• -Hartfett (adeps solidus).
• +feste halbsynthetische Glyceride.
• -Jedes Vaginalzäpfchen enthält 6,5 mg Prasteron.
• +Jedes Vaginalzäpfchen enthält 6,5 mg Prasteron.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 6,5 mg Intrarosa (ein Vaginalzäpfchen) einmal täglich, angewendet vor dem Zubettgehen.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 6,5 mg Intrarosa (ein Vaginalzäpfchen) einmal täglich, angewendet vor dem Zubettgehen.
• -Es gibt keine berechtigte Anwendung von Intrarosa bei weiblichen Kindern und Jugendlichen.
• +Es gibt keine berechtigte Anwendung von Intrarosa bei weiblichen Kindern und Jugendlichen.
• -bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Anthithrombin-Mangel, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" );
• +bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" );
• -Der Stoffwechsel von Prasteron führt unter anderem zur Bildung von Östrogenen. Die folgenden Risiken wurden mit der systemischen Hormonersatztherapie (HET) in Verbindung gebracht und gelten in geringerem Masse für Intrarosa, wobei die systemische Östrogenexposition innerhalb der normalen postmenopausalen Wert bleibt. Diese Risiken müssen jedoch bei längerer oder wiederholter Anwendung des Produkts berücksichtig werden.
• +Der Stoffwechsel von Prasteron führt unter anderem zur Bildung von Östrogenen. Die folgenden Risiken wurden mit der systemischen Hormonersatztherapie (HET) in Verbindung gebracht und gelten in geringerem Masse für Intrarosa, wobei die systemische Östrogenexposition innerhalb der normalen postmenopausalen Werte bleibt. Diese Risiken müssen jedoch bei längerer oder wiederholter Anwendung des Produkts berücksichtigt werden.
• --Östrogen ist ein Stoffwechselprodukt von Prasteron. Bei Frauen mit intaktem Uterus wird das Risiko einer/eines Endometriumhyperplasie und -karzinoms erhöht, wenn exogene Östrogene über einen längeren Zeitraum hinweg angewendet werden. Inwieweit diese Beobachtung auch für Intrarosa gilt, ist nicht bekannt, da die Serumkonzentrationen von DHEA, Estradiol und Testosteron bei der Anwendung von Intrarosa innerhalb der Spanne der physiologischen Normalwerte bei postmenopausalen Frauen liegen.
• +-Östrogen ist ein Stoffwechselprodukt von Prasteron. Bei Frauen mit intaktem Uterus wird das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines Endometriumkarzinoms erhöht, wenn exogene Östrogene über einen längeren Zeitraum hinweg angewendet werden. Inwieweit diese Beobachtung auch für Intrarosa gilt, ist nicht bekannt, da die Serumkonzentrationen von DHEA, Estradiol und Testosteron bei der Anwendung von Intrarosa innerhalb der Spanne der physiologischen Normalwerte bei postmenopausalen Frauen liegen.
• -Erkenntnisse einer grossen Meta-Analyse von 51 epidemiologischen Studien lassen auf ein erhöhtes Risiko schliessen, je länger die HET andauert; dieses Risiko nimmt nach Absetzen der Behandlung im Laufe der Zeit ab. Das relative Brustkrebsrisiko lag bei 1,35 (KI bei 95%: 1,21 – 1,49) bei Frauen, die mindestens 5 Jahre lang eine HET erhalten haben.
• -Die "Women's Health Initiative" (WHI), eine grossangelegte, prospektive, randomisierte und placebokontrollierte Studie, zeigte eine Zunahme der Häufigkeit von invasivem Brustkrebs bei Frauen, die eine kombinierte HET mit Östrogenkonjugaten und Medroxyprogesteronacetat erhielten, im Vergleich zur Placebo-Gruppe, und zwar nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5,6 Jahre (relatives Risiko: 1,24 [KI bei 95%: 1,02 – 1,50]). Im Gegensatz dazu stieg bei der Monotherapie das Risiko nicht an (relatives Risiko: 0,77 [KI bei 95%: 0,59 – 1,01]).
• -Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, hat ebenfalls gezeigt, dass das Risiko bei kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapien grösser ist (relatives Risiko 2,00 [KI bei 95%: 1,88 – 2,12]), während das relative Risiko bei Östrogen-Monotherapien 1,30 betrug (KI bei 95%: 1,21 – 1,40). Das Risiko stieg bei allen Arten der HET mit der Anwendungsdauer und ging nach Beendigung der Behandlung zurück.
• +Erkenntnisse einer grossen Meta-Analyse von 51 epidemiologischen Studien lassen auf ein erhöhtes Risiko schliessen, je länger die HET andauert; dieses Risiko nimmt nach Absetzen der Behandlung im Laufe der Zeit ab. Das relative Brustkrebsrisiko lag bei 1,35 (KI bei 95 %: 1,21–1,49) bei Frauen, die mindestens 5 Jahre lang eine HET erhalten haben.
• +Die "Women's Health Initiative" (WHI), eine grossangelegte, prospektive, randomisierte und placebokontrollierte Studie, zeigte eine Zunahme der Häufigkeit von invasivem Brustkrebs bei Frauen, die eine kombinierte HET mit Östrogenkonjugaten und Medroxyprogesteronacetat erhielten, im Vergleich zur Placebo-Gruppe, und zwar nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5,6 Jahren (relatives Risiko: 1,24 [KI bei 95 %: 1,02–1,50]). Im Gegensatz dazu stieg bei der Monotherapie das Risiko nicht an (relatives Risiko: 0,77 [KI bei 95 %: 0,59–1,01]).
• +Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, hat ebenfalls gezeigt, dass das Risiko bei kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapien grösser ist (relatives Risiko 2,00 [KI bei 95 %: 1,88–2,12]), während das relative Risiko bei Östrogen-Monotherapien 1,30 betrug (KI bei 95 %: 1,21–1,40). Das Risiko stieg bei allen Arten der HET mit der Anwendungsdauer und ging nach Beendigung der Behandlung zurück.
• -In der WHI-Untersuchung (eine prospektive, randomisierte und placebo-kontrollierte Studie) zeigte sich eine statistisch nicht signifikante Erhöhung des Risikos (RR 1,41; KI bei 95%: 0,75 – 2,66).
• +In der WHI-Untersuchung (eine prospektive, randomisierte und placebokontrollierte Studie) zeigte sich eine statistisch nicht signifikante Erhöhung des Risikos (RR 1,41; KI bei 95 %: 0,75–2,66).
• -In einer Teilgruppe der WHI-Studie erhielten 10 739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren eine Monotherapie auf der Basis konjugierter equiner Östrogene (0,625 mg / tägl.), d.h. ein Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6,8 Jahre. Bei der HET wurde ein erhöhtes Schlaganfallrisiko ermittelt (relatives Risiko: 1,39; KI bei 95%: 1,10 - 1,77). Dieses erhöhte Risiko trat nach dem ersten Behandlungsjahr auf und bestand auch während der weiteren Behandlung fort.
• +In einer Teilgruppe der WHI-Studie erhielten 10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren entweder eine Monotherapie auf der Basis konjugierter equiner Östrogene (0,625 mg/tägl.), oder ein Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6,8 Jahre. Bei der HET wurde ein erhöhtes Schlaganfallrisiko ermittelt (relatives Risiko: 1,39; KI bei 95 %: 1,10–1,77). Dieses erhöhte Risiko trat nach dem ersten Behandlungsjahr auf und bestand auch während der weiteren Behandlung fort.
• -In diesem Fall betrug das relative Risiko einer tiefen Beinvenenthrombose bei 1,47 (KI bei 95%: 0,87-2,47) und das einer Lungenembolie bei 1,34 (KI bei 95%: 0,70-2,55). Bei den Frauen, die eine Östrogen-Monotherapie erhielten, lag die Prävalenz bei 30 VTE/10000 Frauenjahre gegenüber 22 Fällen bei unbehandelten Frauen.
• +In diesem Fall betrug das relative Risiko einer tiefen Beinvenenthrombose bei 1,47 (KI bei 95 %: 0,87–2,47) und das einer Lungenembolie bei 1,34 (KI bei 95 %: 0,70–2,55). Bei den Frauen, die eine Östrogen-Monotherapie erhielten, lag die Prävalenz bei 30 VTE/10000 Frauenjahre gegenüber 22 Fällen bei unbehandelten Frauen.
• -Die Behandlung muss abgesetzt werden, wenn erste Anzeichen einer VTE auftreten oder wenn ein Verdacht auf thromboembolische Erkrankungen besteht. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort ihren Arzt aufzusuchen, wenn sie erste Anzeichen einer VTE bemerken (z.B. Schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzliche Schmerzen in der Brust, Atemnot). Patientinnen, die ein erhöhtes Thromboserisiko aufweisen, sind engmaschig zu überwachen. Falls möglich sind andere Therapien in Betracht zu ziehen.
• +Die Behandlung muss abgesetzt werden, wenn erste Anzeichen einer VTE auftreten oder wenn ein Verdacht auf thromboembolische Erkrankungen besteht. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort ihren Arzt aufzusuchen, wenn sie erste Anzeichen einer VTE bemerken (z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzliche Schmerzen in der Brust, Atemnot). Patientinnen, die ein erhöhtes Thromboserisiko aufweisen, sind engmaschig zu überwachen. Falls möglich sind andere Therapien in Betracht zu ziehen.
• --In den klinischen Studien werden gelegentliche Fälle von Hypertonie berichtet. Die Häufigkeit ist in beiden Gruppen gleich (6,5 mg Prasteron und Placebo).
• -Bei der Verwendung von Kondomen, eines Diaphragmas oder einer Portiokappe aus Latex ist auf die Einnahme von Intrarosa zu verzichten, da das Material durch das Präparat geschädigt werden kann.
• +-In den klinischen Studien werden gelegentliche Fälle von Hypertonie berichtet. Die Häufigkeit ist in beiden Gruppen gleich (6,5 mg Prasteron und Placebo).
• +Bei der Verwendung eines Kondoms, eines Diaphragmas oder einer Portiokappe aus Latex ist auf die Anwendung von Intrarosa zu verzichten, da das Material durch das Präparat geschädigt werden kann.
• -Die gleichzeitige Durchführung einer systemischen Hormonersatztherapie (nur Östrogene oder Östrogene und Gestagene) und einer Behandlung mit Androgenen oder der vaginalen Verabreichung von Östrogenen wurde nicht untersucht. Infolgedessen wird davon abgeraten, Intrarosa gleichzeitig mit dieser Art von Arzneimitteln angewenden.
• +Die gleichzeitige Durchführung einer systemischen Hormonersatztherapie (nur Östrogene oder Östrogene und Gestagene) und einer Behandlung mit Androgenen oder der vaginalen Verabreichung von Östrogenen wurde nicht untersucht. Infolgedessen wird davon abgeraten, Intrarosa gleichzeitig mit dieser Art von Arzneimitteln anzuwenden.
• -Auch wenn Ritanovir und Nelfinavir als starke CYP450-Hemmer bekannt sind, so verfügen sie doch über induzierende Eigenschaften, wenn sie gleichzeitig mit Steroidhormonen verabreicht werden. Pflanzliche Arzenimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können ebenfalls den Östrogen-Stoffwechsel anregen.
• +Auch wenn Ritonavir und Nelfinavir als starke CYP450-Hemmer bekannt sind, so verfügen sie doch über induzierende Eigenschaften, wenn sie gleichzeitig mit Steroidhormonen verabreicht werden. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können ebenfalls den Östrogen-Stoffwechsel anregen.
• -Intrarosa ist bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht indiziert und bei Schwangeren kontraindiziert.
• +Intrarosa ist bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht indiziert und bei Schwangeren kontraindiziert.
• -Intrarosa ist während der Stillzeit nicht indiziert. Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Prasteron in der menschlichen Milch, die Auswirkungen auf gestillte Säuglinge oder die Auswirkungen auf die Produktion von Meternelmilch. Es liegen keine Daten zu einem möglichen Übergang von Prasteron in die Muttermilch vor; es ist jedoch bekannt, dass die Muttermilch geringe Mengen an Östrogenen enthalten kann. Intrarosa sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden, da dies die Milchproduktion verringern und die Qualität der Milch beeinträchtigen kann.
• +Intrarosa ist während der Stillzeit nicht indiziert. Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Prasteron in der menschlichen Milch, die Auswirkungen auf gestillte Säuglinge oder die Auswirkungen auf die Produktion von Muttermilch. Es liegen keine Daten zu einem möglichen Übergang von Prasteron in die Muttermilch vor; es ist jedoch bekannt, dass die Muttermilch geringe Mengen an Östrogenen enthalten kann. Intrarosa sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden, da dies die Milchproduktion verringern und die Qualität der Milch beeinträchtigen kann.
• -Folgende Nebenwirkungen wurden in 6 klinischen Studien mit Prasteron 6,5 mg Vaginalzäpfchen an 1196 Frauen beobachtet.
• +Folgende Nebenwirkungen wurden in 6 klinischen Studien mit Prasteron 6,5 mg Vaginalzäpfchen an 1196 Frauen beobachtet.
• -Pharmakodynamische Sicherheit
• -Fälle von anomalen Ergebnissen im PAP-Abstrich, die atypischen squamösen Zellen unbestimmter Signifikanz (ASCUS) oder einer niedriggradigen squamösen intraepithelialen Läsion (LSIL) entsprechen, wurden bei 1,8% der Frauen, die 52 Wochen lang mit Intrarosa behandet wurden, beobachtet (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die endometriale Sicherheit des Präparats wurde in diesem Test ebenfalls untersucht. Bei den 389 Endometriumbiopsien, die nach 52-wöchiger Behandlung mit Intrarosa entnommen und am Ende der Studie ausgewertet wurden, konnten keine histologische Anomalien festgestellt werden.
• +Pharmakodynamik
• +Fälle von anomalen Ergebnissen im PAP-Abstrich, die atypischen squamösen Zellen unbestimmter Signifikanz (ASCUS) oder einer niedriggradigen squamösen intraepithelialen Läsion (LSIL) entsprechen, wurden bei 1,8 % der Frauen, die 52 Wochen lang mit Intrarosa behandelt wurden, beobachtet (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die endometriale Sicherheit des Präparats wurde in diesem Test ebenfalls untersucht. Bei den 389 Endometriumbiopsien, die nach 52-wöchiger Behandlung mit Intrarosa entnommen und am Ende der Studie ausgewertet wurden, konnten keine histologischen Anomalien festgestellt werden.
• -Es wurden Wirksamkeitsdaten im Rahmen von zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Pivot-Studien generiert; diese wurden an postmenopausalen Frauen im Alter von 40 bis 80 Jahren mit vulvärer und vaginaler Atrophie (VVA) durchgeführt. An dieser Studie nahmen auch Patientinnen teil, die eine Dyspareunie als am meisten belastendes Symptom nannten. Dieser Test enthielt vier co-primäre Bewertungskriterien: die Entwicklung gegenüber den Referenzwerten des vaginalen pH-Werts, des prozentualen Anteils an Parabasalzellen, des prozentualen Anteils an Oberflächenzellen und des Dyspareunie-Scores. Nach 12-wöchiger täglicher Behandlung mit einem Prasteron 6,5 mg Vaginalzäpfchen (n = 81 in Studie 1 und n = 325 in Studie 2) wurden in beiden Studien im Vergleich zur Placebo-Behandlung (n = 77 in Studie 1 und n = 157 in Studie 2) signifikante Verbesserungen der 4 co-primären Endpunkte sowie für das Symptom der "Scheidentrockenheit" (Sekundärkriterium) im Vergleich zu Placebo gezeigt.
• +Es wurden Wirksamkeitsdaten im Rahmen von zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Pivot-Studien generiert; diese wurden an postmenopausalen Frauen im Alter von 40 bis 80 Jahren mit vulvärer und vaginaler Atrophie (VVA) durchgeführt. An diesen Studien nahmen auch Patientinnen teil, die eine Dyspareunie als am meisten belastendes Symptom nannten. Dieser Studien enthielten vier co-primäre Bewertungskriterien: die Entwicklung gegenüber den Referenzwerten des vaginalen pH-Werts, des prozentualen Anteils an Parabasalzellen, des prozentualen Anteils an Oberflächenzellen und des Dyspareunie-Scores. Nach 12-wöchiger täglicher Behandlung mit einem Prasteron 6,5 mg Vaginalzäpfchen (n = 81 in Studie 1 und n = 325 in Studie 2) wurden in beiden Studien im Vergleich zur Placebo-Behandlung (n = 77 in Studie 1 und n = 157 in Studie 2) signifikante Verbesserungen der 4 co-primären Endpunkte sowie für das Symptom der "Scheidentrockenheit" (Sekundärkriterium) im Vergleich zu Placebo gezeigt.
• -Lediglich 4% der DHEA-Gesamtkonzentration bestehen aus freien Steroiden, während es sich bei 90% der Konzentration um Albuminverbindungen handelt. Der Rest bindet sich mit geringer Affinität an SHBG. Das Verteilungsvolumen beträgt 17 bis 34 Liter.
• +Lediglich 4 % der DHEA-Gesamtkonzentration bestehen aus freien Steroiden, während es sich bei 90 % der Konzentration um Albuminverbindungen handelt. Der Rest bindet sich mit geringer Affinität an SHBG. Das Verteilungsvolumen beträgt 17 bis 34 Liter.
• -In der Originalverpackung lichtgeschützt und bei Temperaturen unter 30 °C aufbewahren. Nicht einfrieren.
• +In der Originalverpackung lichtgeschützt und bei Temperaturen unter 30°C aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -6.Alle Applikatoren (aus LDPE und 1% Farbstoff (Titanoxid)) sind nach einer Woche der Anwendung zu entsorgen (zwei zusätzliche Applikatoren pro Behandlungsmonat sind vorgesehen).
• +6.Alle Applikatoren (aus LDPE und 1 % Farbstoff (Titanoxid)) sind nach einer Woche der Anwendung zu entsorgen (zwei zusätzliche Applikatoren pro Behandlungsmonat sind vorgesehen).
• -Mai 2020.
• +April 2026.