• -Alle Patienten sollten vor der Verabreichung von Onpattro eine Prämedikation erhalten, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen (infusion-relatedreactions, IRRs) zu senken (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Jedes der folgenden Arzneimittel sollte am Tag der Onpattro-Infusion verabreicht werden, und zwar mindestens 60 Minuten vor Infusionsbeginn:
• -• IntravenöseKortikosteroide (Dexamethason 10 mg oderÄquivalent)
• -• OralesParacetamol (500 mg)
• -• Intravenöse H1-Blocker (Diphenhydramin 50 mg oderÄquivalent)
• -• Intravenöse H2-Blocker (Famotidin20 mg oderÄquivalent)
• +Alle Patienten sollten vor der Verabreichung von Onpattro eine Prämedikation erhalten, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) zu senken (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Jedes der folgenden Arzneimittel sollte am Tag der Onpattro-Infusion verabreicht werden, und zwar mindestens 60 Minuten vor Infusionsbeginn:
• +• Intravenöse Kortikosteroide (Dexamethason 10 mg oder Äquivalent)
• +• Orales Paracetamol (500 mg)
• +• Intravenöse H1-Blocker (Diphenhydramin 50 mg oder Äquivalent)
• +• Intravenöse H2-Blocker (Famotidin 20 mg oder Äquivalent)
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 1 x obere Normgrenze [Upper Limit ofNormal, ULN] und Aspartataminotransferase [AST] > 1 x ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Onpattro wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte bei solchen Patienten nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete klinische Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko (siehe" Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 1 x obere Normgrenze [Upper Limit of Normal, ULN] und Aspartataminotransferase [AST] > 1 x ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Onpattro wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte bei solchen Patienten nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete klinische Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko (siehe" Pharmakokinetik" ).
• -Eine Infusion von Onpattro zu Hause kann bei Patienten erwogen werden, die mindestens 3 Infusionenin der Klinik gut vertragen haben. Die Entscheidung darüber, ob ein Patient Infusionen zu Hauseerhält, sollte nach Beurteilung und Empfehlung von Seiten des behandelnden Arztes getroffen werden.Infusionen zu Hause sind von medizinischem Fachpersonal durchzuführen.Es sollten geeignete Massnahmen zur Überwachung des Patienten während der Infusionszeit zu Hause ergriffen werden.
• +Eine Infusion von Onpattro zu Hause kann bei Patienten erwogen werden, die mindestens 3 Infusionen in der Klinik gut vertragen haben. Die Entscheidung darüber, ob ein Patient Infusionen zu Hause erhält, sollte nach Beurteilung und Empfehlung von Seiten des behandelnden Arztes getroffen werden. Infusionen zu Hause sind von medizinischem Fachpersonal durchzuführen.Es sollten geeignete Massnahmen zur Überwachung des Patienten während der Infusionszeit zu Hause ergriffen werden.
• -Infusionsbedingte Reaktionen (Infusion-RelatedReactions, IRRs)
• +Infusionsbedingte Reaktionen (Infusion-Related Reactions, IRRs)
• -Es wird nicht davon ausgegangen, dass OnpattroWechselwirkungen mit Inhibitoren oder Induktoren von Zytochrom P450-Enzymen verursacht oder von diesen beeinträchtigt wird.
• +Es wird nicht davon ausgegangen, dass Onpattro Wechselwirkungen mit Inhibitoren oder Induktoren von Zytochrom P450-Enzymen verursacht oder von diesen beeinträchtigt wird.
• -In klinischen Studien erhielten alle Patienten eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, Paracetamol sowie H1- und H2-Blockern, um das Risiko von IRRs zu senken. In der doppelblinden placebokontrollierten Studie traten bei 18,9 % der mit Onpattro behandelten Patienten IRRs auf, im Vergleich zu 9,1 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei den mit Onpattro behandelten Patienten waren alle IRRs entweder leicht (95,2 %) oder mittelschwer (4,8 %) ausgeprägt. Unter den Patienten mit einer IRR unter Onpattro-Behandlung trat bei 78,6 % die erste IRR innerhalb der ersten 2 Infusionen auf. Die Häufigkeit der IRRs nahm im Laufe der Zeit ab. Bei manchen Patienten traten IRRs nach 18 Monaten Behandlung nach wie vor auf, und bei einigen Patienten kamen die IRRs weiterhin häufig vor.Wenige IRRs führten zu einer Unterbrechung der Infusion. In klinischen Studien führten IRRs bei < 1 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen von Onpattro. Klinisches Management von IRRs, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +In klinischen Studien erhielten alle Patienten eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, Paracetamol sowie H1- und H2-Blockern, um das Risiko von IRRs zu senken. In der doppelblinden placebokontrollierten Studie traten bei 18,9 % der mit Onpattro behandelten Patienten IRRs auf, im Vergleich zu 9,1 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei den mit Onpattro behandelten Patienten waren alle IRRs entweder leicht (95,2 %) oder mittelschwer (4,8 %) ausgeprägt. Unter den Patienten mit einer IRR unter Onpattro-Behandlung trat bei 78,6 % die erste IRR innerhalb der ersten 2 Infusionen auf. Die Häufigkeit der IRRs nahm im Laufe der Zeit ab. Bei manchen Patienten traten IRRs nach 18 Monaten Behandlung nach wie vor auf, und bei einigen Patienten kamen die IRRs weiterhin häufig vor. Wenige IRRs führten zu einer Unterbrechung der Infusion. In klinischen Studien führten IRRs bei < 1 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen von Onpattro. Klinisches Management von IRRs, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Onpattro enthält Patisiran, eine doppelsträngige, kleine interferierende Ribonukleinsäure (smallinterferingribonucleicacid, siRNA), die spezifisch auf eine genetisch konservierte Sequenz in der 3’ untranslatierten Region der gesamten mRNA von mutiertem und Wildtyp-Transthyretin (TTR) abzielt. Patisiran ist eine Lipid-Nanopartikel Zubereitung, um die siRNA zu den und in die Hepatozyten zu befördern, welche die primäre Quelle des TTR-Proteins im Kreislauf darstellen. Durch einen natürlichen Prozess, der als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet wird, bewirkt Patisiran den katalytischen Abbau der TTR-mRNA in der Leber, was zu einer Reduktion des TTR-Proteins im Serum führt.
• +Onpattro enthält Patisiran, eine doppelsträngige, kleine interferierende Ribonukleinsäure (small interfering ribonucleic acid, siRNA), die spezifisch auf eine genetisch konservierte Sequenz in der 3’ untranslatierten Region der gesamten mRNA von mutiertem und Wildtyp-Transthyretin (TTR) abzielt. Patisiran ist eine Lipid-Nanopartikel Zubereitung, um die siRNA zu den und in die Hepatozyten zu befördern, welche die primäre Quelle des TTR-Proteins im Kreislauf darstellen. Durch einen natürlichen Prozess, der als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet wird, bewirkt Patisiran den katalytischen Abbau der TTR-mRNA in der Leber, was zu einer Reduktion des TTR-Proteins im Serum führt.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des modifiedNeuropathyImpairment Score +7, (mNIS+7) von  Baseline bis Monat 18. Dieser Endpunkt ist eine zusammengesetzte Messgröße aus motorischer, sensorischer und autonomer Polyneuropathie inklusive Beurteilungen von motorischer Kraft und Reflexen, quantitativer sensorischer Prüfung, Nervenleittests und posturalem Blutdruck. Die Punkteskala reicht von 0 bis 304 Punkten, wobei eine zunehmende Punktezahl eine sich verschlimmernde Einschränkung anzeigt.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des modified Neuropathy Impairment Score +7, (mNIS+7) von  Baseline bis Monat 18. Dieser Endpunkt ist eine zusammengesetzte Messgröße aus motorischer, sensorischer und autonomer Polyneuropathie inklusive Beurteilungen von motorischer Kraft und Reflexen, quantitativer sensorischer Prüfung, Nervenleittests und posturalem Blutdruck. Die Punkteskala reicht von 0 bis 304 Punkten, wobei eine zunehmende Punktezahl eine sich verschlimmernde Einschränkung anzeigt.
• -Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtscores des Norfolk-Fragebogens zur Lebensqualität bei diabetischer Neuropathie (Norfolk Quality of Life-DiabeticNeuropathy, QoL-DN) von Baseline bis Monat 18. Der Norfolk-Fragebogen QoL-DN (Patientenangaben) beinhaltet Domänen in Bezug auf die kleinfaserige, großfaserige und autonome Nervenfunktion, Symptome und Alltagsaktivitäten. Der Gesamtscore reicht von -4 bis 136, wobei ein zunehmender Score eine sich verschlechternde Lebensqualität anzeigt. Im Monat 18 wurde in allen Domänen des Norfolk QoL-DN bei Onpattro ein Vorteil gegenüber Placebo beobachtet, und bei 51,4 % der Patienten unter Onpattro-Behandlung kam es zu einer Verbesserung der Lebensqualität (Veränderung des Norfolk QoL-DN von < 0 Punkten gegenüber der Baseline), im Vergleich zu 10,4 % der Patienten unter Placebo-Behandlung. Die Verbesserung zeigte sich bereits im Monat 9, dem ersten Beurteilungszeitpunkt nach der Baseline in der Studie.
• +Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtscores des Norfolk-Fragebogens zur Lebensqualität bei diabetischer Neuropathie (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN) von Baseline bis Monat 18. Der Norfolk-Fragebogen QoL-DN (Patientenangaben) beinhaltet Domänen in Bezug auf die kleinfaserige, großfaserige und autonome Nervenfunktion, Symptome und Alltagsaktivitäten. Der Gesamtscore reicht von -4 bis 136, wobei ein zunehmender Score eine sich verschlechternde Lebensqualität anzeigt. Im Monat 18 wurde in allen Domänen des Norfolk QoL-DN bei Onpattro ein Vorteil gegenüber Placebo beobachtet, und bei 51,4 % der Patienten unter Onpattro-Behandlung kam es zu einer Verbesserung der Lebensqualität (Veränderung des Norfolk QoL-DN von < 0 Punkten gegenüber der Baseline), im Vergleich zu 10,4 % der Patienten unter Placebo-Behandlung. Die Verbesserung zeigte sich bereits im Monat 9, dem ersten Beurteilungszeitpunkt nach der Baseline in der Studie.
• - (SD) r Baseline in Monat Behandlungsunterschi
• - 18, LS-Mittelwert ed, LS-Mittelwert
• + (SD) r Baseline in Monat Behandlungsuntersch
• + 18, LS-Mittelwert ied, LS-Mittelwert
• -OnpattroN = 148 PlaceboN = 77 Onpattro Placebo
• +Onpattro N = 148 Placebo N = 77 Onpattro Placebo
• -mNIS+7b 80,9 (41,5) 74,6 (37,0) -6,0 (1,7) 28,0 (2,6) -34,0(-39,9, -28,1) p <0,001
• +mNIS+7b 80,9 (41,5) 74,6 (37,0) -6,0 (1,7) 28,0 (2,6) -34,0 (-39,9, -28,1) p <0,001
• -Norfolk QoL-DNb 59,6 (28,2) 55,5 (24,3) -6,7 (1,8) 14,4 (2,7) -21,1(-27,2, -15,0) p <0,001
• -NIS-Wb 32,7 (25,2) 29,0 (23,0) 0,05 (1,3) 17,9 (2,0) -17,9(-22,3, -13,4) p <0,001
• -R-ODSc 29,7 (11,5) 29,8 (10,8) 0,0 (0,6) -8,9 (0,9) 9,0(7,0, 10,9) p <0,001
• -10-Meter-Gehtest 0,80 (0,40) 0,79 (0,32) 0,08 (0,02) -0,24 (0,04) 0,31(0,23, 0,39) p <0,001
• +Norfolk QoL-DNb 59,6 (28,2) 55,5 (24,3) -6,7 (1,8) 14,4 (2,7) -21,1 (-27,2, -15,0) p <0,001
• +NIS-Wb 32,7 (25,2) 29,0 (23,0) 0,05 (1,3) 17,9 (2,0) -17,9 (-22,3, -13,4) p <0,001
• +R-ODSc 29,7 (11,5) 29,8 (10,8) 0,0 (0,6) -8,9 (0,9) 9,0 (7,0, 10,9) p <0,001
• +10-Meter-Gehtest 0,80 (0,40) 0,79 (0,32) 0,08 (0,02) -0,24 (0,04) 0,31 (0,23, 0,39) p <0,001
• -mBMId 970 (210) 990 (214) -3,7 (9,6) -119 (14,5) 116(82, 149) p <0,001
• -COMPASS 31b 30,6 (17,6) 30,3 (16,4) -5,3 (1,3) 2,2 (1,9) -7,5(-11,9, -3,2) p <0,001
• +mBMId 970 (210) 990 (214) -3,7 (9,6) -119 (14,5) 116 (82, 149) p <0,001
• +COMPASS 31b 30,6 (17,6) 30,3 (16,4) -5,3 (1,3) 2,2 (1,9) -7,5 (-11,9, -3,2) p <0,001
• -r Symptomwert)
• +r Symptomwert)
• -Die Leber und Milz waren die primären Zielorgane der Toxizität sowohl bei Ratten als auch Affen. Die intravenöse Verabreichung von Onpattro führte zu Anstiegen der Lebermarker im Serum (Alaninaminotransferase[ALT], AST, alkalische Phosphatase [ALP] und/oder Gesamtbilirubin) und histopathologischen Befunden in der Leber (hepatozelluläre/Einzelzellnekrose, Entzündung, Pigmentablagerung und/oder monozytäre Infiltration) bei Dosen > 100 Mikrogramm pro kg alle 4 Wochen bzw. > 1,0 mg/kg alle 3 Wochen bei Ratten bzw. Affen. In der Milz wurde bei Ratten eine lymphoide Atrophie/Nekrose und Histiozytose in der weißen Pulpa beobachtet, und bei Affen eine Hypozellularität der roten Pulpa.
• +Die Leber und Milz waren die primären Zielorgane der Toxizität sowohl bei Ratten als auch Affen. Die intravenöse Verabreichung von Onpattro führte zu Anstiegen der Lebermarker im Serum (Alaninaminotransferase [ALT], AST, alkalische Phosphatase [ALP] und/oder Gesamtbilirubin) und histopathologischen Befunden in der Leber (hepatozelluläre/Einzelzellnekrose, Entzündung, Pigmentablagerung und/oder monozytäre Infiltration) bei Dosen > 100 Mikrogramm pro kg alle 4 Wochen bzw. > 1,0 mg/kg alle 3 Wochen bei Ratten bzw. Affen. In der Milz wurde bei Ratten eine lymphoide Atrophie/Nekrose und Histiozytose in der weißen Pulpa beobachtet, und bei Affen eine Hypozellularität der roten Pulpa.
• -Bei Kaninchen wurden bei Anwendung von Onpattro Spontanaborte, ein verringertes embryofetales Überleben und ein verringertes Körpergewicht der Feten beobachtet, wenn mütterlich toxische Dosen von ≥ 1 mg/kg (äquivalente Dosis beim Menschen [Human EquivalentDose,HED] 3,2-mal höher als die empfohlene Dosis für den Menschen [Recommended Human Dose, RHD]) verabreicht wurden. Da Patisiran bei Kaninchen nicht pharmakologisch aktiv ist, sind diese Auswirkungen nicht auf die Rückgänge von TTR, Thyroxin oder Vitamin A zurückzuführen.
• +Bei Kaninchen wurden bei Anwendung von Onpattro Spontanaborte, ein verringertes embryofetales Überleben und ein verringertes Körpergewicht der Feten beobachtet, wenn mütterlich toxische Dosen von ≥ 1 mg/kg (äquivalente Dosis beim Menschen [Human Equivalent Dose, HED] 3,2-mal höher als die empfohlene Dosis für den Menschen [Recommended Human Dose, RHD]) verabreicht wurden. Da Patisiran bei Kaninchen nicht pharmakologisch aktiv ist, sind diese Auswirkungen nicht auf die Rückgänge von TTR, Thyroxin oder Vitamin A zurückzuführen.
• -Packungen mit 1 Durchstechflasche mit5 ml Konzentrat (Glas-Durchstechflasche vom Typ I mit einem Chlorbutylstopfen und einer Flip-off-Kappe aus Aluminium). (B)
• +Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat (Glas-Durchstechflasche vom Typ I mit einem Chlorbutylstopfen und einer Flip-off-Kappe aus Aluminium). (B)
• -AlnylamSwitzerland GmbH, Zug
• +Alnylam Switzerland GmbH, Zug