• -Glukose-Sirup1.75 g/5 ml, Macrogolglycerolhydroxystearat 25 mg/5 ml, Natriumcitrat-Dihydrat (davon Natrium 0.7 mg/5 ml), Zitronensäure-Monohydrat, Simeticone-Emulsion (enthält Dimeticon, Polysorbat 65, Methylcellulose, Siliciumdioxid-Hydrat, Macrogolstearat, Sorbinsäure (E200), Benzoesäure (E210) 0.012 mg/5 ml und Schwefelsäure (E513)), Xanthan-Gummi, Natriumbenzoat (E211) 11.4 mg/5 ml (davon Natrium 1.82 mg/5 ml), Glycerol, Titandioxid (E171), künstliches Erdbeeraroma (enthält Propylenglykol (E1520) 10.86 mg/5 ml), gereinigtes Wasser.
• +Glukose-Sirup 1.75 g/5 ml, Macrogolglycerolhydroxystearat 25 mg/5 ml, Natriumcitrat-Dihydrat (davon Natrium 0.7 mg/5 ml), Zitronensäure-Monohydrat, Simeticone-Emulsion (enthält Dimeticon, Polysorbat 65, Methylcellulose, Siliciumdioxid-Hydrat, Macrogolstearat, Sorbinsäure (E200), Benzoesäure (E210) 0.012 mg/5 ml und Schwefelsäure (E513)), Xanthan-Gummi, Natriumbenzoat (E211) 11.4 mg/5 ml (davon Natrium 1.82 mg/5 ml), Glycerol, Titandioxid (E171), künstliches Erdbeeraroma (enthält Propylenglykol (E1520) 10.86 mg/5 ml), gereinigtes Wasser.
• -Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (wie Hefe- und Schimmelpilzinfektionen)bei Patienten ab dem Alter von 13 Jahren mit hohem Risiko für ein Auftreten derartiger Infektionen (z.B. Patienten mit längerfristiger Neutropenie oder Empfänger hämatopoietischer Stammzelltransplantate).
• +Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (wie Hefe- und Schimmelpilzinfektionen) bei Patienten ab dem Alter von 13 Jahren mit hohem Risiko für ein Auftreten derartiger Infektionen (z.B. Patienten mit längerfristiger Neutropenie oder Empfänger hämatopoietischer Stammzelltransplantate).
• -Im Falle einer Nierenfunktionsstörung sind keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zu erwarten, und esist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Pharmakokinetik" ).
• +Im Falle einer Nierenfunktionsstörung sind keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zu erwarten, und es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Pharmakokinetik" ).
• -Vor Einleitung einer Therapie mit Posaconazol sollten die Elektrolyte – insbesondere Kalium, Magnesium und Calcium – bestimmt und allfällige Störungen gegebenenfalls korrigiert werden. Während der Behandlung mit Posaconazol sollten die Elektrolytkonzentrationen überwacht werden, da unter der Anwendung von Posaconazol über klinisch relevante Elektrolytveränderungen (wie insbesondere Hypokaliämie) berichtetwurde. Dies gilt in verstärktem Masse für Patienten, welche gleichzeitig mit Schleifendiuretika behandelt werden.
• +Vor Einleitung einer Therapie mit Posaconazol sollten die Elektrolyte – insbesondere Kalium, Magnesium und Calcium – bestimmt und allfällige Störungen gegebenenfalls korrigiert werden. Während der Behandlung mit Posaconazol sollten die Elektrolytkonzentrationen überwacht werden, da unter der Anwendung von Posaconazol über klinisch relevante Elektrolytveränderungen (wie insbesondere Hypokaliämie) berichtet wurde. Dies gilt in verstärktem Masse für Patienten, welche gleichzeitig mit Schleifendiuretika behandelt werden.
• -Unter Therapie mit Posaconazol wurden hepatische Reaktionen (beispielsweise ein leichter bis mässiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) beschrieben. Erhöhte Leberwerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen auchohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet.
• +Unter Therapie mit Posaconazol wurden hepatische Reaktionen (beispielsweise ein leichter bis mässiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) beschrieben. Erhöhte Leberwerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen auch ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet.
• -Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Posaconazol Accord zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung mittels regelmässiger Kontrollen von Leberwerten und Bilirubin überwacht werden. Ein Absetzen von Posaconazol Accord ist zu erwägen, wenn die klinische Symptomatik auf die Entwicklung einerLeberfunktionsstörung hindeutet.
• +Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Posaconazol Accord zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung mittels regelmässiger Kontrollen von Leberwerten und Bilirubin überwacht werden. Ein Absetzen von Posaconazol Accord ist zu erwägen, wenn die klinische Symptomatik auf die Entwicklung einer Leberfunktionsstörung hindeutet.
• -CYP3A4-Substrate: Posaconazolistein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ). Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite wie z.B. CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe Abschnitt "QTc-Verlängerung" oben) sowie für Vinca-Alkaloide und Venetoclax.
• +CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ). Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite wie z.B. CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe Abschnitt "QTc-Verlängerung" oben) sowie für Vinca-Alkaloide und Venetoclax.
• -Über seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura wurde berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oderTacrolimus zur Behandlung einer Transplantatabstossung oder Graft-versus-Host Reaktion erhalten hatten.
• +Über seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura wurde berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oder Tacrolimus zur Behandlung einer Transplantatabstossung oder Graft-versus-Host Reaktion erhalten hatten.
• -Dieses Arzneimittel enthält 0.012 mgBenzoesäureund 11.4 mg Natriumbenzoat pro 5 ml Suspension. Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen.
• -Dieses Arzneimittel enthält 10.86 mg Propylenglycol pro 5 ml Suspension.Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.
• +Dieses Arzneimittel enthält 0.012 mg Benzoesäure und 11.4 mg Natriumbenzoat pro 5 ml Suspension. Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen.
• +Dieses Arzneimittel enthält 10.86 mg Propylenglycol pro 5 ml Suspension. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.
• -Rifabutin(300 mg einmal täglich) reduzierte Cmax(maximale Plasmakonzentration) und AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Zum Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel siehe unten.
• -Efavirenz: Efavirenz (400 mg einmal täglich) verringerte Cmaxund AUC von Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• -Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte Cmaxund AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• -Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte Cmaxund AUC von Posaconazol Suspension zum Einnehmen (1× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% bzw. 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichungnotwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentration empfohlen.
• +Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte Cmax (maximale Plasmakonzentration) und AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Zum Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel siehe unten.
• +Efavirenz: Efavirenz (400 mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUC von Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• +Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte Cmax und AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• +Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte Cmax und AUC von Posaconazol Suspension zum Einnehmen (1× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% bzw. 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentration empfohlen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Cimetidin (400 mg zweimal täglich) waren die Plasmakonzentrationen von Posaconazol (Cmaxund AUC) um 39% reduziert. Dies beruht möglicherweise auf einer geringeren Resorption bei verminderter Magensäureproduktion. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen und H2-Rezeptorantagonisten ist, wenn möglich, zu vermeiden.
• -Gleichermassen reduzierten sich mittlere Cmaxund AUC bei Anwendung von 400 mg Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Esomeprazol (40 mg täglich) um 46% bzw. 32% im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von 400 mg Posaconazol. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Protonenpumpeninhibitoren ist, wenn möglich, zu vermeiden.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Cimetidin (400 mg zweimal täglich) waren die Plasmakonzentrationen von Posaconazol (Cmax und AUC) um 39% reduziert. Dies beruht möglicherweise auf einer geringeren Resorption bei verminderter Magensäureproduktion. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen und H2-Rezeptorantagonisten ist, wenn möglich, zu vermeiden.
• +Gleichermassen reduzierten sich mittlere Cmax und AUC bei Anwendung von 400 mg Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Esomeprazol (40 mg täglich) um 46% bzw. 32% im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von 400 mg Posaconazol. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Protonenpumpeninhibitoren ist, wenn möglich, zu vermeiden.
• -Einfluss von Posaconazol auf die Pharmakokinetik andererArzneimittel
• +Einfluss von Posaconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Ergotalkaloide:Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden(z.B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin): Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung ist wegen des Risikos einer Rhabdomyolyse kontraindiziert.
• +Ergotalkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• +HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin): Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung ist wegen des Risikos einer Rhabdomyolyse kontraindiziert.
• -Vinca-Alkaloide: Die meisten Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Durch gleichzeitige Anwendung von Antimykotika vom Azol-Typ (wie Posaconazol) kann es daher zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen, was zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen kann. Unter einer solchen Komedikation wurde über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität (insbesondere Krampfanfälle und periphere Neuropathie), inadäquate ADH-Sekretion und paralytischen Ileus berichtet. Die Anwendung von Azol-Antimykotika wie Posaconazol zusammen mit Vinca-Alkaloiden ist daher zu vermeiden, sofern nicht der Nutzenfür den Patienten das Risiko überwiegt.
• +Vinca-Alkaloide: Die meisten Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Durch gleichzeitige Anwendung von Antimykotika vom Azol-Typ (wie Posaconazol) kann es daher zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen, was zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen kann. Unter einer solchen Komedikation wurde über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität (insbesondere Krampfanfälle und periphere Neuropathie), inadäquate ADH-Sekretion und paralytischen Ileus berichtet. Die Anwendung von Azol-Antimykotika wie Posaconazol zusammen mit Vinca-Alkaloiden ist daher zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• -Rifabutin: Posaconazol erhöhte Cmaxund AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des grossen Blutbilds und unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinspiegeln (z.B. Uveitis) empfohlen.
• +Rifabutin: Posaconazol erhöhte Cmax und AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des grossen Blutbilds und unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinspiegeln (z.B. Uveitis) empfohlen.
• -Tacrolimus: Posaconazol erhöhte Cmaxund AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. Inklinischen Wirksamkeits-Studien wurden klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten. Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie sollte die Tacrolimus-Dosis reduziert werden (z.B. auf ein Drittel der derzeitigen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.
• -Sirolimus: Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 16 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmaxund AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 6,7 bzw. 8,9. Die Kombination mit Posaconazol wird daher nicht empfohlen. Wenn aber der erwartete Nutzen für den Patienten das Risiko übersteigt, sollte zu Beginn einer Therapie bei Patienten, die bereits Sirolimus einnehmen, die Sirolimusdosis reduziert (z.B. auf 1/10 der bisherigen Dosis) und die Sirolimus-Talspiegel häufig kontrolliert werden. Auch während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sollten die Sirolimus-Konzentrationen kontrolliert und die Sirolimus-Dosis entsprechend angepasst werden.
• -Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 7 Tagen) erhöhte Cmaxund AUC von Atazanavir (300 mg einmal täglich während 7 Tagen) durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7. Der Anstieg von Cmaxund AUC war weniger stark (um den Faktor 1.5 bzw. 2.5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Ereignisse und der durch diese Arzneimittel bedingten toxischen Wirkungen wird während der gleichzeitigen Anwendung mit Posaconazol empfohlen.
• -Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine:Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (200 mg zweimal täglich während 7 Tagen) erhöhte Cmaxund AUC von Midazolam i.v. (0,4 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 1,3 bzw. 4,6. Posaconazol 400 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmaxund AUC von Midazolam i.v. um den Faktor 1,6 bzw. 6,2. Beide Dosen von Posaconazol erhöhten Cmaxund AUC von Midazolam p.o. (2 mg Einzeldosis) um den Faktor 2,2 bzw. 4,5. Zudem verlängerte die gleichzeitige orale Gabe von Posaconazol (200 mg oder 400 mg) die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Es wird empfohlen, bei allen Benzodiazepinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam), bei gleichzeitiger Anwendung mit Posaconazol eine Dosisanpassung in Betracht zu ziehen.
• -Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden(z.B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin,Nisoldipin): Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und eine Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung von Calciumantagonisten kann erforderlich sein.
• +Tacrolimus: Posaconazol erhöhte Cmax und AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurden klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten. Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie sollte die Tacrolimus-Dosis reduziert werden (z.B. auf ein Drittel der derzeitigen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.
• +Sirolimus: Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 16 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 6,7 bzw. 8,9. Die Kombination mit Posaconazol wird daher nicht empfohlen. Wenn aber der erwartete Nutzen für den Patienten das Risiko übersteigt, sollte zu Beginn einer Therapie bei Patienten, die bereits Sirolimus einnehmen, die Sirolimusdosis reduziert (z.B. auf 1/10 der bisherigen Dosis) und die Sirolimus-Talspiegel häufig kontrolliert werden. Auch während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sollten die Sirolimus-Konzentrationen kontrolliert und die Sirolimus-Dosis entsprechend angepasst werden.
• +Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 7 Tagen) erhöhte Cmax und AUC von Atazanavir (300 mg einmal täglich während 7 Tagen) durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7. Der Anstieg von Cmax und AUC war weniger stark (um den Faktor 1.5 bzw. 2.5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Ereignisse und der durch diese Arzneimittel bedingten toxischen Wirkungen wird während der gleichzeitigen Anwendung mit Posaconazol empfohlen.
• +Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (200 mg zweimal täglich während 7 Tagen) erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. (0,4 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 1,3 bzw. 4,6. Posaconazol 400 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. um den Faktor 1,6 bzw. 6,2. Beide Dosen von Posaconazol erhöhten Cmax und AUC von Midazolam p.o. (2 mg Einzeldosis) um den Faktor 2,2 bzw. 4,5. Zudem verlängerte die gleichzeitige orale Gabe von Posaconazol (200 mg oder 400 mg) die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Es wird empfohlen, bei allen Benzodiazepinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam), bei gleichzeitiger Anwendung mit Posaconazol eine Dosisanpassung in Betracht zu ziehen.
• +Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin): Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und eine Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung von Calciumantagonisten kann erforderlich sein.
• -Paracetamol und andere UGT1A1-Substrate: Posaconazol hemmtin vitroUGT1A1. Entsprechendein vivo-Daten liegen nicht vor. Aufgrund der Hepatotoxizität von Paracetamol sollte diese potentielle Interaktion im Falle einer gleichzeitigen Gabe berücksichtigt werden und eine allfällige Komedikation unter besonderer Vorsicht erfolgen (ggf. mit Reduktion der Paracetamol-Dosis).
• -Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Anwendung vonGlipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Eine Überwachung der Blutzuckerspiegel bei Diabetikern wird empfohlen.
• +Paracetamol und andere UGT1A1-Substrate: Posaconazol hemmt in vitro UGT1A1. Entsprechende in vivo-Daten liegen nicht vor. Aufgrund der Hepatotoxizität von Paracetamol sollte diese potentielle Interaktion im Falle einer gleichzeitigen Gabe berücksichtigt werden und eine allfällige Komedikation unter besonderer Vorsicht erfolgen (ggf. mit Reduktion der Paracetamol-Dosis).
• +Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Eine Überwachung der Blutzuckerspiegel bei Diabetikern wird empfohlen.
• -Zurin vitro-Aktivität von Posaconazol sind die in Tab. 1 aufgeführten Daten verfügbar, die auf zwei Surveillance-Studien basieren, in welchen je >3000 weltweit gewonnene klinische Pilz-Isolate analysiert wurden (Isolate von Hefen und Schimmelpilzen von 2014 und 2015 bzw. Isolate von Schimmelpilzen von 2010-2018). Die klinische Bedeutung dieserin vitro-Daten ist jedoch nicht bekannt.
• +Zur in vitro-Aktivität von Posaconazol sind die in Tab. 1 aufgeführten Daten verfügbar, die auf zwei Surveillance-Studien basieren, in welchen je >3000 weltweit gewonnene klinische Pilz-Isolate analysiert wurden (Isolate von Hefen und Schimmelpilzen von 2014 und 2015 bzw. Isolate von Schimmelpilzen von 2010-2018). Die klinische Bedeutung dieser in vitro-Daten ist jedoch nicht bekannt.
• -Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol ausserdem wirksam ist gegenRhizomucor,MucorundRhizopus,jedoch sind die klinischen Daten zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger abschliessend bewerten zu können.
• +Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol ausserdem wirksam ist gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus, jedoch sind die klinischen Daten zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger abschliessend bewerten zu können.
• -In beiden Prophylaxe-Studien wardie häufigste Durchbruchinfektion eine Aspergillose. Bei jenen Patienten, welche die Posaconazol-Prophylaxe erhielten, waren signifikant wenigerAspergillus-Durchbruchinfektionen zu verzeichnen (1%) als unter den Komparatoren (ca. 7%; p≤0,0059).
• +In beiden Prophylaxe-Studien war die häufigste Durchbruchinfektion eine Aspergillose. Bei jenen Patienten, welche die Posaconazol-Prophylaxe erhielten, waren signifikant weniger Aspergillus-Durchbruchinfektionen zu verzeichnen (1%) als unter den Komparatoren (ca. 7%; p≤0,0059).
• -InvasivePilzinfektionen
• +Invasive Pilzinfektionen
• -Chromoblastomykose/Myzetom: 9 von 11 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durchFonsecaea pedrosoiund 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durchMadurella-Spezies.
• +Chromoblastomykose/Myzetom: 9 von 11 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.
• -Posaconazol wird bei Einnahme der Suspension zum Einnehmen zusammen mit einer Mahlzeit mit einer medianen tmaxvon 3 Stunden resorbiert und zeigt – bei Einnahme mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit – im Dosisbereich bis 800 mg eine lineare Absorptionspharmakokinetik. Unter Anwendung von mehr als 800 mg täglich wurde hingegen keine weitere Erhöhung der Exposition mehr beobachtet. Bei Nüchterneinnahme stieg die AUC bei Dosen über 200 mg weniger als proportional an. Die Aufteilung der Gesamt-Tagesdosis (800 mg) in viermal täglich 200 mg verglichen mit 400 mg zweimal täglich ergab bei gesunden nüchternen Probanden einen Anstieg der Posaconazol-Exposition um 58% über einen Zeitraum von 48 Stunden.
• +Posaconazol wird bei Einnahme der Suspension zum Einnehmen zusammen mit einer Mahlzeit mit einer medianen tmax von 3 Stunden resorbiert und zeigt – bei Einnahme mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit – im Dosisbereich bis 800 mg eine lineare Absorptionspharmakokinetik. Unter Anwendung von mehr als 800 mg täglich wurde hingegen keine weitere Erhöhung der Exposition mehr beobachtet. Bei Nüchterneinnahme stieg die AUC bei Dosen über 200 mg weniger als proportional an. Die Aufteilung der Gesamt-Tagesdosis (800 mg) in viermal täglich 200 mg verglichen mit 400 mg zweimal täglich ergab bei gesunden nüchternen Probanden einen Anstieg der Posaconazol-Exposition um 58% über einen Zeitraum von 48 Stunden.
• -Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol. Die Konzentrationen von Posaconazol werden wahrscheinlich durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen nicht verändert. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten bestehen aus Glukuronidkonjugaten vonPosaconazol, es wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet.
• +Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol. Die Konzentrationen von Posaconazol werden wahrscheinlich durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen nicht verändert. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten bestehen aus Glukuronidkonjugaten von Posaconazol, es wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet.
• -Nach Applikation von14C-markiertem Posaconazol wurden 77% der radioaktiv markierten Dosis im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil davon war unverändertes Posaconazol (66% der radioaktiv markierten Dosis). 14% der radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin ausgeschieden, wobei <0,2% der radioaktiv markierten Dosis in Form von unverändertem Posaconazol im Urin ausgeschieden wurden.
• +Nach Applikation von 14C-markiertem Posaconazol wurden 77% der radioaktiv markierten Dosis im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil davon war unverändertes Posaconazol (66% der radioaktiv markierten Dosis). 14% der radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin ausgeschieden, wobei <0,2% der radioaktiv markierten Dosis in Form von unverändertem Posaconazol im Urin ausgeschieden wurden.
• -Die Pharmakokinetik von Posaconazol Tabletten ist bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar. Unter der Suspension zum Einnehmen war bei 24 älteren Probanden die Cmaxum 26% und die AUC um 29% höher im Vergleich zu 24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren. Das Sicherheitsprofil von Posaconazol in klinischen Wirksamkeitsstudien war bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.
• +Die Pharmakokinetik von Posaconazol Tabletten ist bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar. Unter der Suspension zum Einnehmen war bei 24 älteren Probanden die Cmax um 26% und die AUC um 29% höher im Vergleich zu 24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren. Das Sicherheitsprofil von Posaconazol in klinischen Wirksamkeitsstudien war bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.
• -In einer Studie an n=12 Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertzeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörungim Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
• +In einer Studie an n=12 Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertzeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
• -Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen AUC und Cmaxvon Posaconazol bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patientenmit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.
• +Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen AUC und Cmax von Posaconazol bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.
• -Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Applikation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormonsynthesebeobachtet. In Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.
• +Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Applikation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormonsynthese beobachtet. In Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.
• -Inin vitroundin vivoStudien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +In in vitro und in vivo Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Posaconazol Accord40 mg/ml Susp. Fl 105 ml (B)
• +Posaconazol Accord 40 mg/ml Susp. Fl 105 ml (B)