• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension: Durchstechflasche zu 100 mg.
• -·Myelodysplastisches Syndrom mit intermediärem oder hohem Risiko gemäss International Prognostic Scoring System (IPSS) vom Typ refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (RCMD) oder refraktäre Anämie mit 5−19% Knochenmarksblasten (RAEB I und II)
• -·Chronisch myelomonozytäre Leukämie
• -·Akute myeloische Leukämie (AML) mit 20−30% Knochenmarksblasten und Mehrlinien-Dysplasie (gemäss Klassifikation der World Health Organisation (WHO) 2008)
• -·Akute myeloische Leukämie (AML) mit >30% Knochenmarksblasten, gemäss Klassifikation der WHO, bei älteren Patienten, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen.
• +-Myelodysplastisches Syndrom mit intermediärem oder hohem Risiko gemäss International Prognostic Scoring System (IPSS) vom Typ refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (RCMD) oder refraktäre Anämie mit 5−19% Knochenmarksblasten (RAEB I und II)
• +-Chronisch myelomonozytäre Leukämie
• +-Akute myeloische Leukämie (AML) mit 20−30% Knochenmarksblasten und Mehrlinien-Dysplasie (gemäss Klassifikation der World Health Organisation (WHO) 2008)
• +-Akute myeloische Leukämie (AML) mit >30% Knochenmarksblasten, gemäss Klassifikation der WHO, bei älteren Patienten, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen.
• -Azacitidin Sandoz wird nach Rekonstitution zur Injektionssuspension subkutan injiziert. Zubereitung und Verabreichung der Injektionssuspension: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung». Die Patienten sollten gegen Übelkeit und Erbrechen vorbehandelt sein.
• +Azacitidin Sandoz wird nach Rekonstitution zur Injektionssuspension subkutan injiziert. Zubereitung und Verabreichung der Injektionssuspension: siehe "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" . Die Patienten sollten gegen Übelkeit und Erbrechen vorbehandelt sein.
• -Die Patienten sollten auf das Ansprechen der Blutwerte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Dosisreduktion oder eine zeitliche Verschiebung der Anwendung können erforderlich werden.
• +Die Patienten sollten auf das Ansprechen der Blutwerte überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Eine Dosisreduktion oder eine zeitliche Verschiebung der Anwendung können erforderlich werden.
• -Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung (Ausgangswert) eine Leukozytenzahl (WBC) von ≥3,0x 109/l, eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥1,5x 109/l und eine Thrombozytenzahl von ≥75,0x 109/l aufweisen, ist die Dosis ausgehend von den Nadirwerten des jeweiligen Behandlungszyklus wie folgt anzupassen:
• -Nadirwerte Dosis im nächsten Behandlungszyklus in %
• -ANC (x 109/l) Thrombozyten (x 109/l)
• -<0,5 <25,0 50%
• -0,5−1,5 25,0−50,0 67%
• ->1,5 >50,0 100%
• +Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung (Ausgangswert) eine Leukozytenzahl (WBC) von ≥3,0x 109/l, eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥1,5x 109/l und eine Thrombozytenzahl von ≥75,0x 109/l aufweisen, ist die Dosis ausgehend von den Nadirwerten des jeweiligen Behandlungszyklus wie folgt anzupassen:
• +Nadirwerte Dosis im nächsten Behandlungszyklus in %
• +ANC (x 109/l) Thrombozyten (x 109/l)
• +<0,5 <25,0 50%
• +0,5−1,5 25,0−50,0 67%
• +>1,5 >50,0 100%
• + 
• +
• -Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten, unabhängig von den hämatologischen Ausgangswerten, 75 mg/m2 Körperoberfläche, täglich über 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus).
• +Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten, unabhängig von den hämatologischen Ausgangswerten, 75 mg/m2 Körperoberfläche, täglich über 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus).
• -Die Patienten sind im Hinblick auf das hämatologische Ansprechen bzw. auf die hämatologische und renale Toxizität zu überwachen («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); möglicherweise muss, wie im Folgenden beschrieben, der Beginn des nächsten Zyklus verschoben bzw. die Dosis reduziert werden.
• +Die Patienten sind im Hinblick auf das hämatologische Ansprechen bzw. auf die hämatologische und renale Toxizität zu überwachen ( "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ); möglicherweise muss, wie im Folgenden beschrieben, der Beginn des nächsten Zyklus verschoben bzw. die Dosis reduziert werden.
• -Nadirwerte % Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung* eingetreten ist
• -ANC (x 109/l) Thrombozyten (x 109/l)
• -≤1,0 ≤50,0 50%
• ->1,5 >50,0 100%
• +Nadirwerte % Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14
• + Tagen keine Erholung* eingetreten ist
• +ANC (x 109/l) Thrombozyten (x 109/l)
• +≤1,0 ≤50,0 50%
• +>1,5 >50,0 100%
• + 
• +
• -Patienten, die verminderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d.h. Leukozytenzahl <3,0x 109/l oder ANC <1,5x 109/l oder Thrombozytenzahl <75,0x 109/l):
• +Patienten, die verminderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d.h. Leukozytenzahl <3,0x 109/l oder ANC <1,5x 109/l oder Thrombozytenzahl <75,0x 109/l):
• -Zelldichte im Knochenmark % Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eintritt
• - Erholung* ≤21 Tagen Erholung* >21 Tage
• -15−50% 100% 50%
• -<15% 100% 33%
• +Zelldichte im % Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14
• +Knochenmark Tagen keine Erholung eintritt
• + Erholung* ≤21 Tagen Erholung* >21 Tage
• +15−50% 100% 50%
• +<15% 100% 33%
• + 
• +
• -Falls eine Behandlung von Patienten mit Leberfunktionseinschränkung erforderlich ist, sollten Leberwerte engmaschig kontrolliert werden, um eine allfällige Dosisanpassung rechtzeitig vornehmen zu können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen siehe «Kontraindikationen».
• +Falls eine Behandlung von Patienten mit Leberfunktionseinschränkung erforderlich ist, sollten Leberwerte engmaschig kontrolliert werden, um eine allfällige Dosisanpassung rechtzeitig vornehmen zu können (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen siehe "Kontraindikationen" .
• -Azacitidin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden. Bei unerklärten Erhöhungen der Serumkreatinin- oder Blutharnstoff-Stickstoff-Werte (blood urea nitrogen; BUN) sollte mit der Einleitung des nächsten Behandlungszyklus so lange gewartet werden, bis die Werte wieder im Normal- oder Ausgangsbereich liegen. Die Dosis sollte im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden. Das Risiko von toxischen Reaktionen ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Azacitidin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden. Bei unerklärten Erhöhungen der Serumkreatinin- oder Blutharnstoff-Stickstoff-Werte (blood urea nitrogen; BUN) sollte mit der Einleitung des nächsten Behandlungszyklus so lange gewartet werden, bis die Werte wieder im Normal- oder Ausgangsbereich liegen. Die Dosis sollte im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden. Das Risiko von toxischen Reaktionen ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» aufgeführt, es können jedoch keine Dosierungsempfehlungen angegeben werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken "Unerwünschte Wirkungen" und "Eigenschaften/Wirkungen" aufgeführt, es können jedoch keine Dosierungsempfehlungen angegeben werden.
• -Unter der Behandlung mit Azacitidin kommt es zu Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie. Ein vollständiges Blutbild sollte nach Bedarf erstellt werden, mindestens aber vor jedem Behandlungszyklus, um das Ansprechen zu kontrollieren, eine mögliche Toxizität zu erfassen und eine allfällige Dosisanpassung vorzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Unter der Behandlung mit Azacitidin kommt es zu Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie. Ein vollständiges Blutbild sollte nach Bedarf erstellt werden, mindestens aber vor jedem Behandlungszyklus, um das Ansprechen zu kontrollieren, eine mögliche Toxizität zu erfassen und eine allfällige Dosisanpassung vorzunehmen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Erhöhte Serumkreatininwerte mit bis zu letal verlaufender Niereninsuffizienz wurden in seltenen Fällen bei intravenöser Verabreichung von Azacitidin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Bei 5 Patienten, die Azacitidin und Etoposid erhielten, wurde eine renale tubuläre Azidose berichtet (definiert als ein Abfall des Serumbikarbonats auf <20 mEq/l in Verbindung mit einem alkalischen Harn und einer Hypokaliämie). Bei Anstieg der Serumkreatininwerte bzw. Abfall des Serumbikarbonats <20 mEq/l, sollten der nächste Behandlungszyklus verschoben und die Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Erhöhte Serumkreatininwerte mit bis zu letal verlaufender Niereninsuffizienz wurden in seltenen Fällen bei intravenöser Verabreichung von Azacitidin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Bei 5 Patienten, die Azacitidin und Etoposid erhielten, wurde eine renale tubuläre Azidose berichtet (definiert als ein Abfall des Serumbikarbonats auf <20 mEq/l in Verbindung mit einem alkalischen Harn und einer Hypokaliämie). Bei Anstieg der Serumkreatininwerte bzw. Abfall des Serumbikarbonats <20 mEq/l, sollten der nächste Behandlungszyklus verschoben und die Dosis reduziert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Männern ist anzuraten, während der Behandlung und für mindestens 3 Monaten nach der letzten Dosis Azacitidin kein Kind zu zeugen und nur geschützten Sexualverkehr zu haben (siehe «Präklinische Daten»).
• +Männern ist anzuraten, während der Behandlung und für mindestens 3 Monaten nach der letzten Dosis Azacitidin kein Kind zu zeugen und nur geschützten Sexualverkehr zu haben (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Bei Patienten, die injizierbares Azacitidin erhalten, wurden Fälle von Differenzierungssyndrom (auch bekannt als Retinsäure-Syndrom) berichtet. Das Differenzierungssyndrom kann tödlich verlaufen. Zu den Symptomen und klinischen Befunden gehören Atemnot, Lungeninfiltrate, Fieber, Hautausschlag, Lungenödeme, periphere Ödeme, schnelle Gewichtszunahme, Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Beim ersten Auftreten von Symptomen oder Anzeichen, die auf ein Differenzierungssyndrom hindeuten, sollte eine Behandlung mit hochdosierten IV-Kortikosteroiden und eine hämodynamische Überwachung in Betracht gezogen werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit injizierbarem Azacitidin sollte bis zum Abklingen der Symptome in Erwägung gezogen werden; bei Wiederaufnahme der Behandlung ist Vorsicht geboten.
• +Bei Patienten, die injizierbares Azacitidin erhalten, wurden Fälle von Differenzierungssyndrom (auch bekannt als Retinsäure-Syndrom) berichtet. Das Differenzierungssyndrom kann tödlich verlaufen. Zu den Symptomen und klinischen Befunden gehören Atemnot, Lungeninfiltrate, Fieber, Hautausschlag, Lungenödeme, periphere Ödeme, schnelle Gewichtszunahme, Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Beim ersten Auftreten von Symptomen oder Anzeichen, die auf ein Differenzierungssyndrom hindeuten, sollte eine Behandlung mit hochdosierten IV-Kortikosteroiden und eine hämodynamische Überwachung in Betracht gezogen werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit injizierbarem Azacitidin sollte bis zum Abklingen der Symptome in Erwägung gezogen werden; bei Wiederaufnahme der Behandlung ist Vorsicht geboten.
• -Tierexperimentelle Untersuchungen haben für Azacitidin eine Reproduktionstoxizität (Embryotoxizität und Teratogenität) ergeben und Azacitidin ist karzinogen und mutagen (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Azacitidin bei Schwangeren vor. Azacitidin Sandoz darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Patientinnen im gebärfähigen Alter, die Azacitidin erhalten, sollen angewiesen werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und während sowie 6 Monate nach der letzten Dosis der Behandlung wirksame kontrazeptive Massnahmen ergreifen müssen. Wenn bei der Patientin unter der Anwendung von Azacitidin eine Schwangerschaft eintritt, ist eine Abschätzung der potenziellen Gefahr für den Fötus vorzunehmen.
• +Tierexperimentelle Untersuchungen haben für Azacitidin eine Reproduktionstoxizität (Embryotoxizität und Teratogenität) ergeben und Azacitidin ist karzinogen und mutagen (siehe "Präklinische Daten" ). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Azacitidin bei Schwangeren vor. Azacitidin Sandoz darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ). Patientinnen im gebärfähigen Alter, die Azacitidin erhalten, sollen angewiesen werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und während sowie 6 Monate nach der letzten Dosis der Behandlung wirksame kontrazeptive Massnahmen ergreifen müssen. Wenn bei der Patientin unter der Anwendung von Azacitidin eine Schwangerschaft eintritt, ist eine Abschätzung der potenziellen Gefahr für den Fötus vorzunehmen.
• -Ferner wurde über Fälle von erhöhten Serumkreatininwerten, Niereninsuffizienz mit tödlichem Ausgang und renaler tubulärer Azidose berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ferner wurde über Fälle von erhöhten Serumkreatininwerten, Niereninsuffizienz mit tödlichem Ausgang und renaler tubulärer Azidose berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Daten aus einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Erkrankung aufgenommen wurden, zeigten bei Patienten mit neu diagnostizierter AML unter Behandlung mit Azacitidin ein erhöhtes Auftreten kardialer Ereignisse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Untenstehend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, für die ein kausaler Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung nachvollziehbar festgestellt werden konnte. Nebenwirkungen mit subkutan verabreichtem Azacitidin, die in klinischen Studien in MDS und AML auftraten, sind nachfolgend aufgeführt. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb der entsprechenden Systemorganklassen und nach der in der klinischen Studie in MDS oder AML beobachteten grössten Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Daten aus einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Erkrankung aufgenommen wurden, zeigten bei Patienten mit neu diagnostizierter AML unter Behandlung mit Azacitidin ein erhöhtes Auftreten kardialer Ereignisse (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Untenstehend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, für die ein kausaler Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung nachvollziehbar festgestellt werden konnte. Nebenwirkungen mit subkutan verabreichtem Azacitidin, die in klinischen Studien in MDS und AML auftraten, sind nachfolgend aufgeführt. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb der entsprechenden Systemorganklassen und nach der in der klinischen Studie in MDS oder AML beobachteten grössten Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1000), "selten" (<1/1000, ≥1/10'000), "sehr selten" (<1/10'000).
• -Siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus».
• +Siehe Abschnitt "Wirkungsmechanismus" .
• -In einer offenen kontrollierten Studie wurden 191 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) über 1 Jahr mit Azacitidin 75 mg/m2 s.c. täglich während sieben Tagen alle vier Wochen vs. supportive Versorgung («Beobachtung») behandelt. MDS wurde gemäss der FAB-Nomenklatur unterteilt in refraktäre Anämie (RA), RA mit Ringsideroblasten (RARS), RA mit Blastenüberschuss (RAEB), RAEB in Transformation (RAEB-T) und chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMMoL). Patienten mit RA und RARS wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Erfordernis von Erythrozytenkonzentrattransfusionen; Thrombozytenzahl ≤50,0x 109/l; Erfordernis von Thrombozytentransfusionen oder Infektionen bei Neutropenie (ANC <1,0x 109/l). Die Patienten im Beobachtungsarm konnten unter folgenden Bedingungen mit Azacitidin behandelt werden: jederzeit bei Anstieg der Blasten im Knochenmark, nach Tag 113 bei vermehrtem Bedarf an Erythrozytentransfusionen oder bei Bedarf an Thrombozytentransfusionen, bei Infektion. Im primären Endpunkt Ansprechrate wurde ein Ansprechen von 16,9% bei Azacitidin vs. 0% im Beobachtungsarm gezeigt (p <0,0001). Die Mehrzahl der Patienten, die entweder ein komplettes oder partielles Ansprechen erreichten, wiesen zu Studienbeginn entweder 2 oder 3 Zelllinienabnormitäten (81%; 13/16) auf und hatten zu Studienbeginn eine erhöhte Zahl von Knochenmarkblasten oder waren transfusionsabhängig. Patienten, die auf Azacitidin ansprachen, zeigten einen Rückgang des Prozentsatzes der Knochenmarkblasten oder einen Anstieg der Thrombozytenzahl, der Hämoglobinwerte oder der Leukozytenzahl. Bei mehr als 90% der Patienten in Remission traten diese Veränderungen erstmals bis zum 5. Behandlungszyklus ein. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Progression zu AML signifikant verlängert werden konnte. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten von Azacitidin (20,1 vs 15,4 Monate).
• +In einer offenen kontrollierten Studie wurden 191 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) über 1 Jahr mit Azacitidin 75 mg/m2 s.c. täglich während sieben Tagen alle vier Wochen vs. supportive Versorgung ( "Beobachtung" ) behandelt. MDS wurde gemäss der FAB-Nomenklatur unterteilt in refraktäre Anämie (RA), RA mit Ringsideroblasten (RARS), RA mit Blastenüberschuss (RAEB), RAEB in Transformation (RAEB-T) und chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMMoL). Patienten mit RA und RARS wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Erfordernis von Erythrozytenkonzentrattransfusionen; Thrombozytenzahl ≤50,0x 109/l; Erfordernis von Thrombozytentransfusionen oder Infektionen bei Neutropenie (ANC <1,0x 109/l). Die Patienten im Beobachtungsarm konnten unter folgenden Bedingungen mit Azacitidin behandelt werden: jederzeit bei Anstieg der Blasten im Knochenmark, nach Tag 113 bei vermehrtem Bedarf an Erythrozytentransfusionen oder bei Bedarf an Thrombozytentransfusionen, bei Infektion. Im primären Endpunkt Ansprechrate wurde ein Ansprechen von 16,9% bei Azacitidin vs. 0% im Beobachtungsarm gezeigt (p <0,0001). Die Mehrzahl der Patienten, die entweder ein komplettes oder partielles Ansprechen erreichten, wiesen zu Studienbeginn entweder 2 oder 3 Zelllinienabnormitäten (81%; 13/16) auf und hatten zu Studienbeginn eine erhöhte Zahl von Knochenmarkblasten oder waren transfusionsabhängig. Patienten, die auf Azacitidin ansprachen, zeigten einen Rückgang des Prozentsatzes der Knochenmarkblasten oder einen Anstieg der Thrombozytenzahl, der Hämoglobinwerte oder der Leukozytenzahl. Bei mehr als 90% der Patienten in Remission traten diese Veränderungen erstmals bis zum 5. Behandlungszyklus ein. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Progression zu AML signifikant verlängert werden konnte. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten von Azacitidin (20,1 vs 15,4 Monate).
• -Azacitidin plus optimale unterstützende Massnahmen («best supportive care»; BSC) (n = 179) wurden mit konventionellen Therapien («conventional care regimens»; CCR) verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 105), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n = 49) oder einer Standard-Induktions-Chemotherapie plus BSC (n = 25). Die Patienten wurden vor der Randomisierung für eine der 3 CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den Azacitidin-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorselektierte Therapie. Azacitidin wurde subkutan in einer Dosierung von 75 mg/m2 täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (Zyklusintervall 28 Tage), über median 9 Zyklen (1−39) bzw. im Durchschnitt 10,2 Zyklen angewendet. Das mediane Alter betrug 69 Jahre (38−88 Jahre).
• +Azacitidin plus optimale unterstützende Massnahmen ( "best supportive care" ; BSC) (n = 179) wurden mit konventionellen Therapien ( "conventional care regimens" ; CCR) verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 105), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n = 49) oder einer Standard-Induktions-Chemotherapie plus BSC (n = 25). Die Patienten wurden vor der Randomisierung für eine der 3 CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den Azacitidin-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorselektierte Therapie. Azacitidin wurde subkutan in einer Dosierung von 75 mg/m2 täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (Zyklusintervall 28 Tage), über median 9 Zyklen (1−39) bzw. im Durchschnitt 10,2 Zyklen angewendet. Das mediane Alter betrug 69 Jahre (38−88 Jahre).
• -Azacitidin plus «best supportive care» (BSC) (n = 241) wurden mit CCR (n = 247) verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 45), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n = 158) oder einer Standard-Intensivchemotherapie plus BSC (n = 44). Die Patienten wurden vor der Randomisierung von ihrem Arzt für eine der drei «conventional care regimens» (CCR) ausgewählt. Patienten, die nicht in den Azacitidin-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorab ausgewählte Therapie. Azacitidin wurde in einer Dosierung von 75 mg/m2 SC täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus), über eine mediane Anzahl von 6 Zyklen (Spannbreite: 1 bis 28) verabreicht.
• +Azacitidin plus "best supportive care" (BSC) (n = 241) wurden mit CCR (n = 247) verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 45), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n = 158) oder einer Standard-Intensivchemotherapie plus BSC (n = 44). Die Patienten wurden vor der Randomisierung von ihrem Arzt für eine der drei "conventional care regimens" (CCR) ausgewählt. Patienten, die nicht in den Azacitidin-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorab ausgewählte Therapie. Azacitidin wurde in einer Dosierung von 75 mg/m2 SC täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus), über eine mediane Anzahl von 6 Zyklen (Spannbreite: 1 bis 28) verabreicht.
• -In der ITT-Analyse mit insgesamt 488 Patienten (241 Azacitidin und 247 CCR) führte die Behandlung mit Azacitidin zu einem medianen Überleben von 10,4 Monaten gegenüber 6,5 Monaten bei der Behandlung mit CCR. Dies entspricht einer klinisch relevanten Verbesserung von 3,8 Monaten, mit einem stratifizierten log-rank-Test p-Wert = für das Gesamtüberlegen von 0,1009 (two-sided). Die entsprechende Hazard-Ratio für den Therapieeffekt betrug 0,85 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,69; 1,03). Die Ein-Jahres-Überlebensraten betrugen 46,5% bei Patienten unter Azacitidin gegenüber 34,3% bei Patienten unter CCR.
• +In der ITT-Analyse mit insgesamt 488 Patienten (241 Azacitidin und 247 CCR) führte die Behandlung mit Azacitidin zu einem medianen Überleben von 10,4 Monaten gegenüber 6,5 Monaten bei der Behandlung mit CCR. Dies entspricht einer klinisch relevanten Verbesserung von 3,8 Monaten, mit einem stratifizierten log-rank-Test p-Wert = für das Gesamtüberlegen von 0,1009 (two-sided). Die entsprechende Hazard-Ratio für den Therapieeffekt betrug 0,85 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,69; 1,03). Die Ein-Jahres-Überlebensraten betrugen 46,5% bei Patienten unter Azacitidin gegenüber 34,3% bei Patienten unter CCR.
• -Das mediane Gesamtüberleben war länger in der mit Azacitidin behandelten Patientengruppe im Vergleich zu den Patienten, die optimale unterstützende Massnahmen (5,8 gegenüber 3,7 Monate; p = 0,0288) oder niedrig dosiertes Cytarabin (11,2 gegenüber 6,4 Monate; p = 0,4270) erhielten. Das Gesamtüberleben war ähnlich wie in der intensiv Chemotherapie-Gruppe (13,3 gegenüber 12,2 Monate; p = 0,5032).
• +Das mediane Gesamtüberleben war länger in der mit Azacitidin behandelten Patientengruppe im Vergleich zu den Patienten, die optimale unterstützende Massnahmen (5,8 gegenüber 3,7 Monate; p = 0,0288) oder niedrig dosiertes Cytarabin (11,2 gegenüber 6,4 Monate; p = 0,4270) erhielten. Das Gesamtüberleben war ähnlich wie in der intensiv Chemotherapie-Gruppe (13,3 gegenüber 12,2 Monate; p = 0,5032).
• -Bei der Studie AZA-JMML-001 handelte es sich um eine internationale, multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Aktivität von Azacitidin vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) bei insgesamt 28 pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Monat bis zu unter 18 Jahren; 71% männlich) mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Myelodysplastischem Syndrom (MDS). Die Patienten (MDS=10) wurden mit intravenösem Azacitidin 75mg/m² täglich an den Tagen 1 bis 7 eines 28-tägigen Therapiezyklus für mindestens 3 und maximal 6 Therapiezyklen behandelt. Das primäre Ziel der klinischen Studie war die Bewertung der Wirkung von Azacitidin auf die Ansprechrate bei Zyklus 3, Tag 28.
• -Die Aufnahme in den MDS-Studienarm wurde nach 10 MDS-Patienten aufgrund mangelnder Wirksamkeit abgebrochen.
• +Bei der Studie AZA-JMML-001 handelte es sich um eine internationale, multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Aktivität von Azacitidin vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) bei insgesamt 28 pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Monat bis zu unter 18 Jahren; 71% männlich) mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Myelodysplastischem Syndrom (MDS). Die Patienten (MDS=10) wurden mit intravenösem Azacitidin 75mg/m² täglich an den Tagen 1 bis 7 eines 28-tägigen Therapiezyklus für mindestens 3 und maximal 6 Therapiezyklen behandelt. Das primäre Ziel der klinischen Studie war die Bewertung der Wirkung von Azacitidin auf die Ansprechrate bei Zyklus 3, Tag 28.
• +Die Aufnahme in den MDS-Studienarm wurde nach 10 MDS-Patienten aufgrund mangelnder Wirksamkeit abgebrochen.
• -Azacitidin wird überwiegend in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden (etwa 90%). Die Ausscheidung erfolgt über glomeruläre Filtration. In den Faeces und im Speichel lassen sich nur Spuren nachweisen. Die Clearance beträgt 167 ± 49 l/h und die mittlere Halbwertszeit 0,69 ± 0,14 Stunden nach subkutaner Verabreichung.
• +Azacitidin wird überwiegend in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden (etwa 90%). Die Ausscheidung erfolgt über glomeruläre Filtration. In den Faeces und im Speichel lassen sich nur Spuren nachweisen. Die Clearance beträgt 167 ± 49 l/h und die mittlere Halbwertszeit 0,69 ± 0,14 Stunden nach subkutaner Verabreichung.
• -Bei Tieren, die mit Dosen behandelt wurden, die unterhalb der geplanten klinischen Dosis von 75 mg/m2 lagen, traten Toxizitäten – einschliesslich Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizitäten – auf.
• +Bei Tieren, die mit Dosen behandelt wurden, die unterhalb der geplanten klinischen Dosis von 75 mg/m2 lagen, traten Toxizitäten – einschliesslich Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizitäten – auf.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Bei Rekonstitution von Azacitidin Sandoz mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 60 Minuten bei 20°C bis 25°C und für 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nachgewiesen.
• +Bei Rekonstitution von Azacitidin Sandoz mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 60 Minuten bei 20°C bis 25°C und für 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nachgewiesen.
• -Das Pulver wird mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke suspendiert. Dazu ist das Suspensionsmittel langsam in die Durchstechflasche zu injizieren. Dann die Durchstechflasche kräftig schütteln bis eine einheitliche trübe Suspension entstanden ist. In der so zubereiteten Suspension sind 25 mg/ml Azacitidin enthalten. Da der Wirkstoff in Form einer Suspension vorliegt, sollen nach der Rekonstitution keine Filter, filterhaltigen Adaptoren, filterhaltigen Spikes oder filterhaltigen geschlossenen Systeme benutzt werden (beim Filtern der Suspension nach der Rekonstitution könnte der Wirkstoff entfernt werden).
• -Wegen des raschen Abbaus von Azacitidin in wässrigem Milieu muss die rekonstituierte Suspension dem Patienten innerhalb von 60 Minuten nach der Herstellung verabreicht werden. Ist eine Verzögerung bei der Verabreichung abzusehen, ist wie folgt vorzugehen: Bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2°C bis 8°C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 24 Stunden aufbewahrt werden. Bei Rekonstitution mit gekühltem (2°C bis 8°C) Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2°C bis 8°C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 30 Stunden aufbewahrt werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20°C−25°C annehmen dürfen.
• +Das Pulver wird mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke suspendiert. Dazu ist das Suspensionsmittel langsam in die Durchstechflasche zu injizieren. Dann die Durchstechflasche kräftig schütteln bis eine einheitliche trübe Suspension entstanden ist. In der so zubereiteten Suspension sind 25 mg/ml Azacitidin enthalten. Da der Wirkstoff in Form einer Suspension vorliegt, sollen nach der Rekonstitution keine Filter, filterhaltigen Adaptoren, filterhaltigen Spikes oder filterhaltigen geschlossenen Systeme benutzt werden (beim Filtern der Suspension nach der Rekonstitution könnte der Wirkstoff entfernt werden).
• +Wegen des raschen Abbaus von Azacitidin in wässrigem Milieu muss die rekonstituierte Suspension dem Patienten innerhalb von 60 Minuten nach der Herstellung verabreicht werden. Ist eine Verzögerung bei der Verabreichung abzusehen, ist wie folgt vorzugehen: Bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2°C bis 8°C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 24 Stunden aufbewahrt werden. Bei Rekonstitution mit gekühltem (2°C bis 8°C) Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2°C bis 8°C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 30 Stunden aufbewahrt werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20°C−25°C annehmen dürfen.
• -Die Injektionsstelle muss bei jeder Verabreichung gewechselt werden (Abstand von mindestens 2−3 cm zu einer alten Injektionsstelle). Die Injektion darf niemals in druckempfindliche, hämatomunterlaufene, gerötete oder verhärtete Hautareale erfolgen.
• +Die Injektionsstelle muss bei jeder Verabreichung gewechselt werden (Abstand von mindestens 2−3 cm zu einer alten Injektionsstelle). Die Injektion darf niemals in druckempfindliche, hämatomunterlaufene, gerötete oder verhärtete Hautareale erfolgen.