• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Hartgelatinekapseln: 100 mg pro Kapsel.
• -·für die orale Behandlung der leichten bis mittelschweren Form des Morbus Gaucher Typ 1 (Gaucher-Krankheit Typ 1) bei erwachsenen Patienten. Miglustat Dipharma darf nur zur Behandlung von Patienten verwendet werden, für die eine Enzymsubstitutionstherapie nicht möglich ist (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -·für die Behandlung progressiver neurologischer Manifestationen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C.
• +für die orale Behandlung der leichten bis mittelschweren Form des Morbus Gaucher Typ 1 (Gaucher-Krankheit Typ 1) bei erwachsenen Patienten. Miglustat Dipharma darf nur zur Behandlung von Patienten verwendet werden, für die eine Enzymsubstitutionstherapie nicht möglich ist (siehe unter "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +für die Behandlung progressiver neurologischer Manifestationen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C.
• -Körperoberfläche (m²) Empfohlene Dosis
• ->1,25 200 mg 3× täglich
• ->0,88–1,25 200 mg 2× täglich
• ->0,73–0,88 100 mg 3× täglich
• ->0,47–0,73 100 mg 2× täglich
• -≤0,47 100 mg 1× täglich
• +Körperoberfläche (m²) Empfohlene Dosis
• +>1,25 200 mg 3× täglich
• +>0,88–1,25 200 mg 2× täglich
• +>0,73–0,88 100 mg 3× täglich
• +>0,47–0,73 100 mg 2× täglich
• +≤0,47 100 mg 1× täglich
• + 
• +
• -Der Nutzen der Behandlung mit Miglustat Dipharma für den Patienten sollte regelmässig bewertet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Der Nutzen der Behandlung mit Miglustat Dipharma für den Patienten sollte regelmässig bewertet werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es besteht eine enge Beziehung zwischen der Nierenfunktion und der Miglustat-Clearance. Die Miglustat-Exposition ist bei Patienten mit starken Nierenfunktionsstörungen stark erhöht (siehe unter «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 50–70 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Miglustat Dipharma mit 2/3 der empfohlenen Dosis beginnen. Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 30–50 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Miglustat Dipharma mit 1⁄3 der empfohlenen Dosis beginnen. Die Behandlung von Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Es besteht eine enge Beziehung zwischen der Nierenfunktion und der Miglustat-Clearance. Die Miglustat-Exposition ist bei Patienten mit starken Nierenfunktionsstörungen stark erhöht (siehe unter "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 50–70 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Miglustat Dipharma mit 2/3 der empfohlenen Dosis beginnen. Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 30–50 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Miglustat Dipharma mit 1⁄3 der empfohlenen Dosis beginnen. Die Behandlung von Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Die Erfahrungen zur Wirksamkeit und insbesondere zur Langzeitsicherheit von Miglustat Dipharma sind derzeit sehr beschränkt. Eine Wirksamkeit wurde bisher nicht in Placebo kontrollierten Studien belegt. Die Enzymsubstitutionstherapie ist deshalb die Therapie der Wahl bei behandlungsbedürftigen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Behandlung mit Miglustat Dipharma sollte deshalb nur dann durchgeführt werden, wenn eine ERT nicht möglich ist (v.a. schwere Unverträglichkeit oder neutralisierende Antikörper). Diese Zielpopulation wurde allerdings bis anhin nicht speziell untersucht. Bei Patienten mit einer schweren Form der Gaucher-Krankheit, wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Miglustat Dipharma nicht speziell evaluiert.
• +Die Erfahrungen zur Wirksamkeit und insbesondere zur Langzeitsicherheit von Miglustat Dipharma sind derzeit sehr beschränkt. Eine Wirksamkeit wurde bisher nicht in Placebo kontrollierten Studien belegt. Die Enzymsubstitutionstherapie ist deshalb die Therapie der Wahl bei behandlungsbedürftigen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 (siehe unter "Eigenschaften/Wirkungen" ). Eine Behandlung mit Miglustat Dipharma sollte deshalb nur dann durchgeführt werden, wenn eine ERT nicht möglich ist (v.a. schwere Unverträglichkeit oder neutralisierende Antikörper). Diese Zielpopulation wurde allerdings bis anhin nicht speziell untersucht. Bei Patienten mit einer schweren Form der Gaucher-Krankheit, wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Miglustat Dipharma nicht speziell evaluiert.
• -Bei mehr als 80 % der Patienten wurden gastrointestinale Störungen, hauptsächlich Durchfall, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Störungen traten entweder zu Beginn der Behandlung oder intermittierend während der Behandlung auf. Die meisten Fälle sind leichter bis mittelschwerer Natur. Der Mechanismus beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung intestinaler Disaccharidasen wie Sucrase-Isomaltase im Gastrointestinaltrakt, was zu einer reduzierten Absorption der dietätischen Disaccharide führt. In der klinischen Praxis wurde beobachtet, dass eine individuelle Anpassung der Ernährung (z.B. Reduktion von Saccharose, Laktose und anderen Kohlenhydraten), eine Einnahme von Miglustat Dipharma zwischen den Mahlzeiten und/oder die gleichzeitige Gabe von einem Antidiarrhoikum wie Loperamid zu einer Besserung der Miglustat-induzierten gastrointestinalen Störungen führen kann. Bei einigen Patienten kann eine temporäre Dosisreduktion notwendig sein. Patienten mit chronischem Durchfall oder mit persistierenden gastrointestinalen Störungen, die nicht auf diese Interventionen ansprechen, sollten entsprechend der üblichen klinischen Praxis untersucht werden. Der Einsatz von Miglustat Dipharma bei Patienten mit schwerwiegenden gastrointestinalen Erkrankungen, einschliesslich entzündlicher Darmerkrankungen, wurde nicht evaluiert (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bei mehr als 80 % der Patienten wurden gastrointestinale Störungen, hauptsächlich Durchfall, beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Diese Störungen traten entweder zu Beginn der Behandlung oder intermittierend während der Behandlung auf. Die meisten Fälle sind leichter bis mittelschwerer Natur. Der Mechanismus beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung intestinaler Disaccharidasen wie Sucrase-Isomaltase im Gastrointestinaltrakt, was zu einer reduzierten Absorption der dietätischen Disaccharide führt. In der klinischen Praxis wurde beobachtet, dass eine individuelle Anpassung der Ernährung (z.B. Reduktion von Saccharose, Laktose und anderen Kohlenhydraten), eine Einnahme von Miglustat Dipharma zwischen den Mahlzeiten und/oder die gleichzeitige Gabe von einem Antidiarrhoikum wie Loperamid zu einer Besserung der Miglustat-induzierten gastrointestinalen Störungen führen kann. Bei einigen Patienten kann eine temporäre Dosisreduktion notwendig sein. Patienten mit chronischem Durchfall oder mit persistierenden gastrointestinalen Störungen, die nicht auf diese Interventionen ansprechen, sollten entsprechend der üblichen klinischen Praxis untersucht werden. Der Einsatz von Miglustat Dipharma bei Patienten mit schwerwiegenden gastrointestinalen Erkrankungen, einschliesslich entzündlicher Darmerkrankungen, wurde nicht evaluiert (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Bis genauere Erkenntnisse vorliegen, sollten männliche Patienten mit Kinderwunsch die Behandlung mit Miglustat Dipharma drei Monate vor der Zeugung unterbrechen und drei Monate nach Absetzen der Behandlung mit Miglustat Dipharma eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Miglustat die Spermatogenese sowie die Spermienparameter beeinträchtigt und die Zeugungsfähigkeit herabsetzt (siehe unter «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• +Bis genauere Erkenntnisse vorliegen, sollten männliche Patienten mit Kinderwunsch die Behandlung mit Miglustat Dipharma drei Monate vor der Zeugung unterbrechen und drei Monate nach Absetzen der Behandlung mit Miglustat Dipharma eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Miglustat die Spermatogenese sowie die Spermienparameter beeinträchtigt und die Zeugungsfähigkeit herabsetzt (siehe unter "Schwangerschaft, Stillzeit" und "Präklinische Daten" ).
• -Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Miglustat bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde eine Toxizität auf die Reproduktion, insbesondere eine Abnahme der Überlebensrate der Föten und Embryonen sowie Störungen beim Geburtsprozess beobachtet (siehe unter «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Miglustat passiert die Plazentaschranke. Miglustat Dipharma soll nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.
• +Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Miglustat bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde eine Toxizität auf die Reproduktion, insbesondere eine Abnahme der Überlebensrate der Föten und Embryonen sowie Störungen beim Geburtsprozess beobachtet (siehe unter "Präklinische Daten" ). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Miglustat passiert die Plazentaschranke. Miglustat Dipharma soll nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.
• -Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor. Tierversuche haben gezeigt, dass Miglustat die Spermienparameter beeinträchtigt (Mobilität und Morphologie) und so die Zeugungsfähigkeit herabsetzt (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor. Tierversuche haben gezeigt, dass Miglustat die Spermienparameter beeinträchtigt (Mobilität und Morphologie) und so die Zeugungsfähigkeit herabsetzt (siehe unter "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Präklinische Daten" ).
• -Aus einer begrenzten Datenmenge von Patienten mit der Fabry-Krankheit und einer eingeschränkten Nierenfunktion geht hervor, dass die CL/F mit abnehmender Nierenfunktion sinkt. Während die Anzahl der Patienten mit leichter oder mittlerer Nierenfunktionsstörung sehr gering war, legen die Daten bei einer leichten und mittleren Nierenfunktionsstörung eine ungefähre Senkung der CL/F um 40% bzw. 60% nahe (siehe unter «Dosierung/Anwendung»). Die Daten bei einer schweren Nierenfunktionsstörung beschränken sich auf zwei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance im Bereich von 18–29 ml/min und können nicht über diesen Bereich hinaus extrapoliert werden. Diese Daten lassen eine Abnahme der CL/F um wenigstens 70% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermuten.
• +Aus einer begrenzten Datenmenge von Patienten mit der Fabry-Krankheit und einer eingeschränkten Nierenfunktion geht hervor, dass die CL/F mit abnehmender Nierenfunktion sinkt. Während die Anzahl der Patienten mit leichter oder mittlerer Nierenfunktionsstörung sehr gering war, legen die Daten bei einer leichten und mittleren Nierenfunktionsstörung eine ungefähre Senkung der CL/F um 40% bzw. 60% nahe (siehe unter "Dosierung/Anwendung" ). Die Daten bei einer schweren Nierenfunktionsstörung beschränken sich auf zwei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance im Bereich von 18–29 ml/min und können nicht über diesen Bereich hinaus extrapoliert werden. Diese Daten lassen eine Abnahme der CL/F um wenigstens 70% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermuten.
• -Pharmakokinetische Daten wurden an pädiatrischen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 im Alter von 3–15 Jahren und bei Patienten mit Niemann-Pick- Krankheit Typ C im Alter von 5–16 Jahren ermittelt. Die Dosierung bei Kindern von 200 mg dreimal täglich, angepasst nach Körperoberfläche, führte zu Cmax- und AUCτ-Werten, die ungefähr das Doppelte der Werte betrugen, die nach Gabe von 100 mg dreimal täglich bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 erreicht wurden; dies ist mit der dosislinearen Pharmakokinetik von Miglustat vereinbar. Unter Steady-State-Bedingungen betrug die Konzentration von Miglustat im Liquor bei sechs Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 31,4–67,2% der Konzentration im Plasma.
• +Pharmakokinetische Daten wurden an pädiatrischen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 im Alter von 3–15 Jahren und bei Patienten mit Niemann-Pick- Krankheit Typ C im Alter von 5–16 Jahren ermittelt. Die Dosierung bei Kindern von 200 mg dreimal täglich, angepasst nach Körperoberfläche, führte zu Cmax- und AUCτ-Werten, die ungefähr das Doppelte der Werte betrugen, die nach Gabe von 100 mg dreimal täglich bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 erreicht wurden; dies ist mit der dosislinearen Pharmakokinetik von Miglustat vereinbar. Unter Steady-State-Bedingungen betrug die Konzentration von Miglustat im Liquor bei sechs Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 31,4–67,2% der Konzentration im Plasma.
• -Die mit der niedrigsten Dosierung erreichten Plasmakonzentrationen waren mit den Plasmakonzentrationen vergleichbar, die bei der empfohlenen human-therapeutischen Dosierung (basierend auf der AUC0-unendl.) ermittelt wurden. Der Effekt war dosisunabhängig. Es wurde kein «No Observed Effect Level» (NOEL-Wert) ermittelt. Bei männlichen und weiblichen Ratten kam es zu keiner im Zusammenhang mit der Medikation stehenden erhöhten Tumorinzidenz in irgendeinem anderen Organ.
• +Die mit der niedrigsten Dosierung erreichten Plasmakonzentrationen waren mit den Plasmakonzentrationen vergleichbar, die bei der empfohlenen human-therapeutischen Dosierung (basierend auf der AUC0-unendl.) ermittelt wurden. Der Effekt war dosisunabhängig. Es wurde kein "No Observed Effect Level" (NOEL-Wert) ermittelt. Bei männlichen und weiblichen Ratten kam es zu keiner im Zusammenhang mit der Medikation stehenden erhöhten Tumorinzidenz in irgendeinem anderen Organ.