• -1 weisse Kapsel zu 10 mg mit Aufdruck «A910» enthält den Farbstoff Titanii dioxidum (E171), sowie maximal 0.25 mg Natrium.
• -1 goldfarben-weisse Kapsel zu 18 mg mit Aufdruck «A918» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171) und Ferri oxidum flavum (E172), sowie maximal 0.45 mg Natrium.
• -1 blau-weisse Kapsel zu 25 mg mit Aufdruck «A925» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum nigrum (E172) und Indigotinum (E132), sowie maximal 0.63 mg Natrium
• -1 blaue Kapsel zu 40 mg mit Aufdruck «A940» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum nigrum (E172) und Indigotinum (E132), sowie maximal 0.67 mg Natrium.
• -1 blau-goldfarbene Kapsel zu 60 mg mit Aufdruck «A960» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172), Ferri oxidum nigrum (E172) und Indigotinum (E132), sowie maximal 1.01 mg Natrium.
• -1 braun-weisse Kapsel zu 80 mg mit Aufdruck «A980» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172) und Ferri oxidum rubrum (E172), sowie maximal 1.34 mg Natrium.
• -1 braune Kapsel zu 100 mg mit Aufdruck «A900» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172) und Ferri oxidum rubrum (E172), sowie maximal 1.68 mg Natrium.
• +1 weisse Kapsel zu 10 mg mit Aufdruck "A910" enthält den Farbstoff Titanii dioxidum (E171), sowie maximal 0.25 mg Natrium.
• +1 goldfarben-weisse Kapsel zu 18 mg mit Aufdruck "A918" enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171) und Ferri oxidum flavum (E172), sowie maximal 0.45 mg Natrium.
• +1 blau-weisse Kapsel zu 25 mg mit Aufdruck "A925" enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum nigrum (E172) und Indigotinum (E132), sowie maximal 0.63 mg Natrium
• +1 blaue Kapsel zu 40 mg mit Aufdruck "A940" enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum nigrum (E172) und Indigotinum (E132), sowie maximal 0.67 mg Natrium.
• +1 blau-goldfarbene Kapsel zu 60 mg mit Aufdruck "A960" enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172), Ferri oxidum nigrum (E172) und Indigotinum (E132), sowie maximal 1.01 mg Natrium.
• +1 braun-weisse Kapsel zu 80 mg mit Aufdruck "A980" enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172) und Ferri oxidum rubrum (E172), sowie maximal 1.34 mg Natrium.
• +1 braune Kapsel zu 100 mg mit Aufdruck "A900" enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172) und Ferri oxidum rubrum (E172), sowie maximal 1.68 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Hartkapsel zu 10 mg enthält: Atomoxetinum 10 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 11.43 mg.
• +1 Hartkapsel zu 18 mg enthält: Atomoxetinum 18 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 20.57 mg.
• +1 Hartkapsel zu 25 mg enthält: Atomoxetinum 25 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 28.58 mg.
• +1 Hartkapsel zu 40 mg enthält: Atomoxetinum 40 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 45.72 mg.
• +1 Hartkapsel zu 60 mg enthält: Atomoxetinum 60 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 68.58 mg.
• +1 Hartkapsel zu 80 mg enthält: Atomoxetinum 80 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 91.44 mg.
• +1 Hartkapsel zu 100 mg enthält: Atomoxetinum 100 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 114.3 mg.
• -Weiterhin ist bei Kindern und Jugendlichen vor Beginn der Behandlung die Körpergrösse zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Weiterhin ist bei Kindern und Jugendlichen vor Beginn der Behandlung die Körpergrösse zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Etwa 7% aller Kaukasier besitzen einen Genotyp, der einem defekten CYP2D6 Enzym entspricht (sogenannte CYP2D6 «poor metabolisers»). Patienten mit diesem Genotyp haben eine vielfach erhöhte Exposition zu Atomoxetin verglichen mit Patienten mit einem funktionierenden Enzym.
• -«Poor metaboliser» weisen deshalb ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen auf. Bei Patienten mit bekanntem «poor metaboliser»-Genotyp sollte eine geringere Anfangsdosis und ein langsameres Auftitrieren in Erwägung gezogen werden.
• +Etwa 7% aller Kaukasier besitzen einen Genotyp, der einem defekten CYP2D6 Enzym entspricht (sogenannte CYP2D6 "poor metabolisers" ). Patienten mit diesem Genotyp haben eine vielfach erhöhte Exposition zu Atomoxetin verglichen mit Patienten mit einem funktionierenden Enzym.
• +"Poor metaboliser" weisen deshalb ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen auf. Bei Patienten mit bekanntem "poor metaboliser" -Genotyp sollte eine geringere Anfangsdosis und ein langsameres Auftitrieren in Erwägung gezogen werden.
• -·bei Überempfindlichkeit gegen Atomoxetin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -·bei Patienten mit schweren Depressionen und/oder ausgeprägten Angstzuständen, die ein Risiko für suizidales Verhalten aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·in Kombination mit einem Monoaminoxidase (MAO) Hemmer. Die Therapie mit einem MAO-Hemmer muss seit mindestens 2 Wochen beendet sein, bevor Atomoxetin angewendet werden darf. Auch Atomoxetin muss mindestens 2 Wochen lang abgesetzt sein, bevor die Behandlung mit einem MAO-Hemmer begonnen werden darf.
• -·bei Patienten mit Engwinkelglaukom, da in klinischen Studien die Atomoxetinanwendung mit einer erhöhten Inzidenz einer Mydriasis verbunden war.
• -·bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen. Schwerwiegende kardiovaskuläre Erkrankungen können u.a. sein: schwerwiegende Hypertonie, Herzinsuffizienz, arterielle Verschlusskrankheit, Angina pectoris, hämodynamisch relevanter angeborener Herzfehler, Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, möglicherweise lebensbedrohliche Arrhythmien und Ionenkanalerkrankungen (Erkrankungen, die durch eine veränderte Funktion von Ionenkanälen verursacht werden). Schwerwiegende zerebrovaskuläre Erkrankungen können zerebrales Aneurysma oder Schlaganfall beinhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·bei Patienten mit Phäochromozytom oder bei Patienten mit Phäochromozytom in der Vorgeschichte.
• -·bei Kindern unter 6 Jahren, da Sicherheit und Wirksamkeit für diese Altersgruppe nicht nachgewiesen wurden.
• +bei Überempfindlichkeit gegen Atomoxetin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• +bei Patienten mit schweren Depressionen und/oder ausgeprägten Angstzuständen, die ein Risiko für suizidales Verhalten aufweisen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +in Kombination mit einem Monoaminoxidase (MAO) Hemmer. Die Therapie mit einem MAO-Hemmer muss seit mindestens 2 Wochen beendet sein, bevor Atomoxetin angewendet werden darf. Auch Atomoxetin muss mindestens 2 Wochen lang abgesetzt sein, bevor die Behandlung mit einem MAO-Hemmer begonnen werden darf.
• +bei Patienten mit Engwinkelglaukom, da in klinischen Studien die Atomoxetinanwendung mit einer erhöhten Inzidenz einer Mydriasis verbunden war.
• +bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen. Schwerwiegende kardiovaskuläre Erkrankungen können u.a. sein: schwerwiegende Hypertonie, Herzinsuffizienz, arterielle Verschlusskrankheit, Angina pectoris, hämodynamisch relevanter angeborener Herzfehler, Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, möglicherweise lebensbedrohliche Arrhythmien und Ionenkanalerkrankungen (Erkrankungen, die durch eine veränderte Funktion von Ionenkanälen verursacht werden). Schwerwiegende zerebrovaskuläre Erkrankungen können zerebrales Aneurysma oder Schlaganfall beinhalten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +bei Patienten mit Phäochromozytom oder bei Patienten mit Phäochromozytom in der Vorgeschichte.
• +bei Kindern unter 6 Jahren, da Sicherheit und Wirksamkeit für diese Altersgruppe nicht nachgewiesen wurden.
• -Atomoxetin kann die Herzfrequenz und den Blutdruck beeinflussen. Vor Beginn der Behandlung mit Atomoxetin-Mepha ist es deshalb notwendig einen kardiovaskulären Status zu erheben und zu dokumentieren, Blutdruck und Herzfrequenz einschliessend. Da keine Langzeitdaten über mehr als 12 Monate vorliegen, sollte Herzfrequenz und Blutdruck bei jeder Dosisanpassung, mindestens aber alle 6 Monate überprüft und dokumentiert werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• +Atomoxetin kann die Herzfrequenz und den Blutdruck beeinflussen. Vor Beginn der Behandlung mit Atomoxetin-Mepha ist es deshalb notwendig einen kardiovaskulären Status zu erheben und zu dokumentieren, Blutdruck und Herzfrequenz einschliessend. Da keine Langzeitdaten über mehr als 12 Monate vorliegen, sollte Herzfrequenz und Blutdruck bei jeder Dosisanpassung, mindestens aber alle 6 Monate überprüft und dokumentiert werden (siehe auch "Dosierung/Anwendung" ).
• -Atomoxetin sollte bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen nicht angewendet werden, bei denen eine Verschlechterung ihres Zustandes zu erwarten ist, wenn es zu klinisch relevanten Erhöhungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz kommt (siehe «Kontraindikationen»).
• -Ausserdem sollte Atomoxetin bei Patienten mit angeborenem oder erworbenem Long-QT-Syndrom (z.B. durch die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern) oder einer positiven Familienanamnese für QT-Zeit-Verlängerung mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Atomoxetin sollte bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen nicht angewendet werden, bei denen eine Verschlechterung ihres Zustandes zu erwarten ist, wenn es zu klinisch relevanten Erhöhungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz kommt (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Ausserdem sollte Atomoxetin bei Patienten mit angeborenem oder erworbenem Long-QT-Syndrom (z.B. durch die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern) oder einer positiven Familienanamnese für QT-Zeit-Verlängerung mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Interaktionen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten mit der Anamnese einer schweren Depression und/oder der Anamnese einer ausgeprägten Angststörung sollte Atomoxetin-Mepha mit Vorsicht angewendet werden, bei manifester Erkrankung darf Atomoxetin-Mepha nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikation»).
• -Seit der Markteinführung gab es Berichte über folgende unerwünschte Wirkungen: selten Angst und Depression oder depressive Stimmung und sehr selten Tics (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit der Anamnese einer schweren Depression und/oder der Anamnese einer ausgeprägten Angststörung sollte Atomoxetin-Mepha mit Vorsicht angewendet werden, bei manifester Erkrankung darf Atomoxetin-Mepha nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikation" ).
• +Seit der Markteinführung gab es Berichte über folgende unerwünschte Wirkungen: selten Angst und Depression oder depressive Stimmung und sehr selten Tics (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -MAO-Hemmer: Atomoxetin darf nicht zusammen mit MAO-Hemmern angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -CYP2D6-Inhibitoren (SSRI's (z.B. Fluoxetin, Paroxetin), Chinidin, Terbinafin): Atomoxetin wird hauptsächlich durch CYP2D6 zu 4-Hydroxyatomoxetin verstoffwechselt. Bei Patienten mit einer stark ausgeprägten Verstoffwechslung durch CYP2D6 («extensive metabolizer») können selektive CYP2D6-Inhibitoren die Atomoxetin Steady-State Plasmakonzentration auf ein ähnliches Niveau erhöhen, wie es bei Patienten mit schwach ausgeprägter Verstoffwechslung durch CYP2D6 («poor metabolizer») beobachtet wurde. Bei Patienten mit ausgeprägter Verstoffwechselung, welche gleichzeitig mit Paroxetin oder Fluoxetin behandelt werden, sind sowohl die AUC von Atomoxetin (ungefähr 6- bis 8-mal) als auch die Steady-State-Levels (3- bis 4-mal) erhöht im Vergleich zu Patienten, welche nur mit Atomoxetin behandelt werden. Ein langsameres Auftitrieren von Atomoxetin kann bei Patienten notwendig werden, die gleichzeitig CYP2D6-Inhibitoren einnehmen. Wenn eine CYP2D6 hemmende Substanz verordnet wird oder abgesetzt wird, nachdem die Erhaltensdosis von Atomoxetin definiert worden ist, sollte die klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit neu beurteilt werden und die Dosis für den Patienten gegebenenfalls angepasst werden.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung («CYP2D6 poor metabolizer») Atomoxetin gleichzeitig mit solchen Substanzen einnehmen, die neben CYP2D6 auch andere Cytochrom P450-Enzyme hemmen können, denn es besteht das Risiko einer Erhöhung der Atomoxetin-Plasma-Konzentration. In-vivo-Daten hierzu sind nicht bekannt.
• +MAO-Hemmer: Atomoxetin darf nicht zusammen mit MAO-Hemmern angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• +CYP2D6-Inhibitoren (SSRI's (z.B. Fluoxetin, Paroxetin), Chinidin, Terbinafin): Atomoxetin wird hauptsächlich durch CYP2D6 zu 4-Hydroxyatomoxetin verstoffwechselt. Bei Patienten mit einer stark ausgeprägten Verstoffwechslung durch CYP2D6 ( "extensive metabolizer" ) können selektive CYP2D6-Inhibitoren die Atomoxetin Steady-State Plasmakonzentration auf ein ähnliches Niveau erhöhen, wie es bei Patienten mit schwach ausgeprägter Verstoffwechslung durch CYP2D6 ( "poor metabolizer" ) beobachtet wurde. Bei Patienten mit ausgeprägter Verstoffwechselung, welche gleichzeitig mit Paroxetin oder Fluoxetin behandelt werden, sind sowohl die AUC von Atomoxetin (ungefähr 6- bis 8-mal) als auch die Steady-State-Levels (3- bis 4-mal) erhöht im Vergleich zu Patienten, welche nur mit Atomoxetin behandelt werden. Ein langsameres Auftitrieren von Atomoxetin kann bei Patienten notwendig werden, die gleichzeitig CYP2D6-Inhibitoren einnehmen. Wenn eine CYP2D6 hemmende Substanz verordnet wird oder abgesetzt wird, nachdem die Erhaltensdosis von Atomoxetin definiert worden ist, sollte die klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit neu beurteilt werden und die Dosis für den Patienten gegebenenfalls angepasst werden.
• +Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung ( "CYP2D6 poor metabolizer" ) Atomoxetin gleichzeitig mit solchen Substanzen einnehmen, die neben CYP2D6 auch andere Cytochrom P450-Enzyme hemmen können, denn es besteht das Risiko einer Erhöhung der Atomoxetin-Plasma-Konzentration. In-vivo-Daten hierzu sind nicht bekannt.
• -Zerebrale Krampfanfälle sind ein potentielles Risiko der Behandlung mit Atomoxetin. Vorsicht ist geboten, wenn Atomoxetin zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die die Krampfschwelle herabsetzen können (wie z.B. Antidepressiva, Neuroleptika, Mefloquin, Bupropion oder Tramadol) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassmahmen»).
• +Zerebrale Krampfanfälle sind ein potentielles Risiko der Behandlung mit Atomoxetin. Vorsicht ist geboten, wenn Atomoxetin zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die die Krampfschwelle herabsetzen können (wie z.B. Antidepressiva, Neuroleptika, Mefloquin, Bupropion oder Tramadol) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassmahmen" ).
• -Atomoxetin muss in Kombination mit serotonergen Arzneimitteln, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), Opioiden wie Tramadol und tetrazyklischen oder trizyklischen Antidepressiva mit Vorsicht angewendet werden, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einem potenziell lebensbedrohlichen Zustand, erhöht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Atomoxetin muss in Kombination mit serotonergen Arzneimitteln, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), Opioiden wie Tramadol und tetrazyklischen oder trizyklischen Antidepressiva mit Vorsicht angewendet werden, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einem potenziell lebensbedrohlichen Zustand, erhöht ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Generell lassen tierexperimentelle Studien nicht auf direkte, schädliche Auswirkungen auf die Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»). Klinische Daten zu exponierten Schwangerschaften liegen nur in begrenztem Masse vor. Atomoxetin soll während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• +Generell lassen tierexperimentelle Studien nicht auf direkte, schädliche Auswirkungen auf die Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe "Präklinische Daten" ). Klinische Daten zu exponierten Schwangerschaften liegen nur in begrenztem Masse vor. Atomoxetin soll während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Bei einigen Patienten ist ein Gewichtsverlust zu Therapiebeginn verbunden (durchschnittlich etwa 0.5 kg). Diese Wirkungen waren bei den höchsten Dosen am stärksten ausgeprägt.
• +Bei einigen Patienten ist ein Gewichtsverlust zu Therapiebeginn verbunden (durchschnittlich etwa 0.5 kg). Diese Wirkungen waren bei den höchsten Dosen am stärksten ausgeprägt.
• -Bei Kindern wurde in placebokontrollierten Studien unter Einnahme von Atomoxetin ein Anstieg der Herzfrequenz sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Kindern wurde in placebokontrollierten Studien unter Einnahme von Atomoxetin ein Anstieg der Herzfrequenz sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks beobachtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -* siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
• -** siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»
• -Bei Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung («poor metaboliser» - PM):
• -Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten bei mindestens 2% der Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (PM = «poor metaboliser») auf und waren statistisch signifikant häufiger als bei Patienten mit stark ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (EM = «extensive metaboliser»): Verminderter Appetit (24.1% der PMs, 17.0% der EMs); Schlaflosigkeit gesamt (einschliesslich Einschlaf- und Durchschlafstörungen, 14.9% der PMs, 9.7% der EMs); Depression gesamt (einschliesslich Depression, Major-Depression, depressive Symptome, depressive Stimmung und Dysphorie, 6.5% der PMs, 4.1% der EMs); Gewichtsabnahme (7.3% der PMs, 4.4% der EMs); Obstipation (6.8% der PMs, 4.3% der EMs); Tremor (4.5% der PMs, 0.9% der EMs); Exkoriation (3.9% der PMs, 1.7% der EMs); Enuresis (3.0% der PMs, 1.2% der EMs); Konjunktivitis (2.5% der PMs, 1,2% der EMs); Ohnmacht (2.5% der PMs, 0.7% der EMs); frühmorgendliches Erwachen (2.3% der PMs, 0.8% der EMs); Mydriasis (2,0% der PMs, 0,6% der EMs). Die folgenden Ereignisse erfüllen nicht die oben genannten Kriterien, sollten aber dennoch beachtet werden: generalisierte Angststörung (0.8% der PMs, 0.1% der EMs). Zusätzlich war bei PM-Patienten in Studien mit einer Dauer von bis zu 10 Wochen der Gewichtsverlust stärker ausgeprägt (im Mittel 0.6 kg bei EMs und 1.1 kg bei PMs).
• +* siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• +** siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen"
• +Bei Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung ( "poor metaboliser" - PM):
• +Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten bei mindestens 2% der Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (PM = "poor metaboliser" ) auf und waren statistisch signifikant häufiger als bei Patienten mit stark ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (EM = "extensive metaboliser" ): Verminderter Appetit (24.1% der PMs, 17.0% der EMs); Schlaflosigkeit gesamt (einschliesslich Einschlaf- und Durchschlafstörungen, 14.9% der PMs, 9.7% der EMs); Depression gesamt (einschliesslich Depression, Major-Depression, depressive Symptome, depressive Stimmung und Dysphorie, 6.5% der PMs, 4.1% der EMs); Gewichtsabnahme (7.3% der PMs, 4.4% der EMs); Obstipation (6.8% der PMs, 4.3% der EMs); Tremor (4.5% der PMs, 0.9% der EMs); Exkoriation (3.9% der PMs, 1.7% der EMs); Enuresis (3.0% der PMs, 1.2% der EMs); Konjunktivitis (2.5% der PMs, 1,2% der EMs); Ohnmacht (2.5% der PMs, 0.7% der EMs); frühmorgendliches Erwachen (2.3% der PMs, 0.8% der EMs); Mydriasis (2,0% der PMs, 0,6% der EMs). Die folgenden Ereignisse erfüllen nicht die oben genannten Kriterien, sollten aber dennoch beachtet werden: generalisierte Angststörung (0.8% der PMs, 0.1% der EMs). Zusätzlich war bei PM-Patienten in Studien mit einer Dauer von bis zu 10 Wochen der Gewichtsverlust stärker ausgeprägt (im Mittel 0.6 kg bei EMs und 1.1 kg bei PMs).
• -Bei Erwachsenen wurde in placebokontrollierten Studien unter Einnahme von Atomoxetin ein Anstieg der Herzfrequenz sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Erwachsenen wurde in placebokontrollierten Studien unter Einnahme von Atomoxetin ein Anstieg der Herzfrequenz sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks beobachtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -* siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
• -** siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»
• -Bei Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung («poor metaboliser», PM):
• -Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten bei mindestens 2% der Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (PM = «poor metaboliser») auf und waren statistisch signifikant häufiger als bei Patienten mit stark ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (EM = «extensive metaboliser»): Verschwommenes Sehen (3.9% der PMs, 1.3% der EMs), Mundtrockenheit (34.5% der PMs, 17.4% der EMs), Obstipation (11.3% der PMs, 6.7% der EMs), Gefühl der inneren Unruhe (4.9% der PMs, 1.9% der EMs), verminderter Appetit (23.2% der PMs, 14.7% der EMs), Tremor (5.4% der PMs, 1.2% der EMs), Schlaflosigkeit (19.2% der PMs, 11.3% der EMs), Schlafstörungen (6.9% der PMs, 3.4% der EMs), Durchschlafstörung (5.4% der PMs, 2.7% der EMs), frühmorgendliches Erwachen (3% der PMs, 0.9% der EMs), Harnverhalt (5.9% der PMs, 1.2% der EMs), erektile Dysfunktion (20.9% der PMs, 8.9% der EMs), Ejakulationsstörungen (6.1% der PMs, 2.2% der EMs), vermehrtes Schwitzen (14.8% der PMs, 6.8% der EMs), Kältegefühl in den Extremitäten (3% der PMs, 0.5% der EMs).
• +* siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• +** siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen"
• +Bei Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung ( "poor metaboliser" , PM):
• +Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten bei mindestens 2% der Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (PM = "poor metaboliser" ) auf und waren statistisch signifikant häufiger als bei Patienten mit stark ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (EM = "extensive metaboliser" ): Verschwommenes Sehen (3.9% der PMs, 1.3% der EMs), Mundtrockenheit (34.5% der PMs, 17.4% der EMs), Obstipation (11.3% der PMs, 6.7% der EMs), Gefühl der inneren Unruhe (4.9% der PMs, 1.9% der EMs), verminderter Appetit (23.2% der PMs, 14.7% der EMs), Tremor (5.4% der PMs, 1.2% der EMs), Schlaflosigkeit (19.2% der PMs, 11.3% der EMs), Schlafstörungen (6.9% der PMs, 3.4% der EMs), Durchschlafstörung (5.4% der PMs, 2.7% der EMs), frühmorgendliches Erwachen (3% der PMs, 0.9% der EMs), Harnverhalt (5.9% der PMs, 1.2% der EMs), erektile Dysfunktion (20.9% der PMs, 8.9% der EMs), Ejakulationsstörungen (6.1% der PMs, 2.2% der EMs), vermehrtes Schwitzen (14.8% der PMs, 6.8% der EMs), Kältegefühl in den Extremitäten (3% der PMs, 0.5% der EMs).
• -Nach der Markteinführung wurden nicht tödlich verlaufende akute und chronische Atomoxetin-Überdosierungen berichtet. Die häufigsten Symptome, die im Zusammenhang mit akuter und chronischer Überdosierung berichtet wurden, waren gastrointestinale Symptome, Schläfrigkeit, Schwindel, Tremor und Verhaltensauffälligkeit. Hyperaktivität und Agitiertheit wurden auch berichtet. Anzeichen und Symptome, die mit einer leichten bis mässigen Aktivierung des Sympathikus einhergehen (z.B. Tachykardie, erhöhte Blutdruck, Mydriasis, Mundtrockenheit), wurden ebenfalls beobachtet. Es gab ebenfalls Berichte über Juckreiz und Hautausschlag. Alle Ereignisse waren vom Schweregrad her leicht bis mässig. In einigen Fällen im Zusammenhang mit einer Überdosierung von Atomoxetin wurden über zerebrale Krampfanfälle und sehr selten über eine Verlängerung des QT-Intervals (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») sowie von einem Serotoninsyndrom («siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») berichtet. Ebenfalls berichtet wurde über tödliche Ausgänge von Überdosierungen, bei denen sowohl Atomoxetin als auch mindestens eine weitere Substanz beteiligt waren.
• +Nach der Markteinführung wurden nicht tödlich verlaufende akute und chronische Atomoxetin-Überdosierungen berichtet. Die häufigsten Symptome, die im Zusammenhang mit akuter und chronischer Überdosierung berichtet wurden, waren gastrointestinale Symptome, Schläfrigkeit, Schwindel, Tremor und Verhaltensauffälligkeit. Hyperaktivität und Agitiertheit wurden auch berichtet. Anzeichen und Symptome, die mit einer leichten bis mässigen Aktivierung des Sympathikus einhergehen (z.B. Tachykardie, erhöhte Blutdruck, Mydriasis, Mundtrockenheit), wurden ebenfalls beobachtet. Es gab ebenfalls Berichte über Juckreiz und Hautausschlag. Alle Ereignisse waren vom Schweregrad her leicht bis mässig. In einigen Fällen im Zusammenhang mit einer Überdosierung von Atomoxetin wurden über zerebrale Krampfanfälle und sehr selten über eine Verlängerung des QT-Intervals (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ) sowie von einem Serotoninsyndrom ( "siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) berichtet. Ebenfalls berichtet wurde über tödliche Ausgänge von Überdosierungen, bei denen sowohl Atomoxetin als auch mindestens eine weitere Substanz beteiligt waren.
• -N-Desmethylatomoxetin hat im Vergleich mit Atomoxetin eine deutlich geringere pharmakologische Aktivität am Noradrenalin-Transporter. Im Steady State liegt es bei Patienten mit einer stark ausgeprägten Verstoffwechselung («extensive metabolizer», EM) in geringeren Plasmakonzentrationen und bei Patienten mit einer schwach ausgeprägten Verstoffwechselung («poor metabolizer», PM) in einer ähnlich hohen Plasmakonzentration wie Atomoxetin vor. Die für Atomoxetin, 4-Hydroxyatomoxetin und N-Desmethylatomoxetin gemessenen therapeutischen Plasmakonzentrationen und zu erwartenden Gewebekonzentrationen liegen bei sowohl EM als auch PM unterhalb der für die sekundärpharmakologischen Targets bestimmten Affinitäts-/Aktivitätskonstanten.
• +N-Desmethylatomoxetin hat im Vergleich mit Atomoxetin eine deutlich geringere pharmakologische Aktivität am Noradrenalin-Transporter. Im Steady State liegt es bei Patienten mit einer stark ausgeprägten Verstoffwechselung ( "extensive metabolizer" , EM) in geringeren Plasmakonzentrationen und bei Patienten mit einer schwach ausgeprägten Verstoffwechselung ( "poor metabolizer" , PM) in einer ähnlich hohen Plasmakonzentration wie Atomoxetin vor. Die für Atomoxetin, 4-Hydroxyatomoxetin und N-Desmethylatomoxetin gemessenen therapeutischen Plasmakonzentrationen und zu erwartenden Gewebekonzentrationen liegen bei sowohl EM als auch PM unterhalb der für die sekundärpharmakologischen Targets bestimmten Affinitäts-/Aktivitätskonstanten.
• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• +Siehe "Wirkungsmechanismus" .
• -Die Wirksamkeit von Atomoxetin in Hinblick auf eine dauerhafte Therapieresponse bzgl. der ADHS-Symptomatik wurde in einer Studie gezeigt, in der - nach einer aktiven Anfangsbehandlungsphase von 24 Wochen - Patienten randomisiert wurden, um entweder Atomoxetin oder Placebo für weitere sechs Monate in einer doppelblinden Behandlungsphase zu erhalten. Die daran teilnehmenden Patienten erfüllten die Kriterien für eine klinisch relevante Response, definiert als Verbesserung sowohl auf der Symptomen Skala (CAARS-Inv: SV) als auch auf der Funktionsskala (CGI-S-Skala). Die Kriterien für ein anhaltendes, klinisch relevantes Ansprechen nach sechs Monaten erfüllten signifikant mehr mit Atomoxetin als mit Placebo behandelte Patienten (64.3% vs. 50.0%; p= 0.001). Für die Aufrechterhaltung des Alltagsfunktionsniveaus («Maintenance of functioning») konnte bei mit Atomoxetin im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten ebenfalls eine statistisch signifikante Überlegenheit gezeigt werden.
• +Die Wirksamkeit von Atomoxetin in Hinblick auf eine dauerhafte Therapieresponse bzgl. der ADHS-Symptomatik wurde in einer Studie gezeigt, in der - nach einer aktiven Anfangsbehandlungsphase von 24 Wochen - Patienten randomisiert wurden, um entweder Atomoxetin oder Placebo für weitere sechs Monate in einer doppelblinden Behandlungsphase zu erhalten. Die daran teilnehmenden Patienten erfüllten die Kriterien für eine klinisch relevante Response, definiert als Verbesserung sowohl auf der Symptomen Skala (CAARS-Inv: SV) als auch auf der Funktionsskala (CGI-S-Skala). Die Kriterien für ein anhaltendes, klinisch relevantes Ansprechen nach sechs Monaten erfüllten signifikant mehr mit Atomoxetin als mit Placebo behandelte Patienten (64.3% vs. 50.0%; p= 0.001). Für die Aufrechterhaltung des Alltagsfunktionsniveaus ( "Maintenance of functioning" ) konnte bei mit Atomoxetin im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten ebenfalls eine statistisch signifikante Überlegenheit gezeigt werden.
• -Atomoxetin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) verstoffwechselt. Der durch Oxidation gebildete Hauptmetabolit ist das 4-Hydroxyatomoxetin, das schnell glucuronidiert wird. Personen, die eine verminderte Aktivität dieses Stoffwechselweges aufweisen («poor metaboliser», PM) (ungefähr 7% aller Kaukasier), weisen eine höhere Atomoxetin-Plasmakonzentration auf im Vergleich mit Personen, bei denen die Aktivität dieses Stoffwechselweges normal ist («extensive metabolisers», EM). Die AUC für Atomoxetin ist bei PM's ungefähr 10-fach und die Steady-State-Levels (Css, max) sind ungefähr 5-fach erhöht im Vergleich zu EM's. 4-Hydoxyatomoxetin hat im Vergleich zu Atomoxetin eine gleichstarke Wirkung, liegt aber in viel geringeren Plasmakonzentrationen vor. Obwohl 4-Hydroxyatomoxetin hauptsächlich über CYP2D6 gebildet wird, kann 4-Hydroxyatomoxetin bei Personen mit fehlender CYP2D6-Aktivität über verschiedene andere Cytochrom-P450-Enzyme gebildet werden, allerdings langsamer. In therapeutischen Dosen hemmt oder induziert Atomoxetin nicht die CYP2D6-Aktivität.
• +Atomoxetin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) verstoffwechselt. Der durch Oxidation gebildete Hauptmetabolit ist das 4-Hydroxyatomoxetin, das schnell glucuronidiert wird. Personen, die eine verminderte Aktivität dieses Stoffwechselweges aufweisen ( "poor metaboliser" , PM) (ungefähr 7% aller Kaukasier), weisen eine höhere Atomoxetin-Plasmakonzentration auf im Vergleich mit Personen, bei denen die Aktivität dieses Stoffwechselweges normal ist ( "extensive metabolisers" , EM). Die AUC für Atomoxetin ist bei PM's ungefähr 10-fach und die Steady-State-Levels (Css, max) sind ungefähr 5-fach erhöht im Vergleich zu EM's. 4-Hydoxyatomoxetin hat im Vergleich zu Atomoxetin eine gleichstarke Wirkung, liegt aber in viel geringeren Plasmakonzentrationen vor. Obwohl 4-Hydroxyatomoxetin hauptsächlich über CYP2D6 gebildet wird, kann 4-Hydroxyatomoxetin bei Personen mit fehlender CYP2D6-Aktivität über verschiedene andere Cytochrom-P450-Enzyme gebildet werden, allerdings langsamer. In therapeutischen Dosen hemmt oder induziert Atomoxetin nicht die CYP2D6-Aktivität.
• -Die mittlere Halbwertszeit bezogen auf die Ausscheidung nach oraler Anwendung beträgt 3.6 Stunden bei Patienten mit einer stark ausgeprägten Verstoffwechselung durch CYP2D6 («extensive metabolizer», EM) und 21 Stunden bei Patienten mit einer schwach ausgeprägten Verstoffwechselung durch CYP2D6 («poor metabolizer», PM). Atomoxetin wird vor allem als 4-Hydroxyatomoxetin-O-glucuronid ausgeschieden, hauptsächlich im Urin.
• +Die mittlere Halbwertszeit bezogen auf die Ausscheidung nach oraler Anwendung beträgt 3.6 Stunden bei Patienten mit einer stark ausgeprägten Verstoffwechselung durch CYP2D6 ( "extensive metabolizer" , EM) und 21 Stunden bei Patienten mit einer schwach ausgeprägten Verstoffwechselung durch CYP2D6 ( "poor metabolizer" , PM). Atomoxetin wird vor allem als 4-Hydroxyatomoxetin-O-glucuronid ausgeschieden, hauptsächlich im Urin.
• -Trächtigen Kaninchen wurden während der Phase der Organentwicklung über eine Sonde bis zu 100 mg/kg/Tag Atomoxetin verabreicht. Bei dieser, maternal toxischen, Dosis wurde in einer von drei Studien eine Abnahme der Zahl der lebenden Feten, eine Zunahme der Frühresorption, eine leichte Erhöhung der Inzidenz eines atypischen Ursprungs der Arteria carotis und des Fehlens der Arteria subclavia beobachtet. Die Inzidenz dieser Befunde lag innerhalb der historischen Kontrollwerte. Die Dosis, bei der keine derartige Wirkung beobachtet wurde, betrug 30 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0.6-Fachen bzw. 0.1-Fachen der systemischen Exposition (AUC, ungebundenes Atomoxetin) nach Gabe der maximalen täglichen Dosis von 1.4 mg/kg/Tag bei Patienten mit einer stark ausgeprägten («extensive metabolizer») bzw. einer schwach ausgeprägten Verstoffwechselung durch CYP2D6 («poor metabolizer»).
• -An jungen Ratten wurde eine Studie durchgeführt, um die Wirkung von Atomoxetin auf das Wachstum, die Entwicklung des neurobiologischen Verhaltens sowie die sexuelle Entwicklung zu untersuchen. Verzögertes Einsetzen (1-2 Tage) der vaginalen Durchgängigkeit (≥1 mg/kg/Tag) und der Vorhautablösung (≥10 mg/kg/Tag) sowie eine Abnahme (13-25%) des Gewichts der Nebenhoden und der Spermienzahl (≥10 mg/kg/Tag) wurden beobachtet. Allerdings gab es keine Auswirkung auf die Fruchtbarkeit oder die Fortpflanzungsrate. Die bei jungen Ratten nach Gabe von 1 oder 10 mg/kg erreichte systemische Exposition war im Allgemeinen niedriger als die beim Menschen mit der maximal empfohlenen Dosis erzielte Exposition.
• +Trächtigen Kaninchen wurden während der Phase der Organentwicklung über eine Sonde bis zu 100 mg/kg/Tag Atomoxetin verabreicht. Bei dieser, maternal toxischen, Dosis wurde in einer von drei Studien eine Abnahme der Zahl der lebenden Feten, eine Zunahme der Frühresorption, eine leichte Erhöhung der Inzidenz eines atypischen Ursprungs der Arteria carotis und des Fehlens der Arteria subclavia beobachtet. Die Inzidenz dieser Befunde lag innerhalb der historischen Kontrollwerte. Die Dosis, bei der keine derartige Wirkung beobachtet wurde, betrug 30 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0.6-Fachen bzw. 0.1-Fachen der systemischen Exposition (AUC, ungebundenes Atomoxetin) nach Gabe der maximalen täglichen Dosis von 1.4 mg/kg/Tag bei Patienten mit einer stark ausgeprägten ( "extensive metabolizer" ) bzw. einer schwach ausgeprägten Verstoffwechselung durch CYP2D6 ( "poor metabolizer" ).
• +An jungen Ratten wurde eine Studie durchgeführt, um die Wirkung von Atomoxetin auf das Wachstum, die Entwicklung des neurobiologischen Verhaltens sowie die sexuelle Entwicklung zu untersuchen. Verzögertes Einsetzen (1-2 Tage) der vaginalen Durchgängigkeit (≥1 mg/kg/Tag) und der Vorhautablösung (≥10 mg/kg/Tag) sowie eine Abnahme (13-25%) des Gewichts der Nebenhoden und der Spermienzahl (≥10 mg/kg/Tag) wurden beobachtet. Allerdings gab es keine Auswirkung auf die Fruchtbarkeit oder die Fortpflanzungsrate. Die bei jungen Ratten nach Gabe von 1 oder 10 mg/kg erreichte systemische Exposition war im Allgemeinen niedriger als die beim Menschen mit der maximal empfohlenen Dosis erzielte Exposition.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Atomoxetin-Mepha 10 mg: 7 Hartkapseln (A).
• -Atomoxetin-Mepha 18 mg: 7, 28 Hartkapseln (A).
• -Atomoxetin-Mepha 25 mg: 7, 28 Hartkapseln (A).
• -Atomoxetin-Mepha 40 mg: 7, 28 Hartkapseln (A).
• -Atomoxetin-Mepha 60 mg: 28 Hartkapseln (A).
• -Atomoxetin-Mepha 80 mg: 28 Hartkapseln (A).
• -Atomoxetin-Mepha 100 mg: 28 Hartkapseln (A).
• +Atomoxetin-Mepha 10 mg: 7 Hartkapseln (A).
• +Atomoxetin-Mepha 18 mg: 7, 28 Hartkapseln (A).
• +Atomoxetin-Mepha 25 mg: 7, 28 Hartkapseln (A).
• +Atomoxetin-Mepha 40 mg: 7, 28 Hartkapseln (A).
• +Atomoxetin-Mepha 60 mg: 28 Hartkapseln (A).
• +Atomoxetin-Mepha 80 mg: 28 Hartkapseln (A).
• +Atomoxetin-Mepha 100 mg: 28 Hartkapseln (A).