• + 
• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung i.v.
• +Durchstechflaschen zu 25 mg und 100 mg Bendamustinhydrochlorid.
• + 
• -Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom bei Patienten mit Progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit Rituximab oder einer Rituximab-enthaltenden Therapie. Es liegen keine klinischen Studien zur Behandlung eines Rezidivs nach 6 Monaten vor.
• +Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphombei Patienten mit Progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit Rituximab oder einer Rituximab-enthaltenden Therapie. Es liegen keine klinischen Studien zur Behandlung eines Rezidivs nach 6 Monaten vor.
• + 
• +
• -Zur intravenösen Infusion über 30-60 Minuten (siehe «Sonstige Hinweise»). Die Infusion muss unter Aufsicht eines Arztes mit entsprechender Qualifikation und Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika erfolgen.
• +Zur intravenösen Infusion über 30-60 Minuten (siehe "Sonstige Hinweise" ). Die Infusion muss unter Aufsicht eines Arztes mit entsprechender Qualifikation und Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika erfolgen.
• + 
• +
• -Die Dosierung beträgt 100 mg/m2 Körperoberfläche Bendamustin i.v. an den Tagen 1 und 2; Wiederholung alle 4 Wochen.
• +Die Dosierung beträgt 100 mg/m2Körperoberfläche Bendamustin i.v. an den Tagen 1 und 2; Wiederholung alle 4 Wochen.
• + 
• +
• -Die Dosierung beträgt 90 mg/m2 Körperoberfläche Bendamustin i.v. an den Tagen 1 und 2 plus 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1; Wiederholung alle 4 Wochen.
• +Die Dosierung beträgt 90 mg/m2Körperoberfläche Bendamustin i.v. an den Tagen 1 und 2 plus 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1; Wiederholung alle 4 Wochen.
• + 
• +
• -Die Dosierung beträgt 120 mg/m2 Körperoberfläche Bendamustin i.v. an den Tagen 1 und 2; Wiederholung alle 3 Wochen. Dosisreduktionen oder Dosisverzögerungen wurden bei 68% der Patienten berichtet (siehe «Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
• -Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Bei Patienten mit Knochenmarkdepression in der Vorgeschichte sollte die maximale Dosierung von 70 mg/m2 Körperoberfläche Bendamustin i.v. an den Tagen 1 und 2 nicht überschritten werden; Wiederholung alle 4 Wochen.
• -Die Behandlung soll aufgeschoben oder abgesetzt werden, wenn die Leukozyten und/oder die Thrombozyten auf Werte von ≤3'000/μl bzw. ≤75'000/μl abgefallen sind. Nach einem Anstieg der Leukozytenwerte auf ≥4'000/μl und der Thrombozyten auf ≥100'000/μl kann die Behandlung mit Bendamustin fortgesetzt werden. Der Leukozyten- und Thrombozyten-Nadir wird nach 14-20 Tagen erreicht und die Regeneration nach 3-5 Wochen.
• -Darüber hinaus ist eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes im therapiefreien Intervall zu empfehlen, wenn Bendamustin intermittierend in Therapiezyklen und/oder in der Kombination mit anderen knochenmarkhemmenden Substanzen verabreicht wird, um – falls erforderlich – Dosisanpassungen vornehmen zu können.
• -In Fällen von nicht-hämatologischer Toxizität sind die Dosisreduktionen anhand der schlechtesten CTC-Grade aus dem vorangegangenen Zyklus vorzunehmen. Bei einer Toxizität mit CTC-Grad 3 kann die Dosis gemäss Empfehlung um bis zu 50% reduziert werden. Die Untergrenze von 50 mg/m2 ist einzuhalten. Bei einer Toxizität mit CTC-Grad 4 wird eine Unterbrechung der Therapie empfohlen. Bei Anpassungen der Dosierung ist die individuell berechnete reduzierte Dosis an Tag 1 und 2 des betreffenden Behandlungszyklus zu verabreichen.
• +Die Dosierung beträgt 120 mg/m2Körperoberfläche Bendamustin i.v. an den Tagen 1 und 2; Wiederholung alle 3 Wochen. Dosisreduktionen oder Dosisverzögerungen wurden bei 68% der Patienten berichtet (siehe "Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen" ).
• + 
• +Dosisanpassungenaufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• +Bei Patienten mit Knochenmarkdepression in der Vorgeschichte sollte die maximale Dosierung von 70 mg/m2Körperoberfläche Bendamustin i.v. an den Tagen 1 und 2 nicht überschritten werden; Wiederholung alle4 Wochen.
• +Die Behandlung soll aufgeschoben oder abgesetzt werden, wenn die Leukozyten und/oder die Thrombozyten auf Werte von ≤3'000/μl bzw. ≤75'000/μl abgefallen sind. Nach einem Anstieg der Leukozytenwerte auf ≥4'000/μl und der Thrombozyten auf ≥100'000/μl kann die Behandlung mit Bendamustin fortgesetzt werden. Der Leukozyten- und Thrombozyten-Nadir wird nach 14-20 Tagen erreicht und die Regeneration nach 3-5 Wochen.
• +Darüber hinaus ist eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes im therapiefreien Intervall zu empfehlen, wenn Bendamustin intermittierend in Therapiezyklenund/oder in der Kombination mit anderen knochenmarkhemmenden Substanzen verabreicht wird, um – falls erforderlich – Dosisanpassungen vornehmen zu können.
• +In Fällen von nicht-hämatologischer Toxizität sind die Dosisreduktionen anhand der schlechtesten CTC-Grade aus dem vorangegangenen Zyklus vorzunehmen. Bei einer Toxizität mit CTC-Grad 3 kann die Dosis gemäss Empfehlung um bis zu 50% reduziert werden. Die Untergrenze von 50 mg/m2ist einzuhalten. Bei einer Toxizität mit CTC-Grad 4 wird eine Unterbrechung der Therapie empfohlen. Bei Anpassungen der Dosierung ist die individuell berechnete reduzierte Dosis an Tag 1 und 2 des betreffenden Behandlungszyklus zu verabreichen.
• + 
• +
• -Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin <1,2 mg/dl) erforderlich. Eine 30% Dosisreduktion wird bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin 1,2-3,0 mg/dl) empfohlen.
• -Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin >3,0 mg/dl) sind keine Daten verfügbar. Daher ist die Verabreichung von Bendamustin an diese Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -
• +Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin <1,2 mg/dl) erforderlich. Eine 30% Dosisreduktion wird bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin 1,2-3,0 mg/dl) empfohlen.
• +Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin >3,0 mg/dl) sind keine Daten verfügbar. Daher ist die Verabreichung von Bendamustin an diese Patienten kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
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• +
• -Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >10 ml/min erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik»). Die Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind beschränkt.
• +Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >10 ml/min erforderlich (siehe auch "Pharmakokinetik" ). Die Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind beschränkt.
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• +
• -Es gibt keine Hinweise, dass Dosisanpassungen bei älteren Patienten nötig sind (siehe auch «Pharmakokinetik»).
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• +Es gibt keine Hinweise, dass Dosisanpassungen bei älteren Patienten nötig sind (siehe auch "Pharmakokinetik" ).
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• +
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Bendamustin und/oder Mannitol.
• -·Schwangerschaft, Verdacht auf Schwangerschaft und während der Stillzeit.
• -·Schwere Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin >3.0 mg/dl).
• -·Ikterus.
• -·Bestehende schwere Knochenmarkdepression und schwere Blutbildveränderungen.
• -·Vorangegangene grössere chirurgische Eingriffe weniger als 30 Tage vor Therapiebeginn.
• -·Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukopenie.
• -·Gelbfieberimpfung.
• +-Überempfindlichkeit gegenüber Bendamustin und/oder Mannitol.
• +-Schwangerschaft, Verdacht auf Schwangerschaft und während der Stillzeit.
• +-Schwere Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin >3.0 mg/dl).
• +-Ikterus.
• +-Bestehende schwere Knochenmarkdepression und schwere Blutbildveränderungen.
• +-Vorangegangene grössere chirurgische Eingriffe weniger als 30 Tage vor Therapiebeginn.
• +-Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukopenie.
• +-Gelbfieberimpfung.
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• +
• -Bei der Behandlung mit Bendamustin sind schwerwiegende und tödliche Infektionen aufgetreten, unter anderem bakterielle Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung) und opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP), Varicella-zoster-Virus (VZV) und Cytomegalovirus (CMV). Über Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), einschliesslich Fällen mit tödlichem Ausgang, wurde nach Anwendung von Bendamustin, vor allem in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab, berichtet. Die Behandlung mit Bendamustin kann eine verlängerte Lymphopenie (<600/μl) auslösen, ebenso niedrige (<200/μl) CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) über eine Dauer von mindestens 7-9 Monaten nach Abschluss der Behandlung. Die Lymphopenie und die CD4+ T-Zell-Depletion sind ausgeprägter bei einer Kombination von Bendamustin mit Rituximab. Patienten mit Lymphopenie und einer geringen CD4+ T-Zellenzahl sind nach einer Behandlung mit Bendamustin anfälliger für (opportunistische) Infektionen.
• +Bei der Behandlung mit Bendamustin sind schwerwiegende und tödliche Infektionen aufgetreten, unter anderem bakterielle Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung) und opportunistische Infektionen wiePneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP), Varicella-zoster-Virus (VZV) und Cytomegalovirus (CMV). Über Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie(PML), einschliesslich Fällen mit tödlichem Ausgang, wurde nach Anwendung von Bendamustin, vor allem in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab, berichtet.Die Behandlung mit Bendamustin kann eine verlängerte Lymphopenie (<600/μl) auslösen, ebenso niedrige (<200/μl) CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) über eine Dauer von mindestens 7-9 Monaten nach Abschluss der Behandlung. Die Lymphopenie und die CD4+ T-Zell-Depletion sind ausgeprägter bei einer Kombination von Bendamustin mit Rituximab. Patienten mit Lymphopenie und einer geringen CD4+ T-Zellenzahl sind nach einer Behandlung mit Bendamustin anfälliger für (opportunistische) Infektionen.
• -·Engmaschige Überwachung der Patienten auf langwierige Lymphopenien (<500/μl) und geringe CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) (<200/μl).
• -·Engmaschige Überwachung auf Atemwegssymptome während der gesamten Behandlung.
• -·Koadministration von antimikrobiellen Prophylaxemitteln bei Lymphopenie (<500/μl) und geringen CD4+ T-Zellenzahlen (<200/μl) sowie zusätzlich je nach Bedarf unterstützende Behandlungen mit G-CSF und/oder Immunoglobulin.
• -·Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie neue Anzeichen von Infektionen einschliesslich Fieber oder Atemwegssymptomen umgehend melden.
• -·Bei Anzeichen von (opportunistischen) Infektionen ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen (siehe «Kontraindikationen»).
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• +-Engmaschige Überwachung der Patienten auf langwierige Lymphopenien (<500/μl) und geringe CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) (<200/μl).
• +-Engmaschige Überwachung auf Atemwegssymptome während der gesamten Behandlung.
• +-Koadministration von antimikrobiellen Prophylaxemitteln bei Lymphopenie (<500/μl) und geringen CD4+ T-Zellenzahlen (<200/μl) sowie zusätzlich je nach Bedarf unterstützende Behandlungen mit G-CSF und/oder Immunoglobulin.
• +-Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie neue Anzeichen von Infektionen einschliesslich Fieber oder Atemwegssymptomen umgehend melden.
• +-Bei Anzeichen von (opportunistischen) Infektionen ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen (siehe "Kontraindikationen" ).
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• -Bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus ist es nach der Verabreichung von Bendamustin zu Hepatitis-B-Reaktivierungen gekommen. In einigen Fällen kam es zu akutem Versagen der Leberfunktion oder Todesfällen. Vor der Aufnahme einer Behandlung mit Bendamustin ist der Patient auf HBV-Infektionen zu testen. Es sind Fachleute für Lebererkrankungen und die Behandlung von Hepatitis B beizuziehen, bevor die Behandlung von Patienten mit positiven Hepatitis-B-Testergebnissen (und Patienten mit aktiver Erkrankung) eingeleitet wird. Das Gleiche gilt für Patienten mit positivem HBV-Testergebnis während der Behandlung. HBV-Träger, die eine Behandlung mit Bendamustin benötigen, sind während des gesamten Therapieverlaufs sowie mindestens 7-9 Monate nach Therapieende sorgfältig auf Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen (siehe «Unerwünschte Nebenwirkungen»).
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• +Bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus ist es nach der Verabreichung von Bendamustin zu Hepatitis-B-Reaktivierungen gekommen. In einigen Fällen kam es zu akutem Versagen der Leberfunktion oder Todesfällen. Vor der Aufnahme einer Behandlung mit Bendamustin ist der Patient auf HBV-Infektionen zu testen. Es sind Fachleute für Lebererkrankungen und die Behandlung von Hepatitis B beizuziehen, bevor die Behandlung von Patienten mit positiven Hepatitis-B-Testergebnissen (und Patienten mit aktiver Erkrankung)eingeleitet wird. Das Gleiche gilt für Patienten mit positivem HBV-Testergebnis während der Behandlung. HBV-Träger, die eine Behandlung mit Bendamustin benötigen, sind während des gesamten Therapieverlaufs sowie mindestens 7-9 Monate nach Therapieende sorgfältig auf Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen (siehe "Unerwünschte Nebenwirkungen" ).
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• -Einzelne Fälle von Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) bei Patienten, die mit Bendamustin in Kombination mit Rituximab behandelt worden waren, wurden berichtet.
• +Einzelne Fälle von Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) bei Patienten, die mit Bendamustin in Kombination mit Rituximab behandelt worden waren,wurden berichtet.
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• -In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Hautkrebserkrankungen (Basaliome und Plattenepithelkarzinome) bei Patienten, die mit Bendamustin enthaltenden Therapieregimen behandelt wurden, festgestellt. Periodische Untersuchungen der Haut werden für alle Patienten empfohlen, insbesondere wenn bei diesen Risikofaktoren für Hautkrebserkrankungen vorliegen.
• +In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Hautkrebserkrankungen (Basaliome und Plattenepithelkarzinome) bei Patienten, die mit Bendamustin enthaltenden Therapieregimen behandeltwurden, festgestellt. Periodische Untersuchungen der Haut werden für alle Patienten empfohlen, insbesondere wenn bei diesen Risikofaktoren für Hautkrebserkrankungen vorliegen.
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• -Unter der Behandlung mit Bendamustin ist die Kaliumkonzentration im Blut engmaschig zu überwachen; bei K+ <3,5 mEq/l sind Kaliumsupplemente zu geben und EKG-Messungen durchzuführen.
• +Unter der Behandlung mit Bendamustin ist die Kaliumkonzentration im Blut engmaschig zu überwachen; bei K+ <3,5 mEq/l sind Kaliumsupplemente zu geben und EKG-Messungen durchzuführen.
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• -Bei Patienten, bei denen das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms besteht (z.B. Patienten mit hoher Tumorlast >25 × 109/l), sollte die Behandlung sehr vorsichtig erfolgen. In einzelnen Studien wurde von Patienten mit Tumorlyse-Syndrom in Verbindung mit Bendamustin berichtet. Ein Tumorlyse-Syndrom kann innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von Bendamustin einsetzen; ohne entsprechende Behandlung kann es zu akutem Nierenversagen führen und tödlich verlaufen. Vorsichtsmassnahmen umfassen unter anderem eine angemessene Flüssigkeitsversorgung sowie eine engmaschige Überwachung des Blutbildes, insbesondere der Kalium- und Harnsäurespiegel. Zudem sollte der Einsatz von Mitteln zur Senkung des Harnsäurespiegels (Allopurinol oder Rasburicase) vor Behandlungsbeginn erwogen werden. Allopurinol sollte allerdings nicht in Kombination mit Bendamustin eingesetzt werden (siehe «Hautreaktionen»).
• -
• +Bei Patienten, bei denen das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms besteht (z.B. Patienten mit hoher Tumorlast >25 × 109/l), sollte die Behandlung sehr vorsichtig erfolgen. In einzelnen Studien wurde von Patienten mit Tumorlyse-Syndrom in Verbindung mit Bendamustin berichtet. Ein Tumorlyse-Syndrom kann innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von Bendamustin einsetzen; ohne entsprechende Behandlung kann es zu akutem Nierenversagen führen und tödlich verlaufen. Vorsichtsmassnahmen umfassen unter anderem eine angemessene Flüssigkeitsversorgung sowie eine engmaschige Überwachung des Blutbildes, insbesondere der Kalium- und Harnsäurespiegel. Zudem sollte der Einsatz von Mitteln zur Senkung des Harnsäurespiegels (Allopurinol oder Rasburicase) vor Behandlungsbeginn erwogen werden. Allopurinol sollte allerdings nicht in Kombination mit Bendamustin eingesetzt werden (siehe "Hautreaktionen" ).
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• -In klinischen Studien wurden häufig infusionsbedingte Reaktionen auf Bendamustin beobachtet. Die Symptome sind im Allgemeinen mild und äussern sich als Fieber, Kälteschauer, Hautjucken und Hautausschlag. In seltenen Fällen sind gravierende anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Nach dem ersten Behandlungszyklus sind die Patienten zu Symptomen einer allfälligen infusionsbedingten Reaktion zu befragen. Vorbeugungsmassnahmen gegen starke Reaktionen, einschliesslich Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroiden (Dexamethason oral oder i.v.), sind bei Patienten mit nachweislicher infusionsbedingter Reaktion in den anschliessenden Behandlungszyklen zu erwägen. Patienten mit allergischen Reaktionen des Schweregrads III oder höher erhielten im Allgemeinen keine weitere Dosis.
• +Inklinischen Studien wurden häufig infusionsbedingte Reaktionen auf Bendamustin beobachtet. Die Symptome sind im Allgemeinen mild und äussern sich als Fieber, Kälteschauer, Hautjucken und Hautausschlag. In seltenen Fällen sind gravierende anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Nach dem ersten Behandlungszyklus sind die Patienten zu Symptomen einer allfälligen infusionsbedingten Reaktion zu befragen. Vorbeugungsmassnahmen gegen starke Reaktionen, einschliesslich Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroiden (Dexamethason oral oder i.v.), sind bei Patienten mit nachweislicher infusionsbedingter Reaktion in den anschliessenden Behandlungszyklen zu erwägen. Patienten mit allergischen Reaktionen des Schweregrads III oder höher erhielten im Allgemeinen keine weitere Dosis.
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• -Bendamustinhydrochlorid ist teratogen und mutagen. Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden. Männer sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität sollten sie vor der Behandlung mit Bendamustin über eine Spermienkonservierung beraten werden.
• +Bendamustinhydrochlorid ist teratogen und mutagen. Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden. Männer sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität sollten sie vor der Behandlung mit Bendamustin über eine Spermienkonservierung beraten werden.
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• -Das Risiko von myelodysplastischen Syndromen und akuter myeloischer Leukämie ist bei Patienten erhöht, die mit Alkylierungsmitteln (einschliesslich Bendamustinhydrochlorid) behandelt wurden. Ein zweiter Primärtumor kann sich mehrere Jahre nach dem Ende der Chemotherapie entwickeln.
• +Das Risiko von myelodysplastischen Syndromen und akuter myeloischer Leukämie ist bei Patienten erhöht,die mit Alkylierungsmitteln (einschliesslich Bendamustinhydrochlorid) behandelt wurden. Ein zweiter Primärtumor kann sich mehrere Jahre nach dem Ende der Chemotherapie entwickeln.
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• -Es wurden keine in vivo-Interaktionsstudien durchgeführt.
• -Bei der Kombination von Bendamustin mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die Wirkung von Bendamustin und/oder der zusätzlich verabreichten Arzneimittel auf das Knochenmark verstärkt werden. Grundsätzlich können alle Behandlungsmassnahmen, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarkfunktion beeinträchtigen, die Toxizität von Bendamustin erhöhen.
• +Es wurden keinein vivo-Interaktionsstudien durchgeführt.
• +Beider Kombination von Bendamustin mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die Wirkung von Bendamustin und/oder der zusätzlich verabreichten Arzneimittel auf das Knochenmark verstärkt werden. Grundsätzlich können alle Behandlungsmassnahmen, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarkfunktion beeinträchtigen, die Toxizität von Bendamustin erhöhen.
• -Das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym ist am Stoffwechsel von Bendamustinhydrochlorid beteiligt (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist eine potenzielle Interaktion mit CYP1A2-Hemmern wie z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Aciclovir oder Cimetidin gegeben.
• +Das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym ist am Stoffwechsel von Bendamustinhydrochlorid beteiligt (siehe "Pharmakokinetik" ). Deshalb ist eine potenzielle Interaktion mit CYP1A2-Hemmern wie z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Aciclovir oder Cimetidin gegeben.
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• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Bendamustin bei Schwangeren. In präklinischen Studien hatte Bendamustinhydrochlorid embryo-fetotoxische, teratogene und genetische Wirkungen (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Bendamustin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Bendamustin bei Schwangeren. In präklinischen Studien hatte Bendamustinhydrochlorid embryo-fetotoxische, teratogene und genetische Wirkungen (siehe "Präklinische Daten" ). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Bendamustin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
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• -Bendamustin hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. Während der Behandlung mit Bendamustin wurden Ataxien, periphere Neuropathien und Schläfrigkeit beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie beim Auftreten derartiger Symptome potenziell gefährliche Aufgaben wie Autofahrten und das Bedienen von Maschinen unterlassen.
• +Bendamustinhat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder dieFähigkeit Maschinen zu bedienen. Während der Behandlung mit Bendamustin wurden Ataxien, periphere Neuropathien und Schläfrigkeit beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie beim Auftreten derartiger Symptome potenziell gefährliche Aufgaben wie Autofahrten und das Bedienen von Maschinen unterlassen.
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• -Die nachstehenden Häufigkeiten sind die Grundlage für die Beurteilung unerwünschter Wirkungen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «Häufigkeit nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die nachstehenden Häufigkeiten sind die Grundlage für die Beurteilung unerwünschter Wirkungen: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000), "Häufigkeit nicht bekannt" (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
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• -Sehr häufig: Infektionen, auch opportunistischer Art (einschliesslich Herpes zoster, Cytomegalovirus, Hepatitis B).
• -Gelegentlich: Pneumocystis jirovecii-Pneumonie.
• -Selten: Sepsis.
• +Sehr häufig: Infektionen, auch opportunistischer Art (einschliesslich Herpes zoster, Cytomegalovirus, Hepatitis B).
• +Gelegentlich: Pneumocystis jirovecii-Pneumonie.
• +Selten: Sepsis.
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifische Neubildungen
• -Häufig: Tumorlyse-Syndrom.
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• +Gutartige, bösartige und nicht spezifischeNeubildungen
• +Häufig: Tumorlyse-Syndrom.
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• -Sehr häufig: Abfall des Hämoglobins, Leukopenie, (Lymphopenie, Neutropenie, WHO-Grad 1-4), Thrombopenie (WHO-Grad 1-4)
• -Häufig: Hämorrhagie, Anämie.
• -Gelegentlich: Panzytopenie.
• +Sehr häufig: Abfall des Hämoglobins, Leukopenie, (Lymphopenie, Neutropenie, WHO-Grad 1-4), Thrombopenie (WHO-Grad 1-4)
• +Häufig: Hämorrhagie, Anämie.
• +Gelegentlich: Panzytopenie.
• -Sehr selten: Hämolyse, Verminderung CD4/CD8 Ratio.
• +Sehr selten: Hämolyse, Verminderung CD4/CD8 Ratio.
• + 
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• -Häufig: Überempfindlichkeit (wie allergische Dermatitis, Urtikaria).
• +Häufig:Überempfindlichkeit (wie allergische Dermatitis, Urtikaria).
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• -Häufig: Anorexie, Hypokaliämie.
• +Häufig: Anorexie, Hypokaliämie.
• + 
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• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• +Häufig: Schlaflosigkeit.
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• -Sehr häufig: Kopfschmerzen.
• -Häufig: Schwindel.
• -Selten: Somnolenz, Aphonie.
• -Sehr selten: Störung des Geschmacksempfindens, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, anticholinergisches Syndrom, neurologische Störungen, Ataxie, Enzephalitis.
• -Häufigkeit nicht bekannt: multifokaler Leukenzephalopathie (PML).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen.
• +Häufig: Schwindel.
• +Selten: Somnolenz, Aphonie.
• +Sehr selten: Störung des Geschmacksempfindens, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, anticholinergisches Syndrom, neurologische Störungen, Ataxie, Enzephalitis.
• +Häufigkeit nicht bekannt:multifokaler Leukenzephalopathie (PML).
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• -Häufig: Herzfunktionsstörung wie Palpitationen, Angina Pectoris, Arrhythmie.
• -Gelegentlich: Perikarderguss, Myokardinfarkt, Herzversagen.
• -Sehr selten: Tachykardie.
• +Häufig: Herzfunktionsstörung wie Palpitationen, Angina Pectoris, Arrhythmie.
• +Gelegentlich: Perikarderguss, Myokardinfarkt, Herzversagen.
• +Sehr selten: Tachykardie.
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• -Häufig: Hypotonie, Hypertonie.
• -Selten: Akutes Kreislaufversagen.
• -Sehr selten: Phlebitis.
• +Häufig: Hypotonie, Hypertonie.
• +Selten:Akutes Kreislaufversagen.
• +Sehr selten: Phlebitis.
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• -Häufig: Lungenfunktionsstörung.
• -Sehr selten: Lungenfibrose.
• +Häufig: Lungenfunktionsstörung.
• +Sehr selten: Lungenfibrose.
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• -Sehr häufig: Nausea, Erbrechen.
• -Häufig: Durchfall, Verstopfung, Stomatitis.
• -Sehr selten: Hämorrhagische Ösophagitis, gastrointestinale Blutungen.
• +Sehr häufig: Nausea, Erbrechen.
• +Häufig: Durchfall, Verstopfung, Stomatitis.
• +Sehr selten:Hämorrhagische Ösophagitis, gastrointestinale Blutungen.
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• -Häufig: Anstieg von ASAT/ALAT, der alkalischen Phosphatase, des Bilirubins.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Leberversagen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (WHO Grad 1, 2), Hauterkrankungen.
• -Häufig: Urtikaria, Alopezie (WHO Grad 3).
• -Selten: Erythem, Dermatitis, Pruritus, makulopapuläres Exanthem/Rash, Hyperhidrosis.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) in Kombination mit Rituximab.
• +Häufig: Anstieg von ASAT/ALAT, der alkalischen Phosphatase, des Bilirubins.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Leberversagen.
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• +Erkrankungen der Haut und desUnterhautgewebes
• +Sehr häufig: Alopezie (WHO Grad 1, 2), Hauterkrankungen.
• +Häufig: Urtikaria, Alopezie (WHO Grad 3).
• +Selten: Erythem, Dermatitis, Pruritus, makulopapuläres Exanthem/Rash, Hyperhidrosis.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) in Kombination mit Rituximab.
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• -Sehr häufig: Anstieg des Kreatinins, Anstieg des Harnstoffs.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen, nephrogener Diabetes insipidus (gemeldete Fälle stammen aus der Postmarketing-Beobachtung).
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Amenorrhö.
• -Sehr selten: Unfruchtbarkeit.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Schleimhautentzündung, Müdigkeit, Fieber.
• -Häufig: Schmerzen, Schüttelfrost, Dehydrierung.
• -Sehr selten: Multiorganversagen, Nekrosen nach paravasaler Verabreichung.
• +Sehr häufig: Anstieg des Kreatinins, Anstieg des Harnstoffs.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen, nephrogenerDiabetesinsipidus(gemeldete Fälle stammen aus der Postmarketing-Beobachtung).
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• +Erkrankungen derGeschlechtsorganeund der Brustdrüse
• +Häufig: Amenorrhö.
• +Sehr selten: Unfruchtbarkeit.
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• +Allgemeine Erkrankungenund Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Schleimhautentzündung, Müdigkeit, Fieber.
• +Häufig: Schmerzen, Schüttelfrost, Dehydrierung.
• +Sehr selten: Multiorganversagen, Nekrosen nach paravasaler Verabreichung.
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• -Nach einmaliger Bolus-Applikation wurde die maximal tolerierbare Dosis (MTD) von Bendamustinhydrochlorid mit 215 mg/m2 ermittelt. Die dosislimitierenden Symptome waren Verwirrung, Lethargie, Schwindel, kardiale Dysfunktionen (einschliesslich Angina Pectoris, Tachyarrhythmien, Palpitationen, Angstgefühlen, Schweissausbrüchen), Mundtrockenheit und Geschmacksveränderungen.
• -Nach einmaliger Verabreichung einer 30 minütigen Infusion an Patienten mit soliden Tumoren lag die MTD bei 280 mg/m2. In diesem Fall traten kardiale Ereignisse vom CTC-Grad 2 auf, die wegen ihrer klinischen Relevanz als dosislimitierend betrachtet wurden.
• -Nach mehrfacher Bolus-Verabreichung an Tag 1-4 wurde eine MTD von 85 mg/m2 ermittelt. Nach mehrfacher Kurzzeitinfusion über 30 Minuten am Tag 1+2 resultierte eine MTD von 180 mg/m2. In beiden Studien war die Myelosuppression mit verzögerter Regeneration dosislimitierend. Die Thrombopenie war stärker ausgeprägt als die Leukopenie.
• +Nach einmaliger Bolus-Applikation wurde die maximal tolerierbare Dosis (MTD) von Bendamustinhydrochlorid mit 215 mg/m2ermittelt. Die dosislimitierenden Symptome waren Verwirrung, Lethargie, Schwindel, kardiale Dysfunktionen (einschliesslich Angina Pectoris, Tachyarrhythmien, Palpitationen, Angstgefühlen, Schweissausbrüchen), Mundtrockenheit und Geschmacksveränderungen.
• +Nach einmaliger Verabreichung einer 30 minütigen Infusion an Patienten mit soliden Tumoren lag die MTD bei 280 mg/m2. In diesem Fall traten kardiale Ereignisse vom CTC-Grad 2 auf, die wegen ihrer klinischen Relevanz als dosislimitierend betrachtet wurden.
• +Nach mehrfacher Bolus-Verabreichung an Tag 1-4 wurde eine MTD von 85 mg/m2ermittelt. Nach mehrfacher Kurzzeitinfusion über30 Minuten am Tag 1+2 resultierte eine MTD von 180 mg/m2. In beiden Studien war die Myelosuppression mit verzögerter Regeneration dosislimitierend. Die Thrombopenie war stärker ausgeprägt als die Leukopenie.
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• -Die anti-neoplastische Wirkung von Bendamustinhydrochlorid wurde durch viele in vitro-Studien an verschiedenen Tumor-Zell-Linien gezeigt (Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges und kleinzelliges Bronchialkarzinom, Ovarialkarzinom und verschiedene Leukämien) und in vivo an verschiedenen experimentellen Tumormodellen mit Tumoren von Maus, Ratte und menschlichen Ursprungs (Melanome, Mammakarzinom, Sarkome, Lymphome, Leukämien und kleinzelliges Bronchialkarzinom).
• +Die anti-neoplastische Wirkung von Bendamustinhydrochlorid wurde durch viele in vitro-Studien an verschiedenen Tumor-Zell-Linien gezeigt (Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges und kleinzelliges Bronchialkarzinom, Ovarialkarzinom und verschiedene Leukämien) und in vivo an verschiedenen experimentellen Tumormodellen mit Tumoren von Maus, Ratte und menschlichen Ursprungs (Melanome, Mammakarzinom, Sarkome, Lymphome, Leukämien und kleinzelliges Bronchialkarzinom).
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• -In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, offenen Studie wurden 305 therapiebedürftige Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie im Stadium Binet B oder C eingeschlossen. Die Primärtherapie mit Bendamustin 100 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 (Therapie B) wurde mit einer Behandlung mit Chlorambucil 0,8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 (Therapie C) verglichen. Patienten unter dem Therapieschema B haben ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben als Patienten unter dem Therapieschema C (22 versus 9 Monate, p<0,0001). Die mediane Dauer der Remission beträgt 19 Monate unter dem Therapieschema B und 6 Monate unter dem Therapieschema C (p<0,0001). Die Analyse der Sicherheitsdaten beider Behandlungsarme zeigte keine unerwarteten unerwünschten Wirkungen, weder in Art noch in Häufigkeit.
• +In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, offenen Studie wurden 305 therapiebedürftige Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie im Stadium Binet B oder C eingeschlossen. Die Primärtherapie mit Bendamustin 100 mg/m2i.v. an den Tagen 1 und 2 (Therapie B) wurde mit einer Behandlung mit Chlorambucil 0,8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 (Therapie C) verglichen. Patienten unter dem Therapieschema B haben ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben als Patienten unter dem Therapieschema C (22 versus 9 Monate, p<0,0001). Die mediane Dauer der Remission beträgt 19 Monate unter dem Therapieschema B und 6 Monate unter dem Therapieschema C (p<0,0001). Die Analyse der Sicherheitsdaten beider Behandlungsarme zeigte keine unerwarteten unerwünschten Wirkungen, weder in Art noch in Häufigkeit.
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• -Die pivotale randomisierte Phase III Studie verglich die Erstlinientherapie mit 4-wöchentlichen Zyklen Bendamustin 90 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 in Kombination mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 (BR-Therapie) mit 3-wöchentlichen Zyklen Rituximab 375 mg/m2 i.v. an Tag 1 und Standard-CHOP (750 mg/m2 Cyclophosphamid, 50 mg/m2 Doxorubicin, 1,4 mg/m2 Vincristin und 100 mg Prednison) bei insgesamt 549 Patienten mit einem fortgeschrittenen indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder Mantelzell-Lymphom. Es wurden bei 82% der BR Patienten und bei 86% der R-CHOP-Patienten die maximal 6 Zyklen verabreicht. Es wurde eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei Beurteilung durch den Investigator bei den BR-Patienten verglichen mit den R-CHOP-Patienten erreicht (Median 61,4 Monate vs 31,3 Monate, HR=0,607, p<0,0001). Mit Ausnahme der vergleichbaren Marginalzonen-Lymphom-Resultate blieb dieser signifikante Unterschied des progressionsfreien Überlebens der beiden Therapien auch in den histologischen Subentitäten und Altersgruppen (<65 Jahre und ≥65 Jahre) erhalten. Die BR-Behandlung resultierte auch in signifikant höheren kompletten Remissionsraten (43% vs 29%, p<0,0009). Bei Beurteilung durch das unabhängige Review Komitee war das progressionsfreie Überleben nach WHO Kriterien 30,6 vs 23,3 Monate, HR=0,735 (0,50, 1,08), p=0,0420 und nach IWG Kriterien 33,1 vs 28,2 Monate, HR=0,687 (0,45, 1,05), p=0,03.
• -Die Zwischenauswertung des unabhängigen Review Komitees einer weiteren randomisierten, offenen Parallel-Gruppen Studie mit Bendamustinhydrochlorid und Rituximab (BR) verglichen mit Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison (R-CVP) oder Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) in der Erstlinienbehandlung von 336 Patienten mit fortgeschrittenem indolenten NHL oder Mantelzell-Lymphom zeigte ebenfalls ein besseres Ansprechen zugunsten von BR (komplette Remissionen: 31% vs 25%; Gesamtansprechen 96% vs 91%). Das Ansprechen in der indolenten NHL Population war gleich gut. Myelosuppression (72% vs 43%), Alopezie (35% vs 3%) sowie periphere Neuropathien (25% vs 3%) waren häufiger unter R-CHOP/R-CVP-Behandlung, währenddem es im BR-Behandlungsarm zu mehr Haut- und Hypersensibilitäts-Reaktionen kam (16% vs 8% und 10% vs 4%).
• +Die pivotale randomisierte Phase III Studie verglich die Erstlinientherapie mit 4-wöchentlichen Zyklen Bendamustin 90 mg/m2i.v. an den Tagen 1 und 2 in Kombination mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 (BR-Therapie) mit 3-wöchentlichen Zyklen Rituximab 375 mg/m2 i.v. an Tag 1 und Standard-CHOP (750 mg/m2 Cyclophosphamid, 50 mg/m2Doxorubicin, 1,4 mg/m2Vincristin und 100 mg Prednison) bei insgesamt 549 Patienten mit einem fortgeschrittenen indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder Mantelzell-Lymphom. Es wurden bei 82% der BR Patienten und bei 86% der R-CHOP-Patienten die maximal 6 Zyklen verabreicht. Es wurde eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei Beurteilung durch den Investigator bei den BR-Patienten verglichen mit den R-CHOP-Patienten erreicht (Median 61,4 Monate vs 31,3 Monate, HR=0,607, p<0,0001). Mit Ausnahme der vergleichbaren Marginalzonen-Lymphom-Resultate blieb dieser signifikante Unterschied des progressionsfreien Überlebens der beiden Therapien auch in den histologischen Subentitäten und Altersgruppen (<65 Jahre und ≥65 Jahre) erhalten. Die BR-Behandlung resultierte auch in signifikant höheren kompletten Remissionsraten (43% vs 29%, p<0,0009). Bei Beurteilung durch das unabhängige Review Komitee war das progressionsfreie Überleben nach WHO Kriterien 30,6 vs 23,3 Monate, HR=0,735 (0,50, 1,08), p=0,0420 und nach IWG Kriterien 33,1 vs 28,2 Monate, HR=0,687 (0,45, 1,05), p=0,03.
• +Die Zwischenauswertung des unabhängigen Review Komitees einer weiteren randomisierten, offenen Parallel-Gruppen Studie mit Bendamustinhydrochlorid und Rituximab (BR) verglichen mit Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison (R-CVP) oder Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) in der Erstlinienbehandlung von 336 Patienten mit fortgeschrittenem indolenten NHL oder Mantelzell-Lymphom zeigte ebenfalls ein besseres Ansprechen zugunsten von BR (komplette Remissionen: 31% vs 25%; Gesamtansprechen 96% vs 91%). Das Ansprechen in der indolenten NHL Population war gleich gut. Myelosuppression (72% vs 43%), Alopezie (35% vs 3%) sowie periphere Neuropathien (25% vs 3%) waren häufiger unter R-CHOP/R-CVP-Behandlung, währenddem es im BR-Behandlungsarm zu mehr Haut- und Hypersensibilitäts-Reaktionen kam (16% vs 8% und 10% vs 4%).
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• -In einer nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie wurden 100 Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die auf eine Mono- oder Kombinationstherapie mit Rituximab nicht angesprochen hatten, mit Bendamustinhydrochlorid als Monotherapie behandelt. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Therapiezyklen mit Chemotherapie erhalten und hatten median 2 vorhergehende Zyklen mit einer Rituximab-enthaltenden Therapie erhalten. Die Patienten hatten nicht auf die Vortherapie mit Rituximab angesprochen oder waren progredient innerhalb von 6 Monaten. Die Dosis von Bendamustinhydrochlorid betrug 120 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 und war für mindestens 6 Therapiezyklen geplant. Bei Beurteilung durch ein unabhängiges Review Komitee betrug die Gesamtansprechrate 75%, CR und CRu 17%, PR 58%. Die mediane Remissionsdauer betrug 40 Wochen.
• -In einer weiteren nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie mit 76 Patienten wurden Patienten mit indolentem oder transformiertem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom untersucht. Die Patienten hatten innerhalb von 6 Monaten nicht auf die Behandlung mit Rituximab Mono- oder Kombinationstherapie angesprochen oder es traten bei früheren Behandlungen mit Rituximab Nebenwirkungen auf. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Zyklen einer Chemotherapie oder einer biologischen Therapie erhalten sowie median 2 Zyklen Rituximab. Die Gesamtansprechrate betrug 76% bei einer medianen Ansprechdauer von 5 Monaten (29 Wochen [95% CI 22,1, 43,1]).
• -In einer dritten nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie mit 69 Patienten wurden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem indolenten Non-Hodgkin-Lymphom oder Mantelzelllymphom eingeschlossen, welche mit 1-7 Chemotherapien und/oder biologischen Therapien vorbehandelt waren, wobei 25 Patienten auf Rituximab nicht angesprochen hatten. Die Gesamtansprechrate aller Patienten betrug 91,3%, respektive 96,0% bei den Rituximab-refraktären Fällen; das mittlere progressionsfreie Überleben wurde nach 12 Monaten Beobachtungszeit noch nicht erreicht.
• +In einer nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie wurden 100 Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, dieauf eine Mono- oder Kombinationstherapie mit Rituximab nicht angesprochen hatten, mit Bendamustinhydrochlorid als Monotherapie behandelt. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Therapiezyklen mit Chemotherapie erhalten und hatten median 2 vorhergehende Zyklen mit einer Rituximab-enthaltenden Therapie erhalten. Die Patienten hatten nicht auf die Vortherapie mit Rituximab angesprochen oder waren progredient innerhalb von 6 Monaten. Die Dosis von Bendamustinhydrochlorid betrug 120 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 und war für mindestens 6 Therapiezyklen geplant. Bei Beurteilung durch ein unabhängiges Review Komitee betrug die Gesamtansprechrate 75%, CR und CRu 17%, PR 58%. Die mediane Remissionsdauer betrug 40 Wochen.
• +In einer weiteren nicht kontrollierten,multizentrischen, offenen Studie mit 76 Patienten wurden Patienten mit indolentem oder transformiertem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom untersucht. Die Patienten hatten innerhalb von 6 Monaten nicht auf die Behandlung mit Rituximab Mono- oder Kombinationstherapie angesprochen oder es traten bei früheren Behandlungen mit Rituximab Nebenwirkungen auf. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Zyklen einer Chemotherapie oder einer biologischen Therapie erhalten sowie median 2 Zyklen Rituximab. Die Gesamtansprechrate betrug 76% bei einer medianen Ansprechdauer von 5 Monaten (29 Wochen [95% CI 22,1, 43,1]).
• +In einer dritten nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie mit 69 Patienten wurden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem indolenten Non-Hodgkin-Lymphom oder Mantelzelllymphom eingeschlossen, welche mit 1-7 Chemotherapien und/oder biologischen Therapien vorbehandelt waren, wobei 25 Patienten auf Rituximab nicht angesprochen hatten. Die Gesamtansprechrate aller Patienten betrug 91,3%, respektive 96,0% bei den Rituximab-refraktären Fällen; das mittlere progressionsfreie Überleben wurde nach 12 Monaten Beobachtungszeit noch nicht erreicht.
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• -Unter Steady-State-Bedingungen beträgt das Verteilungsvolumen 15,8-20,5 l. Die Substanz wird zu >95% an Plasmaproteine gebunden (vorzugsweise Albumin).
• +Unter Steady-State-Bedingungen beträgt das Verteilungsvolumen 15,8-20,5 l. Die Substanz wird zu >95% an Plasmaproteine gebunden (vorzugsweise Albumin).
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• -In in vitro-Untersuchungen hemmt Bendamustin CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 und CYP 3A4 nicht.
• +Inin vitro-Untersuchungen hemmt Bendamustin CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 und CYP 3A4 nicht.
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• -Die terminale Eliminationshalbwertszeit t½β beträgt 28,2 Minuten. Die mittlere totale Clearance wurde mit 639,4 ml/min errechnet.
• -Ungefähr 20% der verabreichten Dosis wurden im Urin innerhalb von 24 Stunden wiedergefunden, die Hälfte davon als aktive Muttersubstanz.
• +Die terminale Eliminationshalbwertszeit t½β beträgt 28,2 Minuten. Die mittlere totale Clearance wurde mit 639,4 ml/min errechnet.
• +Ungefähr 20% der verabreichten Dosis wurden im Urin innerhalb von 24 Stunden wiedergefunden, die Hälfte davon als aktive Muttersubstanz.
• -Die Kombinationstherapie von Bendamustinhydrochlorid 90 mg/m2 oder 120 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 weist nicht auf eine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Bendamustin durch Rituximab hin; unverändertes Bendamustin wurde rasch eliminiert.
• +Die Kombinationstherapie von Bendamustinhydrochlorid 90 mg/m2oder 120 mg/m2i.v. an den Tagen 1 und 2 mit 375 mg/m2Rituximab i.v. an Tag 1 weist nicht auf eine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Bendamustin durch Rituximab hin; unverändertes Bendamustin wurde rasch eliminiert.
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• -Bei Patienten mit 30-70% Tumorbefall/Metastasierung der Leber und normaler oder leicht bis mässig verminderter Funktion der Leber (Serum Bilirubin <3,0 mg/dl) ist die Pharmakokinetik von Bendamustin nicht verändert. Patienten mit Leberinsuffizienz nach Child-Pugh B/C wurden nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit 30-70% Tumorbefall/Metastasierung der Leber und normaler oder leicht bis mässig verminderter Funktion der Leber (Serum Bilirubin <3,0 mg/dl) ist die Pharmakokinetik von Bendamustin nicht verändert. Patienten mit Leberinsuffizienz nach Child-Pugh B/C wurden nicht untersucht.
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• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >10 ml/min einschliesslich dialyseabhängiger Patienten wurde in Bezug auf Cmax, tmax, AUC, t½β, Distributionsvolumen und Elimination keine signifikante Differenz zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion beobachtet.
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >10 ml/min einschliesslich dialyseabhängiger Patienten wurde in Bezug auf Cmax, tmax, AUC, t½β, Distributionsvolumen und Elimination keine signifikante Differenz zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion beobachtet.
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• -Personen bis zum Alter von 84 Jahren waren in pharmakokinetischen Studien eingeschlossen. Hohes Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Bendamustin nicht.
• +Personen bis zum Alter von 84 Jahren waren in pharmakokinetischen Studien eingeschlossen. Hohes Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Bendamustin nicht.
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• -In histologischen Untersuchungen bei Hunden wurden makroskopisch sichtbare Mukosahyperämien und Hämorrhagien im Darm gefunden. Mikroskopisch liessen sich starke Veränderungen des lymphatischen Gewebes als Indikator einer Immunsuppression und tubuläre Veränderungen von Niere und Testis, sowie atrophisch nekrotische Veränderungen des Prostataepithels nachweisen.
• +In histologischen Untersuchungen bei Hunden wurden makroskopisch sichtbare Mukosahyperämien und Hämorrhagien im Darm gefunden. Mikroskopisch liessen sich starke Veränderungen des lymphatischen Gewebes als Indikator einer Immunsuppression und tubuläre Veränderungen von Niere und Testis, sowie atrophisch nekrotische Veränderungen des Prostataepithels nachweisen.
• -Bendamustin induziert Chromosomenaberrationen und wirkt in vivo und in vitro mutagen. In Langzeituntersuchungen an weiblichen Mäusen wirkt Bendamustin kanzerogen.
• -In einem in vitro-Versuch an HEK-Zellen wurde der Kaliumstrom durch stabil exprimierte hERG-Kanäle mit 200 µM Bendamustin zu 65% gehemmt. Es gibt jedoch keine weiteren Hinweise aus präklinischen Studien für ein kardiovaskuläres Risiko (QT-Verlängerungen).
• +Bendamustin induziert Chromosomenaberrationen und wirktin vivoundin vitromutagen. In Langzeituntersuchungen an weiblichen Mäusen wirkt Bendamustin kanzerogen.
• +In einemin vitro-Versuch an HEK-Zellen wurde der Kaliumstrom durch stabil exprimierte hERG-Kanäle mit 200 µM Bendamustin zu 65% gehemmt. Es gibt jedoch keine weiteren Hinweise aus präklinischen Studien für ein kardiovaskuläres Risiko (QT-Verlängerungen).
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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• -Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use Stabilität der Zubereitung nach Zumischen zu der genannten Infusionslösung (Wasser für Injektionszwecke und isotonische Kochsalzlösung) wurde für 3,5 Stunden bei 25 °C/60% relative Luftfeuchtigkeit und 2 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) in Polyethylenbeuteln gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• +Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use Stabilität der Zubereitung nach Zumischen zu der genannten Infusionslösung (Wasser für Injektionszwecke und isotonische Kochsalzlösung) wurde für 3,5 Stunden bei 25 °C/60% relative Luftfeuchtigkeit und 2 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) in Polyethylenbeuteln gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
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• -Inhalt der Durchstechflasche Bendamustin Accord mit 25 mg Bendamustinhydrochlorid in 10 ml Wasser für Injektionszwecke unter Schütteln auflösen.
• -Inhalt der Durchstechflasche Bendamustin Accord mit 100 mg Bendamustinhydrochlorid in 40 ml Wasser für Injektionszwecke unter Schütteln auflösen.
• -Die so erhaltene Lösung enthält 2,5 mg/ml Bendamustinhydrochlorid und ist eine klare, farblose Lösung.
• +Inhalt der Durchstechflasche Bendamustin Accord mit 25 mg Bendamustinhydrochlorid in 10 ml Wasser für Injektionszwecke unter Schütteln auflösen.
• +Inhalt der Durchstechflasche Bendamustin Accord mit 100 mg Bendamustinhydrochlorid in 40 ml Wasser für Injektionszwecke unter Schütteln auflösen.
• +Die so erhaltene Lösung enthält 2,5 mg/ml Bendamustinhydrochlorid und ist eine klare, farblose Lösung.
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• -Sobald eine klare Lösung (in der Regel nach 5-10 Minuten) vorliegt, wird die Bendamustin-Gesamtdosis sofort mit 0,9%iger NaCl-Lösung bis zu einem Endvolumen von ca. 250-500 ml verdünnt.
• -Bendamustin darf, ausser mit isotonischer Kochsalzlösung, nicht mit anderen Basisinfusionslösungen oder anderen Injektionslösungen verdünnt werden.
• +Sobald eine klare Lösung (in der Regel nach 5-10 Minuten) vorliegt, wird die Bendamustin-Gesamtdosis sofort mit 0,9%iger NaCl-Lösung bis zu einem Endvolumen von ca. 250-500 ml verdünnt.
• +Bendamustin darf, ausser mit isotonischer Kochsalzlösung, nicht mit anderen Basisinfusionslösungen oder anderen Injektionslösungen verdünnt werden.
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• -Bendamustin wird als i.v. Kurzzeitinfusion über 30-60 min verabreicht. Die Infusion ist unter Aufsicht eines qualifizierten im Einsatz von Chemotherapien erfahrenen Arztes zu verabreichen.
• +Bendamustin wird als i.v. Kurzzeitinfusion über 30-60 min verabreicht. Die Infusion ist unter Aufsicht eines qualifizierten im Einsatz von Chemotherapien erfahrenen Arztes zu verabreichen.
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• -Durchstechflasche zu 25 mg: 1, 5 [A]
• -Durchstechflasche zu 100 mg: 1, 5 [A]
• +Durchstechflasche zu 25 mg: 1, 5 [A]
• +Durchstechflasche zu 100 mg: 1, 5 [A]
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