• -Natriumchlorid
• +Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml: L-Arginin
• +Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml: Saccharose
• +Ultomiris 300 mg/30 ml: 115 mg Natriumchlorid pro 30 ml Durchstechflasche
• +Ultomiris 300 mg/3 ml: 4,6 mg Natriumchlorid pro 3 ml Durchstechflasche
• +Ultomiris 1100 mg/11 ml: 16,8 mg Natriumchlorid pro 11 ml Durchstechflasche
• -corresp. Natrium124.9mg
• +Ultomiris wird angewendet zur Behandlung von Patienten ab einem Körpergewicht von 10 kg mit atypischem Hämolytisch-Urämischen Syndrom (aHUS), die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt wurden (Behandlungs-naive Patienten bezüglich Komplementinhibitoren) oder Eculizumab mindestens 3 Monate lang erhalten haben und nachweislich auf Eculizumab ansprachen.
• -Ravulizumab muss von medizinischem Fachpersonal und unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden.
• +Ravulizumab muss von medizinischem Fachpersonal und unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen oder Nierenerkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden.
• -Erwachsene Patienten mit PNH
• -Das empfohlene Dosierungsschema bei erwachsenen Patienten (im Alter von ≥ 18 Jahren) mit PNH besteht aus einer Initialdosis gefolgt von Erhaltungsdosen, die als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die zu verabreichenden Dosen basieren auf dem Körpergewicht des Patienten, wie in Tabelle 1 dargestellt. Die Erhaltungsdosen müssen jeweils im Abstand von 8 Wochen verabreicht werden, beginnend 2 Wochen nach Verabreichung der Initialdosis. Das Dosierungsschema darf in Einzelfällen um ± 7 Tage vom planmässigen Infusionstag abweichen (ausser bei der ersten Erhaltungsdosis von Ravulizumab), die darauf folgende Dosis sollte jedoch gemäss dem ursprünglichen Schema verabreicht werden.
• -Bei Patienten, die von Eculizumab auf Ravulizumab umstellen, sollte die Initialdosis 2 Wochen nach der letzten Eculizumab-Infusion verabreicht werden, anschliessend wird alle 8 Wochen eine Erhaltungsdosis verabreicht, beginnend 2 Wochen nach Verabreichung der Initialdosis, wie in Tabelle 1 gezeigt.
• +Erwachsene Patienten mit PNH und aHUS
• +Das empfohlene Dosierungsschema besteht aus einer Initialdosis gefolgt von Erhaltungsdosen, die als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die zu verabreichenden Dosen basieren auf dem Körpergewicht des Patienten, wie in Tabelle 1 dargestellt. Bei erwachsenen Patienten (im Alter von ≥ 18 Jahren) müssen die Erhaltungsdosen jeweils im Abstand von 8 Wochen verabreicht werden, beginnend 2 Wochen nach Verabreichung der Initialdosis. Das Dosierungsschema darf in Einzelfällen um ± 7 Tage vom planmässigen Infusionstag abweichen (ausser bei der ersten Erhaltungsdosis von Ravulizumab), die darauf folgende Dosis sollte jedoch gemäss dem ursprünglichen Schema verabreicht werden.
• +Bei Patienten, die von Eculizumab auf Ravulizumab umgestellt werden, sollte die Initialdosis 2 Wochen nach der letzten Eculizumab-Infusion verabreicht werden, anschliessend wird alle 8 Wochen eine Erhaltungsdosis verabreicht, beginnend 2 Wochen nach Verabreichung der Initialdosis, wie in Tabelle 1 gezeigt.
• -Bereich des Körpergewichts (kg) Initialdosis (mg) Erhaltungsdosis (mg)
• -≥ 40 bis < 60 2.400 3.000
• -≥ 60 bis < 100 2.700 3.300
• -≥ 100 3.000 3.600
• +Körpergewicht (kg) Initialdosis (mg) Erhaltungsdosis (mg)* Dosierungsintervall
• +≥ 40 bis < 60 2400 3000 Alle 8 Wochen
• +≥ 60 bis < 100 2700 3300 Alle 8 Wochen
• +≥ 100 3000 3600 Alle 8 Wochen
• +*Die Erhaltungsdosis wird 2 Wochen nach der Initialdosis gegeben.
• +Es liegen keine Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Ravulizumab und einer PE/PI (Plasmapherese oder Plasmaaustausch, oder Infusion von gefrorenem Frischplasma) vor. Die Anwendung einer PE/PI könnte die Ravulizumab-Serumspiegel reduzieren.
• +Bei aHUS sollte die Behandlung mit Ravulizumab zur Beseitigung der Manifestationen der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) über mindestens 6 Monate durchgeführt werden. Danach muss die Behandlungsdauer für jeden Patienten individuell festgesetzt werden. Bei Patienten, bei denen nach Feststellung durch den behandelnden Arzt (oder gemäß der klinischen Indikation) ein höheres Risiko für ein TMA-Rezidiv besteht, kann eine Langzeitbehandlung erforderlich sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit PNH im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Hinweise vor, dass bei der Behandlung von geriatrischen Patienten besondere Vorsichtsmassnahmen notwendig sind. Die Erfahrungen mit Ravulizumab in dieser Patientenpopulation sind jedoch noch begrenzt.
• +Bei Patienten mit PNH und aHUS im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Hinweise vor, dass bei der Behandlung von geriatrischen Patienten besondere Vorsichtsmassnahmen notwendig sind. Die Erfahrungen mit Ravulizumab in dieser Patientenpopulation sind jedoch noch begrenzt.
• +Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom (aHUS)
• +Kinder und Jugendliche mit aHUS und einem Körpergewicht ≥ 40 kg werden gemäß den Dosierungsempfehlungen für Erwachsene behandelt. Die nach dem Körpergewicht bemessenen Dosen und Dosierungsintervalle für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von ≥ 10 kg bis < 40 kg sind in Tabelle 2 gezeigt.
• +Tabelle 2: Körpergewichtsbasiertes Dosierungsschema von Ravulizumab bei Kindern und Jugendlichen unter 40 kg
• +Körpergewicht (kg) Initialdosis (mg) Erhaltungsdosis (mg)* Dosierungsintervall
• +≥ 10 bis < 20 600 600 Alle 4 Wochen
• +≥ 20 bis < 30 900 2.100 Alle 8 Wochen
• +≥ 30 bis < 40 1200 2.700 Alle 8 Wochen
• +
• +*Die Erhaltungsdosis wird 2 Wochen nach der Initialdosis gegeben.
• +Die Daten zur Unterstützung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 10 kg sind begrenzt. Die aktuell vorliegenden Daten sind in Abschnitt 4.8 beschrieben, aber es können keine Dosierungsempfehlungen für Patienten mit einem Körpergewicht unter 10 kg gegeben werden.
• +Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
• +
• -Ultomiris muss auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnt werden.
• -Ultomiris muss vor der Verabreichung verdünnt und als intravenöse Infusion über einen Mindestzeitraum von 1,7 bis 2,4 Stunden, abhängig vom Körpergewicht, verabreicht werden (siehe Tabelle 2 unten).
• -Tabelle 2: Infusionsrate
• -Bereich des Körpergewichts (kg) Initialdosis (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden) Erhaltungsdosis (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden)
• -≥ 40 bis < 60 2.400 114 (1,9) 3.000 140 (2,4)
• -≥ 60 bis < 100 2.700 102 (1,7) 3.300 120 (2,0)
• -≥ 100 3.000 108 (1,8) 3.600 132 (2,2)
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht mit Ultomiris 300 mg/3 ml oder 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemischt werden.
• +Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Ultomiris Konzentrat mit 100 mg/ml (Durchstechflaschen zu 3 ml und 11 ml) muss auf eine Endkonzentration von 50 mg/ml verdünnt werden.
• +Ultomiris Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in 3 mlund 11 ml-Durchstechflaschen (100 mg/ml) muss verdünnt werden, bevor es als intravenöse Infusion mittels Spritzenpumpe oder Infusionspumpe über einen Mindestzeitraum von 25 bis 75 Minuten (0,4 bis 1,3 Stunden), abhängig vom Körpergewicht, gegeben wird; siehe Tabelle 3 unten.
• +Tabelle 3: Infusionsrate für Dosen von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Körpergewicht (kg)a Initialdosis (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden) Erhaltungs-dosis (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden)
• +≥ 10 bis < 20 600 45 (0,8) 600 45 (0,8)
• +≥ 20 bis < 30 900 35 (0,6) 2100 75 (1,3)
• +≥ 30 bis < 40 1200 31 (0,5) 2700 65 (1,1)
• +≥ 40 bis < 60 2400 45 (0,8) 3000 55 (0,9)
• +≥ 60 bis < 100 2700 35 (0,6) 3300 40 (0,7)
• +≥ 100 3000 25 (0,4) 3600 30 (0,5)
• +
• +a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.
• +Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Ultomiris Konzentrat mit 10 mg/ml (Durchstechflasche zu 30 ml) muss auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnt werden.
• +Ultomiris Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in 30 ml-Durchstechflaschen (10 mg/ml) muss verdünnt werden, bevor es als intravenöse Infusion mittels Spritzenpumpe oder Infusionspumpe über einen Mindestzeitraum von 77 bis 194 Minuten (1,3 bis 3,3 Stunden), abhängig vom Körpergewicht, gegeben wird (siehe Tabelle 4 unten).
• +Tabelle 4: Infusionsrate für Dosen von Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Körpergewicht a (kg) Initialdosis (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden) Erhaltungsdosis (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden)
• +≥ 10 bis < 20 600 113 (1,9) 600 113 (1,9)
• +≥ 20 bis < 30 900 86 (1,5) 2100 194 (3,3)
• +≥ 30 bis < 40 1.200 77 (1,3) 2700 167 (2,8)
• +≥ 40 bis < 60 2400 114 (1,9) 3000 140 (2,4)
• +≥ 60 bis < 100 2700 102 (1,7) 3300 120 (2,0)
• +≥ 100 3000 108 (1,8) 3600 132 (2,2)
• -a Körpergewicht zum Zeitpunkt der Behandlung.
• +a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.
• -Aufgrund seines Wirkmechanismus erhöht die Anwendung von Ravulizumab die Anfälligkeit des Patienten für eine Meningokokkeninfektion/-Sepsis (Neisseria meningitidis). Eine Meningokokkenerkrankung kann durch jedwede Serogruppe auftreten. Zur Verringerung dieses Infektionsrisikos müssen alle Patienten mindestens zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit Ravulizumab gegen Meningokokkeninfektionen geimpft werden. Patienten, bei denen eine Meningokokkenimpfung zu Beginn der Behandlung mit Ravulizumab weniger als 2 Wochen zurückliegt, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Zur Vorbeugung gegen die häufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen werden, sofern verfügbar, Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y, W135 und B empfohlen. Die Patienten müssen gemäss den offiziellen Impfempfehlungen geimpft oder nachgeimpft werden. Wird der Patient von einer Eculizumab-Behandlung umgestellt, sollte der Arzt überprüfen, dass gemäss den offiziellen Impfempfehlungen ein ausreichender Impfschutz gegen Meningokokken besteht.
• +Aufgrund seines Wirkmechanismus erhöht Ravulizumab die Anfälligkeit des Patienten für eine Meningokokkeninfektion/-Sepsis (Neisseria meningitidis). Eine Meningokokkenerkrankung kann durch jedwede Serogruppe auftreten. Zur Verringerung dieses Infektionsrisikos müssen alle Patienten mindestens zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit Ravulizumab gegen Meningokokkeninfektionen geimpft werden. Patienten, bei denen eine Meningokokkenimpfung zu Beginn der Behandlung mit Ravulizumab weniger als 2 Wochen zurückliegt, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Zur Vorbeugung gegen die häufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen werden, sofern verfügbar, Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y, W135 und B empfohlen. Die Patienten müssen gemäss den offiziellen Impfempfehlungen geimpft oder nachgeimpft werden. Wird der Patient von einer Eculizumab-Behandlung umgestellt, sollte der Arzt überprüfen, dass gemäss den offiziellen Impfempfehlungen ein ausreichender Impfschutz gegen Meningokokken besteht.
• -Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit komplementvermittelten Erkrankungen, einschliesslich PNH, die Anzeichen und Symptome ihrer Grunderkrankung, wie z. B. Hämolyse, verstärken. Daher sollten die Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden.
• +Vor dem Beginn der Therapie mit Ravulizumab wird empfohlen, dass Patienten mit PNH und aHUS mit Impfungen entsprechend den aktuellen Impfrichtlinien beginnen.
• +Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit komplementvermittelten Erkrankungen, einschliesslich PNH und aHUS, die Anzeichen und Symptome ihrer Grunderkrankung, wie z. B. Hämolyse, verstärken. Daher sollten die Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden.
• +Patienten unter 18 Jahren müssen gegen Haemophilus influenzae und Pneumokokkeninfektionen geimpft werden, wobei die nationalen Impfempfehlungen für jede Altersgruppe streng eingehalten werden müssen.
• +
• -Die Therapie mit Ravulizumab sollte bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen mit Vorsicht durchgeführt werden. Ravulizumab hemmt die terminale Komplementaktivierung, daher kann es bei den Patienten zu einer erhöhten Anfälligkeit für durch Neisseria-Spezies und bekapselte Bakterien verursachte Infektionen kommen. Bei mit anderen terminalen Komplementinhibitoren behandelten Patienten, wurden schwerwiegende Infektionen durch Neisseria-Spezies (ausser Neisseria meningitidis) beobachtet, einschliesslich disseminierte Gonokokken-Infektionen.
• +Die Therapie mit Ravulizumab sollte bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen mit Vorsicht durchgeführt werden. Ravulizumab hemmt die terminale Komplementaktivierung, daher kann es bei den Patienten zu einer erhöhten Anfälligkeit für durch Neisseria-Spezies und bekapselte Bakterien verursachte Infektionen kommen. Es wurden schwerwiegende Infektionen durch Neisseria-Spezies (ausser Neisseria meningitidis) beobachtet, einschliesslich disseminierte Gonokokken-Infektionen.
• -Die Verabreichung von Ravulizumab kann zu Infusionsreaktionen führen. In klinischen Prüfungen kam es bei manchen PNH-Patienten zu leicht ausgeprägten und vorübergehenden Infusionsreaktionen (z. B. Schmerzen im unteren Rückenbereich und Abfall des Blutdrucks). Bei Fällen von Infusionsreaktionen und Anzeichen einer kardiovaskulären Instabilität oder einer Beeinträchtigung der Atmung sollte die Ravulizumab-Infusion unterbrochen und es sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• -Behandlungsabbruch
• +Die Verabreichung von Ravulizumab kann zu Infusionsreaktionen führen. In klinischen Prüfungen bei PNH und aHUS kam es bei Patienten (4 von 296 PNH-Patienten und 4 von 89 aHUS-Patienten) zu leicht ausgeprägten und vorübergehenden Infusionsreaktionen (z. B. Schmerzen im unteren Rückenbereich, Abfall des Blutdrucks, Blutdruckanstieg, Gliederbeschwerden, Arzneimittelüberempfindlichkeit (allergische Reaktion) und Dysgeusie (Geschmacksstörung)). Bei Fällen von Infusionsreaktionen und Anzeichen einer kardiovaskulären Instabilität oder einer Beeinträchtigung der Atmung sollte die Ravulizumab-Infusion unterbrochen und es sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• +Behandlungsabbruch bei PNH
• +Behandlungsabbruch bei aHUS
• +Es liegen keine spezifischen Daten zum Absetzen von Ravulizumab vor. In einer prospektiven Langzeit-Beobachtungsstudie führte das Absetzen der Behandlung mit dem Komplement-C5-Inhibitor (Eculizumab) zu einer 13,5-fach höheren Rate von TMA-Rezidiven und es bestand eine Tendenz zur Abnahme der Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten, die die Behandlung fortsetzten.
• +Wenn Patienten die Behandlung mit Ravulizumab absetzen müssen, sollten sie fortlaufend engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer TMA überwacht werden. Es ist jedoch möglich, dass eine Überwachung nicht ausreicht, um schwere TMA-Komplikationen vorherzusagen oder ihnen vorzubeugen.
• +Komplikationen durch eine TMA nach dem Absetzen der Behandlung lassen sich anhand einer der folgenden Beobachtungen identifizieren:
• +(i) Mindestens zwei der folgenden Laborbefunde liegen gleichzeitig vor: eine Abnahme der Thrombozytenzahl um mindestens 25 % im Vergleich zu entweder der Ausgangs- oder höchsten Thrombozytenzahl während der Ravulizumab-Behandlung; Anstieg des Serumkreatinins um mindestens 25 % im Vergleich zum Ausgangswert oder zum Tiefstwert während der Ravulizumab-Behandlung; oder Anstieg des Serum-LDH um mindestens 25 % im Vergleich zum Ausgangswert oder zum Tiefstwert während der Ravulizumab-Behandlung (die Ergebnisse sollten durch eine zweite Messung bestätigt werden) oder
• +(ii) eines der folgenden Symptome einer TMA: Veränderung des mentalen Zustandes oder Krampfanfälle oder andere extrarenale Manifestationen einer TMA, einschließlich kardiovaskuläre Anomalien, Perikarditis, gastrointestinale Symptome/Diarrhoe oder Thrombose.
• +Wenn nach dem Absetzen von Ravulizumab Komplikationen durch eine TMA auftreten, ist eine Wiederaufnahme der Ravulizumab-Behandlung mit der in Abschnitt 4.2 beschriebenen Initial- und Erhaltungsdosis in Erwägung zu ziehen.
• +Patienten mit Hämolytisch-Urämischem Syndrom im Zusammenhang mit E. coli Shiga-Toxin (STEC-HUS)
• +Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Ultomiris bei Patienten mit STEC-HUS.
• -Die Höchstdosis dieses Arzneimittels enthält nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung 2,65 g Natrium pro 720 ml, entsprechend 133 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung enthält die Höchstdosis dieses Arzneimittels 2,65 g Natrium pro 720 ml, entsprechend 133 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung enthält die Höchstdosis dieses Arzneimittels 0,18 g Natrium pro 72 ml, entsprechend 9,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Gebärfähige Frauen sollten während und bis zu 8 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• +Gebärfähige Frauen müssen während und bis zu 8 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Da viele Arzneimittel und Immunglobuline in die menschliche Muttermilch abgesondert werden und bei gestillten Säuglingen das Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen besteht, sollte das Stillen während und bis 8 Monate nach der Behandlung mit Ravulizumab unterbrochen werden.
• +Da viele Arzneimittel und Immunglobuline in die menschliche Muttermilch übergehen und bei gestillten Säuglingen das Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen besteht, sollte das Stillen während und bis 8 Monate nach der Behandlung mit Ravulizumab unterbrochen werden.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen sind Infektion der oberen Atemwege (sehr häufig), Nasopharyngitis (sehr häufig) und Kopfschmerz (sehr häufig). Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen bei Patienten in klinischen Studien sind Meningokokkeninfektion und Meningokokken-Sepsis (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Die häufigsten Nebenwirkungen (mit der Häufigkeitsangabe sehr häufig) sind Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Nasopharyngitis und Kopfschmerz. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen bei Patienten in klinischen Studien sind Meningokokkeninfektion und Meningokokken-Sepsis (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -In Tabelle 3 sind die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen aufgeführt.
• +In Tabelle 5 sind die in klinischen Studien zu PNH und aHUS beobachteten Nebenwirkungen aufgeführt.
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen
• -MedDRA-Systemorganklasse Sehr häufig* (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege (18.8%), Nasopharyngitis (15.7%) Meningokokkeninfektion**
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz (34.5%) Schwindelgefühl
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen, Übelkeit, Diarrhoe, abdomineller Schmerz, Dyspepsie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag, Pruritus
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Muskelspasmen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber, grippeähnliche Erkrankung, Fatigue, Schüttelfrost, Asthenie
• +Tabelle 5: Nebenwirkungen
• +MedDRA-Systemorganklasse Sehr häufig* (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege (18.8%), Nasopharyngitis (15.7%) Meningokokkeninfektion*
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz (34.5%) Schwindelgefühl
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe, Übelkeit Abdomineller Schmerz, Erbrechen, Dyspepsie
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag, Pruritus
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber, Fatigue grippeähnliche Erkrankung, Asthenie Schüttelfrost
• -* Klinische Studien ALXN1210-PNH-103, ALXN1210-PNH-201, ALXN1210-PNH-301, ALXN1210-PNH-302
• -** Einschliesslich Meningokokkeninfektion und Meningokokken-Sepsis
• +* Meningokokkeninfektion umfasst die folgende Gruppe von Preferred Terms (PT): Meningokokkeninfektion und Meningokokken-Sepsis
• -Die Impfung verringert das Risiko von Meningokokkeninfektionen, schliesst es jedoch nicht vollständig aus. In klinischen Studien entwickelten 3 von 261 PNH-Patienten während der Behandlung mit Ravulizumab schwere Meningokokkeninfektionen/-Sepsen; alle drei waren geimpft. Alle drei Patienten erholten sich während der weiteren Behandlung mit Ravulizumab. Beachten Sie den Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bzgl. Informationen zur Vorbeugung und zur Behandlung bei Verdacht auf Meningokokkeninfektion. Meningokokkeninfektionen zeigten sich bei mit Ravulizumab-behandelten Patienten als Meningokokken-Sepsis. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Meningokokken-Septikämie sowie über eine unverzügliche ärztliche Behandlung informiert werden.
• +Die Impfung verringert das Risiko von Meningokokkeninfektionen, schliesst es jedoch nicht vollständig aus. In klinischen Studien entwickelten 3 von 261 PNH-Patienten während der Behandlung mit Ravulizumab schwere Meningokokkeninfektionen/-Sepsen; alle drei waren geimpft. Alle drei Patienten erholten sich während der weiteren Behandlung mit Ravulizumab. In klinischen Studien bei aHUS traten unter den 89 Patienten, die eine Behandlung mit Ravulizumab erhielten, keine Meningokokken-Infektionen auf. Beachten Sie den Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bzgl. Informationen zur Vorbeugung und zur Behandlung bei Verdacht auf Meningokokkeninfektion. Meningokokkeninfektionen zeigten sich bei mit Ravulizumab-behandelten Patienten als Meningokokken-Sepsis. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Meningokokken-Septikämie sowie über eine unverzügliche ärztliche Behandlung informiert werden.
• -Die Behandlung mit jedem therapeutischen Protein kann eine Immunreaktion induzieren. In Studien mit PNH-Patienten (N = 261) wurde im Zusammenhang mit Ravulizumab nur über einen Fall (0,38 %) der Bildung eines therapiebedingten Anti-Drug-Antikörpers berichtet. Dieser Anti-Drug-Antikörper war transient und niedrig-titrig und korrelierte nicht mit dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen.
• +Die Behandlung mit jedem therapeutischen Protein kann eine Immunreaktion induzieren. In Studien mit PNH-Patienten (N = 261) und in Studien bei aHUS (N = 89) wurde im Zusammenhang mit Ravulizumab nur über zwei Fälle (0,57 %) mit Bildung eines therapiebedingten Anti-Drug-Antikörpers berichtet. Diese Anti-Drug-Antikörper waren transient und niedrig-titrig und korrelierten nicht mit dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Bei Kindern und Jugendlichen mit Anzeichen eines aHUS (im Alter von 10 Monaten bis unter 18 Jahren), die an der Studie ALXN1210aHUS-312 teilnahmen, schien das Sicherheitsprofil von Ravulizumab ähnlich zu sein wie das von erwachsenen Patienten mit Anzeichen eines aHUS. Die Sicherheitsprofile in den verschiedenen pädiatrischen Alters-Untergruppen scheinen vergleichbar zu sein. Die Sicherheitsdaten für Patienten unter 2 Jahren beschränken sich auf vier Patienten. Die häufigste bei pädiatrischen Patienten gemeldete Nebenwirkung war Fieber (32.3%).
• +Die Sicherheit von Ravulizumab bei Kindern mit PNH im Alter von 0 bis < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +
• -Nach der Ravulizumab-Behandlung wurde sowohl bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten als auch bei mit Eculizumab-vorbehandelten Patienten mit PNH in Phase-3-Studien eine unmittelbare und vollständige Hemmung von freiem Serum-C5 (Konzentration von < 0,5 µg/ml) am Ende der ersten Infusion beobachtet und über den gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten, und zwar bei allen Patienten.
• +Nach der Ravulizumab-Behandlung wurde sowohl bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten als auch bei mit Eculizumab-vorbehandelten Patienten mit PNH in Phase-3-Studien eine unmittelbare und vollständige Hemmung von freiem Serum-C5 (Konzentration von < 0,5 µg/ml) am Ende der ersten Infusion beobachtet und über den gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten, und zwar bei allen Patienten. Eine sofortige und vollständige Hemmung von freiem C5 im Serum wurde auch bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit aHUS am Ende der ersten Infusion und während des 26wöchigen Behandlungszeitraums beobachtet. Umfang und Dauer des pharmakodynamischen Ansprechens bei Patienten mit PNH und aHUS waren bei Ravulizumab expositionsabhängig.
• +Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
• -Die Tabelle 4 zeigt die Merkmale der PNH-Patienten, die in die Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten aufgenommen wurden, bei Studienbeginn; zwischen den Behandlungsarmen wurden keine offensichtlichen, klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet.
• -Tabelle 4: Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten
• +Die Tabelle 6 zeigt die Merkmale der PNH-Patienten, die in die Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten aufgenommen wurden, bei Studienbeginn; zwischen den Behandlungsarmen wurden keine offensichtlichen, klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet.
• +Tabelle 6: Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten
• -Die koprimären Endpunkte waren Transfusionsvermeidung und Hämolyse, direkt gemessen an der Normalisierung der LDH-Werte (LDH-Werte ≤ 1 × ULN; der ULN für LDH ist 246 E/l). Die wichtigen sekundären Endpunkte umfassten die prozentuale Veränderung der LDH-Werte von der Baseline, die Veränderung der Lebensqualität (FACIT-Fatigue-Score), den Anteil an Patienten mit Durchbruchhämolyse und den Anteil an Patienten mit stabilisiertem Hämoglobinspiegel.
• +Die koprimären Endpunkte waren Transfusionsvermeidung und Hämolyse, direkt gemessen an der Normalisierung der LDH-Werte (LDH-Werte ≤ 1 × ULN; der ULN für LDH ist 246 U/l). Die wichtigen sekundären Endpunkte umfassten die prozentuale Veränderung der LDH-Werte von der Baseline, die Veränderung der Lebensqualität (FACIT-Fatigue-Score), den Anteil an Patienten mit Durchbruchhämolyse und den Anteil an Patienten mit stabilisiertem Hämoglobinspiegel.
• -Abbildung 1: Analyse der koprimären und sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten)
• +Abbildung 1: Analyse der koprimären und sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten)
• -Hinweis: LDH = Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall.
• +Hinweis: LDH = Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.
• -Die Tabelle 5 zeigt die Merkmale bei Studienbeginn der PNH-Patienten, die in die Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten aufgenommen wurden; zwischen den Behandlungsarmen wurden keine offensichtlichen, klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet.
• -Tabelle 5: Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten
• +Die Tabelle 7 zeigt die Merkmale bei Studienbeginn der PNH-Patienten, die in die Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten aufgenommen wurden; zwischen den Behandlungsarmen wurden keine offensichtlichen, klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet.
• +Tabelle 7: Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten
• -Abbildung 2: Analyse des primären und der sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten)
• +Abbildung 2: Analyse des primären und der sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten)
• +Atypisches hämolytischurämischen Syndrom (aHUS)
• +Studie an erwachsenen Patienten mit aHUS
• +Die Studie an Erwachsenen war eine multizentrische, einarmige klinische Phase-3-Studie bei Patienten mit dokumentiertem aHUS, die vor dem Eintritt in diese Studie noch keine Behandlung mit einem Komplement-Inhibitor erhalten hatten und Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) aufwiesen. Die Studie bestand aus einem 26wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung und die Patienten hatten die Möglichkeit, an einem Verlängerungszeitraum von bis zu 4,5 Jahren teilzunehmen.
• +Es wurden insgesamt 58 Patienten mit dokumentiertem aHUS aufgenommen. Die Einschlusskriterien schlossen Patienten aus, die mit TMA infolge thrombotischer thrombozytopenischer Purpura (TTP) bzw. hämolytisch-urämischem Syndrom in Zusammenhang mit dem Shiga-Toxin von Escherichia coli (STEC HUS) vorstellig wurden. Zwei Patienten wurden aufgrund der bestätigten Diagnose eines STEC HUS aus dem vollständigen Analyseset ausgeschlossen. Zu Studienbeginn zeigten 93 % der Patienten extrarenale (kardiovaskuläre, pulmonale, zentralnervöse, gastrointestinale, die Haut oder Skelettmuskulatur betreffende) Anzeichen oder Symptome eines aHUS.
• +Tabelle 8 zeigt die demographischen Merkmale und Ausgangsmerkmale von 56 erwachsenen Patienten, die in Studie ALXN1210aHUS-311 aufgenommen wurden und das vollständige Analyseset bildeten.
• +Tabelle 8: Ausgangsmerkmale in der Studie an Erwachsenen
• +Parameter Statistik Ravulizumab (N = 56)
• +Alter bei Erstinfusion (Jahre) Mittel (SD) Min., Max. 42,2 (14,98) 19,5; 76,6
• +Geschlecht Männlich n (%) 19 (33,9)
• +Ethnie a Asiatisch Weißhäutig Sonstige n (%) 15 (26,8) 29 (51,8) 12 (21,4)
• +Transplantation in der Vorgeschichte n (%) 8 (14,3)
• +Thrombozyten (109/l) im Blut n Median (Min., Max.) 56 95,25 (18; 473)
• +Hämoglobin (g/l) im Blut n Median (Min., Max.) 56 85,00 (60,5; 140)
• +LDH (U/l) im Serum n Median (Min., Max.) 56 508,00 (229,5; 3249)
• +eGFR (ml/min/1,73 m2) n (%) Median (Min., Max.) 55 10,00 (4; 80)
• +Dialyse-Patienten N (%) 29 (51,8)
• +Patientinnen post partum N (%) 8 (14,3)
• +
• +Hinweis: Die Prozentangaben basieren auf der Gesamtzahl von Patienten.
• +Abkürzungen: aHUS = atypisches hämolytisch-urämischen Syndrom; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH = Laktatdehydrogenase; Max. = Maximum; Min. = Minimum.
• +Der primäre Endpunkt war das vollständige Ansprechen der TMA während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, belegt durch eine Normalisierung der hämatologischen Parameter (Thrombozytenzahl ≥ 150 x 109/l und LDH ≤ 246 U/l) und eine Verbesserung des Serumkreatinins um ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten mussten jedes Kriterium für ein vollständiges Ansprechen der TMA bei 2 verschiedenen Beurteilungen im Abstand von mindestens 4 Wochen (28 Tagen) und bei jeder zwischenzeitlichen Messung erfüllen.
• +Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 30 der 56 Patienten (53,6 %) während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung beobachtet, wie es in Tabelle 9 gezeigt ist.
• +Tabelle 9: Analyse des vollständigen Ansprechens der TMA und der Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung (ALXN1210aHUS-311)
• + Summe Responder
• +n Anteil (95 %-KI)a
• +Vollständiges Ansprechen der TMA 56 30 0,536 (0,396; 0,675)
• +Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA
• +Normalisierung der Thrombozytenzahl 56 47 0,839 (0,734; 0,944)
• +Normalisierung der LDH 56 43 0,768 (0,648; 0,887)
• +≥25 %ige Verbesserung des Serumkreatinins gegenüber dem Ausgangswert 56 33 0,589 (0,452; 0,727)
• +Normalisierung der Blutwerte 56 41 0,732 (0,607; 0,857)
• +
• +a Die 95 %-KI für den Anteil basierten auf der asymptotischen Gaußschen Approximationsmethode mit Kontinuitätskorrektur.
• +Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.
• +Vier weitere Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen der TMA, das nach dem 26wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung bestätigt wurde (das vollständige Ansprechen der TMA wurde an Tag 169, 302, 401 und 407 festgestellt). Somit zeigten insgesamt 34 von 56 Patienten ein vollständiges Ansprechen der TMA (60,7 %; 95 %-KI: 47,0 %, 74,4 %). Die Zahl des Ansprechens einzelner Komponenten erhöhte sich auf 48 Patienten (85,7 %; 95 %-KI: 75,7 %, 95,8 %) bei der Normalisierung der Thrombozytenzahl, auf 47 Patienten (83,9 %; 95 %-KI: 73,4 %, 94,4%) bei der Normalisierung der LDH und auf 35 Patienten (62,5 %; 95 %-KI: 48,9 %, 76,1 %) bei der Besserung der Nierenfunktion.
• +Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde innerhalb eines medianen Zeitraums von 86 Tagen (7 bis 169 Tage) erzielt. Eine Zunahme der durchschnittlichen Thrombozytenzahl wurde bald nach Behandlungsbeginn mit Ravulizumab beobachtet, wobei ein Anstieg von 118,52 × 109/l zu Studienbeginn auf 240,34 × 109/l an Tag 8 festgestellt wurde. Der Wert blieb bei allen anschließenden Besuchsterminen während des Zeitraums für die Erstbeurteilung (26 Wochen) über 227 × 109/l. Ebenso sank der mittlere LDH-Wert während der ersten 2 Behandlungsmonate gegenüber dem Ausgangswert und blieb für die Dauer des Erstbeurteilungszeitraums (26 Wochen) erhalten.
• +Von den Patienten, die mit einer chronischen Nierenerkrankung in Stadium 5 vorstellig wurden, zeigten 67,6 % (23/34) eine Besserung der chronischen Nierenerkrankung um 1 oder mehrere Stadien. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung besserte sich weiterhin bei vielen Patienten (19/30), nachdem während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung ein vollständiges Ansprechen der TMA erreicht wurde. Von den 29 dialysepflichtigen Patienten bei Eintritt in die Studie konnten 17 die Dialysebehandlung bis zum Ende des verfügbaren Nachbeobachtungszeitraums absetzen, während 6 von 27 Patienten, die zu Studienbeginn keine Dialysebehandlung erhielten, bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung eine Dialysebehandlung bekamen. Tabelle 10 fasst die sekundären Wirksamkeitsergebnisse von Studie ALXN1210aHUS-311 zusammen.
• +Tabelle 10: Sekundäres Wirksamkeitsergebnis für Studie ALXN1210aHUS-311
• +Parameter Studie ALXN1210aHUS-311 (N = 56)
• +Hämatologische Parameter bei TMA, Tag 183 Thrombozyten (109/L) im Blut Mittelwert (SD) Median LDH (U/l) im Serum Mittelwert (SD) Median Beobachteter Wert (n = 48) 237,96 (73,528) 232,00 194,46 (58,099) 176,50 Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (n = 48) 114,79 (105,568) 125,00 -519,83 (572,467) -310,75
• +Anstieg des Hämoglobins um ≥ 20 g/l gegenüber dem Ausgangswert mit einem bestätigenden Ergebnis bis zum Ende des Zeitraums für die Erstbeurteilung m/n Anteil (95 %-KI)** 40/56 0,714 (0,587; 0,842)
• +Veränderung des CKD-Stadiums gegenüber dem Ausgangswert, Tag 183 Verbesserunga m/n Anteil (95 %-KI)* Verschlechterungb m/n Anteil (95 %-KI)* 32/47 0,681 (0,529; 0,809) 2/13 0,154 (0,019; 0,454)
• +eGFR (ml/min/1,73 m2), Tag 183 Mittelwert (SD) Median Beobachteter Wert (n = 48) 51,83 (39,162) 40,00 Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (n = 47) 34,80 (35,454) 29,00
• +
• +Hinweis: n: Anzahl von Patienten mit verfügbaren Daten für eine bestimmte Untersuchung bei dem Besuchstermin an Tag 183. m: Anzahl von Patienten, die ein bestimmtes Kriterium erfüllen. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung (CKD) wird anhand der Klassifikation der National Kidney Foundation für Stadien der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease Stage) bestimmt. Stadium 5 gilt als schlechteste Kategorie, während Stadium 1 die beste Kategorie ist. Der Ausgangswert wird anhand der letzten verfügbaren eGFR vor Behandlungsbeginn ermittelt. Verbesserung/Verschlechterung: im Vergleich zum CKD-Stadium zu Studienbeginn. *Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) basieren auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall. aSchließt Patienten mit CKD- Stadium 1 zu Studienbeginn aus, weil bei ihnen keine Besserung möglich ist. bSchließt Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.
• +Abkürzungen: eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate;; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.
• +Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
• +Ultomiris wurde nicht bei pädiatrischen Patienten mit PNH untersucht.
• +Atypisches hämolytischurämischen Syndrom (aHUS)
• +Die Anwendung von Ultomiris bei pädiatrischen Patienten zur Behandlung eines aHUS wird durch die Ergebnisse einer klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen untermauert (insgesamt 31 Patienten mit dokumentiertem aHUS wurden aufgenommen. 28 Patienten im Alter von 10 Monaten bis 17 Jahren wurden in das vollständige Analyseset eingeschlossen).
• +Studie an pädiatrischen Patienten mit aHUS
• +Bei dieser pädiatrischen Studie handelt es sich um eine 26wöchige, fortlaufende, multizentrische, einarmige Phase-3-Studie an Kindern und Jugendlichen.
• +Insgesamt wurden 21 Patienten ohne Eculizumab-Vorbehandlung mit der dokumentierten Diagnose eines aHUS und Anhaltspunkten für eine TMA in die Studie aufgenommen; davon wurden 18 in das vollständige Analyseset eingeschlossen. Die Einschlusskriterien schlossen Patienten aus, die mit einer TMA aufgrund von TTP und STEC-HUS vorstellig wurden. Zwei Patienten erhielten eine Einzeldosis und ein Patient erhielt 2 Dosen; die Patienten brachen die Behandlung aber dann ab und wurden aus dem vollständigen Analyseset ausgeschlossen, weil das aHUS nicht bestätigt war. Das mittlere Körpergewicht zu Studienbeginn betrug insgesamt 22,2 kg; die Mehrheit der Patienten befand sich zu Studienbeginn in der Gewichtskategorie ≥ 10 bis < 20 kg. Die meisten Patienten (72,2 %) wiesen vor der Behandlung extrarenale (kardiovaskuläre, pulmonale, zentralnervöse, gastrointestinale, die Haut oder Skelettmuskulatur betreffende) Zeichen oder Symptome eines aHUS zu Studienbeginn auf. Zu Studienbeginn hatten 33,3 % (n = 6) der Patienten eine CKD in Stadium 5.
• +Insgesamt wurden 10 Patienten, die von Eculizumab zu Ravulizumab wechselten und eine dokumentierte aHUS-Diagnose sowie Anzeichen einer TMA aufwiesen, in die Studie aufgenommen. Es musste ein klinisches Ansprechen auf Eculizumab vorliegen, bevor die Patienten in die Studie aufgenommen wurden (d. h. LDH < 1,5 x ULN und Thrombozytenzahl ≥ 150.000/µl und eGFR > 30 ml/min/l,73 m²). Demzufolge gibt es keine Daten über die Anwendung von Ravulizumab bei Patienten, die nicht auf Eculizumab ansprechen.
• +Tabelle 11 zeigt die Ausgangsmerkmale von pädiatrischen Patienten, die in Studie ALXN1210aHUS-312 aufgenommen wurden.
• +Tabelle 11: Demographische Merkmale und Ausgangsmerkmale in Studie ALXN1210aHUS-312
• +Parameter Statistik Ravulizumab (ohne Vorbehandlung, N = 18) Ravulizumab (Behandlungs-wechsel, N = 10)
• +Alterskategorie bei Erstinfusion (Jahre) Geburt bis < 2 Jahre 2 bis < 6 Jahre 6 bis < 12 Jahre 12 bis < 18 Jahre n (%) 2 (11,1) 9 (50,0) 5 (27,8) 2 (11,1) 1 (10,0) 1 (10,0) 1 (10,0) 7 (70,0)
• +Geschlecht Männlich n (%) 8 (44,4) 9 (90,0)
• +Ethniea Ureinwohner Nordamerikas (Indianer) oder Alaskas Asiatisch Schwarz oder Afroamerikaner Weißhäutig Unbekannt n (%) 1 (5,6) 5 (27,8) 3 (16,7) 9 (50,0) 1 (5,6) 0 (0,0) 4 (40,0) 1 (10,0) 5 (50,0) 0 (0,0)
• +Transplantation in der Vorgeschichte n (%) 1 (5,6) 1 (10,0)
• +Thrombozyten (109/l) im Blut Median (Min., Max.) 51,25 (14; 125) 281,75 (207; 415,5)
• +Hämoglobin (g/l) Median (Min., Max.) 74,25 (32; 106) 132,0 (114,5; 148)
• +LDH (U/l) Median (Min., Max.) 1963,0 (772; 4985) 206,5 (138,5; 356)
• +eGFR (ml/min/1,73 m2) Median (Min., Max.) 22,0 (10; 84) 99,75 (54; 136,5)
• +Dialysepflichtigkeit zu Studienbeginn n (%) 6 (33,3) 0 (0,0)
• +
• +Hinweis: Die prozentualen Anteile basieren auf der Gesamtzahl der Patienten.
• +a Auf die Patienten können mehrere Ethnien zutreffen.
• +Abkürzungen: aHUS = atypisches hämolytisch-urämischen Syndrom; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH = Laktatdehydrogenase; Max. = Maximum; Min. = Minimum.
• +Der primäre Endpunkt war das vollständige Ansprechen der TMA während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, festgestellt anhand der Normalisierung der hämatologischen Parameter (Thrombozyten ≥ 150 x 109/l und LDH ≤ 246 U/l) sowie eine Besserung des Serumkreatinins von ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten mussten alle Kriterien für ein vollständiges Ansprechen der TMA bei 2 verschiedenen Beurteilungen im Abstand von mindestens 4 Wochen (28 Tagen) und bei jeder zwischenzeitlichen Messung erfüllen.
• +Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 14 der 18 nicht vorbehandelten Patienten (77,8 %) während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung festgestellt, wie es in Tabelle 12 gezeigt ist.
• +Tabelle 12: Vollständiges Ansprechen der TMA und Analyse der Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung (ALXN1210aHUS-312)
• + Summe Responder
• +n Anteil (95 %-KI)a
• +Vollständiges Ansprechen der TMA 18 14 0,778 (0,524; 0,936)
• +Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA
• +Normalisierung der Thrombozytenzahl 18 17 0,944 (0,727; 0,999)
• +Normalisierung von LDH 18 16 0,889 (0,653; 0,986)
• +Verbesserung des Serumkreatinins um ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert 18 15 0,833 (0,586; 0,964)
• +Normalisierung der Blutwerte 18 16 0,889 (0,653; 0,986)
• +
• +Hinweis: 1 Patient schied nach Behandlung mit 2 Dosen Ravulizumab aus der Studie aus.
• +a Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) für den Anteil basieren auf der asymptotischen Gaußschen Approximationsmethode mit Kontinuitätskorrektur.
• +Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.
• +Das vollständige Ansprechen der TMA während des Zeitraums für die Erstbeurteilung wurde in einer medianen Zeitdauer von 30 Tagen (15 bis 97 Tage) erzielt. Bei allen Patienten mit vollständigem Ansprechen der TMA blieb das Ansprechen während des gesamten Zeitraums für die Erstbeurteilung erhalten, wobei kontinuierliche Verbesserungen der Nierenfunktion beobachtet wurden. Nach Beginn der Ravulizumab-Behandlung war rasch ein Anstieg der mittleren Thrombozytenzahl mit einer Zunahme von 60,50 × 109/l zu Studienbeginn auf 296,67 × 109/l an Tag 8 zu beobachten, die bei allen anschließenden Besuchsterminen im Zeitraum für die Erstbeurteilung (26 Wochen) über 296 × 109/l lag.
• +Drei weitere Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen der TMA, das nach dem 26wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung bestätigt wurde (das vollständige Ansprechen der TMA wurde an Tag 291, 297 und 353 festgestellt); somit zeigten 17 der 18 pädiatrischen Patienten (94,4 %) (95 %-KI: 72,7 %; 99,9 %) ein vollständiges Ansprechen der TMA. Das Ansprechen individueller Komponenten erhöhte sich auf 17 von 18 Patienten (94,4 %; 95 %-KI: 72,7 %, 99,9 %) für die Normalisierung der Thrombozytenzahl, auf 17 von 18 Patienten (94,4 %; 95 %-KI: 72,7 %, 99,9 %) für die LDH-Normalisierung und auf 17 von 18 Patienten (94,4 %; 95 %-KI: 72,7 %, 99,9 %) für die Besserung der Nierenfunktion.
• +Alle 6 Patienten, die bei Eintritt in die Studie dialysepflichtig waren, konnten die Dialysebehandlung absetzen. Bei fünf dieser Patienten war dies bereits spätestens an Tag 43 möglich. Kein Patient begann während der Studie eine Dialysebehandlung. Der größte Teil der Patientenpopulation (15/17) zeigte eine Besserung der CKD um 1 oder mehrere Stadien bis Tag 183; 14 Patienten zeigten eine Besserung um 2 oder mehr Stadien. Tabelle 13 fasst die sekundären Wirksamkeitsergebnisse für Studie ALXN1210aHUS-312 zusammen.
• +Tabelle 13: Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse von Studie ALXN1210aHUS-312
• +Parameter Studie ALXN1210aHUS-312 (N = 18)
• +Hämatologische Parameter bei TMA, Tag 183 Thrombozyten (109/l)im Blut Mittelwert (SD) Median LDH (U/l) im Serum Mittelwert (SD) Median Beobachteter Wert (n = 17) 304,94 (75,711) 318,00 262,41 (59,995) 247,00 Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (n = 17) 245,59 (91,827) 247,00 -2044,13 (1328,059) -1851,50
• +Anstieg des Hämoglobins um ≥ 20 g/l gegenüber dem Ausgangswert mit bestätigtem Ergebnis während des Zeitraums für die Erstbeurteilung m/N Anteil (95 %-KI)* 16/18 0,889 (0,653; 0,986)
• +Veränderung des CKD-Stadiums gegenüber dem Ausgangswert, Tag 183 Verbesserunga m/n Anteil (95 %-KI)* Verschlechterungb m/n Anteil (95 %-KI)* 15/17 0,882 (0,636; 0,985) 0/11 0,000 (0,000; 0,285)
• +eGFR (ml/min/1,73 m2), Tag 183 Mittelwert (SD) Median Beobachteter Wert (n = 17) 108,5 (56,87) 108,0 Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (n = 17) 85,4 (54,33) 80,0
• +
• +Hinweis: n: Anzahl von Patienten mit verfügbaren Daten für eine bestimmte Untersuchung beim Besuchstermin an Tag 183. m: Anzahl von Patienten, die ein bestimmtes Kriterium erfüllen. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung (CKD) wird anhand der Klassifikation der National Kidney Foundation für Stadien der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease Stage) bestimmt. Stadium 1 wird als die beste Kategorie betrachtet, während Stadium 5 als schlechteste Kategorie gilt. Der Ausgangswert wird anhand der letzten verfügbaren eGFR vor Behandlungsbeginn ermittelt. Verbesserung/Verschlechterung: Im Vergleich zum CKD-Stadium zu Studienbeginn.
• +*Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) basieren auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall. .
• +a Verbesserung schließt Patienten mit Stadium 1 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Besserung möglich ist; bVerschlechterung schließt Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.
• +Abkürzungen: eGFR = geschätzt glomeruläre Filtrationsrate; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.
• +Bei Patienten, die mit Eculizumab vorbehandelt wurden, führte die Umstellung auf Ravulizumab zu einer Aufrechterhaltung der Krankheitskontrolle, wie an stabilen hämatologischen und renalen Parametern abzulesen ist, ohne offenbare Auswirkungen auf die Sicherheit.
• +Die Wirksamkeit von Ravulizumab bei der Behandlung von aHUS scheint bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein wie bei erwachsenen Patienten.
• -Das mittlere (Standardabweichung [SD]) Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady State) bei Patienten mit PNH, die nach dem untersuchten körpergewichtsbasierten Dosierungsschema behandelt wurden, betrug 5,34 (0,92) l.
• +Das mittlere (Standardabweichung [SD]) Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady State) bei Patienten mit PNH und aHUS, die nach dem untersuchten körpergewichtsbasierten Dosierungsschema behandelt wurden, betrug 5,35 (0,92) l bzw. 5,22 (1.85) l.
• -Die Mittelwerte (SD) für die terminale Eliminationshalbwertszeit bzw. die Clearance von Ravulizumab bei Patienten mit PNH liegen bei 49,7 (8,9) Tagen bzw. 0,003 (0,001) l/h.
• +Die Mittelwerte (SD) für die terminale Eliminationshalbwertszeit bzw. die Clearance von Ravulizumab bei Patienten mit PNH und aHUS liegen bei 49,7 (8,9) Tagen bzw. 0,08 (0,022) l/Tag bzw. 51,8 (16,2) Tagen bzw. 0,08 (0,04) l/Tag.
• -Bei Anwendung der gleichen Dosis wiesen schwerere Patienten mit PNH niedrigere mediane Ravulizumab-Konzentrationen im Serum auf als leichtere Patienten. Die körpergewichtsbasierte Dosierung ist in Abschnitt «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1 angegeben.
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ravulizumab in Bezug auf Geschlecht, ethnische Herkunft, Alter (geriatrische Patienten), Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Auf Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde bei den untersuchten gesunden Probanden und Patienten mit PNH jedoch keine Auswirkung von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft sowie Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die PK von Ravulizumab festgestellt, weshalb Dosisanpassungen als nicht erforderlich angesehen werden.
• +Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariable beiPatienten mit PNH und aHUS, die zu einer geringeren Bioverfügbarkeit bei schwereren Patienten führt. Die körpergewichtsbasierte Dosierung ist in Abschnitt «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1 angegeben.
• +Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ravulizumab in Bezug auf Geschlecht, ethnische Herkunft, Alter (geriatrische Patienten), Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Auf Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde bei den untersuchten gesunden Probanden und Patienten mit PNH oder aHUS jedoch keine Auswirkung von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft sowie Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die PK von Ravulizumab festgestellt, weshalb Dosisanpassungen als nicht erforderlich angesehen werden.
• +Die Pharmakokinetik von Ravulizumab wurde bei aHUS-Patienten mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsbeeinträchtigungen, einschließlich dialysepflichtiger Patienten, untersucht. In diesen Subpopulationen von Patienten, darunter auch Patienten mit Proteinurie, wurden keine Unterschiede in Bezug auf die pharmakokinetischen Parameter festgestellt.
• +Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml
• +Nach Verdünnung sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Es wurde jedoch nachgewiesen, dass das verdünnte Arzneimittel bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C und bis zu 5 Stunden bei Raumtemperatur chemisch und physikalisch stabil ist.
• +Ultomiris 300 mg/30 ml
• +Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml
• +Ultomiris muss auf eine Endkonzentration von 50 mg/ml verdünnt werden.
• +Die üblichen aseptischen Bedingungen sind zu beachten.
• +Ultomiris wie folgt zubereiten:
• +1. Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen wird basierend auf dem Körpergewicht des Patienten und der verordneten Dosis ermittelt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• +2. Vor der Verdünnung sollte die Lösung in den Durchstechflaschen visuell überprüft werden; die Lösung sollte frei von Partikeln und Präzipitat sein. Nicht verwenden, wenn Hinweise auf Partikel oder Präzipitat vorliegen.
• +3. Die berechnete Arzneimittelmenge wird aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschen entnommen und in einem Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung als Verdünnungsmittel verdünnt. Siehe nachfolgende Referenztabellen zur Verabreichung. Das Produkt vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• +4. Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 50 mg/ml.
• +5. Die zubereitete Lösung sollte sofort nach der Zubereitung verabreicht werden, ausser sie wird bei 2-8 °C gelagert. Wird die verdünnte Lösung bei 2-8 °C gelagert, muss sie vor der Verabreichung Raumtemperatur erreichen. Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Die Mindest-Infusionsdauer ist Tabelle 3 zu entnehmen. Die Infusion muss durch ein 0,2-µm-Filter verabreicht werden.
• +6. Wird das Arzneimittel nicht sofort nach der Verdünnung verwendet, dürfen die Lagerungszeiten bei 2 °C – 8 °C bzw. bei Raumtemperatur nicht mehr als 24 Stunden bzw. 5 Stunden betragen, wobei die voraussichtliche Infusionsdauer zu berücksichtigen ist.
• +Tabelle 14: Referenztabelle zur Verabreichung der Initialdosis von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml
• +Körpergewicht (kg)a Initialdosis (mg) Ultomiris-Volumen (ml) Volumen des NaCl-Verdünnungsmittelsb (ml) Gesamtvolumen (ml)
• +≥ 10 bis < 20 600 6 6 12
• +≥ 20 bis < 30 900 9 9 18
• +≥ 30 bis < 40 1200 12 12 24
• +≥ 40 bis < 60 2.400 24 24 48
• +≥ 60 bis < 100 2.700 27 27 54
• +≥ 100 3.000 30 30 60
• +
• +a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.
• +b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• +Tabelle 15: Referenztabelle zur Verabreichung der Erhaltungsdosis von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml
• +Körpergewicht (kg)a Erhaltungsdosis (mg) Ultomiris-Volumen (ml) Volumen des NaCl-Verdünnungsmittelsb (ml) Gesamtvolumen (ml)
• +≥ 10 bis < 20 600 6 6 12
• +≥ 20 bis < 30 2100 21 21 42
• +≥ 30 bis < 40 2700 27 27 54
• +≥ 40 bis < 60 3.000 30 30 60
• +≥ 60 bis < 100 3.300 33 33 66
• +≥ 100 3.600 36 36 72
• +
• +a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.
• +b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• +Ultomiris 300 mg/30 ml
• +
• -Aseptische Kautelen beachten.
• +Die üblichen aseptischen Bedingungen sind zu beachten.
• -5. Die zubereitete Lösung sollte sofort nach der Zubereitung verabreicht werden, ausser sie wird bei 2-8 °C gelagert. Wird die verdünnte Lösung bei 2-8 °C gelagert, muss sie vor der Verabreichung Raumtemperatur erreichen. Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Die Mindest-Infusionsdauer ist den nachfolgenden Referenztabellen zur Verabreichung zu entnehmen. Die Infusion muss durch ein 0,2-µm-Filter verabreicht werden.
• +5. Die zubereitete Lösung sollte sofort nach der Zubereitung verabreicht werden, ausser sie wird bei 2-8 °C gelagert. Wird die verdünnte Lösung bei 2-8 °C gelagert, muss sie vor der Verabreichung Raumtemperatur erreichen. Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Die Mindest-Infusionsdauer ist Tabelle 4 zu entnehmen. Die Infusion muss durch ein 0,2-µm-Filter verabreicht werden.
• -Tabelle 6: Referenztabelle zur Verabreichung der Initialdosis
• +Tabelle 16: Referenztabelle zur Verabreichung der Initialdosis von Ultomiris 300 mg/30 ml
• +≥ 10 bis < 20 600 60 60 120
• +≥ 20 bis < 30 900 90 90 180
• +≥ 30 bis < 40 1200 120 120 240
• -Tabelle 7: Referenztabelle zur Verabreichung der Erhaltungsdosis
• +Tabelle 17: Referenztabelle zur Verabreichung der Erhaltungsdosis von Ultomiris 300 mg/30 ml
• +≥ 10 bis < 20 600 60 60 120
• +≥ 20 bis < 30 2100 210 210 420
• +≥ 30 bis < 40 2700 270 270 540
• -1 Durchstechflasche (A)
• +Ultomiris 300 mg/3 ml (100 mg/ml) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +3 ml steriles Konzentrat in einer Typ-I-Glas-Durchstechflasche enthält 300 mg Ravulizumab (A)
• +Ultomiris 1100 mg/11 ml (100 mg/ml) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +11 ml steriles Konzentrat in einer Typ-I-Glas-Durchstechflasche enthält 1100 mg Ravulizumab (A)
• +Ultomiris 300 mg/30 ml (10 mg/ml) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +30 ml steriles Konzentrat in einer Typ-I-Glas-Durchstechflasche enthält 300 mg Ravulizumab (A)
• -September 2019
• +Mai 2021