• -8.32 mgLactose (als Lactose-Monohydrat)
• +8.32 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)
• -HochdispersesSiliciumdioxid
• +Hochdisperses Siliciumdioxid
• -HochdispersesSiliciumdioxid
• +Hochdisperses Siliciumdioxid
• -Rosafarbene, filmbeschichtete, runde, bikonvex geformte Tabletten mit 3 mm Durchmesser ohneAufdruck.
• +Rosafarbene, filmbeschichtete, runde, bikonvex geformte Tabletten mit 3 mm Durchmesser ohne Aufdruck.
• -die Behandlung von Schlafstörungen (Insomnie) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2–18 Jahren mit Autismus-Spektrum-Störung (ASS) und/oderneurogenetischen Störungen mit abweichender diurnalerMelatoninsekretion und/oder nächtlichem Erwachen,wenn Schlafhygienemassnahmen unzureichend waren.
• +die Behandlung von Schlafstörungen (Insomnie) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2–18 Jahren mit Autismus-Spektrum-Störung (ASS) und/oder neurogenetischen Störungen mit abweichender diurnaler Melatoninsekretion und/oder nächtlichem Erwachen, wenn Schlafhygienemassnahmen unzureichend waren.
• -Dosisanpassung/ Titration
• -Schlafstörungen (Insomnie) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2–18 Jahren mit Autismus-Spektrum-Störung (ASS) und/oder neurogenetischen Störungen mit abweichender diurnalerMelatoninsekretion und/oder nächtlichem Erwachen
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2 mg. Bei unzureichendem Ansprechen sollte die Dosis auf5 mg erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 10 mg.
• +Dosisanpassung / Titration
• +Schlafstörungen (Insomnie) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2–18 Jahren mit Autismus-Spektrum-Störung (ASS) und/oder neurogenetischen Störungen mit abweichender diurnaler Melatoninsekretion und/oder nächtlichem Erwachen
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2 mg. Bei unzureichendem Ansprechen sollte die Dosis auf 5 mg erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 10 mg.
• -Schlafstörungen (Insomnie) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2–18 Jahren mit Autismus-Spektrum-Störung (ASS) und/oder neurogenetischen Störungen mit abweichender diurnalerMelatoninsekretion und/oder nächtlichem Erwachen
• -Es liegen Daten für eine Behandlungsdauer von bis zu 2 Jahren vor. Der Patient sollte in regelmässigenAbständen (mindestens alle 6 Monate) kontrolliert werden, um sicherzustellen, dass Slenyto immernoch die am besten geeignete Behandlung ist. Nach mindestens 3 Monaten Behandlung sollte der Arztden Behandlungserfolg beurteilen und erwägen, die Behandlung abzubrechen, wenn kein klinischrelevanter Behandlungserfolg festgestellt wird. Wird nach der Titration auf eine höhere Dosis eingeringerer Behandlungserfolg festgestellt, sollte der verordnende Arzt zunächst eine Verringerung aufeine niedrigere Dosis in Betracht ziehen, bevor er sich für eine vollständige Einstellung derBehandlung entscheidet.
• +Schlafstörungen (Insomnie) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2–18 Jahren mit Autismus-Spektrum-Störung (ASS) und/oder neurogenetischen Störungen mit abweichender diurnaler Melatoninsekretion und/oder nächtlichem Erwachen
• +Es liegen Daten für eine Behandlungsdauer von bis zu 2 Jahren vor. Der Patient sollte in regelmässigen Abständen (mindestens alle 6 Monate) kontrolliert werden, um sicherzustellen, dass Slenyto immer noch die am besten geeignete Behandlung ist. Nach mindestens 3 Monaten Behandlung sollte der Arzt den Behandlungserfolg beurteilen und erwägen, die Behandlung abzubrechen, wenn kein klinisch relevanter Behandlungserfolg festgestellt wird. Wird nach der Titration auf eine höhere Dosis ein geringerer Behandlungserfolg festgestellt, sollte der verordnende Arzt zunächst eine Verringerung auf eine niedrigere Dosis in Betracht ziehen, bevor er sich für eine vollständige Einstellung der Behandlung entscheidet.
• -Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Melatonin bei Patienten mitLeberfunktionsstörungen vor. Daher wird die Anwendung von Melatonin bei Patienten mitLeberfunktionsstörungen nicht empfohlen (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Melatonin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Daher wird die Anwendung von Melatonin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung jeglicher Ausprägung auf die pharmakokinetischenEigenschaften von Melatonin wurde nicht untersucht. Wenn Melatonin bei Patienten mitNierenfunktionsstörung angewendet wird, ist Vorsicht geboten.
• +Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung jeglicher Ausprägung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Melatonin wurde nicht untersucht. Wenn Melatonin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung angewendet wird, ist Vorsicht geboten.
• -Kinder unter 2 Jahren mit ASS und/oder neurogenetischen Störungen mit abweichender diurnalerMelatoninsekretion
• -Slenyto ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren mit ASS und/oder neurogenetischen Störungen mit abweichender diurnalerMelatoninsekretion zugelassen.
• +Kinder unter 2 Jahren mit ASS und/oder neurogenetischen Störungen mit abweichender diurnaler Melatoninsekretion
• +Slenyto ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren mit ASS und/oder neurogenetischen Störungen mit abweichender diurnaler Melatoninsekretion zugelassen.
• -Wenn der Patient vergisst, eine Tablette zur vorgegebenen Zeit einzunehmen, kann diese vor demZubettgehen eingenommen werden. Nach dem Zubettgehen sollte keine weitere Tablette vor dernächsten geplanten Dosis eingenommen werden.
• +Wenn der Patient vergisst, eine Tablette zur vorgegebenen Zeit einzunehmen, kann diese vor dem Zubettgehen eingenommen werden. Nach dem Zubettgehen sollte keine weitere Tablette vor der nächsten geplanten Dosis eingenommen werden.
• -Zum Einnehmen. Die Tabletten müssen im Ganzen eingenommen werden. Die Tablette darf nichtzerbrochen, zerdrückt oder zerkaut werden, da sie dadurch die Retardeigenschaften verliert.
• +Zum Einnehmen. Die Tabletten müssen im Ganzen eingenommen werden. Die Tablette darf nicht zerbrochen, zerdrückt oder zerkaut werden, da sie dadurch die Retardeigenschaften verliert.
• -Slenyto sollte einmal täglich, eine halbe bis eine Stunde vor dem Zubettgehen, mit oder nach derMahlzeit eingenommen werden.
• +Slenyto sollte einmal täglich, eine halbe bis eine Stunde vor dem Zubettgehen, mit oder nach der Mahlzeit eingenommen werden.
• -Tabletten können in Lebensmittel wie Joghurt, Orangensaft oder Eiscreme gegeben werden, um dasSchlucken zu erleichtern und die Compliance zu verbessern. Wenn die Tabletten mit Lebensmittelnoder Getränken gemischt werden, müssen diese sofort verzehrt werden. Die Mischung darf nichtaufbewahrt werden.
• +Tabletten können in Lebensmittel wie Joghurt, Orangensaft oder Eiscreme gegeben werden, um das Schlucken zu erleichtern und die Compliance zu verbessern. Wenn die Tabletten mit Lebensmitteln oder Getränken gemischt werden, müssen diese sofort verzehrt werden. Die Mischung darf nicht aufbewahrt werden.
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt „Zusammensetzung“ genannten sonstigenBestandteile.
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt „Zusammensetzung“ genannten sonstigen Bestandteile.
• -Melatonin kann Schläfrigkeit hervorrufenund es können Nachwirkungen wie Tagesmüdigkeit auftreten. Diese Wirkungen sollten insbesondere bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS berücksichtigt werden, da sie Symptome wie Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität oder Verhaltensstörungen tagsüber verschlimmern können. Es ist auf auf Anzeichen von Tagesmüdigkeit zu achten und die Dosierung ist entsprechend anzupassen oder die Behandlung abzubrechen, wenn solche Wirkungen die tägliche Funktionsfähigkeit beeinträchtigen.
• -Das Arzneimittel ist mit besonderer Vorsicht anzuwenden, wenndie Auswirkungen von Schläfrigkeit ein Sicherheitsrisiko darstellen könnten (siehe „Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen“).
• +Melatonin kann Schläfrigkeit hervorrufen und es können Nachwirkungen wie Tagesmüdigkeit auftreten. Diese Wirkungen sollten insbesondere bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS berücksichtigt werden, da sie Symptome wie Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität oder Verhaltensstörungen tagsüber verschlimmern können. Es ist auf auf Anzeichen von Tagesmüdigkeit zu achten und die Dosierung ist entsprechend anzupassen oder die Behandlung abzubrechen, wenn solche Wirkungen die tägliche Funktionsfähigkeit beeinträchtigen.
• +Das Arzneimittel ist mit besonderer Vorsicht anzuwenden, wenn die Auswirkungen von Schläfrigkeit ein Sicherheitsrisiko darstellen könnten (siehe „Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen“).
• -Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Melatonin bei Personen mitAutoimmunerkrankungen vor. Daher wird die Anwendung von Melatonin bei Patienten mitAutoimmunerkrankungen nicht empfohlen.
• +Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Melatonin bei Personen mit Autoimmunerkrankungen vor. Daher wird die Anwendung von Melatonin bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen nicht empfohlen.
• -Slenyto enthält Lactose und Glucose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligemLactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Slenyto enthält Lactose und Glucose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -In Ermangelung spezifischer Studien bei Kindern sind nachfolgend die Wechselwirkungen aufgeführt,die bei Erwachsenen bekannt sind.
• +In Ermangelung spezifischer Studien bei Kindern sind nachfolgend die Wechselwirkungen aufgeführt, die bei Erwachsenen bekannt sind.
• -Die Metabolisierung von Melatonin wird vorwiegend durch CYP1A-Enzyme vermittelt. Daher sindWechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirkstoffen infolge ihrer Wirkung auf CYP1A-Enzymemöglich.
• +Die Metabolisierung von Melatonin wird vorwiegend durch CYP1A-Enzyme vermittelt. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirkstoffen infolge ihrer Wirkung auf CYP1A-Enzyme möglich.
• -Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe„Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“):
• +Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“):
• -Fluvoxamin erhöht den Melatoninspiegel (17-fach höhere AUC und 12-fach höhere maximaleSerumkonzentration (Cmax)), indem es seinen Stoffwechsel durch die hepatischen Cytochrom-P450(CYP)-Isozyme CYP1A2 und CYP2C19 hemmt. Die Kombination sollte vermieden werden.
• +Fluvoxamin erhöht den Melatoninspiegel (17-fach höhere AUC und 12-fach höhere maximale Serumkonzentration (Cmax)), indem es seinen Stoffwechsel durch die hepatischen Cytochrom-P450 (CYP)-Isozyme CYP1A2 und CYP2C19 hemmt. Die Kombination sollte vermieden werden.
• -Alkohol sollte nicht zusammen mit Melatonin eingenommen werden, da er die Wirksamkeit vonMelatonin auf den Schlaf reduziert.
• +Alkohol sollte nicht zusammen mit Melatonin eingenommen werden, da er die Wirksamkeit von Melatonin auf den Schlaf reduziert.
• -Melatonin kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen und Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika wie Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon verstärken. In einer klinischen Studie gab eseindeutige Hinweise auf eine vorübergehende pharmakodynamische Wechselwirkung zwischenMelatonin und Zolpidem eine Stunde nach der gleichzeitigen Anwendung. Die gleichzeitigeAnwendung hatte im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Zolpidem eine verstärkteBeeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistung und Koordination zur Folge. EineKombination mit Benzodiazepinen und Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika sollte vermieden werden.
• +Melatonin kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen und Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika wie Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon verstärken. In einer klinischen Studie gab es eindeutige Hinweise auf eine vorübergehende pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Melatonin und Zolpidem eine Stunde nach der gleichzeitigen Anwendung. Die gleichzeitige Anwendung hatte im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Zolpidem eine verstärkte Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistung und Koordination zur Folge. Eine Kombination mit Benzodiazepinen und Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika sollte vermieden werden.
• -Melatonin wurde in Studien mit Thioridazin und Imipramin, Wirkstoffen, die das zentraleNervensystem beeinflussen, gemeinsam angewendet. In keinem Fall wurden klinisch signifikantepharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt. Die gleichzeitige Anwendung von Melatoninführte jedoch im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Imipramin zu einem übermässigenRuhegefühl und Schwierigkeiten bei der Bewältigung von Aufgaben, und im Vergleich zur alleinigenAnwendung von Thioridazin zu einem verstärkten Gefühl von Benommenheit. Eine Kombination mitThioridazin und Imipramin sollte vermieden werden.
• +Melatonin wurde in Studien mit Thioridazin und Imipramin, Wirkstoffen, die das zentrale Nervensystem beeinflussen, gemeinsam angewendet. In keinem Fall wurden klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt. Die gleichzeitige Anwendung von Melatonin führte jedoch im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Imipramin zu einem übermässigen Ruhegefühl und Schwierigkeiten bei der Bewältigung von Aufgaben, und im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Thioridazin zu einem verstärkten Gefühl von Benommenheit. Eine Kombination mit Thioridazin und Imipramin sollte vermieden werden.
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit 5- oder 8-Methoxypsoralen (5oder8-MOP) behandeltwerden, da diese Wirkstoffe den Melatoninspiegel erhöhen, indem sie dessen Stoffwechsel hemmen.
• +Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit 5- oder 8-Methoxypsoralen (5oder 8-MOP) behandelt werden, da diese Wirkstoffe den Melatoninspiegel erhöhen, indem sie dessen Stoffwechsel hemmen.
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Cimetidin behandelt werden, einem potenten Hemmstoffbestimmter Cytochrom-P450 (CYP450)-Enzyme, hauptsächlich CYP1A2, da es denPlasmamelatoninspiegel erhöht, indem es den Abbau von Melatonin hemmt.
• +Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Cimetidin behandelt werden, einem potenten Hemmstoff bestimmter Cytochrom-P450 (CYP450)-Enzyme, hauptsächlich CYP1A2, da es den Plasmamelatoninspiegel erhöht, indem es den Abbau von Melatonin hemmt.
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Östrogenen (z. B. Verhütungsmittel oderHormonersatztherapie) behandelt werden, da diese den Melatoninspiegel durch Hemmung desStoffwechsels durch CYP1A1 und CYP1A2 erhöhen.
• +Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Östrogenen (z. B. Verhütungsmittel oder Hormonersatztherapie) behandelt werden, da diese den Melatoninspiegel durch Hemmung des Stoffwechsels durch CYP1A1 und CYP1A2 erhöhen.
• -CYP1A2-Inhibitoren wie Chinolone (Ciprofloxacin und Norfloxacin) können zu einer erhöhtenMelatonin-Exposition führen.
• +CYP1A2-Inhibitoren wie Chinolone (Ciprofloxacin und Norfloxacin) können zu einer erhöhten Melatonin-Exposition führen.
• -CYP1A2-Induktoren wie Carbamazepin und Rifampicin können die Plasmakonzentrationen vonMelatonin reduzieren. Wenn CYP1A2-Induktoren und Melatonin gleichzeitig angewendet werden,kann daher eine Dosisanpassung erforderlich sein.
• +CYP1A2-Induktoren wie Carbamazepin und Rifampicin können die Plasmakonzentrationen von Melatonin reduzieren. Wenn CYP1A2-Induktoren und Melatonin gleichzeitig angewendet werden, kann daher eine Dosisanpassung erforderlich sein.
• -Es ist bekannt, dass Rauchen den CYP1A2-Metabolismus induziert. Daher kann eine Dosisanpassungerforderlich sein, wenn Patienten während der Behandlung mit Melatonin aufhören zu rauchen odermit dem Rauchen beginnen.
• +Es ist bekannt, dass Rauchen den CYP1A2-Metabolismus induziert. Daher kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn Patienten während der Behandlung mit Melatonin aufhören zu rauchen oder mit dem Rauchen beginnen.
• -Prostaglandin-Synthesehemmer (NSAR) wie Acetylsalicylsäure und Ibuprofen, können, wenn sieabends angewendet werden, den endogenen Melatoninspiegel in der frühen Nacht um bis zu 75 %unterdrücken. Wenn möglich, sollte die Anwendung von NSAR am Abend vermieden werden.
• +Prostaglandin-Synthesehemmer (NSAR) wie Acetylsalicylsäure und Ibuprofen, können, wenn sie abends angewendet werden, den endogenen Melatoninspiegel in der frühen Nacht um bis zu 75 % unterdrücken. Wenn möglich, sollte die Anwendung von NSAR am Abend vermieden werden.
• -Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe „Präklinische Daten“). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Melatonin während der Schwangerschaftvermieden werden.
• +Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe „Präklinische Daten“). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Melatonin während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Endogenes Melatonin wurde in der menschlichen Muttermilch nachgewiesen. Daher wird exogenes Melatonin wahrscheinlich in die menschliche Milch ausgeschieden. Tierexperimentelle Daten ergabenHinweise darauf, dass Melatonin über die Plazenta oder die Muttermilch auf den Fötus bzw. dasgestillte Kind übergeht. Die Wirkung von Melatonin auf Neugeborene/gestillte Kinder ist nichtbekannt.
• +Endogenes Melatonin wurde in der menschlichen Muttermilch nachgewiesen. Daher wird exogenes Melatonin wahrscheinlich in die menschliche Milch ausgeschieden. Tierexperimentelle Daten ergaben Hinweise darauf, dass Melatonin über die Plazenta oder die Muttermilch auf den Fötus bzw. das gestillte Kind übergeht. Die Wirkung von Melatonin auf Neugeborene/gestillte Kinder ist nicht bekannt.
• -Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Melatonin verzichtet werden soll/die Behandlung mit Melatonin zu unterbrechenist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für dieFrau berücksichtigt werden.
• +Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Melatonin verzichtet werden soll/die Behandlung mit Melatonin zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• -In Studien an adulten und juvenilen Tieren hatte Melatonin keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität(siehe „Präklinische Daten“).
• +In Studien an adulten und juvenilen Tieren hatte Melatonin keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe „Präklinische Daten“).
• -Melatonin kann Schläfrigkeit hervorrufen, so dass das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden ist,wenn die Auswirkungen der Schläfrigkeit eine Gefahr für die Sicherheit darstellen könnten.
• +Melatonin kann Schläfrigkeit hervorrufen, so dass das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden ist, wenn die Auswirkungen der Schläfrigkeit eine Gefahr für die Sicherheit darstellen könnten.
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Slenyto in klinischen Studien waren Somnolenz,Erschöpfung, Stimmungsschwankungen, Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Aggressivität undmorgendliche Müdigkeit bei 1:100–1:10 Kindern.
• +Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Slenyto in klinischen Studien waren Somnolenz, Erschöpfung, Stimmungsschwankungen, Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Aggressivität und morgendliche Müdigkeit bei 1:100–1:10 Kindern.
• -Unerwünschte Reaktionen werden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorieaufgelistet. Häufigkeitskategorien sind nach folgender Konvention definiert: Sehr häufig (≥ 1/10);häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1‘000, < 1/100); selten (≥ 1/10‘000, < 1/1‘000); sehr selten(< 1/10‘000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Unerwünschte Reaktionen werden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgelistet. Häufigkeitskategorien sind nach folgender Konvention definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1‘000, < 1/100); selten (≥ 1/10‘000, < 1/1‘000); sehr selten (< 1/10‘000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendemSchweregrad angegeben.
• +Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Häufig: Somnolenz, Kopfschmerzen, plötzlicheSchlafattacken
• +Häufig: Somnolenz, Kopfschmerzen, plötzliche Schlafattacken
• -Die folgenden Nebenwirkungen (Häufigkeit nicht bekannt) wurden bei Off-Label-Use derDarreichungsform für Erwachsene (2 mg Melatonin-Retardtabletten) berichtet: Epilepsie,Sehstörungen, Dyspnoe, Epistaxis, Obstipation, verminderter Appetit, Schwellung des Gesichts,Hautläsion, anormales Gefühl, anormales Verhalten und Neutropenie.
• +Die folgenden Nebenwirkungen (Häufigkeit nicht bekannt) wurden bei Off-Label-Use der Darreichungsform für Erwachsene (2 mg Melatonin-Retardtabletten) berichtet: Epilepsie, Sehstörungen, Dyspnoe, Epistaxis, Obstipation, verminderter Appetit, Schwellung des Gesichts, Hautläsion, anormales Gefühl, anormales Verhalten und Neutropenie.
• -Für den Fall einer Überdosierung ist Schläfrigkeit zu erwarten. Die Clearance des Wirkstoffs wirdinnerhalb von 12 Stunden nach der Einnahme erwartet.
• +Für den Fall einer Überdosierung ist Schläfrigkeit zu erwarten. Die Clearance des Wirkstoffs wird innerhalb von 12 Stunden nach der Einnahme erwartet.
• -Es ist keine besondere Behandlungerforderlich.
• +Es ist keine besondere Behandlung erforderlich.
• -Es wird angenommen, dass die Aktivität von Melatonin an den Melatoninrezeptoren (MT1, MT2 undMT3) zu seinen schlaffördernden Eigenschaften beiträgt, da diese Rezeptoren (hauptsächlich MT1 undMT2) an der Regulation des zirkadianen Rhythmus und der Schlafregulation beteiligt sind.
• +Es wird angenommen, dass die Aktivität von Melatonin an den Melatoninrezeptoren (MT1, MT2 und MT3) zu seinen schlaffördernden Eigenschaften beiträgt, da diese Rezeptoren (hauptsächlich MT1 und MT2) an der Regulation des zirkadianen Rhythmus und der Schlafregulation beteiligt sind.
• -Klinische Wirksamkeitund Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen
• +Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie beiKindern mit ASS und neurologischen Entwicklungsstörungen, die durch das Smith-Magenis-Syndromhervorgerufen wurden, und die keine Verbesserung nach der Anwendung vonschlafverhaltenstherapeutischen Standardmassnahmen zeigten, untersucht. Die Behandlung wurde biszu zwei Jahre lang durchgeführt.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie bei Kindern mit ASS und neurologischen Entwicklungsstörungen, die durch das Smith-Magenis-Syndrom hervorgerufen wurden, und die keine Verbesserung nach der Anwendung von schlafverhaltenstherapeutischen Standardmassnahmen zeigten, untersucht. Die Behandlung wurde bis zu zwei Jahre lang durchgeführt.
• -Die Studie umfasst 5 Perioden: 1) Vorstudien-Periode (4 Wochen), 2) Baseline Single-Blind-Placebo-Periode (2 Wochen), 3) randomisierte placebokontrollierte Behandlungsperiode (13 Wochen), 4)Open-Label-Behandlungsperiode (91 Wochen) und 5) Single-Blind-Run-Out-Periode (2 WochenPlacebo).
• +Die Studie umfasst 5 Perioden: 1) Vorstudien-Periode (4 Wochen), 2) Baseline Single-Blind-Placebo-Periode (2 Wochen), 3) randomisierte placebokontrollierte Behandlungsperiode (13 Wochen), 4) Open-Label-Behandlungsperiode (91 Wochen) und 5) Single-Blind-Run-Out-Periode (2 Wochen Placebo).
• -Insgesamt 125 Kinder (2–17.0 Jahre alt, mittleres Alter 8.7 +/- 4.15; 96.8 % ASS, 3.2 % Smith-Magenis-Syndrom [SMS]), deren Schlaf sich durch Interventionen zum Schlafverhalten allein nichtverbessert hat, wurden randomisiert. Es liegen Ergebnisse über einen Zeitraum von 112 Wochen vor.28.8 % der Patienten wurden vor Studienbeginn mit ADHS diagnostiziert und 77 % hatten zuStudienbeginn einen abnormen SDQ-Hyperaktivitäts-/Aufmerksamkeitswert (≥ 7).
• +Insgesamt 125 Kinder (2–17.0 Jahre alt, mittleres Alter 8.7 +/- 4.15; 96.8 % ASS, 3.2 % Smith-Magenis-Syndrom [SMS]), deren Schlaf sich durch Interventionen zum Schlafverhalten allein nicht verbessert hat, wurden randomisiert. Es liegen Ergebnisse über einen Zeitraum von 112 Wochen vor. 28.8 % der Patienten wurden vor Studienbeginn mit ADHS diagnostiziert und 77 % hatten zu Studienbeginn einen abnormen SDQ-Hyperaktivitäts-/Aufmerksamkeitswert (≥ 7).
• -Die Studie erreichte den primären Endpunkt und zeigte gegenüber Baseline nach 13 WochenDoppelblindbehandlung statistisch signifikante Wirkungen von Slenyto 2 mg/5 mg im Vergleich zuPlacebo hinsichtlich Veränderung der mittleren Gesamtschlafzeit (total sleep time, TST), die mithilfedes Schlaftagebuchs (Sleep and Nap Diary, SND) berechnet wurde. Zu Beginn betrug diedurchschnittliche TST 457.2 Minuten in der Slenyto-Gruppe und 459.9 Minuten in der Placebogruppe.Nach 13 Wochen Doppelblindbehandlung schliefen die Teilnehmer unter Slenyto nachtsdurchschnittlich 57.5 Minuten länger im Vergleich zu 9.14 Minuten unter Placebo. Die adjustiertemittlere Differenz zwischen Slenyto- und Placebo-Behandlung betrug 33.11 Minuten in der Populationaller randomisierten Patienten (Allrandomised Set); Multiple Imputation (MI) (p = 0.026).
• +Die Studie erreichte den primären Endpunkt und zeigte gegenüber Baseline nach 13 Wochen Doppelblindbehandlung statistisch signifikante Wirkungen von Slenyto 2 mg/5 mg im Vergleich zu Placebo hinsichtlich Veränderung der mittleren Gesamtschlafzeit (total sleep time, TST), die mithilfe des Schlaftagebuchs (Sleep and Nap Diary, SND) berechnet wurde. Zu Beginn betrug die durchschnittliche TST 457.2 Minuten in der Slenyto-Gruppe und 459.9 Minuten in der Placebogruppe. Nach 13 Wochen Doppelblindbehandlung schliefen die Teilnehmer unter Slenyto nachts durchschnittlich 57.5 Minuten länger im Vergleich zu 9.14 Minuten unter Placebo. Die adjustierte mittlere Differenz zwischen Slenyto- und Placebo-Behandlung betrug 33.11 Minuten in der Population aller randomisierten Patienten (Allrandomised Set); Multiple Imputation (MI) (p = 0.026).
• -Zu Beginn betrug die mittlere Schlaf-Latenzzeit (SL) 95.2 Minuten in der Slenyto- und 98.8 Minutenin der Placebogruppe. Am Ende der 13-wöchigen Behandlungszeit schliefen die Kinder unter Slenytodurchschnittlich 39.6 Minuten und unter Placebo 12.5 Minuten schneller ein (adjustierte mittlereDifferenz zwischen den Gruppen -25.31 Minuten in der Population aller randomisierten Patienten; MI(p = 0.012)), ohne eine frühere Aufwachzeit zu verursachen. Der Anteil der Patienten mit klinischrelevantem Ansprechen im Hinblick auf die TST (Zunahme von 45 Minuten gegenüber demAusgangswert) und/oder die SL (Abnahme von 15 Minuten gegenüber dem Ausgangswert) war unterSlenyto signifikant höher als unter Placebo (68.9 % gegenüber 39.3 %; p = 0.001).
• +Zu Beginn betrug die mittlere Schlaf-Latenzzeit (SL) 95.2 Minuten in der Slenyto- und 98.8 Minuten in der Placebogruppe. Am Ende der 13-wöchigen Behandlungszeit schliefen die Kinder unter Slenyto durchschnittlich 39.6 Minuten und unter Placebo 12.5 Minuten schneller ein (adjustierte mittlere Differenz zwischen den Gruppen -25.31 Minuten in der Population aller randomisierten Patienten; MI (p = 0.012)), ohne eine frühere Aufwachzeit zu verursachen. Der Anteil der Patienten mit klinisch relevantem Ansprechen im Hinblick auf die TST (Zunahme von 45 Minuten gegenüber dem Ausgangswert) und/oder die SL (Abnahme von 15 Minuten gegenüber dem Ausgangswert) war unter Slenyto signifikant höher als unter Placebo (68.9 % gegenüber 39.3 %; p = 0.001).
• -Neben der Verkürzung der SL wurde ein Anstieg der längsten Schlafepisode (LSE) = ununterbrocheneSchlafdauer im Vergleich zu Placebo beobachtet. Am Ende der 13-wöchigen Doppelblindphase stiegdie durchschnittliche LSE in der mit Slenyto behandelten Gruppe um durchschnittlich 77.93 Minuten,im Vergleich zu 25.45 Minuten in der mit Placebo behandelten Gruppe. Die adjustierten geschätztenBehandlungsunterschiede betrugen 43.20 Minuten in der Population aller randomisierten Patienten(MI, p = 0.039). Die Aufwachzeit war unverändert; nach 13 Wochen verzögerte sich die Aufwachzeitder Patienten mit Slenyto im Vergleich zur Placebobehandlung geringfügig um 0.09 Stunden (0.215)(5.4 Minuten).
• +Neben der Verkürzung der SL wurde ein Anstieg der längsten Schlafepisode (LSE) = ununterbrochene Schlafdauer im Vergleich zu Placebo beobachtet. Am Ende der 13-wöchigen Doppelblindphase stieg die durchschnittliche LSE in der mit Slenyto behandelten Gruppe um durchschnittlich 77.93 Minuten, im Vergleich zu 25.45 Minuten in der mit Placebo behandelten Gruppe. Die adjustierten geschätzten Behandlungsunterschiede betrugen 43.20 Minuten in der Population aller randomisierten Patienten (MI, p = 0.039). Die Aufwachzeit war unverändert; nach 13 Wochen verzögerte sich die Aufwachzeit der Patienten mit Slenyto im Vergleich zur Placebobehandlung geringfügig um 0.09 Stunden (0.215) (5.4 Minuten).
• -Die Behandlung mit Slenyto 2 mg/5 mg führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikantenVerbesserung des externalisierenden Verhaltens des Kindes (Hyperaktivität/Aufmerksamkeit+Verhaltensscores) nach 13 Wochen Doppelblindbehandlung (p = 0.021), die durch den Strength andDifficultiesQuestionnaire (SDQ) bewertet wurde. Für den SDQ-Gesamt-Score nach 13 WochenDoppelblindbehandlung gab es einen Trend zugunsten von Slenyto (p = 0.077). Für das sozialeFunktionieren (CGAS) waren die Unterschiede zwischen Slenyto und Placebo gering und statistischnicht signifikant (Tabelle 1).
• +Die Behandlung mit Slenyto 2 mg/5 mg führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung des externalisierenden Verhaltens des Kindes (Hyperaktivität / Aufmerksamkeit+Verhaltensscores) nach 13 Wochen Doppelblindbehandlung (p = 0.021), die durch den Strength and Difficulties Questionnaire (SDQ) bewertet wurde. Für den SDQ-Gesamt-Score nach 13 Wochen Doppelblindbehandlung gab es einen Trend zugunsten von Slenyto (p = 0.077). Für das soziale Funktionieren (CGAS) waren die Unterschiede zwischen Slenyto und Placebo gering und statistisch nicht signifikant (Tabelle 1).
• - gsmittel (SF)[95 % z(SF)
• + gsmittel (SF) [95 % z (SF)
• -ExternalisierendeVer Slenyto -0.70 (0.244) -0.83 (0.355) -1.54; -0.13 0.021
• -haltensweisen [-1.19; -0.22]
• +Externalisierende Slenyto -0.70 (0.244) -0.83 (0.355) -1.54; -0.13 0.021
• +Verhaltensweisen [-1.19; -0.22]
• -Die Behandlungseffekte auf die Schlafvariablen waren mit einem verbesserten Wohlbefinden derEltern verbunden. Es gab eine signifikante Verbesserung mit Slenyto gegenüber Placebo imComposite Sleep Disturbance Index (CSDI) – bewertete Elternzufriedenheit im Kinderschlafmuster(p = 0.005) und im Wohlbefinden der Pflegekräfte, bewertet mithilfe von WHO-5 nach 13 WochenDoppelblindbehandlung (p = 0.01) (Tabelle 2).
• +Die Behandlungseffekte auf die Schlafvariablen waren mit einem verbesserten Wohlbefinden der Eltern verbunden. Es gab eine signifikante Verbesserung mit Slenyto gegenüber Placebo im Composite Sleep Disturbance Index (CSDI) – bewertete Elternzufriedenheit im Kinderschlafmuster (p = 0.005) und im Wohlbefinden der Pflegekräfte, bewertet mithilfe von WHO-5 nach 13 Wochen Doppelblindbehandlung (p = 0.01) (Tabelle 2).
• - gsmittel (SF)[95 % z(SF)
• + gsmittel (SF) [95 % z (SF)
• -Die Patienten (51 aus der Slenyto-Gruppe und 44 aus der Placebo-Gruppe, Durchschnittsalter 9 ± 4.24Jahre, Spanne 2-17.0 Jahre) erhielten Slenyto 2 mg/5 mg Open-Label entsprechend der Dosis am Endeder Doppelblindphase für 91 Wochen mit optionaler Dosisanpassung auf 2, 5 oder 10 mg/Tag nachden ersten 13 Wochen der Followup-Periode. 74 Patienten absolvierten 104 Behandlungswochen, 39absolvierten 2 Jahre und 35 absolvierten 21 Monate Slenyto-Behandlung. Die in der Doppelblindphasebeobachteten Verbesserungen der Gesamtschlafzeit (TST), der Schlaflatenz (SL) und der Dauer desununterbrochenen Schlafs (LSE; längste Schlafepisode) wurden während der 39-wöchigenNachbeobachtungszeit beibehalten.
• +Die Patienten (51 aus der Slenyto-Gruppe und 44 aus der Placebo-Gruppe, Durchschnittsalter 9 ± 4.24 Jahre, Spanne 2-17.0 Jahre) erhielten Slenyto 2 mg/5 mg Open-Label entsprechend der Dosis am Ende der Doppelblindphase für 91 Wochen mit optionaler Dosisanpassung auf 2, 5 oder 10 mg/Tag nach den ersten 13 Wochen der Followup-Periode. 74 Patienten absolvierten 104 Behandlungswochen, 39 absolvierten 2 Jahre und 35 absolvierten 21 Monate Slenyto-Behandlung. Die in der Doppelblindphase beobachteten Verbesserungen der Gesamtschlafzeit (TST), der Schlaflatenz (SL) und der Dauer des ununterbrochenen Schlafs (LSE; längste Schlafepisode) wurden während der 39-wöchigen Nachbeobachtungszeit beibehalten.
• -Zwei Wochen nach Umstellung auf Placebo wurde eine deskriptive Verringerung in den meistenParametern beobachtet, die Werte waren jedoch noch erheblich besser als die Baseline-Werte ohneAnzeichen von Rebound-Effekten.
• +Zwei Wochen nach Umstellung auf Placebo wurde eine deskriptive Verringerung in den meisten Parametern beobachtet, die Werte waren jedoch noch erheblich besser als die Baseline-Werte ohne Anzeichen von Rebound-Effekten.
• -Im Rahmen einer vierwöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 105 Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren mit ADHS und chronischer Einschlaf-Insomnie, die keine ADHS-Medikamente erhielten oder keiner Verhaltenstherapie unterzogen wurden (van der Heijden KB et al. 2007), wurde die Melatonin-Behandlung untersucht. In dieser Studie wurden Melatonin-Ergänzungsmittel mit sofortiger Freisetzung vier Wochen lang mit einer Dosis von 3 mg bzw. 6 mg verabreicht. Durch die Melatonin-Behandlung verbesserte sich der zirkadiane Rhythmus des Schlaf-Wach-Zyklus und verkürzte sich die Schlaflatenz bei Kindern mit ADHS und chronischer Einschlaf-Insomnie. Die durchschnittliche Schlaflatenz verringerte sich in der Melatonin-Gruppe um 21.3 Minuten und erhöhte sich in der Placebo-Gruppe um 3 Minuten.Die gesamte Schlafdauer verbesserte sich in der Melatonin-Gruppe um 19.8 Minuten und nahm in der Placebo-Gruppe um 13.6 Minuten ab. Melatonin mit sofortiger Freisetzung wies keine Wirkung auf Problemverhalten, kognitive Leistung oder Lebensqualität auf.
• +Im Rahmen einer vierwöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 105 Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren mit ADHS und chronischer Einschlaf-Insomnie, die keine ADHS-Medikamente erhielten oder keiner Verhaltenstherapie unterzogen wurden (van der Heijden KB et al. 2007), wurde die Melatonin-Behandlung untersucht. In dieser Studie wurden Melatonin-Ergänzungsmittel mit sofortiger Freisetzung vier Wochen lang mit einer Dosis von 3 mg bzw. 6 mg verabreicht. Durch die Melatonin-Behandlung verbesserte sich der zirkadiane Rhythmus des Schlaf-Wach-Zyklus und verkürzte sich die Schlaflatenz bei Kindern mit ADHS und chronischer Einschlaf-Insomnie. Die durchschnittliche Schlaflatenz verringerte sich in der Melatonin-Gruppe um 21.3 Minuten und erhöhte sich in der Placebo-Gruppe um 3 Minuten. Die gesamte Schlafdauer verbesserte sich in der Melatonin-Gruppe um 19.8 Minuten und nahm in der Placebo-Gruppe um 13.6 Minuten ab. Melatonin mit sofortiger Freisetzung wies keine Wirkung auf Problemverhalten, kognitive Leistung oder Lebensqualität auf.
• -In einer pädiatrischen Population mit 16 Kindern und Jugendlichen im Alter von 7–15 Jahren mit ASSdie unter Schlafstörungen litten, erreichten die Melatoninkonzentrationen nach Gabe von Slenyto 2 mg(2 x 1 mg Mini-Tabletten) nach einem standardisierten Frühstück, innerhalb von 2 Stunden nach derEinnahme ihren Höhepunkt und blieben danach über 6 Stunden erhöht mit einem Cmax (SD) von410 pg/ml (210) im Speichel.
• +In einer pädiatrischen Population mit 16 Kindern und Jugendlichen im Alter von 7–15 Jahren mit ASS die unter Schlafstörungen litten, erreichten die Melatoninkonzentrationen nach Gabe von Slenyto 2 mg (2 x 1 mg Mini-Tabletten) nach einem standardisierten Frühstück, innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme ihren Höhepunkt und blieben danach über 6 Stunden erhöht mit einem Cmax (SD) von 410 pg/ml (210) im Speichel.
• -Bei Erwachsenen erreichten nach Gabe von Slenyto 5 mg (1 x 5 mg Mini-Tablette) im Anschluss aneine Mahlzeit die Melatoninkonzentrationen innerhalb von 3 Stunden nach der Einnahme ihrenHöhepunkt; Cmax (SD) betrug 3.57 ng/ml (3.64) im Plasma. Im Nüchtern-Zustand war Cmax niedriger(1.73 ng/ml) und tmax war früher (innerhalb von 2 Stunden) mit einem geringen Effekt auf AUC-∞, derim Vergleich zum Nicht-Nüchtern-Zustand leicht reduziert war (-14 %).
• +Bei Erwachsenen erreichten nach Gabe von Slenyto 5 mg (1 x 5 mg Mini-Tablette) im Anschluss an eine Mahlzeit die Melatoninkonzentrationen innerhalb von 3 Stunden nach der Einnahme ihren Höhepunkt; Cmax (SD) betrug 3.57 ng/ml (3.64) im Plasma. Im Nüchtern-Zustand war Cmax niedriger (1.73 ng/ml) und tmax war früher (innerhalb von 2 Stunden) mit einem geringen Effekt auf AUC-∞, der im Vergleich zum Nicht-Nüchtern-Zustand leicht reduziert war (-14 %).
• -Die Absorption von oral eingenommenem Melatonin erfolgt bei Erwachsenen vollständig und kann beiälteren Menschen um bis zu 50 % herabgesetzt sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft imDosisbereich von 2–8 mg linear.
• +Die Absorption von oral eingenommenem Melatonin erfolgt bei Erwachsenen vollständig und kann bei älteren Menschen um bis zu 50 % herabgesetzt sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft im Dosisbereich von 2–8 mg linear.
• -Daten mit 2 mg Melatonin-Retardtabletten und Daten mit 1 mg und 5 mg Mini-Tabletten deutendarauf hin, dass es nach wiederholter Dosierung nicht zu einer Akkumulation von Melatonin kommt.Dieser Befund ist mit der kurzen Halbwertszeit von Melatonin beim Menschen vereinbar.
• +Daten mit 2 mg Melatonin-Retardtabletten und Daten mit 1 mg und 5 mg Mini-Tabletten deuten darauf hin, dass es nach wiederholter Dosierung nicht zu einer Akkumulation von Melatonin kommt. Dieser Befund ist mit der kurzen Halbwertszeit von Melatonin beim Menschen vereinbar.
• -Die Bioverfügbarkeit liegt in der Grössenordnung von 15 %. Esliegt ein signifikanter Firstpass-Effektmit einem geschätzten Firstpass-Metabolismus von 85 % vor.
• +Die Bioverfügbarkeit liegt in der Grössenordnung von 15 %. Es liegt ein signifikanter Firstpass-Effekt mit einem geschätzten Firstpass-Metabolismus von 85 % vor.
• -Melatonin unterliegt einem schnellen hepatischen Firstpass-Metabolismus und wird überwiegenddurch CYP1A-Enzyme und möglicherweise CYP2C19 des Cytochrom-P450-Systems mit einerEliminationshalbwertszeit von ca. 40 Minuten metabolisiert. Bei präpubertären Kindern undJugendlichen wird Melatonin schneller metabolisiert als bei Erwachsenen. Insgesamt nimmt dieMelatonin-Metabolisierung mit zunehmendem Alter ab, wobei die präpubertäre und pubertäreMetabolisierung schneller abläuft als im späteren Alter. Der Hauptmetabolit ist 6-Sulfatoxymelatonin(6-SMT), das inaktiv ist. Der Ort der Biotransformation ist die Leber. Die Ausscheidung desMetaboliten ist innerhalb von 12 Stunden nach der Einnahme abgeschlossen.
• +Melatonin unterliegt einem schnellen hepatischen Firstpass-Metabolismus und wird überwiegend durch CYP1A-Enzyme und möglicherweise CYP2C19 des Cytochrom-P450-Systems mit einer Eliminationshalbwertszeit von ca. 40 Minuten metabolisiert. Bei präpubertären Kindern und Jugendlichen wird Melatonin schneller metabolisiert als bei Erwachsenen. Insgesamt nimmt die Melatonin-Metabolisierung mit zunehmendem Alter ab, wobei die präpubertäre und pubertäre Metabolisierung schneller abläuft als im späteren Alter. Der Hauptmetabolit ist 6-Sulfatoxymelatonin (6-SMT), das inaktiv ist. Der Ort der Biotransformation ist die Leber. Die Ausscheidung des Metaboliten ist innerhalb von 12 Stunden nach der Einnahme abgeschlossen.
• -Die terminale Halbwertszeit (t½) beträgt 3.5–4 Stunden. Zwei leberabhängige Stoffwechselwegemachen etwa 90 % der Melatonin-Metabolisierung aus. Der vorherrschende Stoffwechselweg ist dieHydroxylierung an C6 über das hepatische Mikrosom P-450-System zu 6-Hydroxymelatonin. Derzweite, weniger bedeutsame Weg ist die 5-Demethylierung zu einem physiologischen Melatonin-Präkursor, N-Acetylserotonin. Sowohl 6-Hydroxymelatonin als auch N-Acetylserotonin werdenanschliessend mit Sulfat und Glucuronsäure konjugiert und im Urin als entsprechende 6-Sulfatoxy- und6-Glucuronid-Derivate ausgeschieden.
• +Die terminale Halbwertszeit (t½) beträgt 3.5–4 Stunden. Zwei leberabhängige Stoffwechselwege machen etwa 90 % der Melatonin-Metabolisierung aus. Der vorherrschende Stoffwechselweg ist die Hydroxylierung an C6 über das hepatische Mikrosom P-450-System zu 6-Hydroxymelatonin. Der zweite, weniger bedeutsame Weg ist die 5-Demethylierung zu einem physiologischen Melatonin-Präkursor, N-Acetylserotonin. Sowohl 6-Hydroxymelatonin als auch N-Acetylserotonin werden anschliessend mit Sulfat und Glucuronsäure konjugiert und im Urin als entsprechende 6-Sulfatoxy- und 6-Glucuronid-Derivate ausgeschieden.
• -Die Elimination erfolgt durch die Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren, wobei 89 % alsSulfat- und Glucuronid-Konjugate von 6-Hydroxymelatonin (über 80 % als 6-Sulfatoxymelatonin)und 2 % als Melatonin (unveränderter Wirkstoff) ausgeschieden werden.
• +Die Elimination erfolgt durch die Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren, wobei 89 % als Sulfat- und Glucuronid-Konjugate von 6-Hydroxymelatonin (über 80 % als 6-Sulfatoxymelatonin) und 2 % als Melatonin (unveränderter Wirkstoff) ausgeschieden werden.
• -Ein 3-4-facher Anstieg von Cmax ist bei Frauen im Vergleich zu Männern zu beobachten. Eine fünffache Variabilität von Cmax zwischen verschiedenen Mitgliedern des gleichen Geschlechts wurdeebenfalls beobachtet. Allerdings wurden trotz der Unterschiede bei den Blutspiegeln keineUnterschiede in der Pharmakodynamik zwischen Männern und Frauen festgestellt.
• +Ein 3-4-facher Anstieg von Cmax ist bei Frauen im Vergleich zu Männern zu beobachten. Eine fünffache Variabilität von Cmax zwischen verschiedenen Mitgliedern des gleichen Geschlechts wurde ebenfalls beobachtet. Allerdings wurden trotz der Unterschiede bei den Blutspiegeln keine Unterschiede in der Pharmakodynamik zwischen Männern und Frauen festgestellt.
• -Die Leber ist der primäre Ort der Melatonin-Metabolisierung. Daher führt eine Einschränkung derLeberfunktion zu höheren endogenen Melatoninspiegeln.
• +Die Leber ist der primäre Ort der Melatonin-Metabolisierung. Daher führt eine Einschränkung der Leberfunktion zu höheren endogenen Melatoninspiegeln.
• -Die Patienten hatten eine signifikant verringerte Gesamtexkretion von 6-Sulfatoxymelatonin imVergleich zu Kontrollgruppen.
• +Die Patienten hatten eine signifikant verringerte Gesamtexkretion von 6-Sulfatoxymelatonin im Vergleich zu Kontrollgruppen.
• -Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Melatonin bei Kindern und Jugendlichen mitLeberfunktionsstörungen vor. Die veröffentlichten Daten zeigen deutlich erhöhte endogeneMelatoninwerte während des Tages aufgrund einer verminderten Clearance bei Patienten mitLeberfunktionsstörungen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Melatonin bei Kindern und Jugendlichen mit Leberfunktionsstörungen vor. Die veröffentlichten Daten zeigen deutlich erhöhte endogene Melatoninwerte während des Tages aufgrund einer verminderten Clearance bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Melatonin bei Kindern und Jugendlichen mitNierenfunktionsstörung vor (siehe „Dosierung/Anwendung“). Da Melatonin jedoch hauptsächlich durchVerstoffwechselung in der Leber ausgeschieden wird und der Metabolit 6-SMT inaktiv ist, ist nicht zuerwarten, dass eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion einen Einfluss auf die Clearance vonMelatonin hat.
• +Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Melatonin bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung vor (siehe „Dosierung/Anwendung“). Da Melatonin jedoch hauptsächlich durch Verstoffwechselung in der Leber ausgeschieden wird und der Metabolit 6-SMT inaktiv ist, ist nicht zu erwarten, dass eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion einen Einfluss auf die Clearance von Melatonin hat.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholterGabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential,lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Eine geringe Auswirkung auf das postnatale Wachstum und die Lebensfähigkeit wurde bei Ratten nurin sehr hohen Dosen gefunden, die etwa 2000 mg/Tag beim Menschen entsprachen.
• +Eine geringe Auswirkung auf das postnatale Wachstum und die Lebensfähigkeit wurde bei Ratten nur in sehr hohen Dosen gefunden, die etwa 2000 mg/Tag beim Menschen entsprachen.