleichzeitigen PE, PP- oder IVIg-Behandlung.
• +Siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" für Hinweise im Falle einer gleichzeitigen PE, PP- oder IVIg-Behandlung.
• -Frauen im gebährfähigen Alter müssen während und bis zu 8 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• +Frauen im gebährfähigen Altermüssen während und bis zu 8 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Es wurden keine nichtklinischen reproduktionstoxikologischen Studien mit Ravulizumab durchgeführt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es wurden reproduktionstoxikologische Studien an Mäusen mithilfe des murinen Surrogatmoleküls BB5.1 durchgeführt, in denen die Auswirkung der C5-Blockade auf das Reproduktionssystem bewertet wurde. In diesen Studien wurden keine spezifischen Testprodukt-bezogenen Reproduktionstoxizitäten nachgewiesen. Humanes IgG passiert bekanntlich die Plazentaschranke und demzufolge kann Ravulizumab potentiell eine terminale Komplementinhibition im fetalen Kreislauf verursachen. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Es wurden keine nichtklinischen reproduktionstoxikologischen Studien mit Ravulizumab durchgeführt (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ). Es wurden reproduktionstoxikologische Studien an Mäusen mithilfe des murinen Surrogatmoleküls BB5.1 durchgeführt, in denen die Auswirkung der C5-Blockade auf das Reproduktionssystem bewertet wurde. In diesen Studien wurden keine spezifischen Testprodukt-bezogenen Reproduktionstoxizitäten nachgewiesen. Humanes IgG passiert bekanntlich die Plazentaschranke und demzufolge kann Ravulizumab potentiell eine terminale Komplementinhibition im fetalen Kreislauf verursachen. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ).
• -Das Sicherheitsprofil von Ultomiris basiert auf noch laufenden und abgeschlossenen klinischen Studien mit insgesamt 804 Patienten, die mit Ultomiris behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen von Ravulizumab sind Kopfschmerz (28,2 %), Infektion der oberen Atemwege (19,9 %), Nasopharyngitis (19,5 %), Diarrhö (16,9 %), Fieber (16,4 %), Übelkeit (13,7 %), Arthralgie (13,2 %), Ermüdung/Fatigue (13,1 %), Rückenschmerzen (12,6 %), Abdominalschmerzen (11,8 %) und Schwindelgefühl (10,1 %). Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Meningokokkeninfektion (0,7 %) einschliesslich Meningokokken-Sepsis, Meningokokken-Enzephalitis und Meningokokkeninfektion (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und disseminierte Gonokokkeninfektion (0,1 %).
• +Das Sicherheitsprofil von Ultomiris basiert auf noch laufenden und abgeschlossenen klinischen Studienmit insgesamt 804 Patienten, die mit Ultomiris behandelt wurden.Die häufigsten Nebenwirkungen von Ravulizumab sind Kopfschmerz (28,2 %), Infektion der oberen Atemwege (19,9 %), Nasopharyngitis (19,5 %), Diarrhö (16,9 %), Fieber (16,4 %), Übelkeit (13,7 %), Arthralgie (13,2 %), Ermüdung/Fatigue (13,1 %), Rückenschmerzen (12,6 %), Abdominalschmerzen (11,8 %) und Schwindelgefühl (10,1 %). Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Meningokokkeninfektion (0,7 %) einschliesslich Meningokokken-Sepsis, Meningokokken-Enzephalitis und Meningokokkeninfektion (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) und disseminierte Gonokokkeninfektion (0,1 %).
• -In Tabelle 8 sind die Nebenwirkungen aus klinischen Studien sowie aus Beobachtungen nach Markteinführung aufgeführt.
• -Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA-Datenbank und Häufigkeit gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Tabelle 8: Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung
• -MedDRA-Systemorganklasse Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis Harnwegsinfektion Meningokokkeninfektion a, disseminierte Gonokokkeninfektion b
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit d Anaphylaktische Reaktion c,
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz Schwindelgefühl
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö, Übelkeit, Abdominalschmerz Erbrechen, Dyspepsie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikaria, Pruritus, Ausschlag,
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen, Arthralgie Myalgie, Muskelspasmen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber, Ermüdung/Fatigue Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Abgeschlagenheit
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion
• +In Tabelle 8 sind die Nebenwirkungen aus klinischen Studiensowie aus Beobachtungen nach Markteinführung aufgeführt.
• +Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA-Datenbank und Häufigkeit gemäss der folgendenKonvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradaufgeführt.
• +Tabelle 8: Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung
• + 
• +MedDRA-Systemorganklasse Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < Gelegentlich (≥
• + 1/10) 1/1.000, < 1/100)
• +Infektionen und parasitäre Infektion der Harnwegsinfektion Meningokokkeninfektion
• + Erkrankungen oberen Atemwege, a, disseminierteGonokokk
• + Nasopharyngitis eninfektion b
• +Erkrankungen des Überempfindlichkeit d Anaphylaktische
• +Immunsystems Reaktion c,
• +Erkrankungen des KopfschmerzSchwindel
• +Nervensystems gefühl
• +Erkrankungen des Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie
• +Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerz
• +Erkrankungen der Haut und Urtikaria, Pruritus,
• +des Unterhautgewebes Ausschlag,
• +Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen
• +Bindegewebs- und Arthralgie
• +Knochenerkrankungen
• +Allgemeine Erkrankungen Fieber, Ermüdung/Fat Grippeähnliche
• +und Beschwerden am igue Erkrankung, Schüttelfro
• +Verabreichungsort st, Abgeschlagenheit
• +Verletzung, Vergiftung Reaktion im Zusammenhan
• +und durch Eingriffe g mit einer Infusion
• +bedingte Komplikationen
• -a Meningokokkeninfektion umfasst die bevorzugten Begriffe [Preferred Terms (PT)] Meningokokkeninfektion, Meningokokken-Sepsis und Meningokokken-Enzephalitis
• -b Gonokokkeninfektion umfasst disseminierte Gonokokkeninfektion
• +a Meningokokkeninfektion umfasst die bevorzugten Begriffe [Preferred Terms (PT)]  Meningokokkeninfektion, Meningokokken-Sepsis und Meningokokken-Enzephalitis
• +bGonokokkeninfektion umfasst disseminierte Gonokokkeninfektion
• -Die Impfung verringert zwar das Risiko von Meningokokkeninfektionen, schliesst es jedoch nicht vollständig aus. In klinischen Studien entwickelten < 1% der Patienten während der Behandlung mit Ravulizumab schwere Meningokokkeninfektionen. Alle waren erwachsene und geimpfte Patienten mit PNH oder NMOSD. Beachten Sie den Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bzgl. Informationen zur Vorbeugung und zur Behandlung bei Verdacht auf Meningokokkeninfektion. Meningokokkeninfektionen zeigten sich bei mit Ravulizumab-behandelten Patienten als Meningokokken-Sepsis und -Enzephalitis. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Meningokokken-Septikämie sowie über die Notwendigkeit einer unverzüglichen ärztlichen Behandlung informiert werden.
• +Die Impfung verringert zwar das Risiko von Meningokokkeninfektionen, schliesst es jedoch nicht vollständig aus. In klinischen Studien entwickelten < 1% derPatienten während der Behandlung mit Ravulizumab schwere Meningokokkeninfektionen. Alle waren erwachsene und geimpfte Patienten mit PNH oder NMOSD. Beachten Sie den Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" bzgl. Informationen zur Vorbeugung und zur Behandlung bei Verdacht auf Meningokokkeninfektion. Meningokokkeninfektionen zeigten sich bei mit Ravulizumab-behandelten Patienten als Meningokokken-Sepsis und -Enzephalitis. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Meningokokken-Septikämie sowie über die Notwendigkeit einer unverzüglichen ärztlichen Behandlung informiert werden.
• -Die Behandlung mit jedem therapeutischen Protein kann eine Immunreaktion induzieren. In Studien mit erwachsenen PNH-Patienten (N = 475), in einer Studie an Kindern und Jugendlichen mit PNH (N = 13), in Studien bei aHUS (N = 89), in einer Studie bei gMG (N=86) und in einer Studie bei NMOSD (N = 58) wurde im Zusammenhang mit Ravulizumab nur über zwei Fälle (0,3 %) mit Bildung von therapiebedingten Anti-Wirkstoff-Antikörpern berichtet (1 erwachsener PNH-Patient und 1 erwachsener aHUS-Patient). Diese Anti-Wirkstoff-Antikörper waren transient und niedrig-titrig und korrelierten nicht mit dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen.
• +Die Behandlung mit jedem therapeutischen Protein kann eine Immunreaktion induzieren. In Studien mit erwachsenen PNH-Patienten (N = 475), in einer Studie an Kindern und Jugendlichen mit PNH (N = 13),in Studien bei aHUS (N = 89), in einer Studie bei gMG (N=86)und in einer Studie bei NMOSD (N = 58) wurde im Zusammenhang mit Ravulizumab nur über zwei Fälle (0,3%) mit Bildung von therapiebedingten Anti-Wirkstoff-Antikörpern berichtet (1 erwachsener PNH-Patient und 1 erwachsener aHUS-Patient). Diese Anti-Wirkstoff-Antikörper waren transient und niedrig-titrig und korrelierten nicht mit dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen.
• -Bei Kindern und Jugendlichen mit Anzeichen eines aHUS (N = 34) (im Alter von 10 Monaten bis unter 18 Jahren), die an der Studie ALXN1210_aHUS_312 teilnahmen, schien das Sicherheitsprofil von Ravulizumab ähnlich zu sein wie das von erwachsenen Patienten mit Anzeichen eines aHUS. Die Sicherheitsprofile in den verschiedenen pädiatrischen Alters-Untergruppen scheinen vergleichbar zu sein. Die Sicherheitsdaten für Patienten unter 2 Jahren beschränken sich auf vier Patienten. Die häufigste bei pädiatrischen Patienten gemeldete Nebenwirkung war Fieber (32.3%).
• +Bei Kindern und Jugendlichen mit Anzeichen eines aHUS (N = 34) (im Alter von 10 Monaten bis unter 18 Jahren), die an der Studie ALXN1210_aHUS_312 teilnahmen, schien das Sicherheitsprofil von Ravulizumab ähnlich zu sein wie das von erwachsenen Patienten mit Anzeichen eines aHUS. Die Sicherheitsprofile in den verschiedenen pädiatrischen Alters-Untergruppen scheinen vergleichbar zu sein. Die Sicherheitsdaten für Patienten unter 2 Jahren beschränken sich auf vier Patienten. Die häufigste bei pädiatrischen Patienten gemeldete Nebenwirkung war Fieber (32.3%).
• -Nach der Ravulizumab-Behandlung wurde sowohl bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PNH als auch bei mit Eculizumab vorbehandelten Patienten mit PNH in Phase-3-Studien eine sofortige, vollständige und anhaltende Hemmung von freiem Serum-C5 (Konzentration von < 0,5 µg/ml) am Ende der ersten Infusion beobachtet und über den gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten, und zwar bei allen Patienten. Eine sofortige und vollständige Hemmung von freiem C5 im Serum wurde auch bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit aHUS, bei erwachsenen Patienten mit gMG und bei erwachsenen Patienten mit NMOSD am Ende der ersten Infusion und während des 26wöchigen Behandlungszeitraums beobachtet.
• -Umfang und Dauer des pharmakodynamischen Ansprechens bei Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD waren bei Ravulizumab expositionsabhängig. Konzentrationen von freiem C5 von weniger als 0,5 µg/ml korrelierten mit einer maximalen intravasalen Hämolysekontrolle und einer vollständigen Hemmung des terminalen Komplements. Bei gMG führt die Aktivierung des terminalen Komplements zu MAC-Ablagerungen an den neuromuskulären Verbindungsstellen und zu einer Beeinträchtigung der neuromuskulären Übertragung. Bei NMOSD führt eine durch Autoantikörper gegen AQP4 verursachte unkontrollierte Aktivierung des terminalen Komplements zur Entstehung der MAC- und C5a-abhängigen Entzündung, die Astrozytennekrose und eine erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke sowie die Schädigung der umgebenden Gliazellen und Neuronen zur Folge hat.
• +Nach der Ravulizumab-Behandlung wurde sowohl bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PNH als auch bei mit Eculizumabvorbehandelten Patienten mit PNH in Phase-3-Studien eine sofortige, vollständige und anhaltende Hemmung von freiem Serum-C5 (Konzentration von < 0,5 µg/ml) am Ende der ersten Infusion beobachtet und über den gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten, und zwar bei allen Patienten. Eine sofortige und vollständige Hemmung von freiem C5 im Serum wurde auch bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit aHUS, bei erwachsenen Patienten mit gMGund bei erwachsenen Patienten mit NMOSD am Ende der ersten Infusion und während des 26wöchigen Behandlungszeitraums beobachtet.
• +Umfang und Dauer des pharmakodynamischen Ansprechens bei Patienten mit PNH, aHUS, gMGoder NMOSD waren bei Ravulizumab expositionsabhängig.Konzentrationen von freiem C5 von weniger als 0,5 µg/ml korrelierten mit einer maximalen intravasalen Hämolysekontrolle und einer vollständigen Hemmung des terminalen Komplements. Bei gMG führt die Aktivierung des terminalen Komplements zu MAC-Ablagerungen an den neuromuskulären Verbindungsstellen und zu einer Beeinträchtigung der neuromuskulären Übertragung.Bei NMOSD führt eine durch Autoantikörper gegen AQP4 verursachte unkontrollierte Aktivierung des terminalen Komplements zur Entstehung der MAC- und C5a-abhängigen Entzündung, die Astrozytennekrose und eine erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke sowie die Schädigung der umgebenden Gliazellen und Neuronenzur Folge hat.
• -einer Studie mit erwachsenen Patienten mit PNH, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren,
• -einer Studie mit erwachsenen Patienten mit PNH, die klinisch stabil waren, nachdem sie mindestens in den 6 Monaten zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren.
• -Ravulizumab wurde gemäss dem empfohlenen, in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosierungsschema (4 Infusionen von Ravulizumab über 26 Wochen) angewendet, während Eculizumab gemäss dem zugelassenen Dosierungsschema von Eculizumab 600 mg wöchentlich in den ersten 4 Wochen und 900 mg alle 2 Wochen (15 Infusionen über 26 Wochen) verabreicht wurde.
• +- einer Studie mit erwachsenen Patienten mit PNH, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren,
• +- einer Studie mit erwachsenen Patienten mit PNH, die klinisch stabil waren, nachdem sie mindestens in den 6 Monaten zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren.
• +Ravulizumab wurde gemäss dem empfohlenen, in Abschnitt "Dosierung/Anwendung" beschriebenen Dosierungsschema (4 Infusionen von Ravulizumab über 26 Wochen) angewendet, während Eculizumab gemäss dem zugelassenen Dosierungsschema von Eculizumab 600 mg wöchentlich in den ersten 4 Wochen und 900 mg alle 2 Wochen (15 Infusionen über 26 Wochen) verabreicht wurde.
• -Tabelle 9: Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten
• -Parameter Statistik Ravulizumab (N = 125) Eculizumab (N = 121)
• -Alter (in Jahren) bei PNH-Diagnose Mittelwert (SD) Median Min.; Max. 37,9 (14,90) 34,0 15; 81 39,6 (16,65) 36,5 13; 82
• -Alter (in Jahren) bei der ersten Infusion in der Studie Mittelwert (SD) Median Min.; Max. 44,8 (15,16) 43,0 18; 83 46,2 (16,24) 45,0 18; 86
• -Geschlecht (n, %) männlich weiblich 65 (52,0) 60 (48,0) 69 (57,0) 52 (43,0)
• -LDH-Werte vor der Behandlung Mittelwert (SD) 1633,5 (778,75) 1578,3 (727,06)
• -Median 1513,5 1445,0
• -Anzahl Patienten mit Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten in den 12 Monaten vor der ersten Dosis n (%) 103 (82,4) 100 (82,6)
• -Einheiten von in den 12 Monaten vor der ersten Dosis transfundierten Erythrozytenkonzentraten Gesamtwert 925 861
• -Mittelwert (SD) 9,0 (7,74) 8,6 (7,90)
• -Median 6,0 6,0
• -Gesamt-PNH-Erythrozyten-Klongrösse Median 33,6 34,2
• -Gesamt-PNH-Granulozyten-Klongrösse Median 93,8 92,4
• -Patienten mit PNH-bedingten Symptomen und Erkrankungena vor Studienbeginn n (%) 121 (96,8) 120 (99,2)
• -Anämie 103 (82,4) 105 (86,8)
• -Hämaturie oder Hämoglobinurie 81 (64,8) 75 (62,0)
• -Aplastische Anämie 41 (32,8) 38 (31,4)
• -Niereninsuffizienz 19 (15,2) 11 (9,1)
• -Myelodysplastisches Syndrom 7 (5,6) 6 (5,0)
• -Schwangerschaftskomplikation 3 (2,4) 4 (3,3)
• -Sonstigeb 27 (21,6) 13 (10,7)
• +Tabelle 9: Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor nicht mitKomplementinhibitoren behandelten Patienten
• +Parameter Statistik Ravulizumab(N = 125) Eculizumab(N = 121)
• +Alter (in Jahren) bei PNH-Diagnose Mittelwert (SD)Media 37,9 (14,90) 34,015; 39,6 (16,65) 36,513;
• + nMin.; Max. 81 82
• +Alter (in Jahren) bei der ersten Mittelwert (SD)Media 44,8 (15,16) 43,018; 46,2 (16,24) 45,018;
• +Infusion in der Studie nMin.; Max. 83 86
• +Geschlecht (n, %) männlichweiblich 65 (52,0)60 (48,0) 69 (57,0)52 (43,0)
• +LDH-Werte vor der Behandlung Mittelwert (SD) 1633,5 (778,75) 1578,3 (727,06)
• +Median 1513,5 1445,0
• +Anzahl Patienten mit Transfusionen n (%) 103 (82,4) 100 (82,6)
• + von Erythrozytenkonzentraten in
• +den 12 Monaten vor der ersten
• +Dosis
• +Einheiten von in den 12 Monaten Gesamtwert 925 861
• +vor der ersten Dosis transfundiert
• +en Erythrozytenkonzentraten
• +Mittelwert (SD) 9,0 (7,74) 8,6 (7,90)
• +Median 6,0 6,0
• +Gesamt-PNH-Erythrozyten-Klongrösse Median 33,6 34,2
• +Gesamt-PNH-Granulozyten-Klongrösse Median 93,8 92,4
• +Patienten mit PNH-bedingten n (%) 121 (96,8) 120 (99,2)
• +Symptomen und Erkrankungena vor
• +Studienbeginn
• +Anämie 103 (82,4) 105 (86,8)
• +Hämaturie oder Hämoglobinurie 81 (64,8) 75 (62,0)
• +Aplastische Anämie 41 (32,8) 38 (31,4)
• +Niereninsuffizienz 19 (15,2) 11 (9,1)
• +Myelodysplastisches Syndrom 7 (5,6) 6 (5,0)
• +Schwangerschaftskomplikation 3 (2,4) 4 (3,3)
• +Sonstigeb 27 (21,6) 13 (10,7)
• -Abbildung 1: Analyse der koprimären und sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten)
• - Ravulizumab (N = 125) Eculizumab (N = 121) Differenz (95 %-KI)
• -Transfusionsvermeidung (%) (image) 73,6 66,1 6,8 (-4,7; 18,1)
• -
• -LDH-Normalisierung Odds Ratio (95 %-KI)
• -(Odds Ratio) 53,6 49,4 1,19 (0,80; 1,77)
• -
• - Differenz (95 %-KI)
• -LDH-Veränderung gegenüber Baseline (%) -76,8 -76,0 0,8 (-3,6; 5,2)
• -Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores 7,1 6,4 0,7 (-1,2; 2,6)
• -Durchbruchhämolyse (%) 4,0 10,7 6,7 (-0,2; 14,2)
• -Hämoglobin-Stabilisierung (%) 68,0 64,5 2,9 (-8,8; 14,6)
• -
• - Zugunsten von Eculizumab Zugunsten von Ravulizumab
• +Abbildung 1: Analyse der koprimären und sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten)
• + Ravulizumab(N = 125) Eculizumab(N = 121) Differenz (95 %-KI)
• +Transfusionsvermeidu 73,6 66,1 6,8 (-4,7; 18,1)
• +ng (%)
• +
• +LDH-Normalisierung Odds Ratio (95 %-KI)
• +(Odds Ratio) 53,6 49,4 1,19 (0,80; 1,77)
• +
• + Differenz (95 %-KI)
• +LDH-Veränderung -76,8 -76,0 0,8 (-3,6; 5,2)
• +gegenüber Baseline
• +(%)
• +Veränderung des 7,1 6,4 0,7 (-1,2; 2,6)
• +FACIT-Fatigue-Scores
• +Durchbruchhämolyse 4,0 10,7 6,7 (-0,2; 14,2)
• +(%)
• +Hämoglobin-Stabilisi 68,0 64,5 2,9 (-8,8; 14,6)
• +erung (%)
• +
• + Zugunsten von Zugunsten von
• + Eculizumab Ravulizumab
• -Hinweis: LDH = Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.
• +Hinweis: LDH=  Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.
• -Tabelle 10: Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten
• -Parameter Statistik Ravulizumab (N = 97) Eculizumab (N = 98)
• -Alter (in Jahren) bei PNH-Diagnose Mittelwert (SD) Median Min., Max. 34,1 (14,41) 32,0 6, 73 36,8 (14,14) 35,0 11, 74
• -Alter (in Jahren) bei der ersten Infusion in der Studie Mittelwert (SD) Median Min., Max. 46,6 (14,41) 45,0 18, 79 48,8 (13,97) 49,0 23, 77
• -Geschlecht (n, %) männlich weiblich 50 (51,5) 47 (48,5) 48 (49,0) 50 (51,0)
• -LDH-Werte vor der Behandlung Mittelwert (SD) 228,0 (48,71) 235,2 (49,71)
• -Median 224,0 234,0
• -Anzahl Patienten mit Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten/Vollblut in den 12 Monaten vor der ersten Dosis n (%) 13 (13,4) 12 (12,2)
• -Einheiten von in den 12 Monaten vor der ersten Dosis transfundiertem Erythrozytenkonzentrat/Vollblut Gesamtwert 103 50
• -Mittelwert (SD) 7,9 (8,78) 4,2 (3,83)
• -Median 4,0 2,5
• -Patienten mit PNH-bedingten Symptomen und Erkrankungena vor Studienbeginn n (%) 90 (92,8) 96 (98,0)
• -Anämie 64 (66,0) 67 (68,4)
• -Hämaturie oder Hämoglobinurie 47 (48,5) 48 (49,0)
• -Aplastische Anämie 34 (35,1) 39 (39,8)
• -Niereninsuffizienz 11 (11,3) 7 (7,1)
• -Myelodysplastisches Syndrom 3 (3,1) 6 (6,1)
• -Schwangerschaftskomplikation 4 (4,1) 9 (9,2)
• -Sonstigeb 14 (14,4) 14 (14,3)
• +Tabelle 10:  Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten
• +Parameter Statistik Ravulizumab(N = 97) Eculizumab(N = 98)
• +Alter (in Jahren) bei PNH-Diagnose Mittelwert (SD)Media 34,1 (14,41)32,06, 36,8 (14,14)35,011,
• + nMin., Max. 73 74
• +Alter (in Jahren) bei der ersten Mittelwert (SD)Media 46,6 (14,41)45,018, 48,8 (13,97)49,023,
• +Infusion in der Studie nMin., Max. 79 77
• +Geschlecht (n, %) männlichweiblich 50 (51,5)47 (48,5) 48 (49,0)50 (51,0)
• +LDH-Werte vor der Behandlung Mittelwert (SD) 228,0 (48,71) 235,2 (49,71)
• +Median 224,0 234,0
• +Anzahl Patienten mit Transfusionen n (%) 13 (13,4) 12 (12,2)
• + von Erythrozytenkonzentraten/Voll
• +blut in den 12 Monaten vor der
• +ersten Dosis
• +Einheiten von in den 12 Monaten Gesamtwert 103 50
• +vor der ersten Dosis transfundiert
• +em Erythrozytenkonzentrat/Vollblut
• +Mittelwert (SD) 7,9 (8,78) 4,2 (3,83)
• +Median 4,0 2,5
• +Patienten mit PNH-bedingten n (%) 90 (92,8) 96 (98,0)
• +Symptomen und Erkrankungena vor
• +Studienbeginn
• +Anämie 64 (66,0) 67 (68,4)
• +Hämaturie oder Hämoglobinurie 47 (48,5) 48 (49,0)
• +Aplastische Anämie 34 (35,1) 39 (39,8)
• +Niereninsuffizienz 11 (11,3) 7 (7,1)
• +Myelodysplastisches Syndrom 3 (3,1) 6 (6,1)
• +Schwangerschaftskomplikation 4 (4,1) 9 (9,2)
• +Sonstigeb 14 (14,4) 14 (14,3)
• -b Die Kategorie „Sonstige“ umfasste Neutropenie, Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Thrombopenie sowie eine Reihe weiterer Symptome und Erkrankungen.
• +b Die Kategorie „Sonstige“umfasste Neutropenie, Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Thrombopenie sowie eine Reihe weiterer Symptome und Erkrankungen.
• -Abbildung 2: Analyse des primären und der sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten)
• - Ravulizumab (N=97) Eculizumab (N = 98) Differenz (95 %-KI)
• - (image)
• -LDH-Veränderung gegenüber Baseline (%) -0,8 8,4 9,2 (-0,4; 18,8)
• -
• -Durchbruchhämolyse (%) 0 5,1 5,1 (-8,9; 19,0)
• -Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores 2,0 0,5 1,5 (-0,2; 3,2)
• -
• -Transfusionsvermeidung (%) 87,6 82,7 5,5 (-4,3; 15,7)
• -Hämoglobin-Stabilisierung (%) 76,3 75,5 1,4 (-10,4; 13,3)
• -
• -
• - Zugunsten von Eculizumab Zugunsten von Ravulizumab
• +Abbildung 2: Analyse des primären und der sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten)
• + Ravulizumab(N=97) Eculizumab(N = 98) Differenz (95 %-KI)
• +
• +LDH-Veränderung -0,8 8,4 9,2 (-0,4; 18,8)
• +gegenüber Baseline
• +(%)
• +
• +Durchbruchhämolyse 0 5,1 5,1 (-8,9; 19,0)
• +(%)
• +Veränderung des 2,0 0,5 1,5 (-0,2; 3,2)
• +FACIT-Fatigue-Scores
• +
• +Transfusionsvermeidu 87,6 82,7 5,5 (-4,3; 15,7)
• +ng (%)
• +Hämoglobin-Stabilisi 76,3 75,5 1,4 (-10,4; 13,3)
• +erung (%)
• +
• +
• + Zugunsten von Zugunsten von
• + Eculizumab Ravulizumab
• -Hinweis: LDH = Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall.
• -Die abschliessende Wirksamkeitsanalyse der Studie bezog alle Patienten ein, die jemals mit Ravulizumab behandelt worden waren (n = 192) und eine mittlere Behandlungsdauer von 968 Tagen hatten. Die abschliessende Analyse bestätigte, dass das im primären Auswertungszeitraum beobachtete Ansprechen auf die Ravulizumab-Behandlung über die gesamte Studiendauer hinweg anhielt.
• +Hinweis: LDH=  Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall.
• +Die abschliessende Wirksamkeitsanalyse der Studie bezog alle Patienten ein, die jemals mit Ravulizumab behandelt worden waren (n = 192) und eine mittlere Behandlungsdauer von 968 Tagen hatten. Die abschliessende Analyse bestätigte, dass das im primären Auswertungszeitraum beobachtete Ansprechen auf die Ravulizumab-Behandlung über die gesamte Studiendauer hinweg anhielt.
• -Die Studie an Erwachsenen war eine multizentrische, einarmige klinische Phase-3-Studie bei Patienten mit dokumentiertem aHUS, die vor dem Eintritt in diese Studie noch keine Behandlung mit einem Komplement-Inhibitor erhalten hatten und Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) aufwiesen. Die Studie bestand aus einem 26wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung und die Patienten hatten die Möglichkeit, an einem Verlängerungszeitraum von bis zu 4,5 Jahren teilzunehmen.
• -Es wurden insgesamt 58 Patienten mit dokumentiertem aHUS aufgenommen. Die Einschlusskriterien schlossen Patienten aus, die mit TMA infolge thrombotischer thrombozytopenischer Purpura (TTP) bzw. hämolytisch-urämischem Syndrom in Zusammenhang mit dem Shiga-Toxin von Escherichia coli (STEC HUS) vorstellig wurden. Zwei Patienten wurden aufgrund der bestätigten Diagnose eines STEC HUS aus dem vollständigen Analyseset ausgeschlossen. Zu Studienbeginn zeigten 93 % der Patienten extrarenale (kardiovaskuläre, pulmonale, zentralnervöse, gastrointestinale, die Haut oder Skelettmuskulatur betreffende) Anzeichen oder Symptome eines aHUS.
• -Tabelle 11 zeigt die demographischen Merkmale und Ausgangsmerkmale von 56 erwachsenen Patienten, die in Studie ALXN1210aHUS-311 aufgenommen wurden und das vollständige Analyseset bildeten.
• -Tabelle 11: Ausgangsmerkmale in der Studie an Erwachsenen
• -Parameter Statistik Ravulizumab (N = 56)
• -Alter bei Erstinfusion (Jahre) Mittel (SD) Min., Max. 42,2 (14,98) 19,5; 76,6
• -Geschlecht Männlich n (%) 19 (33,9)
• -Ethnie a Asiatisch Weißhäutig Sonstige n (%) 15 (26,8) 29 (51,8) 12 (21,4)
• -Transplantation in der Vorgeschichte n (%) 8 (14,3)
• -Thrombozyten (109/l) im Blut n Median (Min., Max.) 56 95,25 (18; 473)
• -Hämoglobin (g/l) im Blut n Median (Min., Max.) 56 85,00 (60,5; 140)
• -LDH (U/l) im Serum n Median (Min., Max.) 56 508,00 (229,5; 3249)
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) n (%) Median (Min., Max.) 55 10,00 (4; 80)
• -Dialyse-Patienten N (%) 29 (51,8)
• -Patientinnen post partum N (%) 8 (14,3)
• +Die Studie an Erwachsenen war eine multizentrische, einarmige klinische Phase-3-Studie bei Patienten mit dokumentiertem aHUS, die vor dem Eintritt in diese Studie noch keine Behandlung mit einem Komplement-Inhibitor erhalten hatten und Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) aufwiesen. Die Studie bestand aus einem 26wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung und die Patienten hatten die Möglichkeit, an einem Verlängerungszeitraum von bis zu 4,5 Jahren teilzunehmen.
• +Es wurden insgesamt 58 Patienten mit dokumentiertem aHUS aufgenommen. Die Einschlusskriterien schlossen Patienten aus, die mit TMA infolge thrombotischer thrombozytopenischer Purpura (TTP) bzw. hämolytisch-urämischem Syndrom in Zusammenhang mit dem Shiga-Toxin von Escherichia coli (STEC HUS) vorstellig wurden. Zwei Patienten wurden aufgrund der bestätigten Diagnose eines STEC HUS aus dem vollständigen Analyseset ausgeschlossen. Zu Studienbeginn zeigten 93 % der Patienten extrarenale (kardiovaskuläre, pulmonale, zentralnervöse, gastrointestinale, die Haut oder Skelettmuskulatur betreffende) Anzeichen oder Symptome eines aHUS.
• +Tabelle 11 zeigt die demographischen Merkmale und Ausgangsmerkmale von 56 erwachsenen Patienten, die in Studie ALXN1210aHUS-311 aufgenommen wurden und das vollständige Analyseset bildeten.
• +Tabelle 11: Ausgangsmerkmale in der Studie an Erwachsenen
• +Parameter Statistik Ravulizumab(N = 56)
• +Alter bei Erstinfusion (Jahre) Mittel (SD)Min., Max. 42,2 (14,98)19,5; 76,6
• +Geschlecht Männlich n (%) 19 (33,9)
• +Ethnie a Asiatisch Weißhäutig Sonstige n (%) 15 (26,8)29 (51,8)12 (21,4)
• +Transplantation in der Vorgeschichte n (%) 8 (14,3)
• +Thrombozyten (109/l) im Blut nMedian (Min., Max.) 5695,25 (18; 473)
• +Hämoglobin (g/l) im Blut nMedian (Min., Max.) 5685,00 (60,5; 140)
• +LDH (U/l) im Serum nMedian (Min., Max.) 56508,00 (229,5; 3249)
• +eGFR (ml/min/1,73 m2) n (%)Median (Min., Max.) 5510,00 (4; 80)
• +Dialyse-Patienten N (%) 29 (51,8)
• +Patientinnen post partum N (%) 8 (14,3)
• -Abkürzungen: eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH = Laktatdehydrogenase; Max. = Maximum; Min. = Minimum.
• -Der primäre Endpunkt war das vollständige Ansprechen der TMA während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, belegt durch eine Normalisierung der hämatologischen Parameter (Thrombozytenzahl ≥ 150 x 109/l und LDH ≤ 246 U/l) und eine Verbesserung des Serumkreatinins um ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten mussten jedes Kriterium für ein vollständiges Ansprechen der TMA bei 2 verschiedenen Beurteilungen im Abstand von mindestens 4 Wochen (28 Tagen) und bei jeder zwischenzeitlichen Messung erfüllen.
• -Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 30 der 56 Patienten (53,6 %) während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung beobachtet, wie es in Tabelle 12 gezeigt ist.
• -Tabelle 12: Analyse des vollständigen Ansprechens der TMA und der Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung (ALXN1210aHUS-311)
• - Summe Responder
• -n Anteil (95 %-KI)a
• -Vollständiges Ansprechen der TMA 56 30 0,536 (0,396; 0,675)
• -Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA
• -Normalisierung der Thrombozytenzahl 56 47 0,839 (0,734; 0,944)
• -Normalisierung der LDH 56 43 0,768 (0,648; 0,887)
• -≥25 %ige Verbesserung des Serumkreatinins gegenüber dem Ausgangswert 56 33 0,589 (0,452; 0,727)
• -Normalisierung der Blutwerte 56 41 0,732 (0,607; 0,857)
• -
• -a Die 95 %-KI für den Anteil basierten auf der asymptotischen Gaußschen Approximationsmethode mit Kontinuitätskorrektur.
• -Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.
• -Vier weitere Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen der TMA, das nach dem 26wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung bestätigt wurde (das vollständige Ansprechen der TMA wurde an Tag 169, 302, 401 und 407 festgestellt). Somit zeigten insgesamt 34 von 56 Patienten ein vollständiges Ansprechen der TMA (60,7 %; 95 %-KI: 47,0 %, 74,4 %). Die Zahl des Ansprechens einzelner Komponenten erhöhte sich auf 48 Patienten (85,7 %; 95 %-KI: 75,7 %, 95,8 %) bei der Normalisierung der Thrombozytenzahl, auf 47 Patienten (83,9 %; 95 %-KI: 73,4 %, 94,4%) bei der Normalisierung der LDH und auf 35 Patienten (62,5 %; 95 %-KI: 48,9 %, 76,1 %) bei der Besserung der Nierenfunktion.
• -Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde innerhalb eines medianen Zeitraums von 86 Tagen (7 bis 169 Tage) erzielt. Eine Zunahme der durchschnittlichen Thrombozytenzahl wurde bald nach Behandlungsbeginn mit Ravulizumab beobachtet, wobei ein Anstieg von 118,52 × 109/l zu Studienbeginn auf 240,34 × 109/l an Tag 8 festgestellt wurde. Der Wert blieb bei allen anschliessenden Besuchsterminen während des Zeitraums für die Erstbeurteilung (26 Wochen) über 227 × 109/l. Ebenso sank der mittlere LDH-Wert während der ersten 2 Behandlungsmonate gegenüber dem Ausgangswert und blieb für die Dauer des Erstbeurteilungszeitraums (26 Wochen) erhalten.
• -Von den Patienten, die mit einer chronischen Nierenerkrankung in Stadium 5 vorstellig wurden, zeigten 67,6 % (23/34) eine Besserung der chronischen Nierenerkrankung um 1 oder mehrere Stadien. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung besserte sich weiterhin bei vielen Patienten (19/30), nachdem während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung ein vollständiges Ansprechen der TMA erreicht wurde. Von den 29 dialysepflichtigen Patienten bei Eintritt in die Studie konnten 17 die Dialysebehandlung bis zum Ende des verfügbaren Nachbeobachtungszeitraums absetzen, während 6 von 27 Patienten, die zu Studienbeginn keine Dialysebehandlung erhielten, bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung eine Dialysebehandlung bekamen. Tabelle 13 fasst die sekundären Wirksamkeitsergebnisse von Studie ALXN1210aHUS-311 zusammen.
• -Tabelle 13: Sekundäres Wirksamkeitsergebnis für Studie ALXN1210aHUS-311
• -Parameter Studie ALXN1210aHUS-311 (N = 56)
• -Hämatologische Parameter bei TMA, Tag 183 Thrombozyten (109/L) im Blut Mittelwert (SD) Median LDH (U/l) im Serum Mittelwert (SD) Median Beobachteter Wert (n = 48) 237,96 (73,528) 232,00 194,46 (58,099) 176,50 Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (n = 48) 114,79 (105,568) 125,00 -519,83 (572,467) -310,75
• -Anstieg des Hämoglobins um ≥ 20 g/l gegenüber dem Ausgangswert mit einem bestätigenden Ergebnis bis zum Ende des Zeitraums für die Erstbeurteilung m/n Anteil (95 %-KI)** 40/56 0,714 (0,587; 0,842)
• -Veränderung des CKD-Stadiums gegenüber dem Ausgangswert, Tag 183 Verbesserunga m/n Anteil (95 %-KI)* Verschlechterungb m/n Anteil (95 %-KI)* 32/47 0,681 (0,529; 0,809) 2/13 0,154 (0,019; 0,454)
• -eGFR (ml/min/1,73 m2), Tag 183 Mittelwert (SD) Median Beobachteter Wert (n = 48) 51,83 (39,162) 40,00 Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (n = 47) 34,80 (35,454) 29,00
• +Abkürzungen: eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH = Laktatdehydrogenase; Max. = Maximum; Min. = Minimum.
• +Der primäre Endpunkt war das vollständige Ansprechen der TMA während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, belegt durch eine Normalisierung der hämatologischen Parameter (Thrombozytenzahl ≥ 150 x 109/l und LDH ≤ 246 U/l) und eine Verbesserung des Serumkreatinins um ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert.Die Patienten mussten jedes Kriterium für ein vollständiges Ansprechen der TMA bei 2 verschiedenen Beurteilungen im Abstand von mindestens 4 Wochen (28 Tagen) und bei jeder zwischenzeitlichen Messung erfüllen.
• +Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 30 der 56 Patienten (53,6 %) während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung beobachtet, wie es in Tabelle 12 gezeigt ist.
• +Tabelle 12: Analyse des vollständigen Ansprechens der TMA und der Komponenten des  vollständigen Ansprechens der TMA während des 26wöchigen Zeitraums    für die Erstbeurteilung (ALXN1210aHUS-311)
• + Summe Responder
• +n Anteil (95 %-KI)a
• +Vollständiges Ansprechen der TMA 56 30 0,536 (0,396; 0,675)
• +Komponenten des vollständigen
• +Ansprechens der TMA
• +Normalisierung der Thrombozytenzah 56 47 0,839 (0,734; 0,944)
• +l
• +Normalisierung der LDH 56 43 0,768 (0,648; 0,887)
• +≥25 %ige Verbesserung des 56 33 0,589 (0,452; 0,727)
• +Serumkreatinins gegenüber dem
• +Ausgangswert
• +Normalisierung der Blutwerte 56 41 0,732 (0,607; 0,857)
• +
• +a Die 95 %-KI für den Anteil basierten auf der asymptotischen Gaußschen Approximationsmethode mit Kontinuitätskorrektur.
• +Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.
• +Vier weitere Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen der TMA, das nach dem 26wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung bestätigt wurde (das vollständige Ansprechen der TMA wurde an Tag 169, 302, 401 und 407 festgestellt). Somit zeigten insgesamt 34 von 56 Patienten ein vollständiges Ansprechen der TMA (60,7 %; 95 %-KI: 47,0 %, 74,4 %). Die Zahl des Ansprechens einzelner Komponenten erhöhte sich auf 48 Patienten (85,7 %; 95 %-KI: 75,7 %, 95,8 %) bei der Normalisierung der Thrombozytenzahl, auf 47 Patienten (83,9 %; 95 %-KI: 73,4 %, 94,4%) bei der Normalisierung der LDH und auf 35 Patienten (62,5 %; 95 %-KI: 48,9 %, 76,1 %) bei der Besserung der Nierenfunktion.
• +Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde innerhalb eines medianen Zeitraums von 86 Tagen (7 bis 169 Tage) erzielt. Eine Zunahme der durchschnittlichen Thrombozytenzahl wurde bald nach Behandlungsbeginn mit Ravulizumab beobachtet, wobei ein Anstieg von 118,52 × 109/l zu Studienbeginn auf 240,34 × 109/l an Tag 8 festgestellt wurde. Der Wert blieb bei allen anschliessenden Besuchsterminen während des Zeitraums für die Erstbeurteilung (26 Wochen) über 227 × 109/l. Ebenso sank der mittlere LDH-Wert während der ersten 2 Behandlungsmonate gegenüber dem Ausgangswert und blieb für die Dauer des Erstbeurteilungszeitraums (26 Wochen) erhalten.
• +Von den Patienten, die mit einer chronischen Nierenerkrankung in Stadium 5 vorstellig wurden, zeigten 67,6 % (23/34) eine Besserung der chronischen Nierenerkrankung um 1 oder mehrere Stadien. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung besserte sich weiterhin bei vielen Patienten (19/30), nachdem während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung ein vollständiges Ansprechen der TMA erreicht wurde. Von den 29 dialysepflichtigen Patienten bei Eintritt in die Studie konnten 17 die Dialysebehandlung bis zum Ende des verfügbaren Nachbeobachtungszeitraums absetzen, während 6 von 27 Patienten, die zu Studienbeginn keine Dialysebehandlung erhielten, bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung eine Dialysebehandlung bekamen. Tabelle 13 fasst die sekundären Wirksamkeitsergebnisse von Studie ALXN1210aHUS-311 zusammen.
• +Tabelle 13: Sekundäres Wirksamkeitsergebnis für Studie ALXN1210aHUS-311
• +Parameter Studie ALXN1210-aHUS
• + -311(N = 56)
• +Hämatologische Parameter bei TMA, Tag Beobachteter Wert Veränderung gegenüber dem
• +183Thrombozyten (109/L) im BlutMittelwert (n = 48) 237,96 Ausgangswert (n = 48)
• +(SD)MedianLDH (U/l) im SerumMittelwert (73,528)232,00 114,79 (105,568)125,00
• +(SD)Median 194,46 (58,099)176,5 -519,83 (572,467)-310,75
• + 0
• +Anstieg des Hämoglobins um ≥ 20 g/l gegenüber 40/560,714 (0,587;
• +dem Ausgangswert mit einem bestätigenden 0,842)
• +Ergebnis bis zum Ende des Zeitraums für die
• +Erstbeurteilungm/n Anteil (95 %-KI)**
• +Veränderung des CKD-Stadiums gegenüber dem 32/470,681 (0,529;
• +Ausgangswert, Tag 183Verbesserungam/nAnteil (95 0,809) 2/130,154
• +%-KI)*Verschlechterungbm/nAnteil (95 %-KI)* (0,019; 0,454)
• +eGFR (ml/min/1,73 m2), Tag 183 Mittelwert Beobachteter Wert Veränderung gegenüber dem
• +(SD)Median (n = 48) 51,83 Ausgangswert (n = 47)34,80
• + (39,162)40,00 (35,454)29,00
• -Hinweis: n: Anzahl von Patienten mit verfügbaren Daten für eine bestimmte Untersuchung bei dem Besuchstermin an Tag 183. m: Anzahl von Patienten, die ein bestimmtes Kriterium erfüllen. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung (CKD) wird anhand der Klassifikation der National Kidney Foundation für Stadien der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease Stage) bestimmt. Stadium 5 gilt als schlechteste Kategorie, während Stadium 1 die beste Kategorie ist. Der Ausgangswert wird anhand der letzten verfügbaren eGFR vor Behandlungsbeginn ermittelt. Verbesserung/Verschlechterung: im Vergleich zum CKD-Stadium zu Studienbeginn. *Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) basieren auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall. aSchließt Patienten mit CKD- Stadium 1 zu Studienbeginn aus, weil bei ihnen keine Besserung möglich ist. bSchließt Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.
• -Abkürzungen: eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate;; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.
• +Hinweis: n: Anzahl von Patienten mit verfügbaren Daten für eine bestimmte Untersuchung bei dem Besuchstermin an Tag 183. m: Anzahl von Patienten, die ein bestimmtes Kriterium erfüllen. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung (CKD) wird anhand der Klassifikation der National Kidney Foundation für Stadien der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease Stage) bestimmt. Stadium 5 gilt als schlechteste Kategorie, während Stadium 1 die beste Kategorie ist. Der Ausgangswert wird anhand der letzten verfügbaren eGFR vor Behandlungsbeginn ermittelt. Verbesserung/Verschlechterung: im Vergleich zum CKD-Stadium zu Studienbeginn. *Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) basieren auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall. aSchließt Patienten mit CKD- Stadium 1 zu Studienbeginn aus, weil bei ihnen keine Besserung möglich ist. bSchließt Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.
• +Abkürzungen: eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate;; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ravulizumab bei erwachsenen Patienten mit gMG wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie der Phase III (ALXN1210-MG-306) untersucht. Die an dieser Studie teilnehmenden Patienten konnten anschliessend in eine nicht verblindete-Verlängerungsphase überführt werden, in der alle Patienten Ravulizumab erhielten.
• -Patienten mit gMG (Diagnosestellung vor mindestens 6 Monaten) und positivem Serumtest auf Azetylcholinrezeptor (AchR)-Antikörper, klinischer Klassifikationsklasse II bis IV gemäss MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) und einer Restsymptomatik, die durch einen Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) Gesamtscore ≥ 6 belegt wurde, wurden zu einer Behandlung mit entweder Ravulizumab (N = 86) oder Placebo (N = 89) randomisiert. Patienten mit immunsupprimierenden Therapien (Kortikosteroide, Azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin, Methotrexat, Mycophenolatmofetil oder Tacrolimus) konnten diese vorbestehende Therapie während der gesamten Dauer der Studie fortsetzen. Zusätzlich war eine Notfalltherapie (einschliesslich hochdosierter Kortikosteroide, PE/PP oder IVIg) erlaubt, falls ein Patient eine klinische Verschlechterung gemäss Definition im Studienprotokoll zeigte.
• -Insgesamt 162 Patienten (92,6 %) beendeten den 26-wöchigen, randomisierten, kontrollierten Zeitraum der Studie ALXN1210-MG-306. Die Merkmale der Patienten zu Studienbeginn sind in Tabelle 14 zusammengestellt. Die überwiegende Mehrheit der in die Studie aufgenommenen Patienten (97 %) waren in den letzten zwei Jahren vor Eintritt in die Studie mit mindestens einer immunmodulatorischen Therapie, einschliesslich Immunsuppressiva, PE/PP oder IVIg behandelt worden.
• -Tabelle 14: Merkmale zu Studieneginn von Studie ALXN1210-MG-306
• -Parameter Statistik Placebo (N = 89) Ravulizumab (N = 86)
• -Geschlecht Männlich Weiblich n (%) 44 (49,4) 45 (50,6) 42 (48,8) 44 (51,2)
• -Alter bei Erstinfusion des Studienmedikaments (Jahre) Mittel (SD) (Min., Max.) 53,3 (16,05) (20, 82) 58,0 (13,82) (19, 79)
• -Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) bei Eintritt in die Studie n (%) 24 (27,0) 30 (34,9)
• -Dauer der MG seit Diagnosestellung (Jahre) Mittel (SD) (Min., Max.) Median 10,0 (8,90) (0,5; 36,1) 7,6 9,8 (9,68) (0,5; 39,5) 5,7
• -MG-ADL-Ausgangsscore Mittel (SD) (Min., Max.) Median 8,9 (2,30) (6,0; 15,0) 9,0 9,1 (2,62) (6,0; 24,0) 9,0
• -QMG-Ausgangsscore Mittel (SD) (Min., Max.) Median 14,5 (5,26) (2,0; 27,0) 14,0 14,8 (5,21) (6,0; 39,0) 15,0
• -MGFA-Klassifikation zu Studienbeginn Klasse II (leichte Schwäche) Klasse III (moderate Schwäche) Klasse IV (stark ausgeprägte Schwäche) n (%) 39 (44) 45 (51) 5 (6) 39 (45) 41 (48) 6 (7)
• -Etwaige frühere Intubationen seit Diagnosestellung (MGFA-Klasse V) n (%) 9 (10,1) 8 (9,3)
• -Anzahl Patienten mit früherer MG-Krise seit Diagnosestellunga n (%) 17 (19,1) 21 (24,4)
• -Anzahl stabiler immunsupprimierender Therapienb bei Studieneintritt 0 1 ≥ 2 n (%) 8 (9,0) 34 (38,2) 47 (52,8) 10 (11,6) 40 (46,5) 36 (41,9)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ravulizumab bei erwachsenen Patienten mit gMG wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie der Phase III (ALXN1210-MG-306) untersucht. Die an dieser Studie teilnehmenden Patienten konnten anschliessend in eine nicht verblindete-Verlängerungsphase überführt werden, in der alle Patienten Ravulizumab erhielten.
• +Patienten mit gMG (Diagnosestellung vor mindestens 6 Monaten) und positivem Serumtest auf Azetylcholinrezeptor (AchR)-Antikörper, klinischer Klassifikationsklasse II bis IV gemäss MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) und einer Restsymptomatik, die durch einen Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) Gesamtscore ≥ 6 belegt wurde, wurden zu einer Behandlung mit entweder Ravulizumab (N = 86) oder Placebo (N = 89) randomisiert. Patienten mit immunsupprimierenden Therapien (Kortikosteroide, Azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin, Methotrexat, Mycophenolatmofetil oder Tacrolimus) konnten diese vorbestehende Therapie während der gesamten Dauer der Studie fortsetzen. Zusätzlich war eine Notfalltherapie (einschliesslich hochdosierter Kortikosteroide, PE/PP oder IVIg) erlaubt, falls ein Patient eine klinische Verschlechterung gemäss Definition im Studienprotokoll zeigte.
• +Insgesamt 162 Patienten (92,6 %) beendeten den 26-wöchigen, randomisierten, kontrollierten Zeitraum der Studie ALXN1210-MG-306. Die Merkmale der Patienten zu Studienbeginn sind in Tabelle 14 zusammengestellt. Die überwiegende Mehrheit der in die Studie aufgenommenen Patienten (97 %) waren in den letzten zwei Jahren vor Eintritt in die Studie mit mindestens einer immunmodulatorischen Therapie, einschliesslich Immunsuppressiva, PE/PP oder IVIg behandelt worden.
• +Tabelle 14: Merkmale zu Studieneginn von Studie ALXN1210-MG-306
• +Parameter Statistik Placebo(N = 89) Ravulizumab(N = 86)
• +Geschlecht Männlich Weiblich n (%) 44 (49,4)45 (50,6) 42 (48,8)44 (51,2)
• +Alter bei Erstinfusion des Mittel (SD)(Min., 53,3 (16,05)(20, 82) 58,0 (13,82)(19, 79)
• +Studienmedikaments (Jahre) Max.)
• +Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) bei n (%) 24 (27,0) 30 (34,9)
• +Eintritt in die Studie
• +Dauer der MG seit Diagnosestellung Mittel (SD) (Min., 10,0 (8,90)(0,5; 9,8 (9,68)(0,5;
• + (Jahre) Max.)Median 36,1)7,6 39,5)5,7
• +MG-ADL-Ausgangsscore Mittel (SD)(Min., 8,9 (2,30)(6,0; 9,1 (2,62)(6,0;
• + Max.)Median 15,0)9,0 24,0)9,0
• +QMG-Ausgangsscore Mittel (SD)(Min., 14,5 (5,26)(2,0; 14,8 (5,21)(6,0;
• + Max.)Median 27,0)14,0 39,0)15,0
• +MGFA-Klassifikation zu n (%) 39 (44)45 (51)5 (6) 39 (45)41 (48)6 (7)
• +Studienbeginn Klasse II (leichte
• +Schwäche) Klasse III (moderate
• +Schwäche) Klasse IV (stark
• +ausgeprägte Schwäche)
• +Etwaige frühere Intubationen seit n (%) 9 (10,1) 8 (9,3)
• +Diagnosestellung (MGFA-Klasse V)
• +Anzahl Patienten mit früherer n (%) 17 (19,1) 21 (24,4)
• +MG-Krise seit Diagnosestellunga
• +Anzahl stabiler immunsupprimierend n (%) 8 (9,0)34 (38,2)47 10 (11,6)40 (46,5)36
• +er Therapienb bei Studieneintritt0 (52,8) (41,9)
• +1≥ 2
• +
• -Abkürzungen: Max. = Maximum; Min. = Minimum; MG = Myasthenia gravis; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; SD = Standardabweichung
• -Der primäre Endpunkt war die Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores gegenüber Studienbeginn bis Woche 26.
• -Die sekundären Endpunkte, die ebenfalls die Veränderungen gegenüber Studienbeginn bis Woche 26 bewerteten, umfassten die Veränderung des Quantitative-Myasthenia-Gravis-(QMG-)Gesamtscores, den Anteil von Patienten mit Verbesserungen von mindestens 5 bzw. 3 Punkten bei den QMG- und MG-ADL-Gesamtscores sowie Veränderungen bei den Bewertungen der Lebensqualität.
• -Ravulizumab zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied des MG-ADL-Gesamtscores im Vergleich zu Placebo. Der primäre und die sekundären Endpunkte sind in Tabelle 15 zusammengestellt.
• -Tabelle 15: Analyse des primären und der sekundären Wirksamkeitsendpunkte
• -Wirksamkeits-endpunkte in Woche 26 Placebo (N = 89) LS- Mittelwert (SEM) Ravulizumab (N = 86) LS-Mittelwert (SEM) Statistik für den Vergleich Behandlungs-effekt (95 %-KI) p-Wert (mit Mixed Effect Repeated Measures)
• -MG-ADL -1,4 (0,37) -3,1 (0,38) Unterschied der Veränderung zur Baseline -1,6 (-2,6; -0,7) 0,0009
• -QMG -0,8 (0,45) -2,8 (0,46) Unterschied der Veränderung zur Baseline -2,0 (-3,2; -0,8) 0,0009
• -MG-QoL15r -1,6 (0,70) -3,3 (0,71) Unterschied der Veränderung zur Baseline -1,7 (-3,4; 0,1) 0,0636
• -Neuro-QoL-Fatigue -4,8 (1,87) -7,0 (1,92) Unterschied der Veränderung zur Baseline -2,2 (-6,9; 2,6) 0,3734a
• +Abkürzungen: Max. = Maximum; Min. = Minimum; MG = Myasthenia gravis; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; SD = Standardabweichung
• +Der primäre Endpunkt war die Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores gegenüber Studienbeginn bis Woche 26.
• +Die sekundären Endpunkte, die ebenfalls die Veränderungen gegenüber Studienbeginn bis Woche 26 bewerteten, umfassten die Veränderung des Quantitative-Myasthenia-Gravis-(QMG-)Gesamtscores, den Anteil von Patienten mit Verbesserungen von mindestens 5 bzw. 3 Punkten bei den QMG- und MG-ADL-Gesamtscores sowie Veränderungen bei den Bewertungen der Lebensqualität.
• +Ravulizumab zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied des MG-ADL-Gesamtscores im Vergleich zu Placebo. Der primäre und die sekundären Endpunkte sind in Tabelle 15 zusammengestellt.
• +Tabelle 15: Analyse des primären und der sekundären Wirksamkeitsendpunkte
• +Wirksamkeits-endpunk Placebo(N = 89)LS- Ravulizumab(N = Statistik für den Behandlungs-effekt p-Wert(mit Mixed
• +te in Woche 26 Mittelwert (SEM) 86)LS-Mittelwert Vergleich (95 %-KI) Effect Repeated
• + (SEM) Measures)
• +MG-ADL -1,4 (0,37) -3,1 (0,38) Unterschied der -1,6 (-2,6; -0,7) 0,0009
• + Veränderung zur
• + Baseline
• +QMG -0,8 (0,45) -2,8 (0,46) Unterschied der -2,0 (-3,2; -0,8) 0,0009
• + Veränderung zur
• + Baseline
• +MG-QoL15r -1,6 (0,70) -3,3 (0,71) Unterschied der -1,7 (-3,4; 0,1) 0,0636
• + Veränderung zur
• + Baseline
• +Neuro-QoL-Fatigue -4,8 (1,87) -7,0 (1,92) Unterschied der -2,2 (-6,9; 2,6) 0,3734a
• + Veränderung zur
• + Baseline
• -Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LS = kleinste Quadrate; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MG-QoL15r = überarbeitete Lebensqualitätsskala für Myasthenia Gravis mit 15 Items; Neuro-QoL-fatigue = Neurologische Lebensqualität, Fatigue; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; SEM = Standardfehler des Mittelwerts.
• -In der Studie ALXN1210-MG-306 war ein klinischer Responder nach dem MG-ADL-Gesamtscore definiert als ein Patient mit einer Verbesserung um mindestens 3 Punkte. Der Anteil der klinischen Responder in Woche 26 betrug 56,7 % unter Ravulizumab gegenüber 34,1 % unter Placebo (nominal p=0,0049). Ein klinischer Responder war nach dem QMG-Gesamtscore definiert als ein Patient mit einer Verbesserung um mindestens 5 Punkte. Der Anteil der klinischen Responder in Woche 26 lag bei 30,0 % unter Ravulizumab gegenüber 11,3 % unter Placebo (p=0,0052).
• -Tabelle 16 zeigt eine Übersicht über die Patienten mit klinischer Verschlechterung und die Patienten, die im Verlauf des 26-wöchigen randomisierten kontrollierten Zeitraums eine Notfallbehandlung benötigten.
• -Tabelle 16: Klinische Verschlechterung und Notfalltherapie
• -Parameter Statistik Placebo (N = 89) Ravulizumab (N = 86)
• -Gesamtzahl von Patienten mit klinischer Verschlechterung n (%) 15 (16,9) 8 (9,3)
• -Gesamtzahl von Patienten mit Bedarf für eine Notfalltherapiea n (%) 14 (15,7) 8 (9,3)
• +Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LS = kleinste Quadrate; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MG-QoL15r = überarbeitete Lebensqualitätsskala für Myasthenia Gravis mit 15 Items; Neuro-QoL-fatigue = Neurologische Lebensqualität, Fatigue; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; SEM = Standardfehler des Mittelwerts.
• +In der Studie ALXN1210-MG-306 war ein klinischer Responder nach dem MG-ADL-Gesamtscore definiert als ein Patient mit einer Verbesserung um mindestens 3 Punkte. Der Anteil der klinischen Responder in Woche 26 betrug 56,7 % unter Ravulizumab  gegenüber 34,1 % unter Placebo (nominal p=0,0049). Ein klinischer Responder war nach dem QMG-Gesamtscore definiert als ein Patient mit einer Verbesserung um mindestens 5 Punkte. Der Anteil der klinischen Responder in Woche 26 lag bei 30,0 % unter Ravulizumab gegenüber 11,3 % unter Placebo (p=0,0052).
• +Tabelle 16 zeigt eine Übersicht über die Patienten mit klinischer Verschlechterung und die Patienten, die im Verlauf des 26-wöchigen randomisierten kontrollierten Zeitraums eine Notfallbehandlung benötigten.
• +Tabelle 16: Klinische Verschlechterung und Notfalltherapie
• +Parameter Statistik Placebo(N = 89) Ravulizumab(N = 86)
• +Gesamtzahl von Patienten mit n (%) 15 (16,9) 8 (9,3)
• +klinischer Verschlechterung
• +Gesamtzahl von Patienten mit n (%) 14 (15,7) 8 (9,3)
• +Bedarf für eine Notfalltherapiea
• -Bei Patienten, die während des randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraums anfangs ULTOMIRIS erhielten und auch während der ersten 34 Wochen der offenen Verlängerungsphase weiterhin mit ULTOMIRIS behandelt wurden, hielt die Behandlungswirkung an (Abbildung 3). Bei Patienten, die während des 26-wöchigen randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraums zunächst Placebo erhielten und während der offenen Verlängerungsphase eine Behandlung mit ULTOMIRIS begannen, war ein rasches und andauerndes Ansprechen auf die Behandlung zu beobachten (Abbildung 3).
• -Abbildung 3: Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores (A) und des QMG-Gesamtscores (B) gegenüber Baseline im randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraum bis einschliesslich Woche 60 (Mittelwert und 95 %-KI)
• +Bei Patienten, die während des randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraums anfangs ULTOMIRIS erhielten und auch während der ersten 34 Wochen der offenen Verlängerungsphase weiterhin mit ULTOMIRIS behandelt wurden, hielt die Behandlungswirkung an (Abbildung 3). Bei Patienten, die während des 26-wöchigen randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraums zunächst Placebo erhielten und während der offenen Verlängerungsphase eine Behandlung mit ULTOMIRIS begannen, war ein rasches und andauerndes Ansprechen auf die Behandlung zu beobachten (Abbildung 3).
• +Abbildung 3: Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores (A) und des QMG-Gesamtscores (B)   gegenüber Baseline im randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraum   bis einschliesslich Woche 60 (Mittelwert und 95 %-KI)
• -Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis
• -In der offenen Verlängerungsphase der Studie hatten die behandelnden Ärzte die Möglichkeit, die immunsuppressiven Therapien anzupassen. Von den Patienten, die in der offenen Verlängerungsphase über eine Dauer von 34 Wochen beobachtet wurden, reduzierten 28,0 % der Patienten ihre tägliche Kortikosteroiddosis und 6,2 % der Patienten beendeten die Kortikosteroidtherapie. Der häufigste Grund für die Anpassung der Kortikosteroidtherapie war eine Besserung der MG-Symptome während der Behandlung mit Ravulizumab.
• +Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis
• +In der offenen Verlängerungsphase der Studie hatten die behandelnden Ärzte die Möglichkeit, die immunsuppressiven Therapien anzupassen. Von den Patienten, die in der offenen Verlängerungsphase über eine Dauer von 34 Wochen beobachtet wurden, reduzierten 28,0 % der Patienten ihre tägliche Kortikosteroiddosis und 6,2 % der Patienten beendeten die Kortikosteroidtherapie. Der häufigste Grund für die Anpassung der Kortikosteroidtherapie war eine Besserung der MG-Symptome während der Behandlung mit Ravulizumab.
• -Die Wirksamkeit von Ravulizumab bei erwachsenen NMOSD-Patienten mit positiven Anti-AQP4-Antikörpern wurde in einer globalen offenen Studie ALXN1210-NMO-307 untersucht.
• -In Studie ALXN1210-NMO-307 wurden 58 erwachsene NMOSD-Patienten mit positivem Serumtest auf Anti-AQP4-Antikörper, mindestens 1 Schub in den letzten 12 Monaten vor dem Screeningszeitraum sowie einem Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score von ≤ 7 eingeschlossen. Eine vorherige Behandlung mit immunsuppressiven Therapien (IST) war für die Aufnahme in die Studie nicht erforderlich und 51,7 % der Patienten erhielten eine Monotherapie mit Ravulizumab. Patienten, die eine etablierte IST (d. h. Kortikosteroide, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Tacrolimus) erhielten, durften mit der Anforderung einer gleichbleibenden Dosierung bis zum Erreichen von Woche 106 der Studie, die Therapie in Kombination mit Ravulizumab fortsetzen. Darüber hinaus war eine Soforttherapie zur Rückfallbehandlung (einschliesslich hochdosierter Kortikosteroide, PE/PP und IVIg) erlaubt, falls ein Patient während der Studie einen Schub zeigte.
• -Eingeschlossene Patienten waren im Median 47.4 (18-74) Jahre alt und vorwiegend weiblich (90%). Das mediane Alter bei der ersten klinischen Manifestation der NMOSD war 42.5 Jahre, zwischen 16 bis 73 Jahre. Die Merkmale zu Studienbeginn sind in Tabelle 17 dargestellt.
• -Table 17: Krankheitsanamnese und Ausgangscharakteristika in Studie ALXN1210-NMO-307
• -Variable Statistik ALXN1210-NMO-307 Ravulizumab (N = 58)
• -Zeitraum von der ersten klinischen Manifestation der NMOSD bis zur Anwendung der ersten Dosis des Studienmedikaments (Jahre) Mittelwert (SD) 5,2 (6,38)
• -Median 2,0
• -Min., Max. 0,19; 24,49
• -Anamnestische annualisierte Schubrate (ARR) innerhalb von 24 Monaten vor dem Screening Mittelwert (SD) 1,87 (1,59)
• -Median 1,44
• -Min., Max. 0,5; 6,9
• -HAI-Ausgangsscore Mittelwert (SD) 1,2 (1,42)
• -Median 1,0
• -Min., Max. 0; 7
• -EDSS-Ausgangsscore Mittelwert (SD) 3,30 (1,58)
• -Median 3,25
• -Min., Max. 0,0; 7,0
• -Jegliche frühere Anwendung von Rituximab n (%) 21 (36,2)
• -Anzahl der Patienten, die bei Studienbeginn ausschliesslich stabile Kortikosteroide erhielten n (%) 12 (20,7)
• -Anzahl der Patienten, die bei Studienbeginn keine IST erhalten n (%) 30 (51,7)
• +Die Wirksamkeit von Ravulizumab bei erwachsenen NMOSD-Patienten mit positiven Anti-AQP4-Antikörpernwurde in einer globalen offenen Studie ALXN1210-NMO-307 untersucht.
• +In Studie ALXN1210-NMO-307 wurden 58 erwachsene NMOSD-Patienten mit positivem Serumtest auf Anti-AQP4-Antikörper, mindestens 1 Schub in den letzten12 Monaten vor dem Screeningszeitraum sowie einem Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score von ≤ 7 eingeschlossen. Eine vorherige Behandlung mit immunsuppressiven Therapien (IST) war für die Aufnahme in die Studie nicht erforderlich und 51,7 % der Patienten erhielten eine Monotherapie mit Ravulizumab.Patienten, die eine etablierte IST (d. h. Kortikosteroide, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Tacrolimus) erhielten, durften mit der Anforderung einer gleichbleibenden Dosierung bis zum Erreichen von Woche 106 der Studie, die Therapie in Kombination mit Ravulizumab fortsetzen. Darüber hinaus war eine Soforttherapie zur Rückfallbehandlung (einschliesslich hochdosierter Kortikosteroide, PE/PP und IVIg) erlaubt, falls ein Patient während der Studie einen Schub zeigte.
• +Eingeschlossene Patienten waren im Median 47.4 (18-74) Jahre alt und vorwiegend weiblich (90%). Das mediane Alter bei der ersten klinischen Manifestation der NMOSD war 42.5 Jahre, zwischen 16 bis 73 Jahre.Die Merkmale zu Studienbeginn sind in Tabelle 17 dargestellt.
• +Table 17: Krankheitsanamnese und Ausgangscharakteristikain Studie ALXN1210-NMO-307
• +Variable Statistik ALXN1210-NMO-307
• + Ravulizumab(N = 58)
• +Zeitraum von der ersten klinischen Manifestation der Mittelwert (SD) 5,2 (6,38)
• +NMOSD bis zur Anwendung der ersten Dosis des
• +Studienmedikaments (Jahre)
• +Median 2,0
• +Min., Max. 0,19; 24,49
• +Anamnestische annualisierte Schubrate (ARR) innerhalb Mittelwert (SD) 1,87 (1,59)
• +von 24 Monaten vor dem Screening
• +Median 1,44
• +Min., Max. 0,5; 6,9
• +HAI-Ausgangsscore Mittelwert (SD) 1,2 (1,42)
• +Median 1,0
• +Min., Max. 0; 7
• +EDSS-Ausgangsscore Mittelwert (SD) 3,30 (1,58)
• +Median 3,25
• +Min., Max. 0,0; 7,0
• +Jegliche frühere Anwendung von Rituximab n (%) 21 (36,2)
• +Anzahl der Patienten, die bei Studienbeginn n (%) 12 (20,7)
• +ausschliesslich stabile Kortikosteroide erhielten
• +Anzahl der Patienten, die bei Studienbeginn keine IST n (%) 30 (51,7)
• +erhalten
• +
• -Abkürzungen: ARR = annualized relapse rate; EDSS = Expanded Disability Status Scale; HAI = Hauser Ambulation Index; IST = immunsuppressive Therapie; Max. = maximum; Min. = minimum; NMOSD = Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen; SD = Standardabweichung (standard deviation).
• -Der primäre Endpunkt der Studie ALXN1210-NMO-307 war die Zeit bis zum ersten in der Studie aufgetretenen Schub, der von einem unabhängigen Entscheidungsgremium bestätigt wurde. Bei den mit Ravulizumab behandelten Patienten wurde während des primären Behandlungszeitraums kein festgestellter Schub in der Studie beobachtet. Alle mit Ravulizumab behandelten Patienten waren während der medianen Nachbeobachtungszeit von 90,93 Wochen schubfrei. Die mit Ravulizumab behandelten Patienten zeigten konsistentes schubfreies Ergebnis hinsichtlich des primären Endpunkts mit oder ohne begleitender IST-Behandlung.
• +Abkürzungen: ARR = annualized relapse rate; EDSS = Expanded Disability Status Scale; HAI = Hauser Ambulation Index; IST = immunsuppressiveTherapie; Max.= maximum; Min.= minimum; NMOSD = Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen; SD = Standardabweichung (standard deviation). 
• +Der primäre Endpunkt der Studie ALXN1210-NMO-307 war die Zeit bis zum ersten in der Studie aufgetretenen Schub, der von einem unabhängigen Entscheidungsgremium bestätigt wurde.Bei den mit Ravulizumab behandelten Patienten wurde während des primären Behandlungszeitraums kein festgestellter Schub in der Studie beobachtet. Alle mit Ravulizumab behandelten Patienten waren während der medianen Nachbeobachtungszeit von 90,93 Wochen schubfrei. Die mit Ravulizumab behandelten Patienten zeigten konsistentes schubfreies Ergebnis hinsichtlich des primären Endpunkts mit oder ohne begleitender IST-Behandlung.
• -Gemäß den Zwischenergebnissen schlossen insgesamt 13 pädiatrische PNH-Patienten die Behandlung mit Ravulizumab während des primären Auswertungszeitraums (26 Wochen) von Studie ALXN1210-PNH-304 ab. Fünf der 13 Patienten waren noch nie mit einem Komplementinhibitor behandelt worden und 8 Patienten erhielten vor Studieneintritt eine Behandlung mit Eculizumab.
• -Die meisten Patienten waren bei der ersten Infusion zwischen 12 und 17 Jahre alt (Durchschnittsalter: 14,4 Jahre), während 2 Patienten unter 12 Jahren (11 Jahre und 9 Jahre alt) waren. Acht der 13 Patienten waren weiblich. Das Durchschnittsgewicht zu Studienbeginn betrug 56 kg, Bereich: 37 bis 72 kg. Tabelle 18 zeigt die Krankheitsvorgeschichte und die Merkmale der in Studie ALXN1210-PNH-304 aufgenommenen pädiatrischen Patienten zu Studienbeginn.
• -Tabelle 18: Krankheitsvorgeschichte und Merkmale zu Studienbeginn (vollständiges Analyseset)
• -Variable Nicht mit Komplementinhibitor vorbehandelte Patienten (N = 5) Mit Eculizumab vorbehandelte Patienten (N = 8)
• -Gesamt-PNH-Erythrozyten-Klongröße (%) (N = 4) (N = 6)
• -Median (Min., Max.) 40,05 (6,9; 68,1) 71,15 (21,2; 85,4)
• -Gesamt-PNH-Granulozyten-Klongröße (%)
• -Median (Min., Max.) 78,30 (36,8; 99,0) 91,60 (20,3; 97,6)
• -Anzahl Patienten mit pRBC/Vollbluttransfusionen innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis, n (%) 2 (40,0) 2 (25,0)
• -Anzahl pRBC/Vollblut-Transfusionen innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis
• -Insgesamt 10 2
• -Median (Min.; Max.) 5,0 (4; 6) 1,0 (1; 1)
• -Transfundierte pRBC/Vollblut-Einheiten innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis
• -Insgesamt 14 2
• -Median (Min., Max.) 7,0 (3; 11) 2,0 (2; 2)
• -Patienten mit PNH-assoziierten Erkrankungen vor Einholung der Einwilligungserklärung nach Aufklärung über die Studie, n (%) 5 (100) 8 (100)
• -Anämie 2 (40,0) 5 (62,5)
• -Hämaturie oder Hämoglobinurie 2 (40,0) 5 (62,5)
• -Aplastische Anämie 3 (60,0) 1 (12,5)
• -Niereninsuffizienz 2 (40,0) 2 (25,0)
• -Sonstigea 0 1 (12,5)
• -LDH-Spiegel vor der Behandlung (E/l)
• -Median (Min., Max.) 588,50 (444; 2.269,7) 251,50 (140,5; 487)
• +Gemäß den Zwischenergebnissen schlossen insgesamt 13 pädiatrische PNH-Patienten die Behandlung mit Ravulizumab während des primären Auswertungszeitraums (26 Wochen) von Studie ALXN1210-PNH-304 ab. Fünf der 13 Patienten waren noch nie mit einem Komplementinhibitor behandelt worden und 8 Patienten erhielten vor Studieneintritt eine Behandlung mit Eculizumab.
• +Die meisten Patienten waren bei der ersten Infusion zwischen 12 und 17 Jahre alt (Durchschnittsalter: 14,4 Jahre), während 2 Patienten unter 12 Jahren (11 Jahre und 9 Jahre alt) waren. Acht der 13 Patienten waren weiblich. Das Durchschnittsgewicht zu Studienbeginn betrug 56 kg, Bereich: 37 bis 72 kg. Tabelle 18zeigt die Krankheitsvorgeschichte und die Merkmale der in Studie ALXN1210-PNH-304 aufgenommenen pädiatrischen Patienten zu Studienbeginn.
• +Tabelle 18: Krankheitsvorgeschichte und Merkmale zu Studienbeginn (vollständigesAnalyseset)
• +Variable Nicht mit Komplementinhib Mit Eculizumab
• + itor vorbehandelte vorbehandelte
• + Patienten(N = 5) Patienten(N = 8)
• +Gesamt-PNH-Erythrozyten-Klongröße (%) (N = 4) (N = 6)
• +Median (Min., Max.) 40,05 (6,9; 68,1) 71,15 (21,2; 85,4)
• +Gesamt-PNH-Granulozyten-Klongröße (%)
• +Median (Min., Max.) 78,30 (36,8; 99,0) 91,60 (20,3; 97,6)
• +Anzahl Patienten mit pRBC/Vollbluttransfusionen 2 (40,0) 2 (25,0)
• +innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis, n
• +(%)
• +Anzahl pRBC/Vollblut-Transfusionen innerhalb von
• +12 Monaten vor der ersten Dosis
• +Insgesamt 10 2
• +Median (Min.; Max.) 5,0 (4; 6) 1,0 (1; 1)
• +Transfundierte pRBC/Vollblut-Einheiten innerhalb
• +von 12 Monaten vor der ersten Dosis
• +Insgesamt 14 2
• +Median (Min., Max.) 7,0 (3; 11) 2,0 (2; 2)
• +Patienten mit PNH-assoziierten Erkrankungen vor 5 (100) 8 (100)
• +Einholung der Einwilligungserklärung nach
• +Aufklärung über die Studie, n (%)
• +Anämie 2 (40,0) 5 (62,5)
• +Hämaturie oder Hämoglobinurie 2 (40,0) 5 (62,5)
• +Aplastische Anämie 3 (60,0) 1 (12,5)
• +Niereninsuffizienz 2 (40,0) 2 (25,0)
• +Sonstigea 0 1 (12,5)
• +LDH-Spiegel vor der Behandlung (E/l)
• +Median (Min., Max.) 588,50 (444; 2.269,7) 251,50 (140,5; 487)
• -a Andere mit PNH assoziierte Erkrankungen wurden als „Nieren- und Milzinfarkte“ und als „multiple Läsionen die auf einen embolischen Prozess hindeuten“ beschrieben.
• +a Andere mit PNH assoziierte Erkrankungen wurden als „Nieren- und Milzinfarkte“ und als „multiple Läsionen die auf einenembolischen Prozess hindeuten“ beschrieben.
• -Abkürzungen: LDH = Laktatdehydrogenase; Max. = Maximum; Min. = Minimum; PNH = paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie; pRBC = Erythrozytenkonzentrat (packed red blood cell); RBC = Erythrozyt.
• -Die Patienten erhielten an Tag 1 eine Initialdosis Ravulizumab auf der Grundlage des Körpergewichts, gefolgt von einer Erhaltungstherapie an Tag 15 und danach einmal alle 8 Wochen (q8W) für Patienten mit einem Gewicht ≥ 20 kg oder einmal alle 4 Wochen (q4W) für Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg. Bei Patienten, die bei Eintritt in die Studie eine Behandlung mit Eculizumab erhielten, war Tag 1 der Studienbehandlung 2 Wochen nach der letzten Dosis Eculizumab des Patienten geplant.
• -Das auf dem Körpergewicht basierende Dosierungsschema von Ravulizumab bewirkte eine sofortige, vollständige und anhaltende Hemmung des terminalen Komplementsystems während des gesamten 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, unabhängig davon, ob sie mit Eculizumab vorbehandelt worden waren oder nicht. Nach Beginn der Ravulizumab-Behandlung wurden sofort nach der ersten Dosis therapeutische Steady-State-Serumkonzentrationen von Ravulizumab erreicht und über den gesamten 26-wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung in beiden Kohorten aufrechterhalten. In der Studie traten keine Durchbruchhämolyse-Ereignisse auf und bei keinem Patienten lagen die Konzentrationen von freiem C5-Protein nach der Baseline über 0,5 µg/ml. Die mittlere prozentuale Veränderung des LDH-Wertes gegenüber Baseline betrug -47,91 % an Tag 183 in der Kohorte ohne vorherige Behandlung mit einem Komplementinhibitor und blieb in der Kohorte mit Eculizumab-Vorbehandlung während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung stabil. Sechzig Prozent (3/5) der Patienten ohne vorherige Behandlung mit einem Komplementinhibitor und 75 % (6/8) der Patienten mit Eculizumab-Vorbehandlung erreichten bis Woche 26 eine Hämoglobinstabilisierung. Eine Transfusionsvermeidung wurde von 84,6 % (11/13) der Patienten während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung erreicht.
• -Diese Zwischenergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 19 unten zusammengestellt.
• -Tabelle 19: Ergebnisse für die Wirksamkeit in der klinischen Studie an pädiatrischen Patienten mit PNH (ALXN1210-PNH-304) - 26-wöchiger Zeitraum für die Erstbeurteilung
• -Endpunkt Ravulizumab (zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt, N = 5) Ravulizumab (Umstellung, mit Komplementinhibitoren vorbehandelt, N = 8)
• -LDH- prozentuale Veränderung gegenüber Baseline Mittelwert (SD) -47,91 (52,716) 4,65 (44,702)
• -Transfusionsvermeidung Prozentualer Anteil (95-%-KI) 60,0 (14,66; 94,73) 100,0 (63,06; 100,00)
• -Hämoglobinstabilisierung Prozentualer Anteil (95-%-KI) 60,0 (14,66; 94,73) 75 (34,91; 96,81)
• -Durchbruchhämolyse (%) 0 0
• +Abkürzungen: LDH = Laktatdehydrogenase; Max. = Maximum; Min. = Minimum; PNH = paroxysmale nächtlicheHämoglobinurie; pRBC = Erythrozytenkonzentrat (packed red blood cell); RBC = Erythrozyt.
• +Die Patienten erhielten an Tag 1 eine Initialdosis Ravulizumab auf der Grundlage des Körpergewichts, gefolgt von einer Erhaltungstherapie an Tag 15 und danach einmal alle 8 Wochen (q8W) für Patienten mit einem Gewicht ≥ 20 kg oder einmal alle 4 Wochen (q4W) für Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg. Bei Patienten, die bei Eintritt in die Studie eine Behandlung mit Eculizumab erhielten, war Tag 1 der Studienbehandlung 2 Wochen nach der letzten Dosis Eculizumab des Patienten geplant.
• +Das auf dem Körpergewicht basierende Dosierungsschema von Ravulizumab bewirkte eine sofortige, vollständige und anhaltende Hemmung des terminalen Komplementsystems während des gesamten 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, unabhängig davon, ob sie mit Eculizumab vorbehandelt worden waren oder nicht. Nach Beginn der Ravulizumab-Behandlung wurden sofort nach der ersten Dosis therapeutische Steady-State-Serumkonzentrationen von Ravulizumab erreicht und über den gesamten 26-wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung in beiden Kohorten aufrechterhalten. In der Studie traten keine Durchbruchhämolyse-Ereignisse auf und bei keinem Patienten lagen die Konzentrationen von freiem C5-Protein nach der Baseline über 0,5 µg/ml. Die mittlere prozentuale Veränderung des LDH-Wertes gegenüber Baseline betrug -47,91 % an Tag 183 in der Kohorte ohne vorherige Behandlung mit einem Komplementinhibitor und blieb in der Kohorte mit Eculizumab-Vorbehandlung während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung stabil. Sechzig Prozent (3/5) der Patienten ohne vorherige Behandlung mit einem Komplementinhibitor und 75 % (6/8) der Patienten mit Eculizumab-Vorbehandlung erreichten bis Woche 26 eine Hämoglobinstabilisierung. Eine Transfusionsvermeidung wurde von 84,6 % (11/13) der Patienten während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung erreicht.
• +Diese Zwischenergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 19unten zusammengestellt.
• +Tabelle 19: Ergebnisse für die Wirksamkeit in der klinischen Studie an pädiatrischen Patienten mit PNH (ALXN1210-PNH-304) - 26-wöchiger Zeitraum für die Erstbeurteilung
• +Endpunkt Ravulizumab(zuvor nicht mit Ravulizumab(Umstellung, mit
• + Komplementinhibitoren Komplementinhibitoren
• + behandelt, N = 5) vorbehandelt, N = 8)
• +LDH- prozentuale Veränderung -47,91 (52,716) 4,65 (44,702)
• +gegenüber BaselineMittelwert
• +(SD)
• +TransfusionsvermeidungProzent 60,0 (14,66; 94,73) 100,0 (63,06; 100,00)
• +ualer Anteil (95-%-KI)
• +HämoglobinstabilisierungProze 60,0 (14,66; 94,73) 75 (34,91; 96,81)
• +ntualer Anteil (95-%-KI)
• +Durchbruchhämolyse (%) 0 0
• -Die Anwendung von Ultomiris bei pädiatrischen Patienten zur Behandlung eines aHUS wird durch die Ergebnisse einer klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen untermauert (insgesamt 31 Patienten mit dokumentiertem aHUS wurden aufgenommen. 28 Patienten im Alter von 10 Monaten bis 17 Jahren wurden in das vollständige Analyseset eingeschlossen).
• +Die Anwendung von Ultomiris bei pädiatrischen Patienten zur Behandlung eines aHUS wird durch die Ergebnisse einer klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen untermauert (insgesamt 31 Patienten mit dokumentiertem aHUS wurden aufgenommen. 28 Patienten im Alter von 10 Monaten bis 17 Jahren wurden in das vollständige Analyseset eingeschlossen).
• -Insgesamt wurden 21 Patienten ohne Eculizumab-Vorbehandlung mit der dokumentierten Diagnose eines aHUS und Anhaltspunkten für eine TMA in die Studie aufgenommen; davon wurden 18 in das vollständige Analyseset eingeschlossen. Die Einschlusskriterien schlossen Patienten aus, die mit einer TMA aufgrund von TTP und STEC-HUS vorstellig wurden. Zwei Patienten erhielten eine Einzeldosis und ein Patient erhielt 2 Dosen; die Patienten brachen die Behandlung aber dann ab und wurden aus dem vollständigen Analyseset ausgeschlossen, weil das aHUS nicht bestätigt war. Das mittlere Körpergewicht zu Studienbeginn betrug insgesamt 22,2 kg; die Mehrheit der Patienten befand sich zu Studienbeginn in der Gewichtskategorie ≥ 10 bis < 20 kg. Die meisten Patienten (72,2 %) wiesen vor der Behandlung extrarenale (kardiovaskuläre, pulmonale, zentralnervöse, gastrointestinale, die Haut oder Skelettmuskulatur betreffende) Zeichen oder Symptome eines aHUS zu Studienbeginn auf. Zu Studienbeginn hatten 33,3 % (n = 6) der Patienten eine CKD in Stadium 5.
• -Insgesamt wurden 10 Patienten, die von Eculizumab zu Ravulizumab wechselten und eine dokumentierte aHUS-Diagnose sowie Anzeichen einer TMA aufwiesen, in die Studie aufgenommen. Es musste ein klinisches Ansprechen auf Eculizumab vorliegen, bevor die Patienten in die Studie aufgenommen wurden (d. h. LDH < 1,5 x ULN und Thrombozytenzahl ≥ 150.000/µl und eGFR > 30 ml/min/l,73 m²). Demzufolge gibt es keine Daten über die Anwendung von Ravulizumab bei Patienten, die nicht auf Eculizumab ansprechen.
• -Tabelle 20 zeigt die Ausgangsmerkmale von pädiatrischen Patienten, die in Studie ALXN1210aHUS-312 aufgenommen wurden.
• -Tabelle 20: Demographische Merkmale und Ausgangsmerkmale in Studie ALXN1210aHUS-312
• -Parameter Statistik Ravulizumab (ohne Vorbehandlung, N = 18) Ravulizumab (Behandlungs-wechsel, N = 10)
• -Alterskategorie bei Erstinfusion (Jahre) Geburt bis < 2 Jahre 2 bis < 6 Jahre 6 bis < 12 Jahre 12 bis < 18 Jahre n (%) 2 (11,1) 9 (50,0) 5 (27,8) 2 (11,1) 1 (10,0) 1 (10,0) 1 (10,0) 7 (70,0)
• -Geschlecht Männlich n (%) 8 (44,4) 9 (90,0)
• -Ethniea Ureinwohner Nordamerikas (Indianer) oder Alaskas Asiatisch Schwarz oder Afroamerikaner Weißhäutig Unbekannt n (%) 1 (5,6) 5 (27,8) 3 (16,7) 9 (50,0) 1 (5,6) 0 (0,0) 4 (40,0) 1 (10,0) 5 (50,0) 0 (0,0)
• -Transplantation in der Vorgeschichte n (%) 1 (5,6) 1 (10,0)
• -Thrombozyten (109/l) im Blut Median (Min., Max.) 51,25 (14; 125) 281,75 (207; 415,5)
• -Hämoglobin (g/l) Median (Min., Max.) 74,25 (32; 106) 132,0 (114,5; 148)
• -LDH (U/l) Median (Min., Max.) 1963,0 (772; 4985) 206,5 (138,5; 356)
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) Median (Min., Max.) 22,0 (10; 84) 99,75 (54; 136,5)
• -Dialysepflichtigkeit zu Studienbeginn n (%) 6 (33,3) 0 (0,0)
• +Insgesamt wurden 21 Patienten ohne Eculizumab-Vorbehandlung mit der dokumentierten Diagnose eines aHUS und Anhaltspunkten für eine TMA in die Studie aufgenommen; davon wurden 18 in das vollständige Analyseset eingeschlossen. Die Einschlusskriterien schlossen Patienten aus, die mit einer TMA aufgrund von TTP und STEC-HUS vorstellig wurden. Zwei Patienten erhielten eine Einzeldosis und ein Patient erhielt 2 Dosen; die Patienten brachen die Behandlung aber dann ab und wurden aus dem vollständigen Analyseset ausgeschlossen, weil das aHUS nicht bestätigt war. Das mittlere Körpergewicht zu Studienbeginn betrug insgesamt 22,2 kg; die Mehrheit der Patienten befand sich zu Studienbeginn in der Gewichtskategorie ≥ 10 bis < 20 kg. Die meisten Patienten (72,2 %) wiesen vor der Behandlung extrarenale (kardiovaskuläre, pulmonale, zentralnervöse, gastrointestinale, die Haut oder Skelettmuskulatur betreffende) Zeichen oder Symptome eines aHUS zu Studienbeginn auf. Zu Studienbeginn hatten 33,3 % (n = 6) der Patienten eine CKD in Stadium 5.
• +Insgesamt wurden 10 Patienten, die von Eculizumab zu Ravulizumab wechselten und eine dokumentierte aHUS-Diagnose sowie Anzeichen einer TMA aufwiesen, in die Studie aufgenommen. Es musste ein klinisches Ansprechen auf Eculizumab vorliegen, bevor die Patienten in die Studie aufgenommen wurden (d. h. LDH < 1,5 x ULN und Thrombozytenzahl ≥ 150.000/µl und eGFR > 30 ml/min/l,73 m²). Demzufolge gibt es keine Daten über die Anwendung von Ravulizumab bei Patienten, die nicht auf Eculizumab ansprechen.
• +Tabelle 20zeigt die Ausgangsmerkmale von pädiatrischen Patienten, die in Studie ALXN1210aHUS-312 aufgenommen wurden.
• +Tabelle 20: Demographische Merkmale und Ausgangsmerkmale inStudie ALXN1210aHUS-312
• +Parameter Statistik Ravulizumab(ohne Ravulizumab(Behandlu
• + Vorbehandlung, N = ngs-wechsel, N = 10)
• + 18)
• +Alterskategorie bei Erstinfusion n (%) 2 (11,1)9 (50,0)5 1 (10,0)1 (10,0)1
• +(Jahre)Geburt bis < 2 Jahre2 bis (27,8)2 (11,1) (10,0)7 (70,0)
• +< 6 Jahre6 bis < 12 Jahre12 bis <
• +18 Jahre
• +Geschlecht Männlich n (%) 8 (44,4) 9 (90,0)
• +EthnieaUreinwohner Nordamerikas n (%) 1 (5,6)5 (27,8)3 0 (0,0)4 (40,0)1
• +(Indianer) oder AlaskasAsiatischSc (16,7)9 (50,0)1 (10,0)5 (50,0)0
• +hwarz oder AfroamerikanerWeißhäuti (5,6) (0,0)
• +gUnbekannt
• +Transplantation in der n (%) 1 (5,6) 1 (10,0)
• +Vorgeschichte
• +Thrombozyten (109/l) im Blut Median (Min., Max.) 51,25 (14; 125) 281,75 (207; 415,5)
• +Hämoglobin (g/l) Median (Min., Max.) 74,25 (32; 106) 132,0 (114,5; 148)
• +LDH (U/l) Median (Min., Max.) 1963,0 (772; 4985) 206,5 (138,5; 356)
• +eGFR (ml/min/1,73 m2) Median (Min., Max.) 22,0 (10; 84) 99,75 (54; 136,5)
• +Dialysepflichtigkeit zu n (%) 6 (33,3) 0 (0,0)
• +Studienbeginn
• +
• -Abkürzungen: aHUS = atypisches hämolytisch-urämischen Syndrom; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH = Laktatdehydrogenase; Max. = Maximum; Min. = Minimum.
• -Der primäre Endpunkt war das vollständige Ansprechen der TMA während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, festgestellt anhand der Normalisierung der hämatologischen Parameter (Thrombozyten ≥ 150 x 109/l und LDH ≤ 246 U/l) sowie eine Besserung des Serumkreatinins von ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten mussten alle Kriterien für ein vollständiges Ansprechen der TMA bei 2 verschiedenen Beurteilungen im Abstand von mindestens 4 Wochen (28 Tagen) und bei jeder zwischenzeitlichen Messung erfüllen.
• -Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 14 der 18 nicht vorbehandelten Patienten (77,8 %) während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung festgestellt, wie es in Tabelle 21 gezeigt ist.
• -Tabelle 21: Vollständiges Ansprechen der TMA und Analyse der Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung (ALXN1210aHUS-312)
• - Summe Responder
• -n Anteil (95 %-KI)a
• -Vollständiges Ansprechen der TMA 18 14 0,778 (0,524; 0,936)
• -Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA
• -Normalisierung der Thrombozytenzahl 18 17 0,944 (0,727; 0,999)
• -Normalisierung von LDH 18 16 0,889 (0,653; 0,986)
• -Verbesserung des Serumkreatinins um ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert 18 15 0,833 (0,586; 0,964)
• -Normalisierung der Blutwerte 18 16 0,889 (0,653; 0,986)
• -
• -Hinweis: 1 Patient schied nach Behandlung mit 2 Dosen Ravulizumab aus der Studie aus.
• -a Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) für den Anteil basieren auf der asymptotischen Gaußschen Approximationsmethode mit Kontinuitätskorrektur.
• -Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.
• -Das vollständige Ansprechen der TMA während des Zeitraums für die Erstbeurteilung wurde in einer medianen Zeitdauer von 30 Tagen (15 bis 97 Tage) erzielt. Bei allen Patienten mit vollständigem Ansprechen der TMA blieb das Ansprechen während des gesamten Zeitraums für die Erstbeurteilung erhalten, wobei kontinuierliche Verbesserungen der Nierenfunktion beobachtet wurden. Nach Beginn der Ravulizumab-Behandlung war rasch ein Anstieg der mittleren Thrombozytenzahl mit einer Zunahme von 60,50 × 109/l zu Studienbeginn auf 296,67 × 109/l an Tag 8 zu beobachten, die bei allen anschließenden Besuchsterminen im Zeitraum für die Erstbeurteilung (26 Wochen) über 296 × 109/l lag.
• -Drei weitere Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen der TMA, das nach dem 26wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung bestätigt wurde (das vollständige Ansprechen der TMA wurde an Tag 291, 297 und 353 festgestellt); somit zeigten 17 der 18 pädiatrischen Patienten (94,4 %) (95 %-KI: 72,7 %; 99,9 %) ein vollständiges Ansprechen der TMA. Das Ansprechen individueller Komponenten erhöhte sich auf 17 von 18 Patienten (94,4 %; 95 %-KI: 72,7 %, 99,9 %) für die Normalisierung der Thrombozytenzahl, auf 17 von 18 Patienten (94,4 %; 95 %-KI: 72,7 %, 99,9 %) für die LDH-Normalisierung und auf 17 von 18 Patienten (94,4 %; 95 %-KI: 72,7 %, 99,9 %) für die Besserung der Nierenfunktion.
• -Alle 6 Patienten, die bei Eintritt in die Studie dialysepflichtig waren, konnten die Dialysebehandlung absetzen. Bei fünf dieser Patienten war dies bereits spätestens an Tag 43 möglich. Kein Patient begann während der Studie eine Dialysebehandlung. Der größte Teil der Patientenpopulation (15/17) zeigte eine Besserung der CKD um 1 oder mehrere Stadien bis Tag 183; 14 Patienten zeigten eine Besserung um 2 oder mehr Stadien. Tabelle 22 fasst die sekundären Wirksamkeitsergebnisse für Studie ALXN1210aHUS-312 zusammen.
• -Tabelle 22: Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse von Studie ALXN1210aHUS-312
• -Parameter Studie ALXN1210aHUS-312 (N = 18)
• -Hämatologische Parameter bei TMA, Tag 183 Thrombozyten (109/l)im Blut Mittelwert (SD) Median LDH (U/l) im Serum Mittelwert (SD) Median Beobachteter Wert (n = 17) 304,94 (75,711) 318,00 262,41 (59,995) 247,00 Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (n = 17) 245,59 (91,827) 247,00 -2044,13 (1328,059) -1851,50
• -Anstieg des Hämoglobins um ≥ 20 g/l gegenüber dem Ausgangswert mit bestätigtem Ergebnis während des Zeitraums für die Erstbeurteilung m/N Anteil (95 %-KI)* 16/18 0,889 (0,653; 0,986)
• -Veränderung des CKD-Stadiums gegenüber dem Ausgangswert, Tag 183 Verbesserunga m/n Anteil (95 %-KI)* Verschlechterungb m/n Anteil (95 %-KI)* 15/17 0,882 (0,636; 0,985) 0/11 0,000 (0,000; 0,285)
• -eGFR (ml/min/1,73 m2), Tag 183 Mittelwert (SD) Median Beobachteter Wert (n = 17) 108,5 (56,87) 108,0 Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (n = 17) 85,4 (54,33) 80,0
• -
• -Hinweis: n: Anzahl von Patienten mit verfügbaren Daten für eine bestimmte Untersuchung beim Besuchstermin an Tag 183. m: Anzahl von Patienten, die ein bestimmtes Kriterium erfüllen. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung (CKD) wird anhand der Klassifikation der National Kidney Foundation für Stadien der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease Stage) bestimmt. Stadium 1 wird als die beste Kategorie betrachtet, während Stadium 5 als schlechteste Kategorie gilt. Der Ausgangswert wird anhand der letzten verfügbaren eGFR vor Behandlungsbeginn ermittelt. Verbesserung/Verschlechterung: Im Vergleich zum CKD-Stadium zu Studienbeginn.
• -*Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) basieren auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall. .
• -a Verbesserung schließt Patienten mit Stadium 1 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Besserung möglich ist; bVerschlechterung schließt Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.
• -Abkürzungen: eGFR = geschätzt glomeruläre Filtrationsrate; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.
• +Abkürzungen: aHUS = atypisches hämolytisch-urämischen Syndrom; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH = Laktatdehydrogenase; Max. = Maximum; Min. = Minimum.
• +Der primäre Endpunkt war das vollständige Ansprechen der TMA während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, festgestellt anhand der Normalisierung der hämatologischen Parameter (Thrombozyten ≥ 150 x 109/l und LDH ≤ 246 U/l) sowie eine Besserung des Serumkreatinins von ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten mussten alle Kriterien für ein vollständiges Ansprechen der TMA bei 2 verschiedenen Beurteilungen im Abstand von mindestens 4 Wochen (28 Tagen) und bei jeder zwischenzeitlichen Messung erfüllen.
• +Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 14 der 18 nicht vorbehandelten Patienten (77,8 %) während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung festgestellt, wie es in Tabelle 21gezeigt ist.
• +Tabelle 21: Vollständiges Ansprechen der TMA und Analyse der Komponenten des  vollständigen Ansprechens der TMA während des 26-wöchigen Zeitraums für  die Erstbeurteilung (ALXN1210aHUS-312)
• + Summe Responder
• +n Anteil (95 %-KI)a
• +Vollständiges Ansprechen der TMA 18 14 0,778 (0,524; 0,936)
• +Komponenten des vollständigen
• +Ansprechens der TMA
• +Normalisierung der Thrombozytenzah 18 17 0,944 (0,727; 0,999)
• +l
• +Normalisierung von LDH 18 16 0,889 (0,653; 0,986)
• +Verbesserung des Serumkreatinins 18 15 0,833 (0,586; 0,964)
• +um ≥ 25 % gegenüber dem
• +Ausgangswert
• +Normalisierung der Blutwerte 18 16 0,889 (0,653; 0,986)
• +
• +Hinweis: 1 Patient schied nach Behandlung mit 2 Dosen Ravulizumab aus der Studie aus.
• +a Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) für den Anteil basieren auf der asymptotischen Gaußschen Approximationsmethode mit Kontinuitätskorrektur.
• +Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.
• +Das vollständige Ansprechen der TMA während des Zeitraums für die Erstbeurteilung wurde in einer medianen Zeitdauer von 30 Tagen (15 bis 97 Tage) erzielt. Bei allen Patienten mit vollständigem Ansprechen der TMA blieb das Ansprechen während des gesamten Zeitraums für die Erstbeurteilung erhalten, wobei kontinuierliche Verbesserungen der Nierenfunktion beobachtet wurden. Nach Beginn der Ravulizumab-Behandlung war rasch ein Anstieg der mittleren Thrombozytenzahl mit einer Zunahme von 60,50 × 109/l zu Studienbeginn auf 296,67 × 109/l an Tag 8 zu beobachten, die bei allen anschließenden Besuchsterminen im Zeitraum für die Erstbeurteilung (26 Wochen) über 296 × 109/l lag.
• +Drei weitere Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen der TMA, das nach dem 26wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung bestätigt wurde (das vollständige Ansprechen der TMA wurde an Tag 291, 297 und 353 festgestellt); somit zeigten 17 der 18 pädiatrischen Patienten (94,4 %) (95 %-KI: 72,7 %; 99,9 %) ein vollständiges Ansprechen der TMA. Das Ansprechen individueller Komponenten erhöhte sich auf 17 von 18 Patienten (94,4 %; 95 %-KI: 72,7 %, 99,9 %) für die Normalisierung der Thrombozytenzahl, auf 17 von 18 Patienten (94,4 %; 95 %-KI: 72,7 %, 99,9 %) für die LDH-Normalisierung und auf 17 von 18 Patienten (94,4 %; 95 %-KI: 72,7 %, 99,9 %) für die Besserung der Nierenfunktion.
• +Alle 6Patienten, die bei Eintritt in die Studie dialysepflichtig waren, konnten die Dialysebehandlung absetzen. Bei fünf dieser Patienten war dies bereits spätestens an Tag 43 möglich. Kein Patient begann während der Studie eine Dialysebehandlung. Der größte Teil der Patientenpopulation (15/17) zeigte eine Besserung der CKD um 1 oder mehrere Stadien bis Tag 183; 14Patienten zeigten eine Besserung um 2 oder mehr Stadien. Tabelle 22fasst die sekundären Wirksamkeitsergebnisse für Studie ALXN1210aHUS-312 zusammen.
• +Tabelle 22: Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse von Studie ALXN1210aHUS-312
• +Parameter Studie ALXN1210-aHUS-
• + 312(N = 18)
• +Hämatologische Parameter bei TMA, Tag Beobachteter Wert (n Veränderung gegenüber dem
• +183Thrombozyten (109/l)im BlutMittelwert = 17) 304,94 Ausgangswert (n = 17)
• +(SD)MedianLDH (U/l) im SerumMittelwert (75,711)318,00 245,59 (91,827)247,00
• +(SD)Median 262,41 (59,995)247,00 -2044,13 (1328,059)-1851,50
• +Anstieg des Hämoglobins um ≥ 20 g/l 16/180,889 (0,653;
• +gegenüber dem Ausgangswert mit bestätigtem 0,986)
• +Ergebnis während des Zeitraums für die
• +Erstbeurteilungm/N Anteil (95 %-KI)*
• +Veränderung des CKD-Stadiums gegenüber dem 15/170,882 (0,636;
• +Ausgangswert, Tag 183Verbesserungam/nAnteil 0,985) 0/110,000
• +(95 %-KI)*Verschlechterungbm/nAnteil (95 (0,000; 0,285)
• +%-KI)*
• +eGFR (ml/min/1,73 m2), Tag 183 Mittelwert Beobachteter Wert (n Veränderung gegenüber dem
• +(SD)Median = 17) 108,5 (56,87)1 Ausgangswert (n = 17)85,4
• + 08,0 (54,33)80,0
• +
• +Hinweis: n: Anzahl von Patienten mit verfügbaren Daten für eine bestimmte Untersuchung beim Besuchstermin an Tag 183. m: Anzahl von Patienten, die ein bestimmtes Kriterium erfüllen. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung (CKD) wird anhand der Klassifikation der National Kidney Foundation für Stadien der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease Stage) bestimmt. Stadium 1 wird als die beste Kategorie betrachtet, während Stadium 5 als schlechteste Kategorie gilt. Der Ausgangswert wird anhand der letzten verfügbaren eGFR vor Behandlungsbeginn ermittelt. Verbesserung/Verschlechterung: Im Vergleich zum CKD-Stadium zu Studienbeginn.
• +*Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) basieren auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall. .
• +a Verbesserung schließt Patienten mit Stadium 1 zu Studienbeginnaus, da bei ihnen keine Besserung möglich ist; bVerschlechterung schließt Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginnaus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.
• +Abkürzungen: eGFR = geschätzt glomeruläre Filtrationsrate; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.
• -Das mittlere (Standardabweichung [SD]) zentrale Volumen und Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady State) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PNH und aHUS sowie bei erwachsenen Patienten mit gMG oder NMOSD ist in Tabelle 23 dargestellt.
• +Das mittlere (Standardabweichung [SD]) zentrale Volumen und Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady State) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PNH undaHUS sowie bei erwachsenen Patienten mit gMG oderNMOSD ist in Tabelle 23 dargestellt.
• -Die Mittelwerte (SD) für die terminale Eliminationshalbwertszeit bzw. die Clearance von Ravulizumab bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PNH oder aHUS und erwachsenen Patienten mit gMG oder NMOSD sind in Tabelle 23 dargestellt.
• -Tabelle 23: Parameter für das geschätzte zentrale Volumen sowie für die Verteilung, Biotransformation und Elimination nach Behandlung mit Ravulizumab
• - Erwachsene und pädiatrische Patienten mit PNH Erwachsene und pädiatrische Patienten mit aHUS Erwachsene Patienten mit gMG Erwachsene Patienten mit NMOSD
• -Geschätztes zentrales Volumen (Liter) Mittelwert (SD) Erwachsene: 3,44 (0,65) Kinder und Jugendliche: 2,87 (0,60) Erwachsene: 3,25 (0,61) Kinder und Jugendliche: 1,14 (0,51) 3,42 (0,756) 2,91 (0,571)
• -Verteilungsvolumen im Steady State (Liter) Mittelwert (SD) 5,30 (0,9) 5,22 (1,85) 5,74 (1,16) 4,77 (0,819)
• -Terminale Eliminations-Halbwertszeit (Tage) Mittelwert (SD) 49,6 (9,1) 51,8 (16,2) 56,6 (8,36) 64,3 (11,0)
• -Clearance (Liter/Tag) Mittelwert (SD) 0,08 (0,022) 0,08 (0,04) 0,08 (0,02) 0,05 (0,016)
• +Die Mittelwerte (SD) für die terminale Eliminationshalbwertszeit bzw. die Clearance von Ravulizumab bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PNH oder aHUSund erwachsenen Patienten mit gMG oder NMOSD sind in Tabelle 23 dargestellt.
• +Tabelle 23: Parameter für das geschätzte zentrale Volumen sowie für die Verteilung,Biotransformation und Elimination nach Behandlung mit Ravulizumab
• + Erwachsene und Erwachsene und Erwachsene Patienten Erwachsene Patienten
• + pädiatrische Patient pädiatrische Patient mit gMG mit NMOSD
• + en mit PNH en mit aHUS
• +Geschätztes zentrale Erwachsene: 3,44 Erwachsene: 3,25 3,42 (0,756) 2,91 (0,571)
• +s Volumen (Liter)Mit (0,65)Kinder und (0,61)Kinder und
• +telwert (SD) Jugendliche: 2,87 Jugendliche: 1,14
• + (0,60) (0,51)
• +Verteilungsvolumen 5,30 (0,9) 5,22 (1,85) 5,74 (1,16) 4,77 (0,819)
• +im Steady State
• +(Liter)Mittelwert
• +(SD)
• +Terminale Eliminatio 49,6 (9,1) 51,8 (16,2) 56,6 (8,36) 64,3 (11,0)
• +ns-Halbwertszeit
• +(Tage)Mittelwert
• +(SD)
• +Clearance (Liter/Tag 0,08 (0,022) 0,08 (0,04) 0,08 (0,02) 0,05 (0,016)
• +)Mittelwert (SD)
• +
• -Abkürzungen: aHUS = atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom; gMG = generalisierte Myasthenie gravis; NMOSD = Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen; PNH = paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie; SD = Standardabweichung.
• +Abkürzungen: aHUS = atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom; gMG = generalisierte Myasthenie gravis; NMOSD = Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen; PNH = paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie; SD = Standardabweichung.
• -Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariable bei Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD, die zu einer geringeren Bioverfügbarkeit bei schwereren Patienten führt. Die körpergewichtsbasierte Dosierung ist in Abschnitt «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1, Tabelle 2 und Tabelle 3 angegeben.
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ravulizumab in Bezug auf Geschlecht, ethnische Herkunft, Alter (geriatrische Patienten), Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Auf Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde bei den untersuchten gesunden Probanden und Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD jedoch keine Auswirkung von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft sowie Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die PK von Ravulizumab festgestellt, weshalb Dosisanpassungen als nicht erforderlich angesehen werden.
• +Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariable beiPatienten mit PNH,aHUS, gMG oder NMOSD, die zu einer geringeren Bioverfügbarkeit bei schwereren Patienten führt. Die körpergewichtsbasierte Dosierung ist in Abschnitt "Dosierung/Anwendung" , Tabelle 1, Tabelle 2 und Tabelle 3 angegeben.
• +Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ravulizumab in Bezug auf Geschlecht, ethnische Herkunft, Alter (geriatrische Patienten), Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Auf Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde bei den untersuchten gesunden Probanden und Patienten mit PNH,aHUS, gMGoder NMOSD jedoch keine Auswirkung von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft sowie Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die PK von Ravulizumab festgestellt, weshalb Dosisanpassungen als nicht erforderlich angesehen werden.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Anbruch».
• +Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt "Haltbarkeit nach Anbruch" .
• -1. Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen wird basierend auf dem Körpergewicht des Patienten und der verordneten Dosis ermittelt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• -2. Vor der Verdünnung sollte die Lösung in den Durchstechflaschen visuell überprüft werden; die Lösung sollte frei von Partikeln und Präzipitat sein. Nicht verwenden, wenn Hinweise auf Partikel oder Präzipitat vorliegen.
• -3. Die berechnete Arzneimittelmenge wird aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschen entnommen und in einem Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung als Verdünnungsmittel verdünnt. Siehe nachfolgende Referenztabellen zur Verabreichung. Das Produkt vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• -4. Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 50 mg/ml.
• -5. Die zubereitete Lösung sollte sofort nach der Zubereitung verabreicht werden, ausser sie wird bei 2-8 °C gelagert. Wird die verdünnte Lösung bei 2-8 °C gelagert, muss sie vor der Verabreichung Raumtemperatur erreichen. Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Die Mindest-Infusionsdauer ist Tabelle 4 und Tabelle 5 zu entnehmen. Die Infusion muss durch ein 0,2-µm-Filter verabreicht werden.
• -6. Wird das Arzneimittel nicht sofort nach der Verdünnung verwendet, dürfen die Lagerungszeiten bei 2 °C – 8 °C bzw. bei Raumtemperatur nicht mehr als 24 Stunden bzw. 4 Stunden betragen, wobei die voraussichtliche Infusionsdauer zu berücksichtigen ist.
• -Tabelle 24: Referenztabelle zur Verabreichung der Initialdosis von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml
• -Körpergewicht (kg)a Initialdosis (mg) Ultomiris-Volumen (ml) Volumen des NaCl-Verdünnungsmittelsb (ml) Gesamtvolumen (ml)
• -≥ 10 bis < 20 600 6 6 12
• -≥ 20 bis < 30 900 9 9 18
• -≥ 30 bis < 40 1200 12 12 24
• -≥ 40 bis < 60 2.400 24 24 48
• -≥ 60 bis < 100 2.700 27 27 54
• -≥ 100 3.000 30 30 60
• -
• -a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.
• -b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• -Tabelle 25: Referenztabelle zur Verabreichung der Erhaltungsdosis von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml
• -Körpergewicht (kg)a Erhaltungsdosis (mg) Ultomiris-Volumen (ml) Volumen des NaCl-Verdünnungsmittelsb (ml) Gesamtvolumen (ml)
• -≥ 10 bis < 20 600 6 6 12
• -≥ 20 bis < 30 2100 21 21 42
• -≥ 30 bis < 40 2700 27 27 54
• -≥ 40 bis < 60 3.000 30 30 60
• -≥ 60 bis < 100 3.300 33 33 66
• -≥ 100 3.600 36 36 72
• +1.  Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen wird basierend auf dem Körpergewicht des Patienten und der verordneten Dosis ermittelt, siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" .
• +2.  Vor der Verdünnung sollte die Lösung in den Durchstechflaschen visuell überprüft werden; die Lösung sollte frei von Partikeln und Präzipitat sein. Nicht verwenden, wenn Hinweise auf Partikel oder Präzipitat vorliegen.
• +3.  Die berechnete Arzneimittelmenge wird aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschen entnommen und in einem Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung als Verdünnungsmittel verdünnt. Siehe nachfolgende Referenztabellen zur Verabreichung. Das Produkt vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• +4.  Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 50 mg/ml.
• +5.  Die zubereitete Lösung sollte sofort nach der Zubereitung verabreicht werden, ausser sie wird bei 2-8 °C gelagert. Wird die verdünnte Lösung bei 2-8 °C gelagert, muss sie vor der Verabreichung Raumtemperatur erreichen. Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Die Mindest-Infusionsdauer ist Tabelle 4 und Tabelle 5 zu entnehmen. Die Infusion muss durch ein 0,2-µm-Filter verabreicht werden.
• +6.  Wird das Arzneimittel nicht sofort nach der Verdünnung verwendet, dürfen die Lagerungszeiten bei 2 °C – 8 °C bzw. bei Raumtemperatur nicht mehr als 24 Stunden bzw. 4 Stunden betragen, wobei die voraussichtliche Infusionsdauer zu berücksichtigen ist.
• +Tabelle 24: Referenztabelle zur Verabreichung der Initialdosis von Ultomiris 300 mg/3 ml   und 1100 mg/11 ml
• +Körpergewicht (kg)a Initialdosis (mg) Ultomiris-Volumen Volumen des NaCl-Ver Gesamtvolumen (ml)
• + (ml) dünnungsmittelsb
• + (ml)
• +≥ 10 bis < 20 600 6 6 12
• +≥ 20 bis < 30 900 9 9 18
• +≥ 30 bis < 40 1200 12 12 24
• +≥ 40 bis < 60 2.400 24 24 48
• +≥ 60 bis < 100 2.700 27 27 54
• +≥ 100 3.000 30 30 60
• -b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• -Tabelle 26: Referenztabelle für die Ergänzungsdosis von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1.100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Körpergewicht (kg)a Ergänzungs-dosis (mg) ULTOMIRIS Volumen (ml) Volumen der NaCl-Verdünnungs-lösungb (ml) Gesamtvolumen (ml)
• -≥ 40 bis < 60 600 6 6 12
• -1200 12 12 24
• -1500 15 15 30
• -≥ 60 bis < 100 600 6 6 12
• -1500 15 15 30
• -1800 18 18 36
• -≥ 100 600 6 6 12
• -1500 15 15 30
• -1800 18 18 36
• +b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• +Tabelle 25: Referenztabelle zur Verabreichung der Erhaltungsdosis von      Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml
• +Körpergewicht (kg)a Erhaltungsdosis (mg) Ultomiris-Volumen Volumen des NaCl-Ver Gesamtvolumen (ml)
• + (ml) dünnungsmittelsb
• + (ml)
• +≥ 10 bis < 20 600 6 6 12
• +≥ 20 bis < 30 2100 21 21 42
• +≥ 30 bis < 40 2700 27 27 54
• +≥ 40 bis < 60 3.000 30 30 60
• +≥ 60 bis < 100 3.300 33 33 66
• +≥ 100 3.600 36 36 72
• +
• +a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.
• +b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• +Tabelle 26: Referenztabelle für die Ergänzungsdosis von Ultomiris 300 mg/3 ml und    1.100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Körpergewicht (kg)a Ergänzungs-dosis ULTOMIRIS Volumen Volumen der NaCl-Ver Gesamtvolumen (ml)
• + (mg) (ml) dünnungs-lösungb
• + (ml)
• +≥ 40 bis < 60 600 6 6 12
• +1200 12 12 24
• +1500 15 15 30
• +≥ 60 bis < 100 600 6 6 12
• +1500 15 15 30
• +1800 18 18 36
• +≥ 100 600 6 6 12
• +1500 15 15 30
• +1800 18 18 36
• -b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• +b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• -1. Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen wird basierend auf dem Körpergewicht des Patienten und der verordneten Dosis ermittelt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• -2. Vor der Verdünnung sollte die Lösung in den Durchstechflaschen visuell überprüft werden; die Lösung sollte frei von Partikeln und Präzipitat sein. Nicht verwenden, wenn Hinweise auf Partikel oder Präzipitat vorliegen.
• -3. Die berechnete Arzneimittelmenge wird aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschen entnommen und in einem Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung als Verdünnungsmittel verdünnt. Siehe nachfolgende Referenztabellen zur Verabreichung. Das Produkt vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• -4. Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 5 mg/ml.
• -5. Die zubereitete Lösung sollte sofort nach der Zubereitung verabreicht werden, ausser sie wird bei 2-8 °C gelagert. Wird die verdünnte Lösung bei 2-8 °C gelagert, muss sie vor der Verabreichung Raumtemperatur erreichen. Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Die Mindest-Infusionsdauer ist Tabelle 6 und Tabelle 7 zu entnehmen. Die Infusion muss durch ein 0,2-µm-Filter verabreicht werden.
• -6. Wird das Arzneimittel nicht sofort nach der Verdünnung verwendet, dürfen die Lagerungszeiten bei 2 °C – 8 °C bzw. bei Raumtemperatur nicht mehr als 24 Stunden bzw. 6 Stunden betragen, wobei die voraussichtliche Infusionsdauer zu berücksichtigen ist.
• -Tabelle 27: Referenztabelle zur Verabreichung der Initialdosis von Ultomiris 300 mg/30 ml
• -Körpergewicht (kg)a Initialdosis (mg) Ultomiris-Volumen (ml) Volumen des NaCl-Verdünnungsmittelsb (ml) Gesamtvolumen (ml)
• -≥ 10 bis < 20 600 60 60 120
• -≥ 20 bis < 30 900 90 90 180
• -≥ 30 bis < 40 1200 120 120 240
• -≥ 40 bis < 60 2.400 240 240 480
• -≥ 60 bis < 100 2.700 270 270 540
• -≥ 100 3.000 300 300 600
• +1. Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen wird basierend auf dem Körpergewicht des Patienten und der verordneten Dosis ermittelt, siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" .
• +2. Vor der Verdünnung sollte die Lösung in den Durchstechflaschen visuell überprüft werden; die Lösung sollte frei von Partikeln und Präzipitat sein. Nicht verwenden, wenn Hinweise auf Partikel oder Präzipitat vorliegen.
• +3. Die berechnete Arzneimittelmenge wird aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschen entnommen und in einem Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung als Verdünnungsmittel verdünnt. Siehe nachfolgende Referenztabellen zur Verabreichung. Das Produkt vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• +4. Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 5 mg/ml.
• +5. Die zubereitete Lösung sollte sofort nach der Zubereitung verabreicht werden, ausser sie wird bei 2-8 °C gelagert. Wird die verdünnte Lösung bei 2-8 °C gelagert, muss sie vor der Verabreichung Raumtemperatur erreichen. Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Die Mindest-Infusionsdauer ist Tabelle 6 und Tabelle 7 zu entnehmen. Die Infusion muss durch ein 0,2-µm-Filter verabreicht werden.
• +6. Wird das Arzneimittel nicht sofort nach der Verdünnung verwendet, dürfen die Lagerungszeiten bei 2 °C – 8 °C bzw. bei Raumtemperatur nicht mehr als 24 Stunden bzw. 6 Stunden betragen, wobei die voraussichtliche Infusionsdauer zu berücksichtigen ist.
• +Tabelle 27: Referenztabelle zur Verabreichung der Initialdosis von Ultomiris 300 mg/30 ml
• +Körpergewicht (kg)a Initialdosis (mg) Ultomiris-Volumen Volumen des NaCl-Ver Gesamtvolumen (ml)
• + (ml) dünnungsmittelsb
• + (ml)
• +≥ 10 bis < 20 600 60 60 120
• +≥ 20 bis < 30 900 90 90 180
• +≥ 30 bis < 40 1200 120 120 240
• +≥ 40 bis < 60 2.400 240 240 480
• +≥ 60 bis < 100 2.700 270 270 540
• +≥ 100 3.000 300 300 600
• -b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• -Tabelle 28: Referenztabelle zur Verabreichung der Erhaltungsdosis von Ultomiris 300 mg/30 ml
• -Körpergewicht (kg)a Erhaltungsdosis (mg) Ultomiris-Volumen (ml) Volumen des NaCl-Verdünnungsmittelsb (ml) Gesamtvolumen (ml)
• -≥ 10 bis < 20 600 60 60 120
• -≥ 20 bis < 30 2100 210 210 420
• -≥ 30 bis < 40 2700 270 270 540
• -≥ 40 bis < 60 3.000 300 300 600
• -≥ 60 bis < 100 3.300 330 330 660
• -≥ 100 3.600 360 360 720
• +bUltomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• + 
• +Tabelle 28: Referenztabelle zur Verabreichung der Erhaltungsdosis von      Ultomiris 300 mg/30 ml
• +Körpergewicht (kg)a Erhaltungsdosis (mg) Ultomiris-Volumen Volumen des NaCl-Ver Gesamtvolumen (ml)
• + (ml) dünnungsmittelsb
• + (ml)
• +≥ 10 bis < 20 600 60 60 120
• +≥ 20 bis < 30 2100 210 210 420
• +≥ 30 bis < 40 2700 270 270 540
• +≥ 40 bis < 60 3.000 300 300 600
• +≥ 60 bis < 100 3.300 330 330 660
• +≥ 100 3.600 360 360 720
• +
• +a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.
• +b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• +Tabelle 29: Referenztabelle für die Ergänzungsdosis von Ultomiris 300 mg/30 ml     Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Körpergewicht (kg)a Ergänzungsdosis (mg) ULTOMIRIS Volumen Volumen der NaCl-Ver Gesamtvolumen (ml)
• + (ml) dünnungslösungb (ml)
• +≥ 40 bis < 60 600 60 60 120
• +1200 120 120 240
• +1500 150 150 300
• +≥ 60 bis < 100 600 60 60 120
• +1500 150 150 300
• +1800 180 180 360
• +≥ 100 600 60 60 120
• +1500 150 150 300
• +1800 180 180 360
• +
• -a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.
• -b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• -Tabelle 29: Referenztabelle für die Ergänzungsdosis von Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Körpergewicht (kg)a Ergänzungsdosis (mg) ULTOMIRIS Volumen (ml) Volumen der NaCl-Verdünnungslösungb (ml) Gesamtvolumen (ml)
• -≥ 40 bis < 60 600 60 60 120
• -1200 120 120 240
• -1500 150 150 300
• -≥ 60 bis < 100 600 60 60 120
• -1500 150 150 300
• -1800 180 180 360
• -≥ 100 600 60 60 120
• -1500 150 150 300
• -1800 180 180 360
• -
• -a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.
• -b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• +a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.
• +b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• -Ultomiris 300 mg/3 ml (100 mg/ml) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -3 ml steriles Konzentrat in einer Typ-I-Glas-Durchstechflasche enthält 300 mg Ravulizumab (A)
• -Ultomiris 1100 mg/11 ml (100 mg/ml) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -11 ml steriles Konzentrat in einer Typ-I-Glas-Durchstechflasche enthält 1100 mg Ravulizumab (A)
• -Ultomiris 300 mg/30 ml (10 mg/ml) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -30 ml steriles Konzentrat in einer Typ-I-Glas-Durchstechflasche enthält 300 mg Ravulizumab (A)
• +Ultomiris 300 mg/3 ml (100 mg/ml) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +3 ml steriles Konzentrat in einer Typ-I-Glas-Durchstechflasche enthält 300 mg Ravulizumab(A)
• +Ultomiris 1100 mg/11 ml (100 mg/ml) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +11 ml steriles Konzentrat in einer Typ-I-Glas-Durchstechflasche enthält 1100 mg Ravulizumab (A)
• +Ultomiris 300 mg/30 ml (10 mg/ml) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +30 ml steriles Konzentrat in einer Typ-I-Glas-Durchstechflasche enthält 300 mg Ravulizumab (A)