• -Benzalkonii chloridi solutio corresp. Benzalkonii chloridum 1.1 µg, dinatrii edetas, acidum hydrochloridum, aqua purificata, nitrogenium.
• +Benzalkonii chloridi solutio corresp. Benzalkonii chloridum 1.1 µg, dinatrii edetas, acidum hydrochloridum, aqua purificata, nitrogenium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Lösung zur Inhalation.
• +Pro Hub werden 2,5 Mikrogramm Olodaterol und 2,5 Mikrogramm Tiotropium abgegeben
• -Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 5 Mikrogramm Olodaterol und 5 Mikrogramm Tiotropium. Dies entspricht zwei Sprühstössen aus dem Respimat-Inhalator, die einmal täglich jeweils zur gleichen Tageszeit verabreicht werden.
• +Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 5 Mikrogramm Olodaterol und 5 Mikrogramm Tiotropium. Dies entspricht zwei Sprühstössen aus dem Respimat-Inhalator, die einmal täglich jeweils zur gleichen Tageszeit verabreicht werden.
• -Spiolto Respimat enthält Benzalkoniumchlorid, dieser Bestandteil kann keuchende Atmung und Atemschwierigkeiten (Bronchospasmen - krampfartige Verengungen der Atemwege) hervorrufen, insbesondere, wenn Sie an Asthma leiden.
• +Spiolto Respimat enthält Benzalkoniumchlorid, dieser Bestandteil kann keuchende Atmung und Atemschwierigkeiten (Bronchospasmen - krampfartige Verengungen der Atemwege) hervorrufen, insbesondere, wenn Sie an Asthma leiden.
• -Da Tiotropium vorwiegend renal ausgeschieden wird, ist die Anwendung von Spiolto Respimat bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min) engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Da Tiotropium vorwiegend renal ausgeschieden wird, ist die Anwendung von Spiolto Respimat bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min) engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Beta2-Adrenozeptor-Agonisten können bei manchen Patienten eine erhebliche Hypokaliämie auslösen, die zu unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen führen kann. Der Abfall der Serumkaliumspiegel ist normalerweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Bei Patienten mit schwerer COPD kann die Hypokaliämie durch Hypoxie und die Begleittherapie verstärkt werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Dies kann die Neigung zu Herzrhythmusstörungen erhöhen.
• +Beta2-Adrenozeptor-Agonisten können bei manchen Patienten eine erhebliche Hypokaliämie auslösen, die zu unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen führen kann. Der Abfall der Serumkaliumspiegel ist normalerweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Bei Patienten mit schwerer COPD kann die Hypokaliämie durch Hypoxie und die Begleittherapie verstärkt werden (siehe Abschnitt "Interaktionen" ). Dies kann die Neigung zu Herzrhythmusstörungen erhöhen.
• -Eine Begleittherapie mit Xanthinderivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika kann zu einer Verstärkung der hypokaliämischen Wirkung von Adrenozeptor-Agonisten führen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Begleittherapie mit Xanthinderivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika kann zu einer Verstärkung der hypokaliämischen Wirkung von Adrenozeptor-Agonisten führen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In einer Olodaterol-Wechselwirkungsstudie mit dem starken dualen CYP- und P-Gp-Hemmer Ketoconazol stieg die systemische Exposition um das etwa 1,7-fache (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). In klinischen Olodaterol-Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr mit Dosen, die bis zum 2-fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis betrugen, ergaben sich keine Bedenken bezüglich der Sicherheit. Eine Dosisanpassung von Spiolto Respimat ist nicht erforderlich.
• +In einer Olodaterol-Wechselwirkungsstudie mit dem starken dualen CYP- und P-Gp-Hemmer Ketoconazol stieg die systemische Exposition um das etwa 1,7-fache (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ). In klinischen Olodaterol-Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr mit Dosen, die bis zum 2-fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis betrugen, ergaben sich keine Bedenken bezüglich der Sicherheit. Eine Dosisanpassung von Spiolto Respimat ist nicht erforderlich.
• -In präklinischen Untersuchungen zeigte Olodaterol in Dosierungen, die um ein Vielfaches über der therapeutischen Dosis lagen, die für Beta-Adrenozeptor-Agonisten typischen Wirkungen (siehe «Präklinische Daten»).
• +In präklinischen Untersuchungen zeigte Olodaterol in Dosierungen, die um ein Vielfaches über der therapeutischen Dosis lagen, die für Beta-Adrenozeptor-Agonisten typischen Wirkungen (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Das klinische Entwicklungsprogramm von Spiolto Respimat umfasste mehr als 19000 COPD-Patienten. Von diesen erhielten über 5900 eine Dosis von 5 μg Tiotropium und 5 μg Olodaterol.
• -Die Nebenwirkungen von Spiolto Respimat wurden vorwiegend anhand der Daten aus 2 wirkstoffkontrollierten klinischen Langzeitstudien im Parallelgruppen-Design (52 Wochen) an COPD Patienten ermittelt, welche Spiolto Respimat mit Tiotropium und Olodaterol verglichen. Zusätzlich wurde eine weitere aktivkontrollierte Parallelgruppen-Langzeitbehandlungstudie (52 Wochen) mit COPD Patienten durchgeführt, die Spiolto Respimat mit Tiotropium verglichen (Studie 9).
• +Das klinische Entwicklungsprogramm von Spiolto Respimat umfasste mehr als 19000 COPD-Patienten. Von diesen erhielten über 5900 eine Dosis von 5 μg Tiotropium und 5 μg Olodaterol.
• +Die Nebenwirkungen von Spiolto Respimat wurden vorwiegend anhand der Daten aus 2 wirkstoffkontrollierten klinischen Langzeitstudien im Parallelgruppen-Design (52 Wochen) an COPD Patienten ermittelt, welche Spiolto Respimat mit Tiotropium und Olodaterol verglichen. Zusätzlich wurde eine weitere aktivkontrollierte Parallelgruppen-Langzeitbehandlungstudie (52 Wochen) mit COPD Patienten durchgeführt, die Spiolto Respimat mit Tiotropium verglichen (Studie 9).
• -In der gepoolten Analyse aller drei klinischen Langzeitstudien (Studien 1,2 und 9) war die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen für die mit Spiolto Respimat und die mit den Einzelsubstanzen Tiotropium (Dosierung von 5 μg) bzw. Olodaterol (Dosierung von 5 μg) behandelten Patienten vergleichbar (74,1% bzw. 74,3%). Alle Nebenwirkungen, die bereits für die jeweiligen Einzelbestandteile beschrieben wurden, werden auch als Nebenwirkungen von Spiolto Respimat angesehen und sind in der nachstehenden Liste enthalten.
• -In Studie 9, an der über 3900 COPD-Patienten teilnahmen, welche mit Spiolto Respimat behandelt wurden, wurden keine neuen Nebenwirkungen ermittelt; darüber hinaus war das Sicherheitsprofil mit dem in den Zulassungsstudien dokumentierten Profil konsistent.
• +In der gepoolten Analyse aller drei klinischen Langzeitstudien (Studien 1,2 und 9) war die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen für die mit Spiolto Respimat und die mit den Einzelsubstanzen Tiotropium (Dosierung von 5 μg) bzw. Olodaterol (Dosierung von 5 μg) behandelten Patienten vergleichbar (74,1% bzw. 74,3%). Alle Nebenwirkungen, die bereits für die jeweiligen Einzelbestandteile beschrieben wurden, werden auch als Nebenwirkungen von Spiolto Respimat angesehen und sind in der nachstehenden Liste enthalten.
• +In Studie 9, an der über 3900 COPD-Patienten teilnahmen, welche mit Spiolto Respimat behandelt wurden, wurden keine neuen Nebenwirkungen ermittelt; darüber hinaus war das Sicherheitsprofil mit dem in den Zulassungsstudien dokumentierten Profil konsistent.
• -Nicht bekannt: Nasopharyngitis.
• +Nicht bekannt: Nasopharyngitis.
• -Nicht bekannt: Dehydrierung.
• +Nicht bekannt: Dehydrierung.
• -Gelegentlich: Schwindel.
• -Selten: Insomnie.
• +Gelegentlich: Schwindel.
• +Selten: Insomnie.
• -Selten: Verschwommensehen.
• -Nicht bekannt: Glaukom, erhöhter Augeninnendruck.
• +Selten: Verschwommensehen.
• +Nicht bekannt: Glaukom, erhöhter Augeninnendruck.
• -Gelegentlich: Tachykardie.
• -Selten: Supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, Palpitationen.
• +Gelegentlich: Tachykardie.
• +Selten: Supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, Palpitationen.
• -Gelegentlich: Husten, Dysphonie.
• -Selten: Epistaxis, Laryngitis, Pharyngitis, Bronchospasmen.
• -Nicht bekannt: Sinusitis.
• +Gelegentlich: Husten, Dysphonie.
• +Selten: Epistaxis, Laryngitis, Pharyngitis, Bronchospasmen.
• +Nicht bekannt: Sinusitis.
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit.
• -Selten: Gingivitis, Oropharyngeale Candidose, Stomatitis, Obstipation.
• -Nicht bekannt: Darmobstruktion einschliesslich paralytischer Ileus, Dysphagie, Gastroösophagealer Reflux, Glossitis.
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit.
• +Selten: Gingivitis, Oropharyngeale Candidose, Stomatitis, Obstipation.
• +Nicht bekannt: Darmobstruktion einschliesslich paralytischer Ileus, Dysphagie, Gastroösophagealer Reflux, Glossitis.
• -Selten: Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich allergischer Reaktionen vom Soforttyp), Hautausschlag.
• +Selten: Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich allergischer Reaktionen vom Soforttyp), Hautausschlag.
• -Selten: Rückenschmerzen1, Arthralgie, Gelenkschwellungen.
• +Selten: Rückenschmerzen1, Arthralgie, Gelenkschwellungen.
• -Selten: Harnretention (für gewöhnlich bei prädisponierten Männern), Dysurie, Harnwegsinfekte.
• +Selten: Harnretention (für gewöhnlich bei prädisponierten Männern), Dysurie, Harnwegsinfekte.
• -Auch nach Dosierungen von bis zu 40 µg Tiotropium-Inhalationslösung über 14 Tage wurden bei gesunden Probanden, abgesehen von einer deutlichen Reduzierung des Speichelflusses ab dem 7. Tag, keine relevanten Nebenwirkungen beobachtet, die über Mund- und Rachentrockenheit und trockene Nasenschleimhaut mit dosisabhängiger [10 - 40 μg pro Tag] Inzidenz hinausgingen.
• +Auch nach Dosierungen von bis zu 40 µg Tiotropium-Inhalationslösung über 14 Tage wurden bei gesunden Probanden, abgesehen von einer deutlichen Reduzierung des Speichelflusses ab dem 7. Tag, keine relevanten Nebenwirkungen beobachtet, die über Mund- und Rachentrockenheit und trockene Nasenschleimhaut mit dosisabhängiger [10 - 40 μg pro Tag] Inzidenz hinausgingen.
• -Tiotropium: Tiotropiumbromid ist ein langwirksamer, spezifischer Muskarin-Rezeptor-Antagonist (LAMA), der in der klinischen Medizin häufig als Anticholinergikum bezeichnet wird und die gleiche Affinität zu den Muskarin-Rezeptor-Subtypen M1 bis M5 aufweist. In den Atemwegen führt die Hemmung der M3-Rezeptoren der glatten Muskulatur zur Relaxation. Der kompetitive und reversible Charakter des Antagonismus wurde an menschlichen und tierischen Rezeptoren sowie an isolierten Organpräparaten nachgewiesen. In präklinischen invitro- und invivo-Studien war der bronchoprotektive Effekt dosisabhängig und hielt länger als 24 Stunden an. Die lange Wirkungsdauer ist wahrscheinlich auf die sehr langsame Dissoziation von den M3-Rezeptoren zurückzuführen. Sie zeigen eine signifikant längere Dissoziationshalbwertzeit als bei Ipratropium. Als N-quaternäres Anticholinergikum ist Tiotropium bei inhalativer Verabreichung topisch (broncho-)selektiv und zeigt eine ausreichende therapeutische Breite, ehe systemische anticholinerge Wirkungen auftreten können. Die Dissoziation vom M2-Rezeptor ist schneller als die vom M3-Rezeptor, was sich in invitro-Studien funktionell als kinetisch kontrollierte Rezeptorselektivität von M3 gegenüber M2 zeigte.
• +Tiotropium: Tiotropiumbromid ist ein langwirksamer, spezifischer Muskarin-Rezeptor-Antagonist (LAMA), der in der klinischen Medizin häufig als Anticholinergikum bezeichnet wird und die gleiche Affinität zu den Muskarin-Rezeptor-Subtypen M1 bis M5 aufweist. In den Atemwegen führt die Hemmung der M3-Rezeptoren der glatten Muskulatur zur Relaxation. Der kompetitive und reversible Charakter des Antagonismus wurde an menschlichen und tierischen Rezeptoren sowie an isolierten Organpräparaten nachgewiesen. In präklinischen invitro- und invivo-Studien war der bronchoprotektive Effekt dosisabhängig und hielt länger als 24 Stunden an. Die lange Wirkungsdauer ist wahrscheinlich auf die sehr langsame Dissoziation von den M3-Rezeptoren zurückzuführen. Sie zeigen eine signifikant längere Dissoziationshalbwertzeit als bei Ipratropium. Als N-quaternäres Anticholinergikum ist Tiotropium bei inhalativer Verabreichung topisch (broncho-)selektiv und zeigt eine ausreichende therapeutische Breite, ehe systemische anticholinerge Wirkungen auftreten können. Die Dissoziation vom M2-Rezeptor ist schneller als die vom M3-Rezeptor, was sich in invitro-Studien funktionell als kinetisch kontrollierte Rezeptorselektivität von M3 gegenüber M2 zeigte.
• -Olodaterol besitzt das präklinische Profil eines langwirksamen selektiven Beta2-Adrenozeptor-Agonisten (LABA) mit schnellem Wirkungseintritt und einer Wirkdauer von mindestens 24 Stunden.
• +Olodaterol besitzt das präklinische Profil eines langwirksamen selektiven Beta2-Adrenozeptor-Agonisten (LABA) mit schnellem Wirkungseintritt und einer Wirkdauer von mindestens 24 Stunden.
• -Tiotropium: Die Wirkung von Tiotropium Pulver zur Inhalation auf das QT-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und wirkstoffkontrollierten Crossover-Studie an 53 gesunden Probanden untersucht. Die Patienten erhielten 12 Tage lang Tiotropium Pulver zur Inhalation 18 μg, 54 μg (das Dreifache der empfohlenen Dosis) oder Placebo. Die EKG-Untersuchungen erfolgten zu Baseline und im Dosierungsintervall nach der ersten und der letzten Gabe des Prüfpräparats. Tiotropium Pulver zur Inhalation 18 bzw. 54 μg führte im Vergleich zu Placebo zu einer maximalen mittleren Veränderung des studienspezifischen QTc-Intervalls um 3,2 ms bzw. 0,8 ms gegenüber Baseline. Bei keinem Probanden kam es zu einem erneuten Anstieg des QTc-Intervalls auf >500 ms oder einer Veränderung des QTc-Intervalls um ≥60 ms gegenüber Baseline.
• -Olodaterol: Die Wirkung von Olodaterol auf das QT/QTc-Intervall im EKG wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und wirkstoff (Moxifloxacin)-kontrollierten Studie an 24 gesunden männlichen und weiblichen Probanden untersucht. Olodaterol in Einzeldosen von 10, 20, 30 und 50 μg führte über einen Zeitraum von 20 Minuten bis 2 Stunden nach der Verabreichung im Vergleich zu Placebo zu einer dosisabhängigen Zunahme der mittleren Veränderung des QT-Intervalls von 1,6 ms (10 μg Olodaterol) bis 6,5 ms (50 μg Olodaterol) gegenüber Baseline. Die Obergrenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls lag auf allen Dosisstufen unter 10 ms.
• -Die Wirkung von 5 μg und 10 μg Olodaterol auf die Herzfrequenz und den Herzrhythmus wurden im Rahmen der 48wöchigen placebokontrollierten Phase-III-Studien anhand einer kontinuierlichen EKG-Aufzeichnung über 24 Stunden (Langzeit-EKG) in einer Untergruppe von 772 Patienten untersucht. Dabei wurden hinsichtlich der Grössenordnung der mittleren Veränderungen von Herzfrequenz oder Extrasystolen keine dosis- oder zeitbedingten Tendenzen oder Muster beobachtet. Veränderungen der Extrasystolie zwischen Baseline und Behandlungsende ergaben keinen Hinweis auf bedeutsame Unterschiede zwischen 5 μg bzw. 10 μg Olodaterol und Placebo.
• +Tiotropium: Die Wirkung von Tiotropium Pulver zur Inhalation auf das QT-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und wirkstoffkontrollierten Crossover-Studie an 53 gesunden Probanden untersucht. Die Patienten erhielten 12 Tage lang Tiotropium Pulver zur Inhalation 18 μg, 54 μg (das Dreifache der empfohlenen Dosis) oder Placebo. Die EKG-Untersuchungen erfolgten zu Baseline und im Dosierungsintervall nach der ersten und der letzten Gabe des Prüfpräparats. Tiotropium Pulver zur Inhalation 18 bzw. 54 μg führte im Vergleich zu Placebo zu einer maximalen mittleren Veränderung des studienspezifischen QTc-Intervalls um 3,2 ms bzw. 0,8 ms gegenüber Baseline. Bei keinem Probanden kam es zu einem erneuten Anstieg des QTc-Intervalls auf >500 ms oder einer Veränderung des QTc-Intervalls um ≥60 ms gegenüber Baseline.
• +Olodaterol: Die Wirkung von Olodaterol auf das QT/QTc-Intervall im EKG wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und wirkstoff (Moxifloxacin)-kontrollierten Studie an 24 gesunden männlichen und weiblichen Probanden untersucht. Olodaterol in Einzeldosen von 10, 20, 30 und 50 μg führte über einen Zeitraum von 20 Minuten bis 2 Stunden nach der Verabreichung im Vergleich zu Placebo zu einer dosisabhängigen Zunahme der mittleren Veränderung des QT-Intervalls von 1,6 ms (10 μg Olodaterol) bis 6,5 ms (50 μg Olodaterol) gegenüber Baseline. Die Obergrenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls lag auf allen Dosisstufen unter 10 ms.
• +Die Wirkung von 5 μg und 10 μg Olodaterol auf die Herzfrequenz und den Herzrhythmus wurden im Rahmen der 48wöchigen placebokontrollierten Phase-III-Studien anhand einer kontinuierlichen EKG-Aufzeichnung über 24 Stunden (Langzeit-EKG) in einer Untergruppe von 772 Patienten untersucht. Dabei wurden hinsichtlich der Grössenordnung der mittleren Veränderungen von Herzfrequenz oder Extrasystolen keine dosis- oder zeitbedingten Tendenzen oder Muster beobachtet. Veränderungen der Extrasystolie zwischen Baseline und Behandlungsende ergaben keinen Hinweis auf bedeutsame Unterschiede zwischen 5 μg bzw. 10 μg Olodaterol und Placebo.
• -In zwei 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Studien mit Spiolto Respimat, an welchen 5162 COPD-Patienten teilnahmen, wurden EKG-Untersuchungen nach der Verabreichung an den Tagen 1, 85, 169 und 365 durchgeführt. In einer gepoolten Analyse der Anzahl der Patienten mit Veränderungen des Baseline-korrigierten QT-Intervalls >30 ms nach Bazett (QTcB) und Fridericia (QTcF) betrugen die Herzfrequenzkorrekturen des QT-Intervalls im Rahmen der durchgeführten Untersuchungen 4,9-6,4% (QTcB) und 3,3-4,7% (QTcF) für die Spiolto Respimat-Gruppe gegenüber 5,0-6,0% (QTcB) und 3,4-4,4% (QTcF) für Olodaterol 5 μg sowie 5,3-6,5% (QTcB) und 3,0-4,7% (QTcF) für Tiotropium 5 μg.
• +In zwei 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Studien mit Spiolto Respimat, an welchen 5162 COPD-Patienten teilnahmen, wurden EKG-Untersuchungen nach der Verabreichung an den Tagen 1, 85, 169 und 365 durchgeführt. In einer gepoolten Analyse der Anzahl der Patienten mit Veränderungen des Baseline-korrigierten QT-Intervalls >30 ms nach Bazett (QTcB) und Fridericia (QTcF) betrugen die Herzfrequenzkorrekturen des QT-Intervalls im Rahmen der durchgeführten Untersuchungen 4,9-6,4% (QTcB) und 3,3-4,7% (QTcF) für die Spiolto Respimat-Gruppe gegenüber 5,0-6,0% (QTcB) und 3,4-4,4% (QTcF) für Olodaterol 5 μg sowie 5,3-6,5% (QTcB) und 3,0-4,7% (QTcF) für Tiotropium 5 μg.
• -(i) zwei replizierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien über 52 Wochen zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg (1029 Patienten erhielten Spiolto Respimat) [Studien 1 und 2]
• -(ii) eine 6wöchige Crossover-Studie zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo (139 Patienten erhielten Spiolto Respimat) [Studie 3]
• -In diesen Studien wurden die Vergleichssubstanzen Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo über den Respimat Inhalator verabreicht.
• -In allen Studien wurde die Lungenfunktion untersucht (Einsekundenkapazität, FEV1). In den 52wöchigen Studien wurde die Lungenfunktion bis zu 3 Stunden nach Verabreichung (in einer Untergruppe von Patienten 12 Stunden nach Verabreichung) sowie 23-24 Stunden nach Verabreichung gemessen; die primären Wirksamkeitsendpunkte in Bezug auf die Lungenfunktion waren die Veränderung der FEV1 AUC0-3h gegenüber dem Ausgangswert vor Therapiebeginn (Ansprechen), sowie die Veränderung des FEV1-Tiefstwertes gegenüber dem Ausgangswert vor Therapiebeginn nach 24 Wochen. In der 6wöchigen Studie wurde die Lungenfunktion bis zu 12 Stunden nach Verabreichung sowie 22-24 Stunden nach Verabreichung gemessen; der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die FEV1 AUC0-24h nach 6 Wochen. In den 52wöchigen Studien wurden ausserdem das St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) als Mass der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (primärer Endpunkt) und der Mahler Transition Dyspnea Index (TDI) als Mass der Dyspnoe (wichtiger sekundärer Endpunkt) verwendet.
• -In das Phase-III-Programm wurden Patienten im Alter von mindestens 40 Jahren mit klinisch diagnostizierter COPD, einer Raucheranamnese von mehr als 10 Packungsjahren und einer mittelgradigen bis schweren Beeinträchtigung der Lungenfunktion (postbronchodilatatorische FEV1 <80% des Sollwerts [GOLD-Stadien II-IV); postbronchodilatatorische FEV1/FVC-Ratio <70%]) aufgenommen.
• +(i) zwei replizierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien über 52 Wochen zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg (1029 Patienten erhielten Spiolto Respimat) [Studien 1 und 2]
• +(ii) eine 6wöchige Crossover-Studie zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo (139 Patienten erhielten Spiolto Respimat) [Studie 3]
• +In diesen Studien wurden die Vergleichssubstanzen Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo über den Respimat Inhalator verabreicht.
• +In allen Studien wurde die Lungenfunktion untersucht (Einsekundenkapazität, FEV1). In den 52wöchigen Studien wurde die Lungenfunktion bis zu 3 Stunden nach Verabreichung (in einer Untergruppe von Patienten 12 Stunden nach Verabreichung) sowie 23-24 Stunden nach Verabreichung gemessen; die primären Wirksamkeitsendpunkte in Bezug auf die Lungenfunktion waren die Veränderung der FEV1 AUC0-3h gegenüber dem Ausgangswert vor Therapiebeginn (Ansprechen), sowie die Veränderung des FEV1-Tiefstwertes gegenüber dem Ausgangswert vor Therapiebeginn nach 24 Wochen. In der 6wöchigen Studie wurde die Lungenfunktion bis zu 12 Stunden nach Verabreichung sowie 22-24 Stunden nach Verabreichung gemessen; der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die FEV1 AUC0-24h nach 6 Wochen. In den 52wöchigen Studien wurden ausserdem das St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) als Mass der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (primärer Endpunkt) und der Mahler Transition Dyspnea Index (TDI) als Mass der Dyspnoe (wichtiger sekundärer Endpunkt) verwendet.
• +In das Phase-III-Programm wurden Patienten im Alter von mindestens 40 Jahren mit klinisch diagnostizierter COPD, einer Raucheranamnese von mehr als 10 Packungsjahren und einer mittelgradigen bis schweren Beeinträchtigung der Lungenfunktion (postbronchodilatatorische FEV1 <80% des Sollwerts [GOLD-Stadien II-IV); postbronchodilatatorische FEV1/FVC-Ratio <70%]) aufgenommen.
• -Die Mehrzahl der 5162 Patienten, die für die globalen 52wöchigen Studien (Studien 1 und 2) rekrutiert wurden, war männlich (73%), «weiss» (71%) oder «asiatisch» (25%) und im Mittel 64 Jahre alt. Die mittlere postbronchodilatatorische FEV1 betrug 1,37 l (GOLD II [50%], GOLD III [39%], GOLD IV [11%]). Die mittlere Ansprechbarkeit für Beta2-Agonisten lag bei 16,6% des Ausgangswerts (0,171 l). Als Begleittherapie waren alle Atemwegstherapeutika (z.B. inhalative Steroide [47%] und Xanthine [10%]) zulässig.
• -Die 6-wöchige Studie (Studie 3) wurde in Europa und Nordamerika durchgeführt. Die Mehrzahl der 219 rekrutierten Patienten war männlich (59%), «weiss» (99%) und im Mittel 61,1 Jahre alt. Die mittlere postbronchodilatatorische FEV1 betrug 1,55 l (GOLD II [64%], GOLD III [34%], GOLD IV [2%]). Die mittlere Ansprechbarkeit für Beta2-Agonisten lag bei 15,9% des Ausgangswerts (0,193 l). Als Begleittherapie waren alle Atemwegstherapeutika (z.B. inhalative Steroide [41%] und Xanthine [4%]) zulässig.
• +Die Mehrzahl der 5162 Patienten, die für die globalen 52wöchigen Studien (Studien 1 und 2) rekrutiert wurden, war männlich (73%), "weiss" (71%) oder "asiatisch" (25%) und im Mittel 64 Jahre alt. Die mittlere postbronchodilatatorische FEV1 betrug 1,37 l (GOLD II [50%], GOLD III [39%], GOLD IV [11%]). Die mittlere Ansprechbarkeit für Beta2-Agonisten lag bei 16,6% des Ausgangswerts (0,171 l). Als Begleittherapie waren alle Atemwegstherapeutika (z.B. inhalative Steroide [47%] und Xanthine [10%]) zulässig.
• +Die 6-wöchige Studie (Studie 3) wurde in Europa und Nordamerika durchgeführt. Die Mehrzahl der 219 rekrutierten Patienten war männlich (59%), "weiss" (99%) und im Mittel 61,1 Jahre alt. Die mittlere postbronchodilatatorische FEV1 betrug 1,55 l (GOLD II [64%], GOLD III [34%], GOLD IV [2%]). Die mittlere Ansprechbarkeit für Beta2-Agonisten lag bei 15,9% des Ausgangswerts (0,193 l). Als Begleittherapie waren alle Atemwegstherapeutika (z.B. inhalative Steroide [41%] und Xanthine [4%]) zulässig.
• -In den 52wöchigen Studien bewirkte Spiolto Respimat (einmal täglich morgens) innerhalb von 5 Minuten nach der ersten Dosis eine eindeutige Verbesserung der Lungenfunktion (mittlere Zunahme der FEV1 um 0,137 l) im Vergleich zu Tiotropium 5 μg (0,058 l, p<0,0001) und Olodaterol 5 μg (0,125 l, p=0,16). In beiden Studien wurde eine signifikante Verbesserung der FEV1 AUC0-3h und des FEV1-Tiefstwertes nach 24 Wochen (primäre Endpunkte der Lungenfunktion) für Spiolto Respimat gegenüber Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg festgestellt (Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Differenz der FEV1 AUC0-3h-Werte und FEV1-Tiefstwerte für Spiolto Respimat zu Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg nach 24 Wochen (Studien 1 und 2).
• - FEV1 AUC0-3 h FEV1-Tiefstwert
• -Studie 1 Studie 2 Studie 1 Studie 2
• -n Mittelwert n Mittelwert n Mittelwert n Mittelwert
• -Spiolto Respimat versus 522 -- 502 -- 521 -- 497 --
• -Tiotropium 5 μg 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l
• -Olodaterol 5 μg 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l
• +In den 52wöchigen Studien bewirkte Spiolto Respimat (einmal täglich morgens) innerhalb von 5 Minuten nach der ersten Dosis eine eindeutige Verbesserung der Lungenfunktion (mittlere Zunahme der FEV1 um 0,137 l) im Vergleich zu Tiotropium 5 μg (0,058 l, p<0,0001) und Olodaterol 5 μg (0,125 l, p=0,16). In beiden Studien wurde eine signifikante Verbesserung der FEV1 AUC0-3h und des FEV1-Tiefstwertes nach 24 Wochen (primäre Endpunkte der Lungenfunktion) für Spiolto Respimat gegenüber Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg festgestellt (Tabelle 1).
• +Tabelle 1: Differenz der FEV1 AUC0-3h-Werte und FEV1-Tiefstwerte für Spiolto Respimat zu Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg nach 24 Wochen (Studien 1 und 2).
• + FEV1 AUC0-3 h FEV1-Tiefstwert
• +Studie 1 Studie 2 Studie 1 Studie 2
• +n Mittelwert n Mittelwert n Mittelwert n Mittelwert
• +Spiolto Respimat 522 -- 502 -- 521 -- 497 --
• +versus
• +Tiotropium 5 μg 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l
• +Olodaterol 5 μg 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l
• -FEV1-Ausgangswert vor Therapiebeginn: Studie 1 = 1,16 l;
• -Studie 2 = 1,15 l
• + 
• +FEV1-Ausgangswert vor Therapiebeginn: Studie 1 = 1,16 l;
• +Studie 2 = 1,15 l
• -Die im Vergleich zu Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg stärkere bronchodilatatorische Wirkung von Spiolto Respimat hielt über die gesamte 52wöchige Behandlungsphase hinweg an. Spiolto Respimat führte im Vergleich zu Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg ausserdem zu einer Verbesserung der morgendlichen und abendlichen maximalen exspiratorischen Atemflussrate (PEFR), die anhand der täglichen Aufzeichnungen der Patienten ermittelt wurde.
• -In der Untergruppe von Patienten, an welchen bis zu 12 Stunden nach Verabreichung erweiterte Lungenfunktionsmessungen vorgenommen wurden, zeigte Spiolto Respimat über das gesamte 24-Stunden-Dosierintervall eine signifikant stärkere Wirkung auf die FEV1 als Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg (Abbildung 1, Tabelle 2).
• -Abbildung 1: FEV1-Profil für Spiolto Respimat, Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg über das gesamte 24stündige Dosierintervall nach 24 Wochen (Untergruppe aus den Studien 1 und 2 mit 12stündigen PFT; kombinierter Datensatz)
• +Die im Vergleich zu Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg stärkere bronchodilatatorische Wirkung von Spiolto Respimat hielt über die gesamte 52wöchige Behandlungsphase hinweg an. Spiolto Respimat führte im Vergleich zu Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg ausserdem zu einer Verbesserung der morgendlichen und abendlichen maximalen exspiratorischen Atemflussrate (PEFR), die anhand der täglichen Aufzeichnungen der Patienten ermittelt wurde.
• +In der Untergruppe von Patienten, an welchen bis zu 12 Stunden nach Verabreichung erweiterte Lungenfunktionsmessungen vorgenommen wurden, zeigte Spiolto Respimat über das gesamte 24-Stunden-Dosierintervall eine signifikant stärkere Wirkung auf die FEV1 als Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg (Abbildung 1, Tabelle 2).
• +Abbildung 1: FEV1-Profil für Spiolto Respimat, Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg über das gesamte 24stündige Dosierintervall nach 24 Wochen (Untergruppe aus den Studien 1 und 2 mit 12stündigen PFT; kombinierter Datensatz)
• -Tabelle 2: Differenz der FEV1 für Spiolto Respimat zu Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg über das gesamte 24stündige Dosierintervall nach 24 Wochen ((Untergruppe aus den Studien 1 und 2 mit 12stündigen PFT; kombinierter Datensatz)
• - n 12 h Durchschnitt 24 h Durchschnitt
• -Spiolto Respimat versus 167
• -Tiotropium 5 μg 160 0,123 0,106
• -Olodaterol 5 μg 194 0,118 0,098
• +Tabelle 2: Differenz der FEV1 für Spiolto Respimat zu Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg über das gesamte 24stündige Dosierintervall nach 24 Wochen ((Untergruppe aus den Studien 1 und 2 mit 12stündigen PFT; kombinierter Datensatz)
• + n 12 h Durchschnitt 24 h Durchschnitt
• +Spiolto Respimat versus 167
• +Tiotropium 5 μg 160 0,123 0,106
• +Olodaterol 5 μg 194 0,118 0,098
• -FEV1-Ausgangswert vor Therapiebeginn = 1,17 l
• + 
• +FEV1-Ausgangswert vor Therapiebeginn = 1,17 l
• -In der 6wöchigen Studie zeigte Spiolto Respimat über das gesamte 24-Stunden-Dosierintervall eine signifikant stärkere Wirkung auf die FEV1 als Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo (Abbildung 2, Tabelle 3).
• -Abbildung 2: FEV1-Profil für Spiolto Respimat, Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo über ein vollständiges 24stündiges Dosierintervall nach 6 Wochen (Studie 3)
• +In der 6wöchigen Studie zeigte Spiolto Respimat über das gesamte 24-Stunden-Dosierintervall eine signifikant stärkere Wirkung auf die FEV1 als Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo (Abbildung 2, Tabelle 3).
• +Abbildung 2: FEV1-Profil für Spiolto Respimat, Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo über ein vollständiges 24stündiges Dosierintervall nach 6 Wochen (Studie 3)
• -Tabelle 3: Differenz der FEV1 (l) für Spiolto Respimat zu Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo über das gesamte 24stündige Dosierintervall nach 6 Wochen (Studie 3).
• - n 3 h Durchschnitt n 12 h Durchschnitt 24 h Durchschnitt1 Tiefstwert
• -Spiolto Respimat versus 138 138
• -Tiotropium 5 μg 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079
• -Olodaterol 5 μg 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092
• -Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207
• +Tabelle 3: Differenz der FEV1 (l) für Spiolto Respimat zu Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo über das gesamte 24stündige Dosierintervall nach 6 Wochen (Studie 3).
• + n 3 h Durchschnitt n 12 h Durchschnitt 24 h Durchschnitt1 Tiefstwert
• +Spiolto Respimat 138 138
• +versus
• +Tiotropium 5 μg 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079
• +Olodaterol 5 μg 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092
• +Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207
• -FEV1-Ausgangswert vor Therapiebeginn = 1,30 l
• + 
• +FEV1-Ausgangswert vor Therapiebeginn = 1,30 l
• -Nach 24 Wochen war der mittlere SGRQ-Gesamtscore unter Spiolto Respimat gegenüber Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg signifikant verbessert (Tabelle 4), wobei in allen SGRQ-Domänen Verbesserungen festgestellt wurden. Eine grössere Anzahl der mit Spiolto Respimat behandelten Patienten zeigte eine klinisch relevante Verbesserung des SGRQ-Gesamtscores (geringster klinisch relevanter Unterschied [MCID], definiert als Abnahme von mindestens 4 Einheiten im Vergleich zum Ausgangswert) als Patienten unter Tiotropium 5 μg (57,5% versus 48,7%, p=0,0001) bzw. Olodaterol 5 μg (57,5% versus 44,8%, p<0,0001).
• -Tabelle 4: SGRQ (Gesamt- und Domain-Scores) nach 24 Behandlungswochen
• +Nach 24 Wochen war der mittlere SGRQ-Gesamtscore unter Spiolto Respimat gegenüber Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg signifikant verbessert (Tabelle 4), wobei in allen SGRQ-Domänen Verbesserungen festgestellt wurden. Eine grössere Anzahl der mit Spiolto Respimat behandelten Patienten zeigte eine klinisch relevante Verbesserung des SGRQ-Gesamtscores (geringster klinisch relevanter Unterschied [MCID], definiert als Abnahme von mindestens 4 Einheiten im Vergleich zum Ausgangswert) als Patienten unter Tiotropium 5 μg (57,5% versus 48,7%, p=0,0001) bzw. Olodaterol 5 μg (57,5% versus 44,8%, p<0,0001).
• +Tabelle 4: SGRQ (Gesamt- und Domain-Scores) nach 24 Behandlungswochen
• - n Mittelwert nach Behandlungsgruppe (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert Differenz zu Spiolto Respimat
• + n Mittelwert nach Differenz zu Spiolto
• + Behandlungsgruppe Respimat
• + (Veränderung gegenüb
• + er dem Ausgangswert
• -Gesamtscore Ausgangswert 43,5
• -Spiolto Respimat 979 36,7 (-6,8)
• -Tiotropium 5 μg 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p=0,025)
• -Olodaterol 5 μg 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p=0,002)
• -Symptome Ausgangswert 51,9
• -Spiolto Respimat 982 42,6
• -Tiotropium 5 μg 957 45,5 -2,94 (p=0,0008)
• -Olodaterol 5 μg 958 45,0 -2,48 (p=0,0046)
• -Aktivität Ausgangswert 58,0
• -Spiolto Respimat 981 51,9
• -Tiotropium 5 μg 959 53,2 -1,34 (p=0,052)
• -Olodaterol 5 μg 958 54,0 -2,11 (p=0,002)
• -Auswirkungen Ausgangswert 32,6
• -Spiolto Respimat 983 26,1
• -Tiotropium 5 μg 960 26,8 -0,67 (p=0,283)
• -Olodaterol 5 μg 959 27,2 -1,11 (p=0,075)
• +Gesamtscore Ausgangswert 43,5
• +Spiolto Respimat 979 36,7 (-6,8)
• +Tiotropium 5 μg 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p=0,025)
• +Olodaterol 5 μg 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p=0,002)
• +Symptome Ausgangswert 51,9
• +Spiolto Respimat 982 42,6
• +Tiotropium 5 μg 957 45,5 -2,94 (p=0,0008)
• +Olodaterol 5 μg 958 45,0 -2,48 (p=0,0046)
• +Aktivität Ausgangswert 58,0
• +Spiolto Respimat 981 51,9
• +Tiotropium 5 μg 959 53,2 -1,34 (p=0,052)
• +Olodaterol 5 μg 958 54,0 -2,11 (p=0,002)
• +Auswirkungen Ausgangswert 32,6
• +Spiolto Respimat 983 26,1
• +Tiotropium 5 μg 960 26,8 -0,67 (p=0,283)
• +Olodaterol 5 μg 959 27,2 -1,11 (p=0,075)
• + 
• +
• -Nach 24 Wochen war der mittlere TDI Focal Score unter Spiolto Respimat gegenüber Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg signifikant verbessert (Tabelle 5). Eine grössere Anzahl der mit Spiolto Respimat behandelten Patienten zeigte eine klinisch relevante Verbesserung des TDI Focal Score (MCID, definiert als Verbesserung um mindestens einen Punkt) als Patienten unter Tiotropium 5 μg (54,9% versus 50,6%, p=0,0546) bzw. Olodaterol 5 μg (54,9% versus 48,2%, p 0,0026).
• -Tabelle 5: TDI Focal Score nach 24 Behandlungswochen
• +Nach 24 Wochen war der mittlere TDI Focal Score unter Spiolto Respimat gegenüber Tiotropium 5 μg und Olodaterol 5 μg signifikant verbessert (Tabelle 5). Eine grössere Anzahl der mit Spiolto Respimat behandelten Patienten zeigte eine klinisch relevante Verbesserung des TDI Focal Score (MCID, definiert als Verbesserung um mindestens einen Punkt) als Patienten unter Tiotropium 5 μg (54,9% versus 50,6%, p=0,0546) bzw. Olodaterol 5 μg (54,9% versus 48,2%, p 0,0026).
• +Tabelle 5: TDI Focal Score nach 24 Behandlungswochen
• - n Mittelwert nach Behandlungsgruppe Differenz zu Spiolto Respimat
• + n Mittelwert nach Behandlungsgruppe Differenz zu Spiolto Respimat
• -Spiolto Respimat 992 1,98
• -Tiotropium 5 μg 978 1,63 0,36 (p=0,008)
• -Olodaterol 5 μg 984 1,56 0,42 (p=0,002)
• +Spiolto Respimat 992 1,98
• +Tiotropium 5 μg 978 1,63 0,36 (p=0,008)
• +Olodaterol 5 μg 984 1,56 0,42 (p=0,002)
• + 
• +
• -Die mit Spiolto Respimat behandelten Patienten wendeten sowohl tagsüber als auch nachts weniger Salbutamol als Notfallmedikation an als die Patienten, die Tiotropium 5 μg bzw. Olodaterol 5 μg erhielten.
• +Die mit Spiolto Respimat behandelten Patienten wendeten sowohl tagsüber als auch nachts weniger Salbutamol als Notfallmedikation an als die Patienten, die Tiotropium 5 μg bzw. Olodaterol 5 μg erhielten.
• -Die mit Spiolto Respimat behandelten Patienten nahmen eine deutlichere Besserung ihrer Atemwegserkrankung wahr als die Patienten, die Tiotropium 5 μg bzw. Olodaterol 5 μg Placebo erhielten, wie anhand der PGR-Skala (Patient Global Rating) ermittelt wurde.
• +Die mit Spiolto Respimat behandelten Patienten nahmen eine deutlichere Besserung ihrer Atemwegserkrankung wahr als die Patienten, die Tiotropium 5 μg bzw. Olodaterol 5 μg Placebo erhielten, wie anhand der PGR-Skala (Patient Global Rating) ermittelt wurde.
• -Gegenüber Tiotropium 5 μg wurde keine statistisch signifikante Reduktion des Risikos einer COPD-Exazerbation nachgewiesen. In dem kombinierten Datensatz von den 52-wöchigen Pivot-Studien betrug der Anteil der Patienten mit einer mittelgradigen/schweren COPD-Exazerbation 27,7% für Spiolto Respimat und 28,8% für Tiotropium 5 μg. Diese Studie war nicht speziell darauf ausgerichtet, die Therapiewirkungen auf COPD-Exazerbationen zu erfassen.
• +Gegenüber Tiotropium 5 μg wurde keine statistisch signifikante Reduktion des Risikos einer COPD-Exazerbation nachgewiesen. In dem kombinierten Datensatz von den 52-wöchigen Pivot-Studien  betrug der Anteil der Patienten mit einer mittelgradigen/schweren COPD-Exazerbation 27,7% für Spiolto Respimat und 28,8% für Tiotropium 5 μg. Diese Studie war nicht speziell darauf ausgerichtet, die Therapiewirkungen auf COPD-Exazerbationen zu erfassen.
• -(i) zwei replizierte 6wöchige Cross-Over-Studien zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo bei konstanter Belastung auf dem Fahrradergometer (450 Patienten erhielten Spiolto Respimat) [Studien 4 und 5]
• -(ii) eine 12wöchige Parallelgruppenstudie zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Placebo bei jeweils konstanter Belastung auf dem Fahrradergometer (139 Patienten erhielten Spiolto Respimat) und dem Laufbandergometer (Untergruppe von Patienten) [Studie 6]
• -Spiolto Respimat verbesserte signifikant die inspiratorische Kapazität im Vergleich zu Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo nach 6 Wochen (Studien 4 und 5; Tabelle 6) sowie zu Placebo nach 12 Wochen (0,234 l, p<0,0001; Studie 6).
• -Tabelle 6: Differenz der inspiratorischen Kapazität in Ruhe (IC) (l) für Spiolto Respimat zu Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo nach 6 Wochen (Studien 4 und 5)
• - n Studie 41 n Studie 52
• -Spiolto Respimat versus 219 218
• -Tiotropium 5 μg 213 0,114 (p<0,0001) 208 0,088 (p=0,0005)
• -Olodaterol 5 μg 214 0,119 (p<0,0001) 208 0,080 (p=0,0015)
• -Placebo 211 0,244 (p<0,0001) 202 0,265 (p<0,0001)
• +(i) zwei replizierte 6wöchige Cross-Over-Studien zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo bei konstanter Belastung auf dem Fahrradergometer (450 Patienten erhielten Spiolto Respimat) [Studien 4 und 5]
• +(ii) eine 12wöchige Parallelgruppenstudie zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Placebo bei jeweils konstanter Belastung auf dem Fahrradergometer (139 Patienten erhielten Spiolto Respimat) und dem Laufbandergometer (Untergruppe von Patienten) [Studie 6]
• +Spiolto Respimat verbesserte signifikant die inspiratorische Kapazität im Vergleich zu Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo nach 6 Wochen (Studien 4 und 5; Tabelle 6) sowie zu Placebo nach 12 Wochen (0,234 l, p<0,0001; Studie 6).
• +Tabelle 6: Differenz der inspiratorischen Kapazität in Ruhe (IC) (l) für Spiolto Respimat zu Tiotropium 5 μg, Olodaterol 5 μg und Placebo nach 6 Wochen (Studien 4 und 5)
• + n Studie 41 n Studie 52
• +Spiolto Respimat versus 219 218
• +Tiotropium 5 μg 213 0,114 (p<0,0001) 208 0,088 (p=0,0005)
• +Olodaterol 5 μg 214 0,119 (p<0,0001) 208 0,080 (p=0,0015)
• +Placebo 211 0,244 (p<0,0001) 202 0,265 (p<0,0001)
• -1 Ausgangswert vor Therapiebeginn: 2,53 l
• -2 Ausgangswert vor Therapiebeginn: 2,59 l
• -In den Studien 4 und 5 verlängerte Spiolto Respimat die Ausdauerzeit bei konstanter Belastung auf dem Fahrradergometer im Vergleich zu Placebo um 20,9% bzw. 13% (Tabelle 7). In Studie 6 verlängerte Spiolto Respimat die Ausdauerzeit bei konstanter Belastung auf dem Fahrradergometer nach der ersten Dosis um 12,6% (in einer Untergruppe von Patienten), nach 6 Wochen um 22,9% und nach 12 Wochen um 13,8% im Vergleich zu Placebo sowie die Ausdauerzeit bei konstanter Belastung auf dem Laufbandergometer (in einer Untergruppe von Patienten) nach 6 Wochen um 20,6% und nach 12 Wochen um 20,9% im Vergleich zu Placebo (Tabelle 8).
• -Tabelle 7: Geometrisches Mittel der Ausdauerzeit (s) bei konstanter Belastung auf dem Fahrradergometer für Spiolto Respimat im Vergleich zu Placebo nach 6 Wochen (Studien 4 und 5).
• - n Studie 41 n Studie 52
• -Spiolto Respimat 212 454,1 216 465,7
• -Placebo 209 375,5 205 410,8
• -Ratio 1,209 (p<0,0001) 1,134 (p<0,0001)
• + 
• +1 Ausgangswert vor Therapiebeginn: 2,53 l
• +2 Ausgangswert vor Therapiebeginn: 2,59 l
• +In den Studien 4 und 5 verlängerte Spiolto Respimat die Ausdauerzeit bei konstanter Belastung auf dem Fahrradergometer im Vergleich zu Placebo um 20,9% bzw. 13% (Tabelle 7). In Studie 6 verlängerte Spiolto Respimat die Ausdauerzeit bei konstanter Belastung auf dem Fahrradergometer nach der ersten Dosis um 12,6% (in einer Untergruppe von Patienten), nach 6 Wochen um 22,9% und nach 12 Wochen um 13,8% im Vergleich zu Placebo sowie die Ausdauerzeit bei konstanter Belastung auf dem Laufbandergometer (in einer Untergruppe von Patienten) nach 6 Wochen um 20,6% und nach 12 Wochen um 20,9% im Vergleich zu Placebo (Tabelle 8).
• +Tabelle 7: Geometrisches Mittel der Ausdauerzeit (s) bei konstanter Belastung auf dem Fahrradergometer für Spiolto Respimat im Vergleich zu Placebo nach 6 Wochen (Studien 4 und 5).
• + n Studie 41 n Studie 52
• +Spiolto Respimat 212 454,1 216 465,7
• +Placebo 209 375,5 205 410,8
• +Ratio 1,209 (p<0,0001) 1,134 (p<0,0001)
• -1 Ausgangswert vor Therapiebeginn: 460,0 s
• -2 Ausgangswert vor Therapiebeginn: 434,3 s
• -Tabelle 8: Geometrisches Mittel der Ausdauerzeit (s) bei konstanter Belastung auf dem Fahrrad- bzw. Laufbandergometer für Spiolto Respimat im Vergleich zu Placebo nach 12 Wochen (Studie 6).
• - Radfahren Gehen
• -n 12 Wochen 1,2 n 12 Wochen 3,4
• -Spiolto Respimat 80 527,5 59 376,4
• -Placebo 77 463,6 50 311,4
• -Ratio 1,138 (p=0,021) 1,209 (p=0,055)
• + 
• +1 Ausgangswert vor Therapiebeginn: 460,0 s
• +2 Ausgangswert vor Therapiebeginn: 434,3 s
• +Tabelle 8: Geometrisches Mittel der Ausdauerzeit (s) bei konstanter Belastung auf dem Fahrrad- bzw. Laufbandergometer für Spiolto Respimat im Vergleich zu Placebo nach 12 Wochen (Studie 6).
• + Radfahren Gehen
• +n 12 Wochen 1,2 n 12 Wochen 3,4
• +Spiolto Respimat 80 527,5 59 376,4
• +Placebo 77 463,6 50 311,4
• +Ratio 1,138 (p=0,021) 1,209 (p=0,055)
• -1 Ausgangswert vor Therapiebeginn: 443,0 s;
• + 
• +1 Ausgangswert vor Therapiebeginn: 443,0 s;
• -3 Ausgangswert vor Therapiebeginn: 311,2 s;
• +3  Ausgangswert vor Therapiebeginn: 311,2 s;
• -Tiotropium und Olodaterol zeigen im therapeutischen Bereich eine lineare Pharmakokinetik. Bei wiederholter einmal täglicher Inhalation wird am Tag 7 der Steady State der Tiotropium-Plasmakonzentration erreicht. Der Steady State der Olodaterol-Plasmakonzentration wird bei wiederholter einmal täglicher Inhalation nach 8 Tagen erreicht. Die Akkumulation nahm im Vergleich zu einer Einzeldosis bis auf das 1,8fache zu.
• +Tiotropium und Olodaterol zeigen im therapeutischen Bereich eine lineare Pharmakokinetik. Bei wiederholter einmal täglicher Inhalation wird am Tag 7 der Steady State der Tiotropium-Plasmakonzentration erreicht. Der Steady State der Olodaterol-Plasmakonzentration wird bei wiederholter einmal täglicher Inhalation nach 8 Tagen erreicht. Die Akkumulation nahm im Vergleich zu einer Einzeldosis bis auf das 1,8fache zu.
• -Tiotropium: Die bei jungen gesunden Probanden gemessenen Daten zur Ausscheidung im Urin lassen erwarten, dass ungefähr 33% der über den RespimatInhalator aufgenommenen Dosis in den systemischen Kreislauf gelangen. Oral verabreichte Lösungen weisen eine absolute Bioverfügbarkeit von 2 - 3% auf. Die maximale Plasmakonzentration von Tiotropium wird 5-7 Minuten nach Inhalation über den Respimat gemessen.
• -Vergleichende Daten zur systemischen Tiotropium-Exposition nach Inhalation mit dem Respimat oder HandiHaler® ergaben widersprüchliche Resultate und sind daher nur bedingt konklusiv: Bei COPD-Patienten wurden nach Inhalation von 2 Hüben Respimat (insgesamt 5 mcg) Plasma-Spitzenkonzentrationen im Steady State von 10,5 pg/ml beobachtet und nahmen rasch entsprechend einem Multikompartiment-Modell ab. Die niedrigste Plasmakonzentration im Steady State lag bei 1,60 pg/ml. Nach der Inhalation mit dem HandiHaler® (18 mcg) betrug die Plasma-Spitzenkonzentration von Tiotropium im Steady State 12,9 pg/ml, und die niedrigste Plasmakonzentration lag bei 1,71 pg/ml.
• -Diese Tiotropium-Expositionswerte, die in einer aktuelleren Bioäquivalenzstudie gemessen wurden, deuten auf eine geringere Exposition nach der Inhalation mit dem Respimat-Inhalator hin, als bei einer Inhalation mit dem HandiHaler; während frühere Studien auf eine höhere Exposition hindeuten (Studie 205.249: Ohne Korrektur für Nachweisgrenze 35% höhere Exposition für Respimat betreffend die maximal gemessene Konzentration im Steady State (C0.167,ss) und 31% höhere Urinausscheidung (Ae0-12,ss); Studie 205.250: 18% höhere C0.167,ss und 17% höhere Ae0-12,ss)).
• -Olodaterol: Bei gesunden Probanden wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Olodaterol nach Inhalation auf etwa 30% geschätzt, wohingegen die absolute Bioverfügbarkeit bei Verabreichung als Lösung zum Einnehmen weniger als 1% betrug. Die maximale Plasmakonzentration von Olodaterol wird normalerweise innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach Inhalation des Arzneimittels über den Respimat erreicht.
• +Tiotropium: Die bei jungen gesunden Probanden gemessenen Daten zur Ausscheidung im Urin lassen erwarten, dass ungefähr 33% der über den RespimatInhalator aufgenommenen Dosis in den systemischen Kreislauf gelangen. Oral verabreichte Lösungen weisen eine absolute Bioverfügbarkeit von 2 - 3% auf. Die maximale Plasmakonzentration von Tiotropium wird 5-7 Minuten nach Inhalation über den Respimat gemessen.
• +Vergleichende Daten zur systemischen Tiotropium-Exposition nach Inhalation mit dem Respimat oder HandiHaler® ergaben widersprüchliche Resultate und sind daher nur bedingt konklusiv: Bei COPD-Patienten wurden nach Inhalation von 2 Hüben Respimat (insgesamt 5 mcg) Plasma-Spitzenkonzentrationen im Steady State von 10,5 pg/ml beobachtet und nahmen rasch entsprechend einem Multikompartiment-Modell ab. Die niedrigste Plasmakonzentration im Steady State lag bei 1,60 pg/ml. Nach der Inhalation mit dem HandiHaler® (18 mcg) betrug die Plasma-Spitzenkonzentration von Tiotropium im Steady State 12,9 pg/ml, und die niedrigste Plasmakonzentration lag bei 1,71 pg/ml.
• +Diese Tiotropium-Expositionswerte, die in einer aktuelleren Bioäquivalenzstudie gemessen wurden, deuten auf eine geringere Exposition nach der Inhalation mit dem Respimat-Inhalator hin, als bei einer Inhalation mit dem HandiHaler; während frühere Studien auf eine höhere Exposition hindeuten (Studie 205.249: Ohne Korrektur für Nachweisgrenze 35% höhere Exposition für Respimat betreffend die maximal gemessene Konzentration im Steady State (C0.167,ss) und 31%  höhere Urinausscheidung (Ae0-12,ss); Studie 205.250: 18% höhere C0.167,ss und 17% höhere Ae0-12,ss)).
• +Olodaterol: Bei gesunden Probanden wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Olodaterol nach Inhalation auf etwa 30% geschätzt, wohingegen die absolute Bioverfügbarkeit bei Verabreichung als Lösung zum Einnehmen weniger als 1% betrug. Die maximale Plasmakonzentration von Olodaterol wird normalerweise innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach Inhalation des Arzneimittels über den Respimat erreicht.
• -Tiotropium: Ist zu 72% an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 32 l/kg. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tiotropium die Blut-Hirn-Schranke nicht in relevantem Ausmass passiert.
• -Olodaterol: Ist zu etwa 60% an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 1110 l.
• +Tiotropium: Ist zu 72% an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 32 l/kg. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tiotropium die Blut-Hirn-Schranke nicht in relevantem Ausmass passiert.
• +Olodaterol: Ist zu etwa 60% an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 1110 l.
• -Tiotropium: Nach intravenöser Gabe wird Tiotropium hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden (74%). Die Gesamtclearance bei jungen Probanden beträgt 880 ml/min. Bei COPD-Patienten liegt die Ausscheidung im Urin nach Inhalation bis zum Steady State bei 18,6% der Dosis, der Rest besteht hauptsächlich aus im Darm nicht resorbierter Substanz und wird mit den Fäzes ausgeschieden. Die renale Clearance von Tiotropium liegt über der glomerulären Filtrationsrate, was auf eine aktive Ausscheidung in den Urin hinweist. Die effektive Halbwertszeit von Tiotropium nach Inhalation liegt bei COPD Patienten zwischen 27 und 45 Stunden.
• -Olodaterol: Die Gesamtclearance von Olodaterol bei gesunden Probanden liegt bei 872 ml/min, die renale Clearance bei 173 ml/min. Die terminale Halbwertszeit nach intravenöser Gabe beträgt 22 Stunden. Nach Inhalation beträgt die terminale Halbwertszeit hingegen etwa 45 Stunden, was darauf hinweist, dass bei letzterer eher Resorptions- als Eliminationsprozesse eine Rolle spielen.
• -Nach intravenöser Gabe von 14Cmarkiertem Olodaterol wurden 38% der radioaktiven Dosis im Urin und 53% in den Fäzes nachgewiesen. Der nach intravenöser Gabe im Urin nachgewiesene Anteil an unverändertem Olodaterol betrug 19%. Nach oraler Anwendung wurden nur 9% der Radioaktivität im Urin nachgewiesen, der Hauptanteil (84%) hingegen in den Fäzes gefunden. Über 90% der Dosis wurden innerhalb von 6 Tagen nach intravenöser bzw. 5 Tagen nach oraler Verabreichung ausgeschieden. Nach Inhalation belief sich die Ausscheidung von unverändertem Olodaterol im Urin innerhalb des Dosierintervalls bei gesunden Probanden im Steady State auf 5-7% der Dosis.
• +Tiotropium: Nach intravenöser Gabe wird Tiotropium hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden (74%). Die Gesamtclearance bei jungen Probanden beträgt 880 ml/min. Bei COPD-Patienten liegt die Ausscheidung im Urin nach Inhalation bis zum Steady State bei 18,6% der Dosis, der Rest besteht hauptsächlich aus im Darm nicht resorbierter Substanz und wird mit den Fäzes ausgeschieden. Die renale Clearance von Tiotropium liegt über der glomerulären Filtrationsrate, was auf eine aktive Ausscheidung in den Urin hinweist. Die effektive Halbwertszeit von Tiotropium nach Inhalation liegt bei COPD Patienten zwischen 27 und 45 Stunden.
• +Olodaterol: Die Gesamtclearance von Olodaterol bei gesunden Probanden liegt bei 872 ml/min, die renale Clearance bei 173 ml/min. Die terminale Halbwertszeit nach intravenöser Gabe beträgt 22 Stunden. Nach Inhalation beträgt die terminale Halbwertszeit hingegen etwa 45 Stunden, was darauf hinweist, dass bei letzterer eher Resorptions- als Eliminationsprozesse eine Rolle spielen.
• +Nach intravenöser Gabe von 14Cmarkiertem Olodaterol wurden 38% der radioaktiven Dosis im Urin und 53% in den Fäzes nachgewiesen. Der nach intravenöser Gabe im Urin nachgewiesene Anteil an unverändertem Olodaterol betrug 19%. Nach oraler Anwendung wurden nur 9% der Radioaktivität im Urin nachgewiesen, der Hauptanteil (84%) hingegen in den Fäzes gefunden. Über 90% der Dosis wurden innerhalb von 6 Tagen nach intravenöser bzw. 5 Tagen nach oraler Verabreichung ausgeschieden. Nach Inhalation belief sich die Ausscheidung von unverändertem Olodaterol im Urin innerhalb des Dosierintervalls bei gesunden Probanden im Steady State auf 5-7% der Dosis.
• -Tiotropium: Wie für alle überwiegend renal ausgeschiedenen Arzneimittel zu erwarten, war ein höheres Alter mit der Abnahme der renalen Tiotropium-Clearance (von 347 ml/min bei COPD-Patienten <65 Jahren bis zu 275 ml/min bei COPD-Patienten ≥65 Jahre) assoziiert. Dies führte nicht zu einem entsprechenden Anstieg der AUC0-6,ss oder der Cmax,ss.
• -Olodaterol: Eine pharmakokinetische Metaanalyse mit Daten aus 2 kontrollierten klinischen Studien mit 405 COPD-Patienten und 296 Asthma-Patienten zeigte, dass keine Dosisanpassung auf Grundlage der Auswirkung des Alters, des Geschlechts und des Körpergewichts auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol erforderlich ist.
• +Tiotropium: Wie für alle überwiegend renal ausgeschiedenen Arzneimittel zu erwarten, war ein höheres Alter mit der Abnahme der renalen Tiotropium-Clearance (von 347 ml/min bei COPD-Patienten <65 Jahren bis zu 275 ml/min bei COPD-Patienten ≥65 Jahre) assoziiert. Dies führte nicht zu einem entsprechenden Anstieg der AUC0-6,ss oder der Cmax,ss.
• +Olodaterol: Eine pharmakokinetische Metaanalyse mit Daten aus 2 kontrollierten klinischen Studien mit 405 COPD-Patienten und 296 Asthma-Patienten zeigte, dass keine Dosisanpassung auf Grundlage der Auswirkung des Alters, des Geschlechts und des Körpergewichts auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol erforderlich ist.
• -Fluconazol: Bei gleichzeitiger Gabe von 400 mg Fluconazol einmal täglich über 14 Tage wurde kein relevanter Effekt auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol festgestellt.
• -Ketoconazol: Bei gleichzeitiger Gabe von 400 mg Ketoconazol einmal täglich über 14 Tage erhöhte sich die Cmax von Olodaterol um 66% und die AUC0-1 um 68%.
• +Fluconazol: Bei gleichzeitiger Gabe von 400 mg Fluconazol einmal täglich über 14 Tage wurde kein relevanter Effekt auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol festgestellt.
• +Ketoconazol: Bei gleichzeitiger Gabe von 400 mg Ketoconazol einmal täglich über 14 Tage erhöhte sich die Cmax von Olodaterol um 66% und die AUC0-1 um 68%.
• -Tiotropium: Bei COPD-Patienten mit geringgradiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 50-80 ml/min) führte die einmal tägliche Inhalation von Tiotropium bis zum Steady State im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr >80 ml/min) zu einem leichten Anstieg der AUC0,ss (zwischen 1,8% und 30% erhöht). Ähnliches wurde auch für die Cmax,ss beobachtet. Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <50 ml/min) verdoppelte sich die Gesamtexposition nach intravenöser Gabe von Tiotropium im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Anstieg der AUC0-4h um 82% und der Cmax um 52%. Dies wurde durch Messungen nach Inhalation des Trockenpulvers bestätigt.
• -Olodaterol: Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) war die systemische Exposition gegenüber Olodaterol im Durchschnitt um das 1,4fache erhöht. Angesichts der Sicherheitsdaten zur Olodaterol-Therapie aus klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr mit Dosen, die bis zum 2fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis betrugen, gab dieses Ausmass des Expositionsanstiegs keinen Anlass für Sicherheitsbedenken.
• +Tiotropium: Bei COPD-Patienten mit geringgradiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 50-80 ml/min) führte die einmal tägliche Inhalation von Tiotropium bis zum Steady State im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr >80 ml/min) zu einem leichten Anstieg der AUC0,ss (zwischen 1,8% und 30% erhöht). Ähnliches wurde auch für die Cmax,ss beobachtet. Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <50 ml/min) verdoppelte sich die Gesamtexposition nach intravenöser Gabe von Tiotropium im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Anstieg der AUC0-4h um 82% und der Cmax um 52%. Dies wurde durch Messungen nach Inhalation des Trockenpulvers bestätigt.
• +Olodaterol: Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) war die systemische Exposition gegenüber Olodaterol im Durchschnitt um das 1,4fache erhöht. Angesichts der Sicherheitsdaten zur Olodaterol-Therapie aus klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr mit Dosen, die bis zum 2fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis betrugen, gab dieses Ausmass des Expositionsanstiegs keinen Anlass für Sicherheitsbedenken.
• -In den für die Kombination Tiotropium + Olodaterol an Mäusen und Ratten durchgeführten Studien zur Toxizität bei einmaliger Inhalation mit drei Dosisverhältnissen wurde eine geringe akute Toxizität nachgewiesen. Bei Mäusen betrug die ungefähre letale Dosis (ALD) 34,8+36,6 mg/kg für Tiotropium+Olodaterol im Verhältnis 1:1. Bei Ratten traten keine Todesfälle auf, daher betrugen die ALD >17,9+18,8 mg/kg für Tiotropium/Olodaterol im Verhältnis 1:1.
• +In den für die Kombination Tiotropium + Olodaterol an Mäusen und Ratten durchgeführten Studien zur Toxizität bei einmaliger Inhalation mit drei Dosisverhältnissen wurde eine geringe akute Toxizität nachgewiesen. Bei Mäusen betrug die ungefähre letale Dosis (ALD) 34,8+36,6 mg/kg für Tiotropium+Olodaterol im Verhältnis 1:1. Bei Ratten traten keine Todesfälle auf, daher betrugen die ALD >17,9+18,8 mg/kg für Tiotropium/Olodaterol im Verhältnis 1:1.
• -Zur Toxizität bei wiederholter Inhalation für die Kombination Tiotropium + Olodaterol wurden Studien an Ratten (4 Wochen) und Hunden (bis zu 13 Wochen) mit unterschiedlichen Dosisverhältnissen durchgeführt. In den 13wöchigen Studien an Hunden waren die Entwicklung des Körpergewichts, klinische Zeichen, Veränderungen im kardiovaskulären System und der entsprechenden Enzymaktivitäten sowie makroskopische und mikroskopische Pathologiebefunde charakteristisch für beta2-agonistische und anticholinerge Effekte. In den 13wöchigen Toxizitätsstudien mit dem Dosisverhältnis 1:1 für Tiotropium/Olodaterol betrugen die NOAEL 14+16 μg/kg/Tag.
• +Zur Toxizität bei wiederholter Inhalation für die Kombination Tiotropium + Olodaterol wurden Studien an Ratten (4 Wochen) und Hunden (bis zu 13 Wochen) mit unterschiedlichen Dosisverhältnissen durchgeführt. In den 13wöchigen Studien an Hunden waren die Entwicklung des Körpergewichts, klinische Zeichen, Veränderungen im kardiovaskulären System und der entsprechenden Enzymaktivitäten sowie makroskopische und mikroskopische Pathologiebefunde charakteristisch für beta2-agonistische und anticholinerge Effekte. In den 13wöchigen Toxizitätsstudien mit dem Dosisverhältnis 1:1 für Tiotropium/Olodaterol betrugen die NOAEL 14+16 μg/kg/Tag.
• -Untersuchungen zur invitro-Mutagenität der Einzelsubstanzen Tiotropium bzw. Olodaterol ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential. In einem in-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Ratten war die Kombination Tiotropium+Olodaterol nach Inhalation von Dosen bis zu 2266+2174 μg/kg/Tag über 4 Wochen (Dosisverhältnis 1:1) frei von genotoxischem Potential.
• +Untersuchungen zur invitro-Mutagenität der Einzelsubstanzen Tiotropium bzw. Olodaterol ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential. In einem in-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Ratten war die Kombination Tiotropium+Olodaterol nach Inhalation von Dosen bis zu 2266+2174 μg/kg/Tag über 4 Wochen (Dosisverhältnis 1:1) frei von genotoxischem Potential.
• -Olodaterol: die lebenslange Behandlung von Ratten induzierte bei Expositionen, die etwa das 2235fache bzw. 715fache der Exposition für die 5 μg-Dosis (systemische Exposition) betrugen, klassen- und nagetierspezifische Leiomyome im Mesovarium. Die lebenslange Behandlung von Mäusen induzierte bei Expositionen, die etwa das 477fache bis 3596fache der Exposition für die 5 μg-Dosis (systemische Exposition) betrugen, Tumore in der glatten Uterusmuskulatur (Leiomyome, Leiomyosarkome) sowie fokale Keimstrang-Stromahyperplasien und fokale luteale Hyperplasien im Ovar. Auch dies gilt als Klasseneffekt bei Nagetieren nach Mehrfachgabe. Beide Studien lassen hinsichtlich Kanzerogenität und chronischer Toxizität keine besonderen Gefahren von Olodaterol für den Menschen erkennen.
• -Im in-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Ratten nach Inhalation (bis zum ca. 1092fachen der 5 μg-Dosis, bezogen auf die AUC(0-24h)) und den invitro-Tests zur Mutagenität (Ames-Test, Test an Lymphomzellen der Maus) war Olodaterol auch in sehr hohen Dosen frei von genotoxischem Potential. Bei Ratten wurde nach intravenöser Gabe von Dosen, die mindestens das 5500fache der 5 μg-Dosis (bezogen auf die AUC(0-24h)) betrugen, ein vermehrtes Auftreten von Mikronuklei beobachtet, was möglicherweise auf eine arzneimittelbedingte (kompensatorische) Erythropoese zurückzuführen ist.
• +Olodaterol: die lebenslange Behandlung von Ratten induzierte bei Expositionen, die etwa das 2235fache bzw. 715fache der Exposition für die 5 μg-Dosis (systemische Exposition) betrugen, klassen- und nagetierspezifische Leiomyome im Mesovarium. Die lebenslange Behandlung von Mäusen induzierte bei Expositionen, die etwa das 477fache bis 3596fache der Exposition für die 5 μg-Dosis (systemische Exposition) betrugen, Tumore in der glatten Uterusmuskulatur (Leiomyome, Leiomyosarkome) sowie fokale Keimstrang-Stromahyperplasien und fokale luteale Hyperplasien im Ovar. Auch dies gilt als Klasseneffekt bei Nagetieren nach Mehrfachgabe. Beide Studien lassen hinsichtlich Kanzerogenität und chronischer Toxizität keine besonderen Gefahren von Olodaterol für den Menschen erkennen.
• +Im in-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Ratten nach Inhalation (bis zum ca. 1092fachen der 5 μg-Dosis, bezogen auf die AUC(0-24h)) und den invitro-Tests zur Mutagenität (Ames-Test, Test an Lymphomzellen der Maus) war Olodaterol auch in sehr hohen Dosen frei von genotoxischem Potential. Bei Ratten wurde nach intravenöser Gabe von Dosen, die mindestens das 5500fache der 5 μg-Dosis (bezogen auf die AUC(0-24h)) betrugen, ein vermehrtes Auftreten von Mikronuklei beobachtet, was möglicherweise auf eine arzneimittelbedingte (kompensatorische) Erythropoese zurückzuführen ist.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• -Einzelpackung: 1 wiederverwendbarer Respimat Inhalator und 1 Patrone mit 60 Hüben (30 therapeutische Dosen) (B)
• -Dreifachpackung: 1 wiederverwendbarer Respimat Inhalator und 3 Patronen mit 60 Hüben (90 therapeutische Dosen) (B)
• +Einzelpackung: 1 wiederverwendbarer Respimat Inhalator und 1 Patrone mit 60 Hüben (30 therapeutische Dosen) (B)
• +Dreifachpackung: 1 wiederverwendbarer Respimat Inhalator und 3 Patronen mit 60 Hüben (90 therapeutische Dosen) (B)