• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Weisse bis cremeweisse, ovale Filmtabletten, 16 mm lang und 8 mm breit, mit der Aufschrift "300" auf einer Seite und "BAYER" auf der anderen Seite.
• +Jede Filmtablette enthält 300 mg Darolutamid.
• -·in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -·in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem, hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -·in Kombination mit Docetaxel und Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem, hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC), für die eine Docetaxel-Therapie angezeigt ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem, hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +in Kombination mit Docetaxel und Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem, hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC), für die eine Docetaxel-Therapie angezeigt ist (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -NUBEQA wird oral eingenommen. Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg (zwei 300 mg Filmtabletten) Darolutamid zweimal täglich, was einer Gesamtdosis von 1200 mg pro Tag entspricht.
• -Die Tabletten sind im Ganzen zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +NUBEQA wird oral eingenommen. Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg (zwei 300 mg Filmtabletten) Darolutamid zweimal täglich, was einer Gesamtdosis von 1200 mg pro Tag entspricht.
• +Die Tabletten sind im Ganzen zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Anwendung in Kombination mit Docetaxel bei Patienten mit mHSPC (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») sollte der erste von 6 Docetaxel-Zyklen innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der NUBEQA-Behandlung verabreicht werden. Die Empfehlungen in der Arzneimittelinformation von Docetaxel sind zu befolgen. Die Behandlung mit NUBEQA sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt, fortgesetzt werden, selbst wenn ein Docetaxel-Zyklus verzögert verabreicht, unterbrochen oder abgebrochen wird.
• +Bei Anwendung in Kombination mit Docetaxel bei Patienten mit mHSPC (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ) sollte der erste von 6 Docetaxel-Zyklen innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der NUBEQA-Behandlung verabreicht werden. Die Empfehlungen in der Arzneimittelinformation von Docetaxel sind zu befolgen. Die Behandlung mit NUBEQA sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt, fortgesetzt werden, selbst wenn ein Docetaxel-Zyklus verzögert verabreicht, unterbrochen oder abgebrochen wird.
• -Wenn bei Patienten eine Toxizität ≥Grad 3 oder eine intolerable Nebenwirkung in Zusammenhang mit NUBEQA auftritt, ist die Verabreichung auszusetzen oder die Dosis auf 300 mg zweimal täglich zu reduzieren, bis sich die Symptome verbessern (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Danach kann die Behandlung mit einer Dosis von 600 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.
• -Eine Dosisreduktion unter 300 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen. Die maximal wirksame Tagesdosis ist die empfohlene Dosis von 600 mg zweimal täglich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Wenn bei Patienten eine Toxizität ≥Grad 3 oder eine intolerable Nebenwirkung in Zusammenhang mit NUBEQA auftritt, ist die Verabreichung auszusetzen oder die Dosis auf 300 mg zweimal täglich zu reduzieren, bis sich die Symptome verbessern (siehe auch Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Danach kann die Behandlung mit einer Dosis von 600 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.
• +Eine Dosisreduktion unter 300 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen. Die maximal wirksame Tagesdosis ist die empfohlene Dosis von 600 mg zweimal täglich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Darolutamid wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Darolutamid wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe auch Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren Patienten im Alter von 65-74 Jahren, 75-84 Jahren oder ≥85 Jahren und jüngeren Patienten (<65 Jahre) festgestellt. Bei älteren Patienten ist daher keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren Patienten im Alter von 65-74 Jahren, 75-84 Jahren oder ≥85 Jahren und jüngeren Patienten (<65 Jahre) festgestellt. Bei älteren Patienten ist daher keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von NUBEQA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von NUBEQA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
• -Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen ethnischen Gruppen beobachtet. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit ist nicht erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen ethnischen Gruppen beobachtet. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit ist nicht erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Bei Frauen die schwanger sind oder schwanger werden können.
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• +-Bei Frauen die schwanger sind oder schwanger werden können.
• -Da die Exposition erhöht sein kann, sollten diese Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Da die Exposition erhöht sein kann, sollten diese Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• -Da die Exposition erhöht sein kann, sollten diese Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Da die Exposition erhöht sein kann, sollten diese Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• -Unter der Behandlung mit NUBEQA wurden Fälle idiosynkratischer arzneimittelinduzierter Leberschädigung berichtet, mit Anstiegen der Alaninaminotransferase (ALT) und/oder der Aspartataminotransferase (AST) vom Schweregrad ≥3 einschliesslich mit gleichzeitigem Anstieg des Gesamtbilirubins auf das ≥2-Fache der Obergrenze des Normalbereichs (Upper Limit of Normal, ULN) (Hy's Law). Der Zeitraum bis zum Auftreten dieser Reaktion reichte von etwa 1 Monat bis 12 Monaten nach Einleitung der NUBEQA-Therapie. Die Anomalien der Leberwerte waren nach Absetzen von NUBEQA meist reversibel. Wenn Anomalien der Leberwerte auftreten, die auf eine idiosynkratische arzneimittelinduzierte Leberschädigung hindeuten, ist NUBEQA dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Unter der Behandlung mit NUBEQA wurden Fälle idiosynkratischer arzneimittelinduzierter Leberschädigung berichtet, mit Anstiegen der Alaninaminotransferase (ALT) und/oder der Aspartataminotransferase (AST) vom Schweregrad ≥3 einschliesslich mit gleichzeitigem Anstieg des Gesamtbilirubins auf das ≥2-Fache der Obergrenze des Normalbereichs (Upper Limit of Normal, ULN) (Hy's Law). Der Zeitraum bis zum Auftreten dieser Reaktion reichte von etwa 1 Monat bis 12 Monaten nach Einleitung der NUBEQA-Therapie. Die Anomalien der Leberwerte waren nach Absetzen von NUBEQA meist reversibel. Wenn Anomalien der Leberwerte auftreten, die auf eine idiosynkratische arzneimittelinduzierte Leberschädigung hindeuten, ist NUBEQA dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. QT-Verlängerung in der Vorgeschichte, Torsade de Pointes, Hypokaliämie oder bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (siehe Rubrik «Interaktionen»), sollte eine EKG Überwachung bei Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +Bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. QT-Verlängerung in der Vorgeschichte, Torsade de Pointes, Hypokaliämie oder bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (siehe Rubrik "Interaktionen" ), sollte eine EKG Überwachung bei Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Wenn der Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, sollte er während der Behandlung mit NUBEQA und bis 1 Woche nach Behandlungsende eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.
• -Wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist, muss während der Behandlung mit NUBEQA und bis 1 Woche nach Behandlungsende ein Kondom verwendet werden. Die Exposition des ungeborenen Kindes gegenüber einem mit dem Samen auf die schwangere Frau übertragenen Androgenrezeptor-Inhibitor muss verhindert werden, da die Entwicklung des ungeborenen Kindes dadurch beeinträchtigt werden könnte.
• +Wenn der Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, sollte er während der Behandlung mit NUBEQA und bis 1 Woche nach Behandlungsende eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.
• +Wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist, muss während der Behandlung mit NUBEQA und bis 1 Woche nach Behandlungsende ein Kondom verwendet werden. Die Exposition des ungeborenen Kindes gegenüber einem mit dem Samen auf die schwangere Frau übertragenen Androgenrezeptor-Inhibitor muss verhindert werden, da die Entwicklung des ungeborenen Kindes dadurch beeinträchtigt werden könnte.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro einzunehmende Dosis (2 Filmtabletten) d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro einzunehmende Dosis (2 Filmtabletten) d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die Verabreichung von Darolutamid in Kombination mit Docetaxel führte bei Patienten mit mHSPC zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Docetaxel (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Betreffend Interaktionen von Docetaxel wird auf die Informationen in der Arzneimittelinformation von Docetaxel verwiesen.
• +Die Verabreichung von Darolutamid in Kombination mit Docetaxel führte bei Patienten mit mHSPC zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Docetaxel (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ). Betreffend Interaktionen von Docetaxel wird auf die Informationen in der Arzneimittelinformation von Docetaxel verwiesen.
• -Die Verabreichung von Darolutamid in Kombination mit Docetaxel führte bei Patienten mit mHSPC zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Darolutamid (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Verabreichung von Darolutamid in Kombination mit Docetaxel führte bei Patienten mit mHSPC zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Darolutamid (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Darolutamid bei männlichen Ratten und Hunden das Reproduktionssystem beeinträchtigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Darolutamid bei männlichen Ratten und Hunden das Reproduktionssystem beeinträchtigt (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
• - NUBEQA NUBEQA in Kombination mit Docetaxel
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig Neutrophilenzahl erniedrigt (17%)1
• + NUBEQA NUBEQA in Kombination mit
• + Docetaxel
• +Erkrankungen des Blutes und
• +des Lymphsystems
• +Sehr häufig Neutrophilenzahl erniedrigt
• + (17%)1
• -Häufig Ischämische Herzerkrankung2 Herzinsuffizienz3
• +Häufig Ischämische Herzerkrankung2Herzi
• + nsuffizienz3
• -Sehr häufig Hypertonie (14%)4 inklusive hypertensivem Notfall (0.2%)
• +Sehr häufig Hypertonie (14%)4 inklusive
• + hypertensivem Notfall (0.2%)
• -Sehr häufig AST erhöht (22%)1 ALT erhöht (13%)1 Bilirubin erhöht (16%)1 AST erhöht (44%)1 ALT erhöht (42%)1 Bilirubin erhöht (20%)1
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig Hautausschlag (17%)5, 6
• -Häufig Hautausschlag7
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig Schmerzen in den Extremitäten Frakturen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
• -Sehr häufig Fatigue (14%)8
• +Sehr häufig AST erhöht (22%)1ALT erhöht AST erhöht (44%)1ALT erhöht
• + (13%)1Bilirubin erhöht (16%)1 (42%)1Bilirubin erhöht (20%)1
• +Erkrankungen der Haut und des
• +Unterhautgewebes
• +Sehr häufig Hautausschlag (17%)5, 6
• +Häufig Hautausschlag7
• +Skelettmuskulatur-,
• +Bindegewebs- und Knochenerkrank
• +ungen
• +Häufig Schmerzen in den ExtremitätenFra
• + kturen
• +Allgemeine Erkrankungen und
• +Beschwerden
• +Sehr häufig Fatigue (14%)8
• + 
• -8 Eingeschlossen Fatigue sowie Asthenie, Lethargie und Unwohlsein; in ARANOTE war die Häufigkeit von «Fatigue» im NUBEQA-Arm niedriger als im Placeboarm.
• +8 Eingeschlossen Fatigue sowie Asthenie, Lethargie und Unwohlsein; in ARANOTE war die Häufigkeit von "Fatigue" im NUBEQA-Arm niedriger als im Placeboarm.
• -Bei Patienten mit nmCRPC (ARAMIS) und mHSPC (ARANOTE), traten Frakturen bei 4.1 % der mit NUBEQA behandelten Patienten und bei 3.2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
• +Bei Patienten mit nmCRPC (ARAMIS) und mHSPC (ARANOTE), traten Frakturen bei 4.1 % der mit NUBEQA behandelten Patienten und bei 3.2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
• -Bei Patienten mit nmCRPC (ARAMIS) und mHSPC (ARANOTE), trat eine ischämische Herzkrankheit bei 3.4 % der mit NUBEQA behandelten Patienten und bei 2.2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Ereignisse vom Schweregrad 5 traten bei 0.4 % der mit NUBEQA behandelten Patienten und bei 0.4 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Herzinsuffizienz trat bei 1.6 % der mit NUBEQA behandelten Patienten und bei 0.9 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
• +Bei Patienten mit nmCRPC (ARAMIS) und mHSPC (ARANOTE), trat eine ischämische Herzkrankheit bei 3.4 % der mit NUBEQA behandelten Patienten und bei 2.2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Ereignisse vom Schweregrad 5 traten bei 0.4 % der mit NUBEQA behandelten Patienten und bei 0.4 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Herzinsuffizienz trat bei 1.6 % der mit NUBEQA behandelten Patienten und bei 0.9 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
• -In der ARASENS-Studie wurde bei 13.8% der mit NUBEQA + Docetaxel behandelten Patienten und bei 9.4% der Patienten, die Placebo + Docetaxel erhielten, über Hypertonie berichtet.
• -Den Berichten zufolge trat eine Hypertonie vom Schweregrad 3 bei 6.4% der Patienten, die mit NUBEQA + Docetaxel behandelt wurden, auf, im Vergleich zu 3.5% der Patienten unter der Behandlung mit Placebo + Docetaxel. Ein Patient in jedem Behandlungsarm hatte eine Hypertonie vom Schweregrad 4.
• -Im Arm mit NUBEQA + Docetaxel wurde über einen Fall einer Hypertonie vom Schweregrad 5 mit Arteriosklerose vom Schweregrad 5 berichtet. Dieser Patient wies eine langjährige Anamnese mit Hypertonie und Rauchen auf, und der Fall trat mehr als 3 Jahre nach Beginn der Behandlung mit NUBEQA auf. In beiden Behandlungsarmen wurden Hypertonieereignisse häufiger bei Patienten gemeldet, bei denen anamnestisch keine Hypertonie bekannt war.
• +In der ARASENS-Studie wurde bei 13.8% der mit NUBEQA + Docetaxel behandelten Patienten und bei 9.4% der Patienten, die Placebo + Docetaxel erhielten, über Hypertonie berichtet.
• +Den Berichten zufolge trat eine Hypertonie vom Schweregrad 3 bei 6.4% der Patienten, die mit NUBEQA + Docetaxel behandelt wurden, auf, im Vergleich zu 3.5% der Patienten unter der Behandlung mit Placebo + Docetaxel. Ein Patient in jedem Behandlungsarm hatte eine Hypertonie vom Schweregrad 4.
• +Im Arm mit NUBEQA + Docetaxel wurde über einen Fall einer Hypertonie vom Schweregrad 5 mit Arteriosklerose vom Schweregrad 5 berichtet. Dieser Patient wies eine langjährige Anamnese mit Hypertonie und Rauchen auf, und der Fall trat mehr als 3 Jahre nach Beginn der Behandlung mit NUBEQA auf. In beiden Behandlungsarmen wurden Hypertonieereignisse häufiger bei Patienten gemeldet, bei denen anamnestisch keine Hypertonie bekannt war.
• -Die höchste klinisch untersuchte NUBEQA-Dosis betrug 900 mg zweimal täglich, was einer täglichen Gesamtdosis von 1800 mg entspricht. Unter dieser Dosis wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.
• -Angesichts der sättigbaren Resorption (siehe Rubrik «Pharmakokinetik») und der fehlenden Evidenz für eine akute Toxizität ist bei Einnahme einer höheren als der empfohlenen Darolutamiddosis keine Toxizität zu erwarten.
• +Die höchste klinisch untersuchte NUBEQA-Dosis betrug 900 mg zweimal täglich, was einer täglichen Gesamtdosis von 1800 mg entspricht. Unter dieser Dosis wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.
• +Angesichts der sättigbaren Resorption (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ) und der fehlenden Evidenz für eine akute Toxizität ist bei Einnahme einer höheren als der empfohlenen Darolutamiddosis keine Toxizität zu erwarten.
• -Eine QT/QTc-Analyse (EKG-PK-Substudie basierend auf dreifachen EKG-Messungen mit passenden PK-Proben) im Rahmen der pivotalen Phase-3-Studie (ARAMIS) sowie eine Konzentrations-QTc-Analyse wurden durchgeführt. In der EKG-PK-Substudie mit 520 Patienten wurde nach oraler Gabe von 600 mg Darolutamid zweimal täglich im Vergleich zu Placebo keine Verlängerung des mittleren QTcF-Intervalls (d.h. mehr als 10 ms) beobachtet. Die Konzentrations-QTc-Studie bestätigte diese Ergebnisse, indem sie für Darolutamid keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die kardiale Repolarisation (QTc) fand.
• +Eine QT/QTc-Analyse (EKG-PK-Substudie basierend auf dreifachen EKG-Messungen mit passenden PK-Proben) im Rahmen der pivotalen Phase-3-Studie (ARAMIS) sowie eine Konzentrations-QTc-Analyse wurden durchgeführt. In der EKG-PK-Substudie mit 520 Patienten wurde nach oraler Gabe von 600 mg Darolutamid zweimal täglich im Vergleich zu Placebo keine Verlängerung des mittleren QTcF-Intervalls (d.h. mehr als 10 ms) beobachtet. Die Konzentrations-QTc-Studie bestätigte diese Ergebnisse, indem sie für Darolutamid keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die kardiale Repolarisation (QTc) fand.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von NUBEQA wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie (ARAMIS) bei Patienten mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom und einer prostate-specific antigen doubling time (PSADT) von ≤10 Monaten untersucht. Insgesamt wurden 1509 Patienten im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder zweimal täglich 600 mg Darolutamid oral (n=955) oder Placebo (n=554).
• -Nur Patienten mit Beckenlymphknoten <2 cm (Transversaldurchmesser) unterhalb der Aortengabelung wurden für die Studie zugelassen. Das Fehlen oder Vorliegen von Metastasen basierend auf den radiologischen Untersuchungen wurde von einer unabhängigen, zentralen Stelle überprüft. Dabei wurden bei 89 Patienten retrospektiv Metastasen zum Zeitpunkt t=0 festgestellt. Randomisiert wurde in Abhängigkeit der PSADT (≤6 Monate vs. >6 Monate) und nach der Frage einer vorangegangenen Osteoklasten-targeted Therapie bei Studienbeginn (Ja oder Nein).
• -Die demographischen Daten und Krankheits-Charakteristika waren in beiden Therapiearmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (48-95 Jahre) und 9% der Patienten waren 85 Jahre oder älter. Die ethnische Zusammensetzung war 79% weiss, 13% asiatisch und 3% schwarz. Die meisten Patienten (73%) hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 7 oder höher. Die mediane PSADT betrug 4.5 Monate. Bei 9% der Patienten war im Vorfeld eine Orchiektomie durchgeführt worden, 25% der Patienten hatten sich zuvor einer Prostatektomie und 50% der Patienten mindestens einer Strahlentherapie unterzogen. 76% der Patienten hatten zuvor mehr als eine Antihormontherapie erhalten. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen. Im Darolutamid-Arm waren 12 Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese eingeschlossen. Die meisten Patienten (69%) hatten bei Studieneintritt einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS)-Score von 0.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von NUBEQA wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie (ARAMIS) bei Patienten mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom und einer prostate-specific antigen doubling time (PSADT) von ≤10 Monaten untersucht. Insgesamt wurden 1509 Patienten im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder zweimal täglich 600 mg Darolutamid oral (n=955) oder Placebo (n=554).
• +Nur Patienten mit Beckenlymphknoten <2 cm (Transversaldurchmesser) unterhalb der Aortengabelung wurden für die Studie zugelassen. Das Fehlen oder Vorliegen von Metastasen basierend auf den radiologischen Untersuchungen wurde von einer unabhängigen, zentralen Stelle überprüft. Dabei wurden bei 89 Patienten retrospektiv Metastasen zum Zeitpunkt t=0 festgestellt. Randomisiert wurde in Abhängigkeit der PSADT (≤6 Monate vs. >6 Monate) und nach der Frage einer vorangegangenen Osteoklasten-targeted Therapie bei Studienbeginn (Ja oder Nein).
• +Die demographischen Daten und Krankheits-Charakteristika waren in beiden Therapiearmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (48-95 Jahre) und 9% der Patienten waren 85 Jahre oder älter. Die ethnische Zusammensetzung war 79% weiss, 13% asiatisch und 3% schwarz. Die meisten Patienten (73%) hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 7 oder höher. Die mediane PSADT betrug 4.5 Monate. Bei 9% der Patienten war im Vorfeld eine Orchiektomie durchgeführt worden, 25% der Patienten hatten sich zuvor einer Prostatektomie und 50% der Patienten mindestens einer Strahlentherapie unterzogen. 76% der Patienten hatten zuvor mehr als eine Antihormontherapie erhalten. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen. Im Darolutamid-Arm waren 12 Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese eingeschlossen. Die meisten Patienten (69%) hatten bei Studieneintritt einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS)-Score von 0.
• -Tabelle 1: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ARAMIS-Studie
• -Wirksamkeitsparameter Anzahl der Ereignisse (%) Median in Monaten (95%-KI) Hazard Ratio a (95%-Konfidenzintervall [KI]) p-Wert (zweiseitig)
• -NUBEQA (n=955) Placebo (n=554) NUBEQA (n=955) Placebo (n=554)
• -Metastasis Free Survival (MFS) 221 (23.1%) 216 (39.0%) 40.4 (34.3, NR) 18.4 (15.5, 22.3) 0.413 (0.341, 0.500) <0.000001
• -Overall Survival (OS) 148 (15.5%) 106 (19.1%) NR (56.1, NR) NR (46.9, NR) 0.685 (0.533, 0.881)
• -Zeit bis zur Schmerzprogression b 251 (26.3%) 178 (32.1%) 40.3 (33.2, 41.2) 25.4 (19.1, 29.6) 0.647 (0.533, 0.785)
• +Tabelle 1: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ARAMIS-Studie
• +Wirksamkeitsparamete Anzahl der Ereigniss Median in Monaten Hazard Ratio a(95%-K
• +r e (%) (95%-KI) onfidenzintervall
• + [KI])p-Wert(zweiseit
• + ig)
• +NUBEQA(n=955) Placebo(n=554) NUBEQA(n=955) Placebo(n=554)
• +Metastasis Free 221 (23.1%) 216 (39.0%) 40.4(34.3, NR) 18.4(15.5, 22.3) 0.413(0.341, 0.500)<
• +Survival (MFS) 0.000001
• +Overall Survival 148 (15.5%) 106 (19.1%) NR(56.1, NR) NR(46.9, NR) 0.685(0.533, 0.881)
• +(OS)
• +Zeit bis zur Schmerz 251 (26.3%) 178 (32.1%) 40.3(33.2, 41.2) 25.4(19.1, 29.6) 0.647(0.533, 0.785)
• +progression b
• +
• -a Hazard Ratio <1 zugunsten von NUBEQA
• -b Patientenberichte (Beurteilung mittels Brief Pain Inventory-Short Form)
• -NR nicht erreicht
• + 
• +a Hazard Ratio <1 zugunsten von NUBEQA
• +b Patientenberichte (Beurteilung mittels Brief Pain Inventory-Short Form)
• +NR nicht erreicht
• -Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ARANOTE-Studie
• -Wirksamkeitsparameter Anzahl Patienten mit Ereignissen (%) Median in Monaten (95%-KI) Hazard Ratio a (95%-Konfidenzintervall [KI]) p-Wert (einseitig) b
• -NUBEQA (n = 446) Placebo (n = 223) NUBEQA (n = 446) Placebo (n = 223)
• -Radiografisch progressionsfreies Überleben (rPFS) 128 (28.7 %) 94 (42.2 %) NR (NR; NR) 25.0 (19.0, NR) 0.541 (0.413, 0.707) < 0.0001
• -Overall survival (OS) 115 (25.8 %) 70 (31.4 %) NR (NR; NR) NR (NR; NR) 0.776 (0.577, 1.045)
• +Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ARANOTE-Studie
• +Wirksamkeitsparamete Anzahl Patienten Median in Monaten Hazard Ratio a(95%-K
• +r mit Ereignissen (%) (95%-KI) onfidenzintervall
• + [KI])p-Wert(einseiti
• + g) b
• +NUBEQA (n = 446) Placebo(n = 223) NUBEQA(n = 446) Placebo(n = 223)
• +Radiografisch 128 (28.7 %) 94 (42.2 %) NR(NR; NR) 25.0(19.0, NR) 0.541(0.413, 0.707)<
• +progressionsfreies 0.0001
• +Überleben (rPFS)
• +Overall survival 115 (25.8 %) 70 (31.4 %) NR(NR; NR) NR(NR; NR) 0.776(0.577, 1.045)
• +(OS)
• + 
• +
• -NR nicht erreicht
• +NR nicht erreicht
• -Wirksamkeitsparameter Anzahl Patienten mit Ereignissen (%) Median in Monaten (95% KI) Hazard Ratio b (95%-Konfidenzintervall [KI]) p-Wert (einseitig) c
• -NUBEQA+ Docetaxel (n=651) Placebo+ Docetaxel (n=654) a NUBEQA+ Docetaxel (n=651) Placebo+ Docetaxel (n=654) a
• -Overall survival (OS) 229 (35.2%) 304 (46.5%) NR (NR, NR) 48.9 (44.4, NR) 0.675 (0.568, 0.801) <0.0001
• -Zeit bis zur Schmerzprogression d 222 (34.1%) 248 (37.9%) NR (30.5, NR) 27.5 (22.0, 36.1) 0.792 (0.660, 0.950) 0.0058
• +Wirksamkeitsparamete Anzahl Patienten Median in Monaten Hazard Ratio b(95%-K
• +r mit Ereignissen (%) (95% KI) onfidenzintervall
• + [KI])p-Wert(einseiti
• + g) c
• +NUBEQA+ Docetaxel Placebo+ Docetaxel NUBEQA+ Docetaxel Placebo+ Docetaxel
• +(n=651) (n=654) a (n=651) (n=654) a
• +Overall survival 229 (35.2%) 304 (46.5%) NR(NR, NR) 48.9(44.4, NR) 0.675(0.568, 0.801)<
• +(OS) 0.0001
• +Zeit bis zur Schmerz 222 (34.1%) 248 (37.9%) NR(30.5, NR) 27.5(22.0, 36.1) 0.792(0.660, 0.950)0
• +progression d .0058
• + 
• +
• -Nach oraler Gabe von 600 mg (2 Tabletten zu je 300 mg) werden nach rund 4 Stunden maximale Darolutamid-Plasmakonzentrationen von 4.79 mg/l (Abweichungskoeffizient: 30.9%) erreicht. Wird die gleiche Dosierung zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird der Steady State nach 2-5 Tagen erreicht.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer intravenösen Injektion beträgt nach Einnahme einer NUBEQA Tablette mit 300 mg Darolutamid im nüchternen Zustand etwa 30%. Bei Einnahme mit einer Mahlzeit erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Darolutamid um das 2.0- bis 2.5fache. Für den Hauptmetaboliten Keto-Darolutamid wurde ein ähnlicher Anstieg der Exposition beobachtet.
• +Nach oraler Gabe von 600 mg (2 Tabletten zu je 300 mg) werden nach rund 4 Stunden maximale Darolutamid-Plasmakonzentrationen von 4.79 mg/l (Abweichungskoeffizient: 30.9%) erreicht. Wird die gleiche Dosierung zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird der Steady State nach 2-5 Tagen erreicht.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer intravenösen Injektion beträgt nach Einnahme einer NUBEQA Tablette mit 300 mg Darolutamid im nüchternen Zustand etwa 30%. Bei Einnahme mit einer Mahlzeit erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Darolutamid um das 2.0- bis 2.5fache. Für den Hauptmetaboliten Keto-Darolutamid wurde ein ähnlicher Anstieg der Exposition beobachtet.
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung beträgt 119 l, was darauf hinweist, dass Darolutamid weitgehend im ganzen Körper sowohl in intrazellulären als auch extrazellulären Flüssigkeitsräumen verteilt wird.
• +Das scheinbare Verteilungsvolumen von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung beträgt 119 l, was darauf hinweist, dass Darolutamid weitgehend im ganzen Körper sowohl in intrazellulären als auch extrazellulären Flüssigkeitsräumen verteilt wird.
• -Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg 14C-Darolutamid als Lösung zum Einnehmen ist Keto-Darolutamid der einzige relevante Hauptmetabolit. Die Gesamtexposition im Plasma ist etwa doppelt so hoch im Vergleich zu Darolutamid. Darolutamid und Keto-Darolutamid machen zusammen 87.4% der 14C-Radioaktivität im Plasma aus, was darauf hinweist, dass alle anderen Metaboliten von geringer Bedeutung sind.
• +Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg 14C-Darolutamid als Lösung zum Einnehmen ist Keto-Darolutamid der einzige relevante Hauptmetabolit. Die Gesamtexposition im Plasma ist etwa doppelt so hoch im Vergleich zu Darolutamid. Darolutamid und Keto-Darolutamid machen zusammen 87.4% der 14C-Radioaktivität im Plasma aus, was darauf hinweist, dass alle anderen Metaboliten von geringer Bedeutung sind.
• -Die effektive Halbwertszeit von Darolutamid und Keto-Darolutamid im Plasma der Patienten beträgt etwa 20 Stunden.
• -Die Clearance von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung betrug 116 ml/min (CV: 39.7%). Insgesamt werden 63.4% des Wirkstoffes im Urin (etwa 7% unverändert) und 32.4% in den Fäzes ausgeschieden. Mehr als 95% der Dosis wurden 7 Tage nach Verabreichung wiedergefunden.
• +Die effektive Halbwertszeit von Darolutamid und Keto-Darolutamid im Plasma der Patienten beträgt etwa 20 Stunden.
• +Die Clearance von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung betrug 116 ml/min (CV: 39.7%). Insgesamt werden 63.4% des Wirkstoffes im Urin (etwa 7% unverändert) und 32.4% in den Fäzes ausgeschieden. Mehr als 95% der Dosis wurden 7 Tage nach Verabreichung wiedergefunden.
• -Im Dosisbereich 100 bis 700 mg (nach einer Einzeldosis und im Steady State) steigt die Exposition gegenüber Darolutamid und dem Hauptmetabolit Keto-Darolutamid nahezu dosisabhängig linear an. Auf Basis einer gesättigten Resorption wurde bei 900 mg zweimal täglich kein weiterer Anstieg der Darolutamid-Exposition beobachtet.
• +Im Dosisbereich 100 bis 700 mg (nach einer Einzeldosis und im Steady State) steigt die Exposition gegenüber Darolutamid und dem Hauptmetabolit Keto-Darolutamid nahezu dosisabhängig linear an. Auf Basis einer gesättigten Resorption wurde bei 900 mg zweimal täglich kein weiterer Anstieg der Darolutamid-Exposition beobachtet.
• -In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die AUC und Cmax für Darolutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 29 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2.5- bzw. 1.6fache erhöht.
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte eine um das 1.1-, 1.3- bzw. ungefähr 1.5-fach erhöhte Darolutamid-Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 89 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Die Pharmakokinetik von Darolutamid bei Dialyse-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1.73 m2) wurde nicht untersucht.
• +In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die AUC und Cmax für Darolutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 29 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2.5- bzw. 1.6fache erhöht.
• +Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte eine um das 1.1-, 1.3- bzw. ungefähr 1.5-fach erhöhte Darolutamid-Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 89 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Die Pharmakokinetik von Darolutamid bei Dialyse-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1.73 m2) wurde nicht untersucht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von NUBEQA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von NUBEQA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten (bis 26 Wochen) und Hunden (bis 39 Wochen) mit Dosen ≥50 mg/kg/day wurden hauptsächlich Veränderungen der männlichen Reproduktionsorgane (Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden) festgestellt. Diese Effekte traten nach systemischen Expositionen auf, die im Bereich oder unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (0.6-fach bei Ratten und 1-fach bei Hunden basierend auf dem AUC-Wert) lagen. Zusätzliche Veränderungen in den Reproduktionsgeweben waren ein minimaler Anstieg der Vakuolisierung der Hypophyse, Atrophie der Bläschen- und Brustdrüsen bei der Ratte sowie Hypospermie, Dilatation und Degeneration der Samenkanälchen beim Hund. Die Veränderungen in den männlichen Reproduktionsorganen beider Spezies stimmten mit der pharmakologischen Wirkung von Darolutamid überein und bildeten sich nach einer 4- bis 8wöchigen Erholungsphase vollständig oder teilweise zurück. Bei den weiblichen Reproduktionsorganen von Ratten und Hunden wurden keine Auswirkungen beobachtet. Es wurden keine signifikanten Veränderungen in der klinischen Pathologie oder Histopathologie anderer Organsysteme einschliesslich der Leber beobachtet.
• +In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten (bis 26 Wochen) und Hunden (bis 39 Wochen) mit Dosen ≥50 mg/kg/day wurden hauptsächlich Veränderungen der männlichen Reproduktionsorgane (Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden) festgestellt. Diese Effekte traten nach systemischen Expositionen auf, die im Bereich oder unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (0.6-fach bei Ratten und 1-fach bei Hunden basierend auf dem AUC-Wert) lagen. Zusätzliche Veränderungen in den Reproduktionsgeweben waren ein minimaler Anstieg der Vakuolisierung der Hypophyse, Atrophie der Bläschen- und Brustdrüsen bei der Ratte sowie Hypospermie, Dilatation und Degeneration der Samenkanälchen beim Hund. Die Veränderungen in den männlichen Reproduktionsorganen beider Spezies stimmten mit der pharmakologischen Wirkung von Darolutamid überein und bildeten sich nach einer 4- bis 8wöchigen Erholungsphase vollständig oder teilweise zurück. Bei den weiblichen Reproduktionsorganen von Ratten und Hunden wurden keine Auswirkungen beobachtet. Es wurden keine signifikanten Veränderungen in der klinischen Pathologie oder Histopathologie anderer Organsysteme einschliesslich der Leber beobachtet.
• -Darolutamid war in vitro nicht phototoxisch.
• +Darolutamid war in vitro nicht phototoxisch.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.