• -Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium, entspricht 0.30 mg Natrium pro 5 mg Tablette, 0.51 – 0.61 mg Natrium pro 10 mg Tablette, 1.29 – 1.53 mg Natrium pro 25 mg Tablette resp. 2.58 – 3.05 mg pro 50 mg Tablette).
• +Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium, entspricht 0.30 mg Natrium pro 5 mg Tablette, resp. 2.58 – 3.05 mg pro 50 mg Tablette).
• -Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat (entspricht 0.14 – 0.21 mg Natrium pro 10 mg Tablette, 0.29 – 0.45 mg Natrium pro 25 mg Tablette resp. 0.59 – 0.88 mg Natrium pro 50 mg Tablette), Natriumstearylfumarat (entspricht 0.12 mg Natrium pro 10 mg Tablette, 0.18 mg Natrium pro 25 mg Tablette resp. 0.35 mg Natrium pro 50 mg Tablette).
• -Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG, Talk, Eisenoxidgelb (für 25 mg und 50 mg Filmtabletten).
• -Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 0.77 – 0.94 mg Natrium pro 10 mg Tablette, 1.76 – 2.14 mg Natrium pro 25 mg Tablette resp. 3.52 – 4.29 mg Natrium pro 50 mg Tablette).
• -Dispergierbare Tabletten
• -Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat (entspricht 0.11 mg Natrium pro Tablette), verkieselte mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Natriumstearylfumarat (entspricht 0.08 mg Natrium pro Tablette), Calciumsulfat-Dihydrat, Sucralose, künstliches Erdbeeraroma
• +Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat (entspricht 0.59 – 0.88 mg Natrium pro 50 mg Tablette), Natriumstearylfumarat (entspricht 0.35 mg Natrium pro 50 mg Tablette).
• +Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG, Talk, Eisenoxidgelb.
• +Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 3.52 – 4.29 mg Natrium pro 50 mg Tablette).
• +Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat (entspricht 0.11 mg Natrium pro Tablette), verkieselte mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Natriumstearylfumarat (entspricht 0.08 mg Natrium pro Tablette), Calciumsulfat-Dihydrat, Sucralose, künstliches Erdbeeraroma.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtablette zu 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium).
• +Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu 5 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium).
• -Dolutegravir ist in Form von Filmtabletten erhältlich für Patienten ab 6 Jahren mit mindestens 14 kg Körpergewicht. Dolutegravir steht zudem in Form von dispergierbaren Tabletten zur Verfügung für Patienten im Alter von mindestens vier Wochen mit mindestens 3 kg Körpergewicht oder für Patienten, bei denen die Verabreichung von Filmtabletten nicht angebracht ist. Die Bioverfügbarkeit der Film- und dispergierbaren Tabletten ist nicht vergleichbar, daher sind die Präparate nicht unmittelbar austauschbar (siehe «Pharmakokinetik»). Für Erwachsene beträgt beispielsweise die empfohlene Dosis bei Filmtabletten 50 mg gegenüber 30 mg bei dispergierbaren Tabletten. Patienten, die von Filmtabletten auf dispergierbare Tabletten umstellen und umgekehrt, sollten die spezifischen Dosierungsempfehlungen für die jeweilige Formulierung einhalten (siehe unten).
• +Dolutegravir ist in Form von Filmtabletten erhältlich für Patienten ab 6 Jahren mit mindestens 20 kg Körpergewicht. Dolutegravir steht zudem in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zur Verfügung für Patienten im Alter von mindestens vier Wochen mit mindestens 3 kg Körpergewicht oder für Patienten, bei denen die Verabreichung von Filmtabletten nicht angebracht ist. Die Bioverfügbarkeit der Filmtabletten und der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist nicht vergleichbar, daher sind die Präparate nicht unmittelbar austauschbar (siehe "Pharmakokinetik" ). Für Erwachsene beträgt beispielsweise die empfohlene Dosis bei Filmtabletten 50 mg gegenüber 30 mg bei Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Patienten, die von Filmtabletten auf Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen umstellen und umgekehrt, sollten die spezifischen Dosierungsempfehlungen für die jeweilige Formulierung einhalten (siehe unten).
• -Dispergierbare Tabletten
• -Die dispergierbaren Tabletten können unzerkaut mit Trinkwasser oder dispergiert in Trinkwasser eingenommen werden. Bei der Dispergierung hängt die Wassermenge von der Anzahl der verschriebenen Tabletten ab. Die Tablette(n) sollte(n) vor der Einnahme völlig aufgelöst sein. Die Tabletten sollten nicht zerkaut, zerteilt oder zerstossen werden (siehe Gebrauchsanweisung in Packung).
• +Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +Die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen können unzerkaut mit Trinkwasser oder dispergiert in Trinkwasser eingenommen werden. Bei der Dispergierung hängt die Wassermenge von der Anzahl der verschriebenen Tabletten ab. Die Tablette(n) sollte(n) vor der Einnahme völlig aufgelöst sein. Die Tabletten sollten nicht zerkaut, zerteilt oder zerstossen werden (siehe Gebrauchsanweisung in Packung).
• -Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1: Die empfohlene Dosis von Tivicay Filmtabletten beträgt 50 mg einmal täglich.
• -Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 (dokumentiert oder klinisch vermutet): Die empfohlene Dosis von Tivicay Filmtabletten beträgt 50 mg zweimal täglich. Bei der Entscheidung, bei diesen Patienten Tivicay einzusetzen, sollte das Integrase-Inhibitor-Resistenzmuster berücksichtigt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dispergierbare Tabletten
• +Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1: Die empfohlene Dosis von Tivicay Filmtabletten beträgt 50 mg einmal täglich.
• +Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 (dokumentiert oder klinisch vermutet): Die empfohlene Dosis von Tivicay Filmtabletten beträgt 50 mg zweimal täglich. Bei der Entscheidung, bei diesen Patienten Tivicay einzusetzen, sollte das Integrase-Inhibitor-Resistenzmuster berücksichtigt werden (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• -Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1: Die empfohlene Dosis für Tivicay dispergierbare Tabletten beträgt 30 mg einmal täglich.
• -Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 (dokumentiert oder klinisch vermutet): Die empfohlene Dosis für Tivicay dispergierbare Tabletten beträgt 30 mg zweimal täglich. Bei der Entscheidung, bei diesen Patienten Tivicay einzusetzen, sollte das Integrase-Inhibitor-Resistenzmuster berücksichtigt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1: Die empfohlene Dosis für Tivicay Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen beträgt 30 mg einmal täglich.
• +Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 (dokumentiert oder klinisch vermutet): Die empfohlene Dosis für Tivicay Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen beträgt 30 mg zweimal täglich. Bei der Entscheidung, bei diesen Patienten Tivicay einzusetzen, sollte das Integrase-Inhibitor-Resistenzmuster berücksichtigt werden (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings sollen bei diesen Patienten die klinisch-chemischen Leberparameter überwacht werden analog zu Patienten mit Hepatitis B und/oder C, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings sollen bei diesen Patienten die klinisch-chemischen Leberparameter überwacht werden analog zu Patienten mit Hepatitis B und/oder C, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" . Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) liegen keine Daten vor (siehe "Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min, nicht unter Dialyse) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Zu Dialysepatienten liegen nur sehr begrenzte Daten vor; Abweichungen bezüglich Pharmakokinetik sind bei dieser Patientengruppe jedoch nicht zu erwarten (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min, nicht unter Dialyse) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Zu Dialysepatienten liegen nur sehr begrenzte Daten vor; Abweichungen bezüglich Pharmakokinetik sind bei dieser Patientengruppe jedoch nicht zu erwarten (siehe "Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Zur Anwendung von Tivicay bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich wäre als bei jüngeren Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Zur Anwendung von Tivicay bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich wäre als bei jüngeren Erwachsenen (siehe "Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Filmtabletten
• -Jugendliche:
• -Bei Patienten, die noch keine Behandlung mit einem Integrase-Inhibitor (INI) erhalten haben (12 bis unter 18 Jahre, Mindestgewicht 20 kg), beträgt die empfohlene Dosis Tivicay Filmtabletten 50 mg einmal täglich.
• -Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay bei Jugendlichen mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 können aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht abgegeben werden.
• -Kinder ab 6 Jahren mit mindestens 14 kg Körpergewicht:
• -Bei Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 14 kg Körpergewicht ohne Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1 richtet sich die empfohlene Dosis Tivicay Filmtabletten nach dem Gewicht des Kindes. Die gewichtsabhängigen Dosierungsempfehlungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1a aufgeführt.
• -Tabelle 1a: Dosierungsempfehlungen für Filmtabletten bei Kindern ab 6 Jahren und mindestens 14 kg Körpergewicht
• -Körpergewicht (kg) Dosis
• -14 kg bis unter 20 kg 40 mg einmal täglich (4 Filmtabletten zu 10 mg)*,**
• -20 kg oder mehr 50 mg einmal täglich*
• +Filmtabletten:
• +Die Dosierungsempfehlung für Kinder ab 6 Jahren mit mindestens 20 kg Körpergewicht und Jugendliche ist in der nachfolgenden Tabelle 1a aufgeführt.
• +Tabelle 1a: Dosierungsempfehlungen für Filmtabletten bei Kindern ab 6 Jahren mit mindestens 20 kg Körpergewicht und Jugendlichen
• +Körpergewicht (kg) Dosis
• +20 kg oder mehr 50 mg einmal täglich*
• + 
• +
• -** Um die Erstickungsgefahr zu mindern, sollte nicht mehr als eine Tablette auf einmal eingenommen werden, und Kinder mit einem Körpergewicht von 14 kg bis weniger 20 kg sollten vorzugsweise möglichst die dispergierbare Tablettenformulierung einnehmen (Zur Dosierungsempfehlung für dispergierbare Tabletten siehe Tabelle 1b unten, da Filmtabletten und dispergierbare Tabletten nicht bioäquivalent und daher nicht austauschbar sind auf der Basis Milligramm pro Milligramm).
• -Derzeit liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tivicay bei pädiatrischen Patienten vor.
• -Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay Filmtabletten bei Kindern unter 6 Jahren oder einem Gewicht unter 14 kg können aufgrund der unzureichenden Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten nicht abgegeben werden.
• -Dispergierbare Tabletten:
• -Jugendliche, Kinder und Säuglinge im Alter von mindestens vier Wochen mit mindestens 3 kg Körpergewicht
• -Patienten ohne Integrase-Inhibitor resistente HIV-1: Die empfohlene Dosis für dispergierbare Tivicay-Tabletten richtet sich nach dem Gewicht und Alter und ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
• -Tabelle 1b: Dosierungsempfehlungen für dispergierbare Tabletten bei Jugendlichen, Kindern und Säuglingen im Alter von mindestens vier Wochen mit mindestens 3 kg Körpergewicht
• -Körpergewicht Dosis
• -3 kg bis unter 6 kg 5 mg einmal täglich (1 dispergierbare Tablette zu 5 mg)*
• -6 kg bis unter 10 kg < 6 Monate 10 mg einmal täglich (2 dispergierbare Tabletten zu 5 mg)*
• -≥6 Monate 15 mg einmal täglich (3 dispergierbare Tabletten zu 5 mg)*
• -10 kg bis unter 14 kg 20 mg einmal täglich (4 dispergierbare Tabletten zu 5 mg)*
• -14 kg bis unter 20 kg 25 mg einmal täglich (5 dispergierbare Tabletten zu 5 mg)*
• -20 kg oder mehr 30 mg einmal täglich (6 dispergierbare Tabletten zu 5 mg)*
• +Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen:
• +Jugendliche, Kinder und Säuglinge im Alter von mindestens vier Wochen mit mindestens 3 kg Körpergewicht
• +Patienten ohne Integrase-Inhibitor resistente HIV-1: Die empfohlene Dosis für Tivicay-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen richtet sich nach dem Gewicht und Alter und ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
• +Tabelle 1b: Dosierungsempfehlungen für Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Jugendlichen, Kindern und Säuglingen im Alter von mindestens vier Wochen mit mindestens 3 kg Körpergewicht
• +Körpergewicht Dosis
• +3 kg bis unter 6 kg 5 mg einmal täglich(1 Tablette zur Herstellung einer Suspension zum
• + Einnehmen zu 5 mg)*
• +6 kg bis unter 10 kg< 10 mg einmal täglich(2 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum
• +6 Monate Einnehmen zu 5 mg)*, **
• +≥6 Monate 15 mg einmal täglich(3 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum
• + Einnehmen zu 5 mg)*, **
• +10 kg bis unter 14 kg 20 mg einmal täglich(4 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum
• + Einnehmen zu 5 mg)*, **
• +14 kg bis unter 20 kg 25 mg einmal täglich(5 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum
• + Einnehmen zu 5 mg)*,**
• +20 kg oder mehr 30 mg einmal täglich(6 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum
• + Einnehmen zu 5 mg)*, **
• + 
• -Empfehlungen zur Dosierung von dispergierbaren Tivicay Tabletten bei Kindern unter vier Wochen oder mit einem Körpergewicht von weniger als 3 kg können aufgrund der unzureichenden Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten nicht abgegeben werden.
• -Patienten mit Integrase-Inhibitor resistenten HIV-1: Empfehlungen zur Dosierung von dispergierbaren Tivicay Tabletten bei Jugendlichen, Kindern und Säuglingen mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 können aufgrund unzureichender Daten nicht abgegeben werden.
• +** Wenn die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ganz mit Wasser geschluckt werden, sollte nicht mehr als eine Tablette auf einmal eingenommen werden, um das Risiko des Erstickens zu verringern.
• +Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Kindern unter vier Wochen oder mit einem Körpergewicht von weniger als 3 kg können aufgrund der unzureichenden Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten nicht abgegeben werden.
• +Patienten mit Integrase-Inhibitor resistenten HIV-1: Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Jugendlichen, Kindern und Säuglingen mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 können aufgrund unzureichender Daten nicht abgegeben werden.
• -Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generialisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
• +Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generalisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
• -Erhöhte Leberfunktionswerte, die auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeuten, wurden bei einigen Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Tivicay beobachtet. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen, die klinisch-chemischen Leberparameter vor Beginn und während der Therapie mit Tivicay zu überwachen. Gebührende Sorgfalt ist bei der Einleitung einer wirksamen Behandlung bzw. bei der Erhaltungstherapie gegen Hepatitis B (unter Beachtung der einschlägigen Behandlungsleitlinien) gefordert, wenn bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Dolutegravir begonnen wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Erhöhte Leberfunktionswerte, die auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeuten, wurden bei einigen Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Tivicay beobachtet. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen, die klinisch-chemischen Leberparameter vor Beginn und während der Therapie mit Tivicay zu überwachen. Gebührende Sorgfalt ist bei der Einleitung einer wirksamen Behandlung bzw. bei der Erhaltungstherapie gegen Hepatitis B (unter Beachtung der einschlägigen Behandlungsleitlinien) gefordert, wenn bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Dolutegravir begonnen wird (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Obwohl eine wirksame Virussuppression unter antiretroviraler Behandlung das sexuelle Übertragungsrisiko nachweislich deutlich vermindert, lässt sich ein Restrisiko nicht ausschliessen. Daher sind Vorsichtsmassnahmen gemäss den nationalen Leitlinien zu ergreifen, um einer solchen Übertragung vorzubeugen.
• -Schwangerschaft
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Vor Beginn der Therapie mit Tivicay sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• -Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen und bei denen während der Einnahme von Tivicay eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, sollten die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Tivicay gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Behandlung mit der Patientin besprochen werden (siehe «Schwangerschaft»).
• +Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Vorsicht ist geboten bei der Koadministration mit anderen (verschreibungspflichtigen und rezeptfreien) Arzneimitteln, welche einen Effekt auf die Dolutegravir-Exposition haben können, oder mit Arzneimitteln, deren Exposition durch Dolutegravir beeinflusst wird (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Tivicay darf nicht gleichzeitig mit polyvalenten, kationenhaltigen Antazida verabreicht werden. Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach solchen Arzneimitteln zu verabreichen (siehe «Interaktionen»).
• -Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Einnahme von Calcium- oder eisenhaltigen Ergänzungsmitteln einzunehmen (siehe «Interaktionen»).
• -Dolutegravir führte zu einer Erhöhung der Metformin-Konzentrationen. Bei Einleitung und Beendigung einer Dolutegravir-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen (siehe «Interaktionen»).
• +Vorsicht ist geboten bei der Koadministration mit anderen (verschreibungspflichtigen und rezeptfreien) Arzneimitteln, welche einen Effekt auf die Dolutegravir-Exposition haben können, oder mit Arzneimitteln, deren Exposition durch Dolutegravir beeinflusst wird (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
• +Tivicay darf nicht gleichzeitig mit polyvalenten, kationenhaltigen Antazida verabreicht werden. Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach solchen Arzneimitteln zu verabreichen (siehe "Interaktionen" ).
• +Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Einnahme von Calcium- oder eisenhaltigen Ergänzungsmitteln einzunehmen (siehe "Interaktionen" ).
• +Dolutegravir führte zu einer Erhöhung der Metformin-Konzentrationen. Bei Einleitung und Beendigung einer Dolutegravir-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen (siehe "Interaktionen" ).
• -Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse Wirkstoff Einfluss auf die Konzentration von Dolutegravir oder des gleichzeitig verabreichten Wirkstoffs* Kommentar
• -Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1
• -NNRTI: Etravirin (ETR) ohne geboostete Protease-Inhibitoren Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Bei Koadministration mit Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren sollte die empfohlene Dosis von Tivicay 2× täglich gegeben werden. Tivicay darf gleichzeitig mit Etravirin bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 nur bei Koadministration von Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir angewendet werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b.
• -PI: Lopinavir/Ritonavir + Etravirin Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔ Lopinavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasma-konzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -PI: Darunavir/Ritonavir + Etravirin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔ Darunavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -NNRTI: Efavirenz (EFV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Efavirenz sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2× täglich gegeben werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• -NNRTI: Nevirapin Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2× täglich gegeben werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• -PI: Atazanavir (ATV) Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% ATV ↔ Atazanavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -PI: Atazanavir/Ritonavir (ATV/RTV) Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% ATV ↔ RTV ↔ Atazanavir/Ritonavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -PI: Tipranavir/Ritonavir (TPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tipranavir/Ritonavir sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2× täglich gegeben werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.
• -PI: Fosamprenavir/Ritonavir (FPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% FPV ↔ RTV ↔ Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen; dies führte jedoch nicht zu einer verminderten Wirksamkeit in Phase-III-Studien (limitierte Daten). Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• -PI: Nelfinavir Dolutegravir ↔ Diese Interaktion wurde nicht untersucht. Obwohl der Wirkstoff eine CYP3A4-Hemmung bewirkt, ist auf Grundlage der Daten für andere Inhibitoren nicht mit einem Anstieg zu rechnen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -PI: Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) Dolutegravir ↔ AUC ↓4% Cmax ↔ Cτ ↓ 6% LPV ↔ RTV ↔ Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -PI: Darunavir/Ritonavir Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% Darunavir/Ritonavir hat geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -NRTI: Tenofovir Dolutegravir ↔ AUC ↔ Cmax ↓3% Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 9% Cτ ↑ 19% Tenofovir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +Gleichzeitig verabre Einfluss auf die Kommentar
• +ichte Wirkstoffklass Konzentration von
• +eWirkstoff Dolutegravir oder des
• + gleichzeitig verabreic
• + hten Wirkstoffs*
• +Antivirale Wirkstoff
• +e gegen HIV-1
• +NNRTI:Etravirin Dolutegravir ↓AUC ↓ Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte
• +(ETR) ohne geboostet 71%Cmax ↓ 52%Cτ ↓ die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Bei
• +e Protease-Inhibitor 88%ETR ↔ Koadministration mit Etravirin ohne geboostete
• +en Protease-Inhibitoren sollte die empfohlene Dosis von
• + Tivicay 2× täglich gegeben werden. Tivicay darf
• + gleichzeitig mit Etravirin bei Patienten mit
• + Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 nur bei
• + Koadministration von Atazanavir/Ritonavir,
• + Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir
• + angewendet werden. Für pädiatrische
• + Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b.
• +PI:Lopinavir/Ritonav Dolutegravir ↔AUC ↑ Lopinavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen
• +ir + Etravirin 11%Cmax ↑ 7%Cτ ↑ Einfluss auf die Plasma-konzentration von
• + 28%LPV ↔RTV ↔ Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe
• + klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine
• + Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +PI:Darunavir/Ritonav Dolutegravir ↓AUC ↓ Darunavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen
• +ir + Etravirin 25%Cmax ↓ 12%Cτ ↓ Einfluss auf die Plasmakonzentration von
• + 36%DRV ↔RTV ↔ Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe
• + klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine
• + Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +NNRTI:Efavirenz Dolutegravir ↓AUC ↓ Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von
• +(EFV) 57%Cmax ↓ 39%Cτ ↓ Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit
• + 75%EFV ↔ Efavirenz sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2×
• + täglich gegeben werden. Für pädiatrische
• + Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b. Bei
• + Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1
• + sollten wenn möglich alternative Kombinationen
• + verwendet werden.
• +NNRTI:Nevirapin Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin muss
• + aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung
• + der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen gerechnet
• + werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der
• + Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition
• + dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige
• + von Efavirenz. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit
• + Nevirapin sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2×
• + täglich gegeben werden. Für pädiatrische
• + Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b.Bei
• + Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1
• + sollten wenn möglich alternative Kombinationen
• + verwendet werden.
• +PI:Atazanavir(ATV) Dolutegravir ↑AUC ↑ Atazanavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von
• + 91%Cmax ↑ 50%Cτ ↑ Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht
• + 180%ATV ↔ erforderlich.
• +PI:Atazanavir/Ritona Dolutegravir ↑AUC ↑ Atazanavir/Ritonavir erhöhte die Plasmakonzentrationen
• +vir(ATV/RTV) 62%Cmax ↑ 34%Cτ ↑ von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht
• + 121%ATV ↔RTV ↔ erforderlich.
• +PI:Tipranavir/Ritona Dolutegravir ↓AUC ↓ Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrat
• +vir(TPV/RTV) 59%Cmax ↓ 47%Cτ ↓ ionen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit
• + 76%TPV ↔RTV ↔ Tipranavir/Ritonavir sollte die empfohlene
• + Tivicay-Dosis 2× täglich gegeben werden. Für
• + pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a
• + und 1b. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resisten
• + ten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.
• +PI:Fosamprenavir/Rit Dolutegravir ↓AUC ↓ Fosamprenavir/Ritonavir senkt die
• +onavir(FPV/RTV) 35%Cmax ↓ 24%Cτ ↓ Dolutegravir-Konzentrationen; dies führte jedoch
• + 49%FPV ↔RTV ↔ nicht zu einer verminderten Wirksamkeit in
• + Phase-III-Studien (limitierte Daten). Bei Patienten
• + mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten
• + wenn möglich alternative Kombinationen verwendet
• + werden.
• +PI:Nelfinavir Dolutegravir ↔ Diese Interaktion wurde nicht untersucht. Obwohl der
• + Wirkstoff eine CYP3A4-Hemmung bewirkt, ist auf
• + Grundlage der Daten für andere Inhibitoren nicht mit
• + einem Anstieg zu rechnen. Eine Dosisanpassung ist
• + nicht erforderlich.
• +PI:Lopinavir/Ritonav Dolutegravir ↔AUC Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten
• +ir (LPV/RTV) ↓4%Cmax ↔Cτ ↓ 6%LPV Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von
• + ↔RTV ↔ Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht
• + erforderlich.
• +PI:Darunavir/Ritonav Dolutegravir ↓AUC ↓ Darunavir/Ritonavir hat geringen Einfluss auf die
• +ir 22%Cmax ↓ 11%Cτ ↓ 38% Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich
• + keine oder nur geringe klinisch relevante
• + Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist
• + nicht erforderlich.
• +NRTI:Tenofovir Dolutegravir ↔AUC Tenofovir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss
• + ↔Cmax ↓3%Cτ ↓ 8%Tenofo auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine
• + vir ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• + 9%Cτ ↑ 19%
• +
• -Dofetilid Pilsicainid Dofetilid ↑ Pilsicainid ↑ Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir könnte durch die Hemmung des OCT2-Transporters zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dofetilid oder Pilsicainid führen; eine entsprechende Studie zur Koadministration wurde nicht durchgeführt. Die gleichzeitige Verabreichung von Dofetilid oder Pilsicainid mit Tivicay ist aufgrund der potenziell lebensbedrohlichen Toxizität hoher Dofetilid- oder Pilsicainid-Konzentrationen kontraindiziert.
• -Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin) Fampridin ↑ Die Koadministration von Dolutegravir hat das Potenzial, Krampfanfälle zu verursachen durch eine erhöhte Fampridin Plasma-Konzentration via Hemmung des OCT2-Transporters; die Koadministration ist nicht untersucht worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Tivicay und Fampridin ist kontraindiziert.
• -Carbamazepin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Bei Koadministration mit Carbamazepin sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2× täglich gegeben werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich Alternativen zu Carbamazepin verwendet werden.
• -Oxcarbazepin Phenytoin Phenobarbital Johanniskraut (Hypericum perforatum) Dolutegravir↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentration gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren sollte vermieden werden.
• -Antazida auf Basis polyvalenter Kationen (z.B. Mg, Al) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% C24 ↓ 74% Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, führte zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration. Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, zu verabreichen.
• -Calcium-Supplemente Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Produkten, die Calcium enthalten, zu verabreichen.
• -Eisen-Supplemente Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach eisenhaltigen Produkten zu verabreichen.
• -Metformin Metformin ↑ Bei Koadministration mit Dolutegravir Filmtabletten 50 mg 1× täglich: Metformin AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Bei Koadministration mit Dolutegravir Filmtabletten 50 mg 2× täglich: Metformin AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111% Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Metformin. Bei Einleitung und Beendigung einer Tivicay-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen.
• -Rifampicin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2× täglich gegeben werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.
• -Orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol [EE] und Norelgestromin [NGMN]) Einfluss von Dolutegravir: EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Cτ ↑ 2% Einfluss von Dolutegravir: NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 7% Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tivicay ist für orale Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Methadon Einfluss von Dolutegravir: Methadon ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ ↓ 1% Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Methadon. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tivicay ist keine Anpassung der Methadon-Dosis erforderlich.
• -Daclatasvir Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔ Daclatasvir hat einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +DofetilidPilsicainid Dofetilid ↑Pilsicainid Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir
• + ↑ könnte durch die Hemmung des OCT2-Transporters zu
• + einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dofetilid
• + oder Pilsicainid führen; eine entsprechende Studie
• + zur Koadministration wurde nicht durchgeführt. Die
• + gleichzeitige Verabreichung von Dofetilid oder
• + Pilsicainid mit Tivicay ist aufgrund der potenziell
• + lebensbedrohlichen Toxizität hoher Dofetilid- oder
• + Pilsicainid-Konzentrationen kontraindiziert.
• +Fampridin (auch Fampridin ↑ Die Koadministration von Dolutegravir hat das
• +bekannt als Dalfampr Potenzial, Krampfanfälle zu verursachen durch eine
• +idin) erhöhte Fampridin Plasma-Konzentration via Hemmung
• + des OCT2-Transporters; die Koadministration ist nicht
• + untersucht worden. Die gleichzeitige Verabreichung
• + von Tivicay und Fampridin ist kontraindiziert.
• +Carbamazepin Dolutegravir ↓AUC ↓ Carbamazepin senkte die Dolutegravir
• + 49%Cmax ↓ 33%Cτ ↓ 73% Plasmakonzentration. Bei Koadministration mit
• + Carbamazepin sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2×
• + täglich gegeben werden. Für pädiatrische
• + Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b. Bei
• + Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1
• + sollten wenn möglich Alternativen zu Carbamazepin
• + verwendet werden.
• +OxcarbazepinPhenytoi Dolutegravir↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen
• +nPhenobarbitalJohann metabolischen Induktoren muss aufgrund der
• +iskraut (Hypericum Enzyminduktion mit einer Verminderung der
• +perforatum) Dolutegravir-Plasmakonzentration gerechnet werden;
• + dies wurde jedoch nicht untersucht. Die gleichzeitige
• + Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren
• + sollte vermieden werden.
• +Antazida auf Basis Dolutegravir ↓AUC ↓ Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida, die
• +polyvalenter Katione 74% Cmax ↓ 72%C24 ↓ polyvalente Kationen enthalten, führte zu einer
• +n (z.B. Mg, Al) 74% Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration. Es wird
• + empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach
• + Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, zu
• + verabreichen.
• +Calcium-Supplemente Dolutegravir ↓AUC ↓ Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6
• + 39% Cmax ↓ 37%C24 ↓ Stunden nach Produkten, die Calcium enthalten, zu
• + 39% verabreichen.
• +Eisen-Supplemente Dolutegravir ↓AUC ↓ Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6
• + 54% Cmax ↓ 57%C24 ↓ Stunden nach eisenhaltigen Produkten zu verabreichen.
• + 56%
• +Metformin Metformin ↑Bei Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir
• + Koadministration mit führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von
• + Dolutegravir Filmtable Metformin. Bei Einleitung und Beendigung einer
• + tten 50 mg 1× täglich: Tivicay-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung
• + MetforminAUC ↑ 79% der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der
• + Cmax ↑ 66%Bei Koadmini Metformin-Dosis zu erwägen.
• + stration mit Dolutegra
• + vir Filmtabletten 50
• + mg 2× täglich:Metformi
• + nAUC ↑ 145% Cmax ↑
• + 111%
• +Rifampicin Dolutegravir ↓AUC ↓ Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von
• + 54%Cmax ↓ 43%Cτ ↓ 72% Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit
• + Rifampicin sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2×
• + täglich gegeben werden. Für pädiatrische
• + Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b.Bei
• + Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1
• + sollte diese Kombination vermieden werden.
• +Orale Kontrazeptiva( Einfluss von Dolutegra Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten
• +Ethinylestradiol vir:EE ↔AUC ↑ 3% Cmax Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von
• +[EE] und Norelgestro ↓ 1%Cτ ↑ 2%Einfluss Ethinylestradiol und Norelgestromin. Bei
• +min [NGMN]) von Dolutegravir:NGMN gleichzeitiger Verabreichung mit Tivicay ist für
• + ↔AUC ↓ 2% Cmax ↓ orale Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
• + 11%Cτ ↓ 7%
• +Methadon Einfluss von Dolutegra Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten
• + vir:Methadon ↔AUC ↓ Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Methadon.
• + 2% Cmax ↔ 0%Cτ ↓ 1% Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tivicay ist
• + keine Anpassung der Methadon-Dosis erforderlich.
• +Daclatasvir Dolutegravir ↔AUC ↑ Daclatasvir hat einen geringen Einfluss auf die
• + 33% Cmax ↑ 29%Cτ ↑ Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich
• + 45%Daclatasvir ↔ keine oder nur geringe klinisch relevante
• + Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist
• + nicht erforderlich.
• + 
• +
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Vor Beginn der Therapie mit Tivicay sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• -Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten der Wechsel zu einer geeigneten alternativen Behandlungsoption in Betracht gezogen werden und die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Dolutegravir gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Behandlung mit der Patientin besprochen werden.
• -Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Tivicay eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, sollen die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Tivicay gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Therapie mit der Patientin besprochen werden. Zu den in Betracht zu ziehenden Faktoren sollten die Durchführbarkeit des Wechsels, die Verträglichkeit, die Fähigkeit, die Virusunterdrückung aufrechtzuerhalten, das tatsächliche Gestationsalter, das Risiko der Übertragung auf den Säugling und die verfügbaren Daten über das potenzielle Risiko von Neuralrohrdefekten und anderen Schwangerschaftsausgängen für Dolutegravir und alternative antiretrovirale Arzneimittel gehören.
• -Während der restlichen Schwangerschaft darf Tivicay nur dann verabreicht werden, wenn die Vorteile für die Mutter gegenüber den Risiken für den Fötus überwiegen.
• -Adäquate kontrollierte Studien zu Dolutegravir bei schwangeren Frauen fehlen.
• -In einer Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurde eine numerisch höhere Rate von Neuralrohrdefekten bei Exposition mit Dolutegravir im Vergleich zu Nicht-Dolutegravir-haltigen antiretroviralen Behandlungen zum Zeitpunkt der Konzeption festgestellt. 7 Fälle von Neuralrohrdefekten wurden bei 3'591 Geburten (Inzidenz: 0.19%; 95%-CI: 0,09%; 0,40%) bei Müttern, die zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige Therapie erhielten, berichtet. Bei 19'361 Geburten von Müttern mit Nicht-Dolutegravir-haltiger Behandlung ab dem Zeitpunkt Konzeption wurde dieser Defekt in 21 Fällen (0.11%; 95%-CI: 0,07%; 0,17%) beobachtet (Prävalenzunterschied 0.09%; 95%-CI: -0.03%; 0.30%). Bei Müttern ohne HIV Infektion trat der Defekt bei 87 von 119'630 Geburten (0.07%) auf.
• -In derselben Studie wurde bei Frauen, die eine Dolutegravir-Therapie während der Schwangerschaft starteten, kein erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte festgestellt. Bei 2 von 4'448 Geburten (0.04%) von Müttern, die während der Schwangerschaft eine Dolutegravir-haltige Therapie starteten, lag ein Neuralrohrdefekt beim Neugeborenen vor. Bei Müttern, die während der Schwangerschaft eine Nicht-Dolutegravir-haltige Therapie starteten, trat dieser Defekt in 5 von 6'748 Geburten (0.07%) auf.
• -Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Verwendung von Dolutegravir wurde nicht nachgewiesen.
• -Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da die meisten Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (ungefähr 6 Wochen nach der letzten Menstruation ) würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Dolutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.
• -Aus Analysen anderer Datenquellen wie dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR), klinischen Studien und Post-Marketing-Daten liegen bislang keine ausreichenden Datenmengen vor, um Aussagen zum Risiko von Neuralrohrdefekten unter Dolutegravir zu treffen.
• -In mehr als 1'000 Ergebnissen zur Exposition von Schwangeren im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel war kein erhöhtes Risiko unerwünschter Geburtsergebnisse festzustellen.
• -In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurde gezeigt, dass Dolutegravir die Plazenta passiert und das Verteilungsverhältnis Gewebe: Plasma in Föten höher als in Muttertieren war. Bei maternaler Toxizität wurde keine Teratogenität oder Embryotoxizität (einschliesslich Neuralrohrdefekte) beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen nur begrenzte Informationen über die Anwendung von Tivicay in der Schwangerschaft vor. Tivicay sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.
• +Zwei Beobachtungsstudien über Geburtsausgänge in Botswana (Tsepamo) und Eswatini mit insgesamt mehr als 14'000 Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir-haltige Behandlungen erhielten, zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied im Risiko von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir erhielten, im Vergleich zu Säuglingen von Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis eine nicht Dolutegravir-haltige Behandlung erhielten, oder zu Säuglingen von HIV-negativen Frauen. Diese Studien widerlegen das ursprüngliche Resultat einer vorläufigen Analyse der Tsepamo-Studie, das auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko hindeutete.
• +In der Tsepamo-Studie, die über 9'460 Dolutegravir-Expositionen zum Zeitpunkt der Empfängnis umfasste, betrug die Prävalenz von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen von Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir erhalten hatten, 0,11 % (10/9'460). Dies entsprach der Prävalenz bei nicht Dolutegravir-haltigen Behandlungsschemata (0,11 %; 25/23'664) und unterschied sich nicht signifikant von der Prävalenz bei Säuglingen von Frauen ohne HIV (0,07 %; 108/170'723).
• +In der Eswatini-Studie, die über 4'800 Dolutegravir-Expositionen zum Zeitpunkt der Empfängnis umfasste, betrug die Prävalenz von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen von Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir erhalten hatten, 0,08 % (4/4'832), was der Prävalenz bei Säuglingen von Frauen ohne HIV entsprach (0,08 %; 13/17'270).
• +Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten.
• +Ausgewertete Daten aus dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) von über 870 Dolutegravir-Expositionen im ersten Trimenon der Schwangerschaft deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler im Vergleich zur Hintergrundrate hin.
• +In mehr als 1'000 Ergebnissen zur Dolutegravir-Exposition von Schwangeren im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel war kein erhöhtes Risiko unerwünschter Geburtsergebnisse festzustellen.
• +In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurden keine nachteiligen Effekte auf die Entwicklung, einschliesslich Neuralrohrdefekte, beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Dolutegravir ist beim Menschen ungehindert plazentagängig. Bei Schwangeren mit HIV lagen die fetalen Konzentrationen von Dolutegravir im Nabelschnurblut im Vergleich zu den maternalen peripheren Plasmakonzentrationen im Median (Bereich) um den Faktor 1,28 (1,21 bis 1,28) höher.
• +Zu den Auswirkungen von Dolutegravir auf das Neugeborene liegen keine hinreichenden Daten vor.
• -Auf Grundlage der tierexperimentellen Studien ist davon auszugehen, dass Dolutegravir in der Muttermilch ausgeschieden wird, obwohl dies für den Menschen nicht belegt ist. Es wird empfohlen, dass Mütter ihre Kinder während einer Tivicay-Therapie nicht stillen.
• +Beim Menschen wird Dolutegravir in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden (Dolutegravir-Konzentrationsverhältnis zwischen Muttermilch und maternalem Plasma im Median 0,033). Zusammen mit dem oben beschriebenen transplazentaren Transfer von Dolutegravir und einer vermutlich verzögerten Clearance von Dolutegravir bei Neugeborenen, könnten signifikante Dolutegravir-Expositionen beim Neugeborenen resultieren. Zu den Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene und Säuglinge liegen keine hinreichenden Daten vor.
• +Es wird empfohlen, dass Mütter ihre Kinder während einer Tivicay-Therapie nicht stillen.
• -Störungen des Immunsystems Gelegentlich Überempfindlichkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Gelegentlich Immun-Reaktivierungs-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich Gewichtszunahme*
• -Psychiatrische Störungen Häufig Schaflosigkeit
• -Häufig abnormes Träumen
• -Häufig Depression
• -Häufig Angst
• -Gelegentlich Suizidgedanken*, Suizidversuch* * (im Speziellen bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte)
• -Störungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen (12%)
• -Häufig Schwindel
• -Sehr häufig Durchfall (16%)
• -Sehr häufig Übelkeit (12%)
• -Häufig Erbrechen
• -Häufig Flatulenz
• -Häufig Schmerzen im Oberbauch
• -Häufig Bauchschmerzen
• -Häufig Abdominale Beschwerden
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle Gelegentlich Hepatitis
• -Selten Akutes Leberversagen mit Lebertransplantation bis hin zu Todesfällen* (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)**
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Gelegentlich Arthralgie*
• -Gelegentlich Myalgie*
• -Funktionsstörungen der Haut Häufig Hautausschlag
• -Häufig Juckreiz
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Häufig Abgeschlagenheit
• +Störungen des Immunsystem Gelegentlich Überempfindlichkeit
• +s (siehe "Warnhinweise
• + und Vorsichtsmassnahme
• + n" )
• +Gelegentlich Immun-Reaktivierungs-Syndrom (siehe
• + "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +Stoffwechsel- undErnährun Häufig Gewichtszunahme*
• +gsstörungen
• +Psychiatrische Störungen Häufig Schaflosigkeit
• +Häufig abnormes Träumen
• +Häufig Depression
• +Häufig Angst
• +Gelegentlich Suizidgedanken*, Suizidversuch** (im
• + Speziellen bei Patienten mit einer Depression
• + oder psychiatrischen Erkrankungen in der
• + Vorgeschichte)
• +Störungen des Nervensyste Sehr häufig Kopfschmerzen (12%)
• +ms
• +Häufig Schwindel
• +Erkrankungen des Blutes Sehr selten Sideroblastische
• +und des Lymphsystems Anämie*, **
• +Gastrointestinale Sehr häufig Durchfall (16%)
• +Störungen
• +Sehr häufig Übelkeit (12%)
• +Häufig Erbrechen
• +Häufig Flatulenz
• +Häufig Schmerzen im Oberbauch
• +Häufig Bauchschmerzen
• +Häufig Abdominale Beschwerden
• +Funktionsstörungen der Gelegentlich Hepatitis
• +Leber und der Galle
• +Selten Akutes Leberversagen mit Lebertransplantation
• + bis hin zu Todesfällen* (siehe Warnhinweise
• + und Vorsichtsmassnahmen)***
• +Funktionsstörungen des Gelegentlich Arthralgie*
• +Bewegungsapparates, des
• +Bindegewebes und der
• +Knochen
• +Gelegentlich Myalgie*
• +Funktionsstörungen der Häufig Hautausschlag
• +Haut
• +Häufig Juckreiz
• +Allgemeine Störungen und Häufig Abgeschlagenheit
• +Reaktionen an der
• +Applikationsstelle
• + 
• -** Akutes Leberversagen wurde unter einem Dolutegravir-enthaltenden Regime berichtet.
• +** Reversible sideroblastische Anämie wurde unter Dolutegravir-haltigen Therapien berichtet. Die Rolle von Dolutegravir in diesen Fällen ist unklar.
• +*** Akutes Leberversagen wurde unter einem Dolutegravir-enthaltenden Regime berichtet.
• -In der ersten Behandlungswoche mit Tivicay wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 48 unverändert blieben. Bei Therapie-naiven Patienten wurde nach 48 Behandlungswochen eine mittlere Änderung von 9,96 µmol/l (Bereich: -53 µmol/l bis 54,8 µmol/l) gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Die Creatinin-Anstiege waren vergleichbar für die verwendeten NRTI Backbones und fielen bei vorbehandelten Patienten ähnlich aus. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Auswirkungen auf die Nierenfunktion»).
• -Anstiege des Gesamtbilirubins (ohne klinische Manifestationen eines Ikterus) wurden im Studienprogramm in den Behandlungsarmen mit Dolutegravir und Raltegravir (jedoch nicht im Behandlungsarm mit Efavirenz) beobachtet. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant eingestuft und sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Dolutegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren (siehe «Pharmakokinetik – Metabolismus»).
• -Von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte unter einer Tivicay- Behandlung, hauptsächlich im Zusammenhang mit körperlicher Belastung, wurde berichtet.
• +In der ersten Behandlungswoche mit Tivicay wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 48 unverändert blieben. Bei Therapie-naiven Patienten wurde nach 48 Behandlungswochen eine mittlere Änderung von 9,96 µmol/l (Bereich: -53 µmol/l bis 54,8 µmol/l) gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Die Creatinin-Anstiege waren vergleichbar für die verwendeten NRTI Backbones und fielen bei vorbehandelten Patienten ähnlich aus. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen - Auswirkungen auf die Nierenfunktion" ).
• +Anstiege des Gesamtbilirubins (ohne klinische Manifestationen eines Ikterus) wurden im Studienprogramm in den Behandlungsarmen mit Dolutegravir und Raltegravir (jedoch nicht im Behandlungsarm mit Efavirenz) beobachtet. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant eingestuft und sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Dolutegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren (siehe "Pharmakokinetik – Metabolismus" ).
• +Von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte unter einer Tivicay-Behandlung, hauptsächlich im Zusammenhang mit körperlicher Belastung, wurde berichtet.
• +Metabolische Parameter
• +Während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipide und Blutglucosewerte auftreten.
• +
• -In die Phase-III-Studien konnten auch Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion eingeschlossen werden, sofern die Ausgangswerte der Leberfunktionstests nicht über dem Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) lagen. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion vergleichbar mit jenem bei Patienten ohne Hepatitis-B- oder C-Koinfektion, obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in allen Behandlungsarmen die Rate von abnormalen AST- und ALT-Werten höher war. Erhöhte, auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeutende Leberfunktionswerte wurden bei manchen Teilnehmern mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Tivicay-Behandlung beobachtet, insbesondere in Fällen, in denen die Anti-Hepatitis-B-Therapie abgebrochen wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In die Phase-III-Studien konnten auch Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion eingeschlossen werden, sofern die Ausgangswerte der Leberfunktionstests nicht über dem Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) lagen. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion vergleichbar mit jenem bei Patienten ohne Hepatitis-B- oder C-Koinfektion, obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in allen Behandlungsarmen die Rate von abnormalen AST- und ALT-Werten höher war. Erhöhte, auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeutende Leberfunktionswerte wurden bei manchen Teilnehmern mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Tivicay-Behandlung beobachtet, insbesondere in Fällen, in denen die Anti-Hepatitis-B-Therapie abgebrochen wurde (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·eine Abnahme der Neutrophilenzahl (n=9),
• -·eine Abnahme des Hämoglobins (n=6),
• -·eine Abnahme des Blutbikarbonats (n=4),
• -·eine Proteinurie (n=3),
• -·eine Abnahme des Natriums im Blut (n=3) und
• -·ein Anstieg des alkalischen Phosphats im Blut (n=2).
• +eine Abnahme der Neutrophilenzahl (n=9),
• +eine Abnahme des Hämoglobins (n=6),
• +eine Abnahme des Blutbikarbonats (n=4),
• +eine Proteinurie (n=3),
• +eine Abnahme des Natriums im Blut (n=3) und
• +ein Anstieg des alkalischen Phosphats im Blut (n=2).
• -Von den Teilnehmern, die mindestens eine Dosis Dolutegravir erhielten, erhielten insgesamt 172 Teilnehmer die empfohlenen Dosen von Dolutegravir Filmtabletten oder dispergierbaren Tabletten (123 für ≥24 Wochen).
• +Von den Teilnehmern, die mindestens eine Dosis Dolutegravir erhielten, erhielten insgesamt 172 Teilnehmer die empfohlenen Dosen von Dolutegravir Filmtabletten oder Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (123 für ≥24 Wochen).
• -Die Erfahrungen mit höheren Einzeldosen (bis 250 mg der Filmtabletten bei gesunden Probanden) haben keine spezifischen Symptome gezeigt, welche über die unter unerwünschte Wirkungen aufgeführten hinausgehen.
• +Die Erfahrungen mit höheren Einzeldosen (bis 250 mg der Filmtabletten bei gesunden Probanden) haben keine spezifischen Symptome gezeigt, welche über die unter unerwünschte Wirkungen aufgeführten hinausgehen.
• -In einer randomisierten Dosisfindungsstudie zeigte sich bei HIV-1-infizierten Patienten unter Dolutegravir-Monotherapie (ING111521) eine rasche, dosisabhängige antivirale Wirksamkeit. Dabei gingen von Studienbeginn bis Tag 11 unter Dolutegravir 2 mg, 10 mg bzw. 50 mg einmal täglich die Werte der HIV-1-RNA um 1,5, 2,0 bzw. 2,5 log10 zurück. Dieses antivirale Ansprechen wurde in der Gruppe mit 50 mg während 3–4 Tagen nach der letzten Dosis aufrechterhalten.
• +In einer randomisierten Dosisfindungsstudie zeigte sich bei HIV-1-infizierten Patienten unter Dolutegravir-Monotherapie (ING111521) eine rasche, dosisabhängige antivirale Wirksamkeit. Dabei gingen von Studienbeginn bis Tag 11 unter Dolutegravir 2 mg, 10 mg bzw. 50 mg einmal täglich die Werte der HIV-1-RNA um 1,5, 2,0 bzw. 2,5 log10 zurück. Dieses antivirale Ansprechen wurde in der Gruppe mit 50 mg während 3–4 Tagen nach der letzten Dosis aufrechterhalten.
• -An peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC), die mit den HIV-1-Stämmen BaL oder NL432 infiziert waren, wurden IC50-Werte für Dolutegravir von 0,51 nM bzw. 0,53 nM ermittelt. Bei MT-4-Zellen, die mit dem HIV-1-Stamm IIIB infiziert und 4–5 Tage mit Dolutegravir inkubiert wurden, ergaben sich IC50-Werte von 0,7-2,1 nM.
• +An peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC), die mit den HIV-1-Stämmen BaL oder NL432 infiziert waren, wurden IC50-Werte für Dolutegravir von 0,51 nM bzw. 0,53 nM ermittelt. Bei MT-4-Zellen, die mit dem HIV-1-Stamm IIIB infiziert und 4–5 Tage mit Dolutegravir inkubiert wurden, ergaben sich IC50-Werte von 0,7-2,1 nM.
• -In-vitro-Untersuchungen ergaben bei PBMCs einen Anstieg des IC50-Wertes von Dolutegravir in Gegenwart von 100% Humanserum um den Faktor 75 (Extrapolationsmethode) sowie eine geschätzte proteinkorrigierte IC90 (PA-IC90) von 64 ng/ml. Die Dolutegravir-Talkonzentration für eine 50-mg-Einzeldosis bei Integrase-Inhibitor-naiven Studienteilnehmern betrug 1,20 µg/ml und damit das 19-Fache der geschätzten PA-IC90.
• +In-vitro-Untersuchungen ergaben bei PBMCs einen Anstieg des IC50-Wertes von Dolutegravir in Gegenwart von 100% Humanserum um den Faktor 75 (Extrapolationsmethode) sowie eine geschätzte proteinkorrigierte IC90 (PA-IC90) von 64 ng/ml. Die Dolutegravir-Talkonzentration für eine 50-mg-Einzeldosis bei Integrase-Inhibitor-naiven Studienteilnehmern betrug 1,20 µg/ml und damit das 19-Fache der geschätzten PA-IC90.
• -Wurde der Wildtyp-HIV-1-Stamm NL432 unter Dolutegravir passagiert, wurden an Tag 56 E92Q (FC der passagierten Viruspopulation: 3,1) und G193E Substitutionen (FC der passagierten Viruspopulation: 3,2) beobachtet. Weitere Passage der Wildtyp-Virussubtypen B, C und A/G in Gegenwart von Dolutegravir selektierte für R263K, G118R und S153T.
• +Wurde der Wildtyp-HIV-1-Stamm NL432 unter Dolutegravir passagiert, wurden an Tag 56 E92Q (FC der passagierten Viruspopulation: 3,1) und G193E Substitutionen (FC der passagierten Viruspopulation: 3,2) beobachtet. Weitere Passage der Wildtyp-Virussubtypen B, C und A/G in Gegenwart von Dolutegravir selektierte für R263K, G118R und S153T.
• -In Studien mit Therapie-naiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO) wurden unter Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In bisher unbehandelten Patienten wurde unter Dolutegravir plus Lamivudin in den GEMINI-Studien bis Woche 48 (n=716) keine Entwicklung von Resistenzen gegen die Integrase-Inhibitor- oder die NRTI-Klasse beobachtet In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurden bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Substitutionen beobachtet. Von diesen 4 Patienten wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93 (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus infiziert worden war (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• +In Studien mit Therapie-naiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO) wurden unter Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In bisher unbehandelten Patienten wurde unter Dolutegravir plus Lamivudin in den GEMINI-Studien bis Woche 48 (n=716) keine Entwicklung von Resistenzen gegen die Integrase-Inhibitor- oder die NRTI-Klasse beobachtet In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurden bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Substitutionen beobachtet. Von diesen 4 Patienten wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93 (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus infiziert worden war (s. "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Die Studie VIKING-3 untersuchte Dolutegravir (plus optimierte Basistherapie (OBT)) bei Patienten mit bekanntermassen INI-resistenten HIV. Bei 36 Patienten (36 von 183) wurde bis Woche 24 virologisches Versagen gemäss der im Prüfplan festgelegten Definition (PDVF) festgestellt. Von diesen Patienten wurden 32 mit gepaarten Resistenzdaten für Studienbeginn und PDVF in die Analysen einbezogen; 17 dieser 32 Patienten (53%) wiesen behandlungsbedingte Mutationen auf. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen oder gemischten Mutationen waren L74L/M (n=1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) und E157E/Q (n = 1). Bei 14 der 17 Teilnehmer, deren Virus eine behandlungsbedingte Mutation aufwies, lag bei Studienbeginn oder gemäss Anamnese ein Virus mit Q148-Mutation vor. Fünf weitere Patienten zeigten ein protokoll-definiertes virologisches Versagen zwischen Woche 24 und 48, und 2 dieser 5 Patienten hatten behandlungsbedingte Mutationen. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen oder gemischten Mutationen waren L74I (n=1), N115H (n=2).
• +Die Studie VIKING-3 untersuchte Dolutegravir (plus optimierte Basistherapie (OBT)) bei Patienten mit bekanntermassen INI-resistenten HIV. Bei 36 Patienten (36 von 183) wurde bis Woche 24 virologisches Versagen gemäss der im Prüfplan festgelegten Definition (PDVF) festgestellt. Von diesen Patienten wurden 32 mit gepaarten Resistenzdaten für Studienbeginn und PDVF in die Analysen einbezogen; 17 dieser 32 Patienten (53%) wiesen behandlungsbedingte Mutationen auf. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen oder gemischten Mutationen waren L74L/M (n=1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) und E157E/Q (n = 1). Bei 14 der 17 Teilnehmer, deren Virus eine behandlungsbedingte Mutation aufwies, lag bei Studienbeginn oder gemäss Anamnese ein Virus mit Q148-Mutation vor. Fünf weitere Patienten zeigten ein protokoll-definiertes virologisches Versagen zwischen Woche 24 und 48, und 2 dieser 5 Patienten hatten behandlungsbedingte Mutationen. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen oder gemischten Mutationen waren L74I (n=1), N115H (n=2).
• -In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie erhielten 42 gesunde Probanden orale Einzeldosen von Placebo, Dolutegravir 250 mg Suspension (Expositionen von ca. dem 3-Fachen der 50 mg Dosis einmal täglich im Steady-State) und Moxifloxacin (400 mg, aktive Kontrolle) in zufälliger Reihenfolge. Dolutegravir führte im Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Nach Adjustierung für Ausgangswert und Placebo betrug die höchste mittlere QTc-Änderung basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) 1,99 ms (einseitiges oberes 95%-CI: 4,53 ms).
• +In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie erhielten 42 gesunde Probanden orale Einzeldosen von Placebo, Dolutegravir 250 mg Suspension (Expositionen von ca. dem 3-Fachen der 50 mg Dosis einmal täglich im Steady-State) und Moxifloxacin (400 mg, aktive Kontrolle) in zufälliger Reihenfolge. Dolutegravir führte im Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Nach Adjustierung für Ausgangswert und Placebo betrug die höchste mittlere QTc-Änderung basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) 1,99 ms (einseitiges oberes 95%-CI: 4,53 ms).
• -Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Creatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Creatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Creatinin verantwortlich ist, bedingt sind.
• +Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Creatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Creatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Creatinin verantwortlich ist, bedingt sind.
• -Der Nachweis der Wirksamkeit von Tivicay bei HIV-infizierten, Therapie-naiven Patienten beruht auf den Analysen der Daten aus den zwei internationalen, randomisierten, doppelblinden, Verum-kontrollierten Studien, 96 Woche Daten aus SPRING-2 (ING113086) und SINGLE (ING114467). Diese werden unterstützt durch die Woche 96 Daten aus der offenen, aktiv kontrollierten Studie FLAMINGO (ING114915) und zusätzlichen Daten aus der offenen Phase der SINGLE Studie bis 144 Wochen.
• +Der Nachweis der Wirksamkeit von Tivicay bei HIV-infizierten, Therapie-naiven Patienten beruht auf den Analysen der Daten aus den zwei internationalen, randomisierten, doppelblinden, Verum-kontrollierten Studien, 96 Woche Daten aus SPRING-2 (ING113086) und SINGLE (ING114467). Diese werden unterstützt durch die Woche 96 Daten aus der offenen, aktiv kontrollierten Studie FLAMINGO (ING114915) und zusätzlichen Daten aus der offenen Phase der SINGLE Studie bis 144 Wochen.
• -In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14% waren weiblich, 15% Nicht-Kaukasier, 12% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 2% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• -In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixkombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixkombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• -Die Ergebnisse für den primären Endpunkt und andere Resultate für SPRING-2 und SINGLE sind in Tabelle 4 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
• +In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14% waren weiblich, 15% Nicht-Kaukasier, 12% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 2% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• +In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixkombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixkombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• +Die Ergebnisse für den primären Endpunkt und andere Resultate für SPRING-2 und SINGLE sind in Tabelle 4 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
• - SPRING-2 SINGLE
• -Tivicay 50 mg einmal täglich + 2 NRTI N = 411 RAL 400 mg zweimal täglich + 2 NRTI N = 411 Tivicay 50 mg + ABC/3TC einmal täglich N = 414 EFV/TDF/FTC einmal täglich N = 419
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 88% 85% 88% 81%
• -Behandlungsunterschied* 2,5% (95%-CI: -2,2%; 7,1%) 7,4% (95%-CI: 2,5%; 12,3%)
• -Virologisches Nichtansprechen† 5% 8% 5% 6%
• -Keine virologischen Daten im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster 7% 7% 7% 13%
• + SPRING-2 SINGLE
• +Tivicay 50 mg RAL 400 mg zweimal Tivicay 50 mg + EFV/TDF/FTC einmal
• +einmal täglich + 2 täglich + 2 NRTI N ABC/3TC einmal täglich N = 419
• +NRTI N = 411 = 411 täglich N = 414
• +HIV-1-RNA <50 88% 85% 88% 81%
• +Kopien/ml
• +Behandlungsunterschi 2,5% (95%-CI: 7,4% (95%-CI: 2,5%;
• +ed* -2,2%; 7,1%) 12,3%)
• +Virologisches 5% 8% 5% 6%
• +Nichtansprechen†
• +Keine virologischen 7% 7% 7% 13%
• +Daten im 48-wöchigen
• + Untersuchungszeitfe
• +nster
• -Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod‡ 2% 1% 2% 10%
• -Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund anderer Ursachen§ 5% 6% 5% 3%
• -Fehlende Daten im Untersuchungszeitfenster bei fortgesetzter Teilnahme 0 0 0 ≤1%
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline Kovariablen
• -Baseline Plasma-Viruslast (Kopien/ml) n/N (%) n/N (%) n/N (%) n/N (%)
• -≤100'000 267/297 (90%) 264/295 (89%) 253/280 (90%) 238/288 (83%)
• ->100'000 94/114 (82%) 87/116 (75%) 111/134 (83%) 100/131 (76%)
• -CD4-Ausgangswert (Zellen/mm3)
• -<200 43/55 (78%) 34/50 (68%) 45/57 (79%) 48/62 (77%)
• -200 bis <350 128/144 (89%) 118/139 (85%) 143/163 (88%) 126/159 (79%)
• -≥350 190/212 (90%) 199/222 (90%) 176/194 (91%) 164/198 (83%)
• +Abbruch der Studie/S 2% 1% 2% 10%
• +tudienmedikation
• +aufgrund von unerwün
• +schtem Ereignis
• +oder Tod‡
• +Abbruch der Studie/S 5% 6% 5% 3%
• +tudienmedikation
• +aufgrund anderer
• +Ursachen§
• +Fehlende Daten im 0 0 0 ≤1%
• +Untersuchungszeitfen
• +ster bei fortgesetzt
• +er Teilnahme
• +HIV-1-RNA <50
• +Kopien/ml nach
• +Baseline Kovariablen
• +Baseline Plasma-Viru n/N (%) n/N (%) n/N (%) n/N (%)
• +slast (Kopien/ml)
• +≤100'000 267/297 (90%) 264/295 (89%) 253/280 (90%) 238/288 (83%)
• +>100'000 94/114 (82%) 87/116 (75%) 111/134 (83%) 100/131 (76%)
• +CD4-Ausgangswert
• +(Zellen/mm3)
• +<200 43/55 (78%) 34/50 (68%) 45/57 (79%) 48/62 (77%)
• +200 bis <350 128/144 (89%) 118/139 (85%) 143/163 (88%) 126/159 (79%)
• +≥350 190/212 (90%) 199/222 (90%) 176/194 (91%) 164/198 (83%)
• -ABC/3TC 145/169 (86%) 142/164 (87%) nicht zutreffend nicht zutreffend
• -TDF/FTC 216/242 (89%) 209/247 (85%) nicht zutreffend nicht zutreffend
• +ABC/3TC 145/169 (86%) 142/164 (87%) nicht zutreffend nicht zutreffend
• +TDF/FTC 216/242 (89%) 209/247 (85%) nicht zutreffend nicht zutreffend
• -Männlich 308/348 (89%) 305/355 (86%) 307/347 (88%) 291/356 (82%)
• -Weiblich 53/63 (84%) 46/56 (82%) 57/67 (85%) 47/63 (75%)
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Kaukasier 306/346 (88%) 301/352 (86%) 255/284 (90%) 238/285 (84%)
• -Afroamerikanische/Afrikanische Herkunft/Andere 55/65 (85%) 50/59 (85%) 109/130 (84%) 99/133 (74%)
• +Männlich 308/348 (89%) 305/355 (86%) 307/347 (88%) 291/356 (82%)
• +Weiblich 53/63 (84%) 46/56 (82%) 57/67 (85%) 47/63 (75%)
• +Ethnische Zugehörigk
• +eit
• +Kaukasier 306/346 (88%) 301/352 (86%) 255/284 (90%) 238/285 (84%)
• +Afroamerikanische/Af 55/65 (85%) 50/59 (85%) 109/130 (84%) 99/133 (74%)
• +rikanische Herkunft/
• +Andere
• +
• -<50 324/370 (88%) 312/365 (85%) 319/361 (88%) 302/375 (81%)
• -≥50 37/41 (90%) 39/46 (85%) 45/53 (85%) 36/44 (82%)
• +<50 324/370 (88%) 312/365 (85%) 319/361 (88%) 302/375 (81%)
• +≥50 37/41 (90%) 39/46 (85%) 45/53 (85%) 36/44 (82%)
• + 
• +
• -Hinweise: ABC/3TC = Abacavir 600 mg, Lamivudin 300 mg in Form der Fixkombination (fixed-dose combination, FDC) von Kivexa/Epzicom
• -EFV/TDF/FTC = Efavirenz 600 mg, Tenofovir 300 mg, Emtricitabin 200 mg in Form der FDC Atripla.
• +Hinweise: ABC/3TC = Abacavir 600 mg, Lamivudin 300 mg in Form der Fixkombination (fixed-dose combination, FDC) von Kivexa/Epzicom.
• +EFV/TDF/FTC = Efavirenz 600 mg, Tenofovir 300 mg, Emtricitabin 200 mg in Form der FDC Atripla.
• -In der SPRING-2-Studie erwies sich die Tivicay-Gruppe über 96 Wochen in Bezug auf die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) als nicht unterlegen (81%) gegenüber der Raltegravir-Gruppe (76%). Die mediane Änderung der CD4-Zellzahl nach 48 Wochen gegenüber Studienbeginn betrug in der Tivicay-Gruppe und in der Raltegravir-Gruppe +230 Zellen/mm3 und nach 96 Wochen +276 Zellen/mm3 in der Tivicay-Gruppe verglichen mit +264 Zellen/mm3 in der Raltegravir-Gruppe.
• -In der SINGLE-Studie betrug die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) zu Woche 48 in der Primäranalyse im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC 88% und war damit dem EFV/TDF/FTC-Arm (81%) überlegen (p = 0,003). Die virologische Suppression blieb erhalten und war zu Woche 96 im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC (80%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (72%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,0 (2,3; 13,8), p=0,006. Die adjustierte mittlere Zunahme der CD4- Zellzahl nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 58,9 (33,4; 84,4), p <0,001 (Modell mit wiederholten Messungen, welches adjustiert für die Stratifizierungsfaktoren wie HIV-1-RNA-Wert und CD4-Zellzahl zu Studienbeginn, neben anderen Faktoren). Es handelte sich hierbei um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug in der SINGLE-Studie, beurteilt in Woche 48, 28 Tage in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p<0.0001). Auch hier handelte es sich um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. In der offenen Phase blieb die virologische Suppression erhalten und war zu Woche 144 im Tivicay + ABC/3TC-Arm (71%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (63%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,3 (2,0; 14,6).
• +In der SPRING-2-Studie erwies sich die Tivicay-Gruppe über 96 Wochen in Bezug auf die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) als nicht unterlegen (81%) gegenüber der Raltegravir-Gruppe (76%). Die mediane Änderung der CD4-Zellzahl nach 48 Wochen gegenüber Studienbeginn betrug in der Tivicay-Gruppe und in der Raltegravir-Gruppe +230 Zellen/mm3 und nach 96 Wochen +276 Zellen/mm3 in der Tivicay-Gruppe verglichen mit +264 Zellen/mm3 in der Raltegravir-Gruppe.
• +In der SINGLE-Studie betrug die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) zu Woche 48 in der Primäranalyse im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC 88% und war damit dem EFV/TDF/FTC-Arm (81%) überlegen (p = 0,003). Die virologische Suppression blieb erhalten und war zu Woche 96 im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC (80%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (72%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,0 (2,3; 13,8), p=0,006. Die adjustierte mittlere Zunahme der CD4- Zellzahl nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 58,9 (33,4; 84,4), p <0,001 (Modell mit wiederholten Messungen, welches adjustiert für die Stratifizierungsfaktoren wie HIV-1-RNA-Wert und CD4-Zellzahl zu Studienbeginn, neben anderen Faktoren). Es handelte sich hierbei um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug in der SINGLE-Studie, beurteilt in Woche 48, 28 Tage in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p<0.0001). Auch hier handelte es sich um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. In der offenen Phase blieb die virologische Suppression erhalten und war zu Woche 144 im Tivicay + ABC/3TC-Arm (71%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (63%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,3 (2,0; 14,6).
• -In der FLAMINGO Studie (ING114915), einer offenen und aktiv kontrollierten Studie, wurden 484 HIV-1 infizierte Therapie-naive Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% Nicht-Kaukasier, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Zu Woche 48 war die virologische Suppression (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in der Tivicay-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. Zu Woche 96 war die virologische Suppression in der Tivicay-Gruppe (80%) jener in der DRV/r-Gruppe (68%) überlegen. Es wurden keine behandlungsbedingten primären INI, PI oder NRTI Resistenz- Mutationen bei Patienten in der Tivicay- oder in der DRV/r-Behandlungsgruppe beobachtet.
• -Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde in der SPRING-1-Studie (ING112276) belegt, in der nach 96 Wochen 88% der Patienten, die eine 50 mg Dosis von Tivicay Filmtabletten einmal täglich (n = 51) erhielten, HIV-1- RNA-Werte <50 Kopien/ml aufwiesen, gegenüber 72% der Patienten in der Efavirenz-Gruppe (n = 50). Unter Tivicay wurden bis Woche 96 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert.
• -In GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543), identischen 148-Wochen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Nichtinferioritätsstudien im Parallengruppen-Design wurden 1433 erwachsene HIV-1-infizierte Therapie-naive Patienten ohne Hepatitis B Koinfektion randomisiert und erhielten ein Regime aus zwei Arzneistoffen Dolutegravir 50 mg Filmtabletten plus Lamivudin 300 mg einmal täglich oder ein 3-Arzneistoff Regime aus Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich mit der Fixdosiskombination TDF/FTC. Die Teilnehmer wurden mit einer Screening Plasma HIV-1 RNA von 1000 Kopien bis ≤500'000 Kopien/ml eingeschlossen. Bei Studienbeginn in der gepoolten Analyse lag das Alter der Patienten im Median bei 33 Jahren, 15% der Teilnehmer waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 6% hatten Hepatitis C Co-Infektion und 9% gehörten der CDC-Klasse 3 an. Ca. 1/3 der Patienten waren mit einem HIV Nicht-B- Subtyp infiziert. Diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. Die virologische Suppression (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml) in der Dolutegravir plus Lamivudin Gruppe war jener in der Dolutegravir plus TDF/FTC Gruppe zu Woche 48 nicht unterlegen. Die Resultate der gepoolten Analyse entsprachen jener der individuellen Studien, für welche der primäre Endpunkt (Differenz bezüglich Anteil der Patienten mit Plasma HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml zu Woche 48 zwischen Dolutegravir plus Lamivudin vs Dolutegravir plus TDF/FTC FDC basierend auf Snapshot Algorithmus) erreicht wurde. Die adjustierte Behandlungsdifferenz betrug -2.6% (95% KI: -6.7; 1.5) für GEMINI-1 und -0.7% (95% KI: -4.3; 2.9) für GEMINI-2 bei einer vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von 10%.
• -Tabelle 5 Virologisches Ansprechen (< 50 Kopien/ml, Snapshot Algorithmus) in GEMINI 1 + 2, gepoolte Daten
• - DTG + 3TC (N=716) n/N (%) DTG + TDF/FTC (N=717) n/N (%)
• -Alle Patienten 655/716 (91%) 669/717 (93%)
• - Adjustierte Differenz -1.7% (95% KI -4.4, 1.1) a
• +In der FLAMINGO Studie (ING114915), einer offenen und aktiv kontrollierten Studie, wurden 484 HIV-1 infizierte Therapie-naive Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% Nicht-Kaukasier, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Zu Woche 48 war die virologische Suppression (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in der Tivicay-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. Zu Woche 96 war die virologische Suppression in der Tivicay-Gruppe (80%) jener in der DRV/r-Gruppe (68%) überlegen. Es wurden keine behandlungsbedingten primären INI, PI oder NRTI Resistenz-Mutationen bei Patienten in der Tivicay- oder in der DRV/r-Behandlungsgruppe beobachtet.
• +Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde in der SPRING-1-Studie (ING112276) belegt, in der nach 96 Wochen 88% der Patienten, die eine 50 mg Dosis von Tivicay Filmtabletten einmal täglich (n = 51) erhielten, HIV-1- RNA-Werte <50 Kopien/ml aufwiesen, gegenüber 72% der Patienten in der Efavirenz-Gruppe (n = 50). Unter Tivicay wurden bis Woche 96 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert.
• +In GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543), identischen 148-Wochen, randomisierten,
• +doppelblinden, multizentrischen Nichtinferioritätsstudien im Parallengruppen-Design wurden 1433 erwachsene HIV-1-infizierte Therapie-naive Patienten ohne Hepatitis B Koinfektion randomisiert und erhielten ein Regime aus zwei Arzneistoffen Dolutegravir 50 mg Filmtabletten plus Lamivudin 300 mg einmal täglich oder ein 3-Arzneistoff Regime aus Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich mit der Fixdosiskombination TDF/FTC. Die Teilnehmer wurden mit einer Screening Plasma HIV-1 RNA von 1000 Kopien bis ≤500'000 Kopien/ml eingeschlossen. Bei Studienbeginn in der gepoolten Analyse lag das Alter der Patienten im Median bei 33 Jahren, 15% der Teilnehmer waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 6% hatten Hepatitis C Co-Infektion und 9% gehörten der CDC-Klasse 3 an. Ca. 1/3 der Patienten waren mit einem HIV Nicht-B- Subtyp infiziert. Diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. Die virologische Suppression (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml) in der Dolutegravir plus Lamivudin Gruppe war jener in der Dolutegravir plus TDF/FTC Gruppe zu Woche 48 nicht unterlegen. Die Resultate der gepoolten Analyse entsprachen jener der individuellen Studien, für welche der primäre Endpunkt (Differenz bezüglich Anteils der Patienten mit Plasma HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml zu Woche 48 zwischen Dolutegravir plus Lamivudin vs Dolutegravir plus TDF/FTC FDC basierend auf Snapshot Algorithmus) erreicht wurde. Die adjustierte Behandlungsdifferenz betrug -2.6% (95% KI: -6.7; 1.5) für GEMINI-1 und -0.7% (95% KI: -4.3; 2.9) für GEMINI-2 bei einer vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von 10%.
• +Tabelle 5: Virologisches Ansprechen (< 50 Kopien/ml, Snapshot Algorithmus) in GEMINI 1 + 2, gepoolte Daten
• + DTG + 3TC(N=716)n/N DTG + TDF/FTC(N=717)
• + (%) n/N (%)
• +Alle Patienten 655/716 (91%) 669/717 (93%)
• + Adjustierte Differen
• + z -1.7% (95% KI
• + -4.4, 1.1) a
• -≤100'000 Kopien/ml 526/576 (91%) 531/564 (94%)
• ->100'000 Kopien/ml 129/140 (92%) 138/150 (92%)
• +≤100'000 Kopien/ml 526/576 (91%) 531/564 (94%)
• +>100'000 Kopien/ml 129/140 (92%) 138/150 (92%)
• -≤200 Zellen/mm3 50/63 (79%) 51/55 (93%)
• ->200 Zelllen/mm3 605/653 (93%) 618/662 (93%)
• +≤200 Zellen/mm3 50/63 (79%) 51/55 (93%)
• +>200 Zellen/mm3 605/653 (93%) 618/662 (93%)
• -B 424/467 (91%) 452/488 (93%)
• -Nicht-B 231/249 (93%) 217/229 (95%)
• -Rebound bis Woche 48 b 6 (<1%) 4 (<1%)
• -Mittlere Veränderung in der CD4 Zellzahl von Baseline bis Woche 48, Zellen/mm3 224 217
• -a adjustiert nach Baseline Stratifizierungsfaktoren: Plasma HIV-1 RNA (≤100'000 K/mL vs. >100'000 K/mL) und CD4+ Zellzahl (≤200 Zellen/mm3 vs. >200 Zellen/mm3). b bestätigte Plasma HIV-1 RNA ≥200 Kopien/mL nach zuvor bestätigter Suppression auf <200 Kopien/mL.
• +B 424/467 (91%) 452/488 (93%)
• +Nicht-B 231/249 (93%) 217/229 (95%)
• +Rebound bis Woche 48 b 6 (<1%) 4 (<1%)
• +Mittlere Veränderung in der CD4 Zellzahl von Baseline 224 217
• +bis Woche 48, Zellen/mm3
• +a adjustiert nach Baseline Stratifizierungsfaktoren:
• +Plasma HIV-1 RNA (≤100'000 K/mL vs. >100'000 K/mL) und
• +CD4+ Zellzahl (≤200 Zellen/mm3 vs. >200 Zellen/mm3).b
• +bestätigte Plasma HIV-1 RNA ≥200 Kopien/mL nach zuvor
• +bestätigter Suppression auf <200 Kopien/mL.
• + 
• +
• -In der internationalen, multizentrischen, doppelblinden Studie SAILING (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% Nicht-Kaukasier, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.
• +In der internationalen, multizentrischen, doppelblinden Studie SAILING (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% Nicht-Kaukasier, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.
• - SAILING
• -Tivicay einmal täglich + BR N = 354§ RAL 400 mg zweimal täglich + BR N = 361§
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 71% 64%
• -Adjustierter Behandlungsunterschied‡ 7,4% (95%-CI: 0.7%; 14,2%)
• -Virologisches Nichtansprechen 20% 28%
• -Keine virologischen Daten im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster 9% 9%
• + SAILING
• +Tivicay einmal täglich + BR N = 354§ RAL 400 mg zweimal täglich
• + + BR N = 361§
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 71% 64%
• +Adjustierter Behandlungsunterschied‡ 7,4% (95%-CI: 0.7%; 14,2%)
• +Virologisches Nichtansprechen 20% 28%
• +Keine virologischen Daten im 48-wöchigen 9% 9%
• +Untersuchungszeitfenster
• -Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod‡ 3% 4%
• -Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund anderer Ursachen§ 5% 4%
• -Fehlende Daten im Untersuchungszeitfenster bei fortgesetzter Studienteilnahme 2% 1%
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline Kovariablen
• -Baseline Plasma-Viruslast (Kopien/ml) n/N (%) n/N (%)
• -≤50'000 Kopien/ml 186/249 (75%) 180/254 (71%)
• ->50'000 Kopien/ml 65/105 (62%) 50/107 (47%)
• +Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund 3% 4%
• +von unerwünschtem Ereignis oder Tod‡
• +Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund 5% 4%
• +anderer Ursachen§
• +Fehlende Daten im Untersuchungszeitfenster bei 2% 1%
• +fortgesetzter Studienteilnahme
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline
• +Kovariablen
• +Baseline Plasma-Viruslast (Kopien/ml) n/N (%) n/N (%)
• +≤50'000 Kopien/ml 186/249 (75%) 180/254 (71%)
• +>50'000 Kopien/ml 65/105 (62%) 50/107 (47%)
• -<50 33/62 (53%) 30/59 (51%)
• -50 bis <200 77/111 (69%) 76/125 (61%)
• -200 bis <350 64/82 (78%) 53/79 (67%)
• -≥350 77/99 (78%) 71/98 (73%)
• +<50 33/62 (53%) 30/59 (51%)
• +50 bis <200 77/111 (69%) 76/125 (61%)
• +200 bis <350 64/82 (78%) 53/79 (67%)
• +≥350 77/99 (78%) 71/98 (73%)
• -Phänotypischer Empfindlichkeitsscore* <2 70/104 (67%) 61/94 (65%)
• -Phänotypischer Empfindlichkeitsscore* = 2 181/250 (72%) 169/267 (63%)
• -Genotypischer Empfindlichkeitsscore* <2 155/216 (72%) 129/192 (67%)
• -Genotypischer Empfindlichkeitsscore* = 2 96/138 (70%) 101/169 (60%)
• +Phänotypischer Empfindlichkeitsscore* <2 70/104 (67%) 61/94 (65%)
• +Phänotypischer Empfindlichkeitsscore* = 2 181/250 (72%) 169/267 (63%)
• +Genotypischer Empfindlichkeitsscore* <2 155/216 (72%) 129/192 (67%)
• +Genotypischer Empfindlichkeitsscore* = 2 96/138 (70%) 101/169 (60%)
• -Kein DRV/r eingesetzt 143/214 (67%) 126/209 (60%)
• -DRV/r Einsatz, mit primärer PI Mutationen 58/68 (85%) 50/75 (67%)
• -DRV/r Einsatz, ohne primäre PI Mutationen 50/72 (69%) 54/77 (70%)
• +Kein DRV/r eingesetzt 143/214 (67%) 126/209 (60%)
• +DRV/r Einsatz, mit primärer PI-Mutationen 58/68 (85%) 50/75 (67%)
• +DRV/r Einsatz, ohne primäre PI-Mutationen 50/72 (69%) 54/77 (70%)
• -Männlich 172/247 (70%) 156/238 (66%)
• -Weiblich 79/107 (74%) 74/123 (60%)
• +Männlich 172/247 (70%) 156/238 (66%)
• +Weiblich 79/107 (74%) 74/123 (60%)
• -Kaukasier 133/178 (75%) 125/175 (71%)
• -Afroamerikanische/Afrikanische Herkunft/ Andere 118/175 (67%) 105/185 (57%)
• +Kaukasier 133/178 (75%) 125/175 (71%)
• +Afroamerikanische/Afrikanische Herkunft/ Andere 118/175 (67%) 105/185 (57%)
• -<50 196/269 (73%) 172/277 (62%)
• -≥50 55/85 (65%) 58/84 (69%)
• +<50 196/269 (73%) 172/277 (62%)
• +≥50 55/85 (65%) 58/84 (69%)
• -Clade B 173/241 (72%) 159/246 (65%)
• -Clade C 34/55 (62%) 29/48 (60%)
• -Sonstige† 43/57 (75%) 42/67 (63%)
• +Clade B 173/241 (72%) 159/246 (65%)
• +Clade C 34/55 (62%) 29/48 (60%)
• +Sonstige† 43/57 (75%) 42/67 (63%)
• + 
• +
• -§ 4 Teilnehmer an einem Studienzentrum wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (Datenintegrität)
• -* Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der ARVs im BR, gegenüber denen das Virusisolat zu Studienbeginn gemäss phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests empfindlich war. Das Basisregime war auf ≤2 ARVs, jedoch mit mindestens einer voll wirksamen Substanz, beschränkt, n = 11 PSS 0, n = 2 PSS 3.
• +§ 4 Teilnehmer an einem Studienzentrum wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (Datenintegrität)
• +* Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der ARVs im BR, gegenüber denen das Virusisolat zu Studienbeginn gemäss phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests empfindlich war. Das Basisregime war auf ≤2 ARVs, jedoch mit mindestens einer voll wirksamen Substanz, beschränkt, n = 11 PSS 0, n = 2 PSS 3.
• -In der SAILING-Studie wurde gemäss den Ergebnissen nach 48 Wochen im Behandlungsarm mit Tivicay eine statistisch überlegene virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) von 71% gegenüber 64% beim Raltegravir-Arm erreicht, (p = 0,030). Die Behandlungsunterschiede hinsichtlich Virussuppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) waren über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie und HIV-Subtyp) hinweg vergleichbar.
• +In der SAILING-Studie wurde gemäss den Ergebnissen nach 48 Wochen im Behandlungsarm mit Tivicay eine statistisch überlegene virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) von 71% gegenüber 64% beim Raltegravir-Arm erreicht, (p = 0,030). Die Behandlungsunterschiede hinsichtlich Virussuppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) waren über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie und HIV-Subtyp) hinweg vergleichbar.
• -Unter Tivicay kam es statistisch signifikant seltener zu einem Therapieversagen aufgrund einer behandlungsbedingten Integrase-Inhibitor-Resistenz (4/354, 1%) als unter Raltegravir (17/361, 5%) (p = 0,003).
• -In der VIKING-Pilotstudie, einer internationalen, multizentrischen, offenen, einarmigen sequentiellen Kohortenstudie der Phase IIb (ING112961) wurden zwei sequentielle Patientenkohorten mit Mehrklassenresistenz, einschliesslich Integrase-Inhibitoren-resistenten HIV, eingeschlossen, um die antivirale Wirksamkeit einer 50 mg Dosis der Filmtabletten einmal täglich (n = 27) vs. einer 50 mg Dosis der Tivicay Filmtabletten zweimal täglich (n = 24) nach 10 Tagen funktioneller Monotherapie zu untersuchen. Das Ansprechen war besser bei zweimal täglicher Verabreichung (Änderung des HIV-RNA-Werts um -1,8 log10 gegenüber dem Ausgangswert) als bei einmal täglicher Verabreichung (Änderung um -1,5 log10 gegenüber dem Ausgangswert, adjustierte Differenz 0,3 log10; p = 0,017). Die höheren Ansprechraten bei zweimal täglicher Verabreichung wurden bei fortgesetzter Verabreichung von Tivicay und Optimierung des Basisregimes über 48 Behandlungswochen aufrechterhalten (33% vs. 71% <50 Kopien/ml, ITT-E, TLOVR-Analyse).
• -Das Sicherheitsprofil war für alle untersuchten Dosierungen vergleichbar. Anschliessend wurde in VIKING-3 die Wirkung der Tivicay 50 mg Filmtabletten zweimal täglich bei 7-tägiger funktioneller Monotherapie, gefolgt von einer optimierten Basistherapie mit fortgesetzter zweimal täglicher Verabreichung von Tivicay untersucht. In der multizentrischen, offenen einarmigen Studie VIKING-3 (ING112574) erhielten HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene mit virologischem Versagen und aktuellen oder anamnestischen Hinweisen auf Raltegravir- und/oder Elvitegravir-resistente HIV eine Behandlung mit Tivicay 50 mg zweimal täglich, zunächst 7 Tage zusammen mit dem laufenden, versagenden Basisregime, ab Tag 8 jedoch mit optimierter Basistherapie. Eingeschlossen wurden 183 Patienten; davon wurden bei 133 beim Screening Integrase-Inhibitor-resistente HIV festgestellt, bei 50 lagen Nachweise für eine Resistenz nur in der Anamnese vor (und nicht beim Screening). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 48 Jahre alt, 23% waren weiblich, 29% Nicht-Kaukasier und 20% wiesen eine Hepatitis-B- und/oder eine Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die mediane CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 140 Zellen/mm3, die mediane Dauer der vorausgegangenen ART betrug 14 Jahre, und 56% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer wiesen zu Studienbeginn eine Mehrklassen-Resistenz auf: 79% wiesen ≥2 NRTI-, 75% ≥1 NNRTI- und 71% ≥2 PI-Hauptmutationen auf; bei 62% lag ein Nicht-R5-Virus vor. Die VO (Virological Outcome) Population schloss Patienten aus, welche die Therapie gestoppt hatten aus Gründen der Nicht-Wirksamkeit und solche mit wesentlichen Abweichungen vom Prüfplan (inkorrekte Dolutegravir Dosierung, Einnahme nichterlaubter Komedikation). Die VO Population ist eine Untergruppe der ITT-E Population.
• -Die durchschnittliche Abnahme der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber Baseline (primärer Endpunkt) betrug 1,4 log10 (95% CI: 1,3–1,5 log10; p <0,001). Die Tabelle 7 zeigt das Ansprechen nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe.
• +Unter Tivicay kam es statistisch signifikant seltener zu einem Therapieversagen aufgrund einer behandlungsbedingten Integrase-Inhibitor-Resistenz (4/354, 1%) als unter Raltegravir (17/361, 5%) (p = 0,003).
• +Patienten mit Integrase-Inhibitor resistenten HIV-1
• +In der VIKING-Pilotstudie, einer internationalen, multizentrischen, offenen, einarmigen sequentiellen Kohortenstudie der Phase IIb (ING112961) wurden zwei sequentielle Patientenkohorten mit Mehrklassenresistenz, einschliesslich Integrase-Inhibitoren-resistenten HIV, eingeschlossen, um die antivirale Wirksamkeit einer 50 mg Dosis der Filmtabletten einmal täglich (n = 27) vs. einer 50 mg Dosis der Tivicay Filmtabletten zweimal täglich (n = 24) nach 10 Tagen funktioneller Monotherapie zu untersuchen. Das Ansprechen war besser bei zweimal täglicher Verabreichung (Änderung des HIV-RNA-Werts um -1,8 log10 gegenüber dem Ausgangswert) als bei einmal täglicher Verabreichung (Änderung um -1,5 log10 gegenüber dem Ausgangswert, adjustierte Differenz 0,3 log10; p = 0,017). Die höheren Ansprechraten bei zweimal täglicher Verabreichung wurden bei fortgesetzter Verabreichung von Tivicay und Optimierung des Basisregimes über 48 Behandlungswochen aufrechterhalten (33% vs. 71% <50 Kopien/ml, ITT-E, TLOVR-Analyse).
• +Das Sicherheitsprofil war für alle untersuchten Dosierungen vergleichbar. Anschliessend wurde in VIKING-3 die Wirkung der Tivicay 50 mg Filmtabletten zweimal täglich bei 7-tägiger funktioneller Monotherapie, gefolgt von einer optimierten Basistherapie mit fortgesetzter zweimal täglicher Verabreichung von Tivicay untersucht. In der multizentrischen, offenen einarmigen Studie VIKING-3 (ING112574) erhielten HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene mit virologischem Versagen und aktuellen oder anamnestischen Hinweisen auf Raltegravir- und/oder Elvitegravir-resistente HIV eine Behandlung mit Tivicay 50 mg zweimal täglich, zunächst 7 Tage zusammen mit dem laufenden, versagenden Basisregime, ab Tag 8 jedoch mit optimierter Basistherapie. Eingeschlossen wurden 183 Patienten; davon wurden bei 133 beim Screening Integrase-Inhibitor-resistente HIV festgestellt, bei 50 lagen Nachweise für eine Resistenz nur in der Anamnese vor (und nicht beim Screening). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 48 Jahre alt, 23% waren weiblich, 29% Nicht-Kaukasier und 20% wiesen eine Hepatitis-B- und/oder eine Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die mediane CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 140 Zellen/mm3, die mediane Dauer der vorausgegangenen ART betrug 14 Jahre, und 56% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer wiesen zu Studienbeginn eine Mehrklassen-Resistenz auf: 79% wiesen ≥2 NRTI-, 75% ≥1 NNRTI- und 71% ≥2 PI-Hauptmutationen auf; bei 62% lag ein Nicht-R5-Virus vor. Die VO (Virological Outcome) Population schloss Patienten aus, welche die Therapie gestoppt hatten aus Gründen der Nicht-Wirksamkeit und solche mit wesentlichen Abweichungen vom Prüfplan (inkorrekte Dolutegravir Dosierung, Einnahme nichterlaubter Komedikation). Die VO-Population ist eine Untergruppe der ITT-E Population.
• +Die durchschnittliche Abnahme der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber Baseline (primärer Endpunkt) betrug 1,4 log10 (95% CI: 1,3–1,5 log10; p <0,001). Die Tabelle 7 zeigt das Ansprechen nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe.
• -IN-Mutationsgruppe Anzahl Patienten (VO-Population) Durchschnittliche Veränderung gegenüber Ausgangswert (SD) am Tag 8 Anteil Patienten (%) mit >1 log10 Abnahme am Tag 8*
• -Keine Q148H/K/R-Mutationen# 124 -1,60 (0,52) 92%
• -Q148 + 1 Sekundärmutation^ 35 -1,18 (0,52) 71%
• -Q148 + ≥2 Sekundärmutationen^ 20 -0,92 (0,81) 45%
• +IN-Mutationsgruppe Anzahl Patienten Durchschnittliche Anteil Patienten (%) mit
• + (VO-Population) Veränderung gegenüber >1 log10 Abnahme am Tag 8*
• + Ausgangswert (SD) am Tag 8
• +Keine Q148H/K/R-Muta 124 -1,60 (0,52) 92%
• +tionen#
• +Q148 + 1 Sekundärmut 35 -1,18 (0,52) 71%
• +ation^
• +Q148 + ≥2 Sekundärmu 20 -0,92 (0,81) 45%
• +tationen^
• + 
• +
• -* Einschliesslich Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml am Tag 8
• +* Einschliesslich Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml am Tag 8
• -Von den 183 Teilnehmern, die 24 Studienwochen absolvierten oder vor Beendigung des Daten-Cut-offs aus der Studie ausschieden, wiesen 126 (69%) in Woche 24 weniger als 50 Kopien/ml RNA auf (ITT-E, Snapshot Algorithmus). Wirksamkeit nach IN-Resistenz-Mutationsgruppen und OSS (Overall Susceptibility Score) der Basistherapie wurde für die VO-Population bestimmt, um Patienten auszuschliessen, die die Studie aus anderen Gründen als Wirksamkeit abgebrochen hatten. Das Gesamt-Ansprechen Woche 24 (Snapshot) für die VO-Population lag bei 120/161 (75%). In der VO-Population sprachen Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen in Woche 24 schlechter an.
• +Von den 183 Teilnehmern, die 24 Studienwochen absolvierten oder vor Beendigung des Daten-Cut-offs aus der Studie ausschieden, wiesen 126 (69%) in Woche 24 weniger als 50 Kopien/ml RNA auf (ITT-E, Snapshot Algorithmus). Wirksamkeit nach IN-Resistenz-Mutationsgruppen und OSS (Overall Susceptibility Score) der Basistherapie wurde für die VO-Population bestimmt, um Patienten auszuschliessen, die die Studie aus anderen Gründen als Wirksamkeit abgebrochen hatten. Das Gesamt-Ansprechen Woche 24 (Snapshot) für die VO-Population lag bei 120/161 (75%). In der VO-Population sprachen Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen in Woche 24 schlechter an.
• -IN-Mutationsgruppe OSS = 0 OSS = 1 OSS = 2 OSS >2 Gesamt
• -Keine Q148H/K/R-Mutationen1 4/4 (100%) 35/40 (88%) 40/48 (83%) 17/22 (77%) 96/114 (84%)
• -Q148 + 1 Sekundärmutation2 2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%) - 20/31 (65%)
• -Q148 + ≥2 Sekundärmutationen2 1/2 (50%) 2/11 (18%) 1/3 (33%) - 4/16 (25%)
• +IN-Mutationsgruppe OSS = 0 OSS = 1 OSS = 2 OSS >2 Gesamt
• +Keine Q148H/K/R-Mutationen1 4/4(100%) 35/40(88%) 40/48(83%) 17/22(77%) 96/114(84%)
• +Q148 + 1 Sekundärmutation2 2/2(100%) 8/12(67%) 10/17(59%) - 20/31(65%)
• +Q148 + ≥2 Sekundärmutationen2 1/2(50%) 2/11(18%) 1/3(33%) - 4/16(25%)
• + 
• +
• -Die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) war über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie, Alter) hinweg vergleichbar. In VIKING-3 betrug der mediane Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber Studienbeginn 61 Zellen/mm3 zu Woche 24 und 110 Zellen/mm3 zu Woche 48.
• -In der multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten VIKING-4 Studie (ING116529) wurden 30 HIV-1 infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene mit aktuellem virologischem Versagen gegenüber einem Integrase-Inhibitor-enthaltendem Regime und primärer genotypischer INI Resistenz beim Screening randomisiert und erhielten für 7 Tage entweder Tivicay 50 mg Filmtabletten zweimal täglich oder Placebo zusammen mit dem aktuell versagenden Regime, ab Tag 8 erhielten alle Patienten offen Tivicay plus OBT.
• -Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 49 Jahren, 20% waren weiblich, 58% Nicht-Kaukasier, 23% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf, die mediane CD4-Zellzahl lag bei 160 Zellen/mm3, die mediane Dauer der vorherigen ART war 13 Jahre und 63% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer zeigten zu Studienbeginn Resistenz gegen mehrere ART-Substanzklassen: 80% hatten ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI und 67% ≥2 PI Hauptmutationen; bei 83% lag ein nicht-R5 tropes Virus vor. 16 von 30 Patienten (53%) wiesen zu Studienbeginn ein Q148-Virus auf.
• +Die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) war über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie, Alter) hinweg vergleichbar. In VIKING-3 betrug der mediane Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber Studienbeginn 61 Zellen/mm3 zu Woche 24 und 110 Zellen/mm3 zu Woche 48.
• +In der multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten VIKING-4 Studie (ING116529) wurden 30 HIV-1 infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene mit aktuellem virologischem Versagen gegenüber einem Integrase-Inhibitor-enthaltendem Regime und primärer genotypischer INI Resistenz beim Screening randomisiert und erhielten für 7 Tage entweder Tivicay 50 mg Filmtabletten zweimal täglich oder Placebo zusammen mit dem aktuell versagenden Regime, ab Tag 8 erhielten alle Patienten offen Tivicay plus OBT.
• +Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 49 Jahren, 20% waren weiblich, 58% Nicht-Kaukasier, 23% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf, die mediane CD4-Zellzahl lag bei 160 Zellen/mm3, die mediane Dauer der vorherigen ART war 13 Jahre und 63% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer zeigten zu Studienbeginn Resistenz gegen mehrere ART-Substanzklassen: 80% hatten ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI und 67% ≥2 PI-Hauptmutationen; bei 83% lag ein nicht-R5 tropes Virus vor. 16 von 30 Patienten (53%) wiesen zu Studienbeginn ein Q148-Virus auf.
• -In einer kombinierten Analyse von VIKING-3 und VIKING-4 (n=186, VO Population) lag der Anteil der Teilnehmer mit HIV RNA < 50 Kopien/ml zu Woche 48 bei 123/186 (66%). Der Anteil der Patienten mit HIV RNA < 50 Kopien/ml nach IN-Mutationsgruppe lag bei 96/126 (76%) für keine Q148 Mutationen, 22/41 (54%) für Q148+1 Sekundärmutation und 5/19 (26%) für Q148+ ≥2 Sekundärmutationen.
• +In einer kombinierten Analyse von VIKING-3 und VIKING-4 (n=186, VO-Population) lag der Anteil der Teilnehmer mit HIV RNA < 50 Kopien/ml zu Woche 48 bei 123/186 (66%). Der Anteil der Patienten mit HIV RNA < 50 Kopien/ml nach IN-Mutationsgruppe lag bei 96/126 (76%) für keine Q148 Mutationen, 22/41 (54%) für Q148+1 Sekundärmutation und 5/19 (26%) für Q148+ ≥2 Sekundärmutationen.
• -In einer laufenden 48-wöchigen, multizentrischen, offenen einarmigen Phase-I/II-Studie zur Dosisfindung (P1093/ING112578) wurden als primäres Studienziel die pharmakokinetische Parameter, Sicherheit und Verträglichkeit sowie als sekundäres Studienziel die Wirksamkeit von Tivicay in Kombinationsregimen bei Therapie-naïven und –erfahrenen HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥4 Wochen bis zu < 18 Jahren, die zum grössten Teil vorbehandelt waren, untersucht.
• -49% der Patienten erhielten einen 2 NR(t)I Backbone, 35% PI-basierte Regime und die übrigen Patienten weitere unterschiedliche Kombinationen von bis zu 5 antiretroviralen Arzneimitteln.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse (Tabelle 9) umfassen Teilnehmer, die entweder Filmtabletten oder dispergierbare Tabletten gemäss Dosierungsempfehlungen erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Tabelle 9: Sekundäres Studienziel:Virologische und immunologische Wirksamkeit der Behandlung über 24 und 48 Wochen bei pädiatrischen Patienten
• - Woche 24 N=58c Woche 48 N=42c
• -Anteil Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/mla, b nach Körpergewicht n/N % (95% KI) n/N % (95% KI)
• -Total 36/58 62.1 (48.4 - 74.5) 29/42 69 (52.9 – 82.4)
• -≥20 kgd 18/24 75 (53.3 – 90.2) 16/24 66.7 (44.7 – 84.4)
• -14 bis <20 kg 2/4 50 (6.8 – 93.2) - -
• -10 bis <14 kg 3/3 100 (29.2 – 100) - -
• -6 bis <10 kg 10/17 58.8 (32.9 – 81.6) - -
• -3 bis <6 kg 3/10 30 (6.7 – 65.2) - -
• - Median (n) (Q1, Q3) Median (n) (Q1, Q3)
• -Veränderung der CD4+ Zellzahlen gegenüber Baseline (Zellen/mm3) 105 (57) (-93, 338) 140.5 (40) (-159.5, 364)
• -Veränderung der CD4+ Zellzahlen gegenüber Baseline (%) 5.1 (57) (1, 9.3) 6.6 (40) (0.5, 11)
• +In einer laufenden 48-wöchigen, multizentrischen, offenen einarmigen Phase-I/II-Studie zur Dosisfindung (P1093/ING112578) wurden als primäres Studienziel die pharmakokinetische Parameter, Sicherheit und Verträglichkeit sowie als sekundäres Studienziel die Wirksamkeit von Tivicay in Kombinationsregimen bei Therapie-naïven und –erfahrenen HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥4 Wochen bis zu < 18 Jahren, die zum grössten Teil vorbehandelt waren, untersucht. 49% der Patienten erhielten einen 2 NR(t)I Backbone, 36% PI-basierte Regime und die übrigen Patienten weitere unterschiedliche Kombinationen von bis zu 5 antiretroviralen Arzneimitteln.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse (Tabelle 9) umfassen Teilnehmer, die entweder Filmtabletten oder Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen gemäss Dosierungsempfehlungen erhielten (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Tabelle 9: Sekundäres Studienziel: Virologische und immunologische Wirksamkeit der Behandlung über 24 und 48 Wochen bei pädiatrischen Patienten
• + Woche 24N=58c Woche 48N=42c
• +Anteil Patienten n/N % (95% KI) n/N % (95% KI)
• +mit HIV RNA <50
• +Kopien/mla, bnach
• +Körpergewicht
• +Total 36/58 62.1(48.4 - 74.5) 29/42 69(52.9 – 82.4)
• +≥20 kgd 18/24 75(53.3 – 90.2) 16/24 66.7(44.7 – 84.4)
• +14 bis <20 kg 2/4 50(6.8 – 93.2) - -
• +10 bis <14 kg 3/3 100(29.2 – 100) - -
• +6 bis <10 kg 10/17 58.8(32.9 – 81.6) - -
• +3 bis <6 kg 3/10 30(6.7 – 65.2) - -
• + Median (n) (Q1, Q3) Median (n) (Q1, Q3)
• +Veränderung der 105 (57) (-93, 338) 140.5 (40) (-159.5, 364)
• +CD4+ Zellzahlen
• +gegenüber Baseline
• +(Zellen/mm3)
• +Veränderung der 5.1 (57) (1, 9.3) 6.6 (40) (0.5, 11)
• +CD4+ Zellzahlen
• +gegenüber Baseline
• +(%)
• + 
• +
• -a Resultate von <200 Kopien/ml aus HIV-1 RNA Testung unter Verwendung einer LLOD von 200 Kopien/ml wurden in dieser Analyse zensiert auf >50 Kopien/ml
• +a Resultate von <200 Kopien/ml aus HIV-1 RNA-Testung unter Verwendung einer LLOD von 200 Kopien/ml wurden in dieser Analyse zensiert auf >50 Kopien/ml
• -Die relative Bioverfügbarkeit der dispergierbaren Tabletten liegt nach nüchterner Gabe ungefähr um das 1,6-Fache über jener der Filmtabletten. Daher führt eine DTG-Dosis von 30 mg verabreicht als sechs dispergierbare Tabletten à 5 mg zu einer ähnlichen Exposition wie eine DTG-Dosis von 50 mg bei Verabreichung als Filmtablette(n). Entsprechend führt eine DTG-Dosis von 25 mg bei Verabreichung von fünf dispergierbaren Tabletten à 5 mg zu einer vergleichbaren Exposition wie eine DTG-Dosis von 40 mg bei Verabreichung von vier Filmtabletten à 10 mg.
• +Die relative Bioverfügbarkeit der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen liegt nach nüchterner Gabe ungefähr um das 1,6-Fache über jener der Filmtabletten. Daher führt eine DTG-Dosis von 30 mg verabreicht als sechs Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen à 5 mg zu einer ähnlichen Exposition wie eine DTG-Dosis von 50 mg bei Verabreichung als Filmtablette(n). Entsprechend führt eine DTG-Dosis von 25 mg bei Verabreichung von fünf Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen à 5 mg zu einer vergleichbaren Exposition wie eine DTG-Dosis von 40 mg bei Verabreichung von vier Filmtabletten à 10 mg.
• -Dolutegravir wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert, mit einer medianen Tmax von 2 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Filmtabletten. Die Linearität der Pharmakokinetik von Dolutegravir ist abhängig von Dosis und Formulierung. Nach oraler Verabreichung der Filmtabletten zeigte Dolutegravir im Allgemeinen eine nichtlineare Pharmakokinetik mit unterproportionalem Anstieg der Plasmaspiegel im Dosisbereich zwischen 2 und 100 mg; jedoch scheint der Anstieg im Bereich 25 mg bis 50 mg dosislinear zu sein.
• +Dolutegravir wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert, mit einer medianen Tmax von 1 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Filmtabletten oder der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Die Linearität der Pharmakokinetik von Dolutegravir ist abhängig von Dosis und Formulierung. Nach oraler Verabreichung der Filmtabletten zeigte Dolutegravir im Allgemeinen eine nichtlineare Pharmakokinetik mit unterproportionalem Anstieg der Plasmaspiegel im Dosisbereich zwischen 2 und 100 mg; jedoch scheint der Anstieg im Bereich 25 mg bis 50 mg dosislinear zu sein.
• -Basierend auf Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Bindung an humanes Plasmaprotein auf (>99%). Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt 17 bis 20 l in HIV-1 Patienten, basierend auf einer populationskinetischen Analyse. Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.
• -Dolutegravir ist in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei 12 Therapie-naiven Patienten, welche für 16 Wochen mit einem Regime bestehend aus Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin behandelt wurden, betrug die Dolutegravir-Konzentration in der CSF im Durchschnitt 15,4 ng/ml in Woche 2 und 12,6 ng/ml in Woche 16, Bereich 3,7 bis 23,2 ng/ml (vergleichbar mit der Plasmakonzentration des ungebundenen Wirkstoffs). Das Konzentrationsverhältnis von Dolutegravir zwischen CSF und Plasma lag im Bereich von 0,11 bis 2.04%. Die Dolutegravir-Konzentrationen in der CSF überstiegen den IC50-Wert und erklären damit den medianen Rückgang der HIV-1-RNA in der CSF von 2,2 log nach 2 und 3,4 log nach 16 Behandlungswochen (s. «Pharmakodynamische Wirkungen»).
• +Basierend auf Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Bindung an humanes Plasmaprotein auf (>99%). Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt 17 bis 20 l in HIV-1 Patienten, basierend auf einer populationskinetischen Analyse. Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.
• +Dolutegravir ist in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei 12 Therapie-naiven Patienten, welche für 16 Wochen mit einem Regime bestehend aus Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin behandelt wurden, betrug die Dolutegravir-Konzentration in der CSF im Durchschnitt 15,4 ng/ml in Woche 2 und 12,6 ng/ml in Woche 16, Bereich 3,7 bis 23,2 ng/ml (vergleichbar mit der Plasmakonzentration des ungebundenen Wirkstoffs). Das Konzentrationsverhältnis von Dolutegravir zwischen CSF und Plasma lag im Bereich von 0,11 bis 2.04%. Die Dolutegravir-Konzentrationen in der CSF überstiegen den IC50-Wert und erklären damit den medianen Rückgang der HIV-1-RNA in der CSF von 2,2 log nach 2 und 3,4 log nach 16 Behandlungswochen (s. "Pharmakodynamische Wirkungen" ).
• -Dolutegravir weist eine terminale Halbwertszeit von ca. 14 Stunden und eine scheinbare orale Clearance (CL/F) von 1 l/h in HIV-1 Patienten auf, basierend auf einer populationskinetischen Auswertung.
• +Dolutegravir weist eine terminale Halbwertszeit von ca. 14 Stunden und eine scheinbare orale Clearance (CL/F) von 1 l/h in HIV-1 Patienten auf, basierend auf einer populationskinetischen Auswertung.
• -Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) mit 8 entsprechenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber Dolutegravir nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war bei beiden Gruppen ähnlich. Eine Anpassung der Dosierung ist daher bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.
• +Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) mit 8 entsprechenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber Dolutegravir Filmtabletten nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war bei beiden Gruppen ähnlich. Eine Anpassung der Dosierung ist daher bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.
• -Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) durchgeführt. Die Dolutegravir-Exposition war um ca. 40% verringert in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, verglichen mit entsprechenden nierengesunden Personen. Der genaue Mechanismus für diese Verringerung ist nicht bekannt. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor (insgesamt 6 Patienten); Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.
• +Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 50 mg von Dolutegravir Filmtabletten wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) durchgeführt. Die Dolutegravir-Exposition war um ca. 40% verringert in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, verglichen mit entsprechenden nierengesunden Personen. Der genaue Mechanismus für diese Verringerung ist nicht bekannt. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor (insgesamt 6 Patienten); Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.
• -Die Pharmakokinetik der Tivicay Filmtabletten und dispergierbaren Tivicay Tabletten bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen mit HIV-1-Infektion im Alter von ≥4 Wochen bis zu <18 Jahren wurde im Rahmen von zwei laufenden Studien (P1093/ING112578 und ODYSSEY/201296) untersucht. Tabelle 10 bietet einen Überblick über die Plasmaexposition im Steady State bei Dosen entsprechend der Gewichtskategorie.
• +Die Pharmakokinetik der Tivicay Filmtabletten und Tivicay Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen mit HIV-1-Infektion im Alter von ≥4 Wochen bis zu <18 Jahren wurde im Rahmen von zwei laufenden Studien (P1093/ING112578 und ODYSSEY/201296) untersucht. Tabelle 10 bietet einen Überblick über die Plasmaexposition im Steady State bei Dosen entsprechend der Gewichtskategorie.
• -Gewichtskategorie DTG Dosierungsforma 1x tägliche Dosierung N PK Parameter (geometrisches Mittel (%CV)
• -Cmax (µg/mL) AUC0-24h (µg*h/mL C24 (ng/mL)
• -3 bis <6 kg DT 5 mg 8 3.80 (34) 49.37 (49) 962 (98)
• -6 bis <10b kg DT 10 mg 4 5.68 (38) 85.49 (32) 1821 (41)
• -6 bis <10c kg DT 15 mg 17 5.27 (50) 57.17 (76) 706 (177)
• -10 bis <14 kg DT 20 mg 13 5.99 (33) 68.75 (48) 977 (100)
• -14 bis <20 kg DT 25 mg 19 5.97 (42) 58.97 (44) 725 (75)
• -≥20 kg DTd FCT 30 mg 50 mg 9 49 7.16 (26) 4.92 (40) 71.53 (26) 54.98 (43) 759 (73) 778 (62)
• -Ziel: Geometrisches Mittel (Bereich) 46 (37-134) 995 (697-2260)
• -
• -DT=dispergierbare Tablette(n)
• -FCT=Filmtablette
• +Gewichtskategorie DTG Dosierungsforma 1x tägliche Dosierun N PK-Parameter (geomet
• + g risches Mittel (%CV)
• +Cmax (µg/mL) AUC0-24h(µg*h/mL C24(ng/mL)
• +3 bis <6 kg DT 5 mg 8 3.80 (34) 49.37 (49) 962 (98)
• +6 bis <10b kg DT 10 mg 4 5.68 (38) 85.49 (32) 1821 (41)
• +6 bis <10c kg DT 15 mg 17 5.27 (50) 57.17 (76) 706 (177)
• +10 bis <14 kg DT 20 mg 13 5.99 (33) 68.75 (48) 977 (100)
• +14 bis <20 kg DT 25 mg 19 5.97 (42) 58.97 (44) 725 (75)
• +≥20 kg DTdFCT 30 mg50 mg 949 7.16 (26)4.92 (40) 71.53 (26)54.98 (43) 759 (73)778 (62)
• +Ziel: Geometrisches 46 (37-134) 995 (697-2260)
• +Mittel (Bereich)
• +
• + 
• +DT = Tablette(n) zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +FCT = Filmtablette
• -Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamen Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41).
• +Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamen Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41).
• -Basierend auf Ergebnissen einer Studie bei gesunden Probanden (Männer n = 17, Frauen n = 24) ist die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir bei Frauen gegenüber Männern leicht erhöht (~20%). Populationspharmakokinetische Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen zeigten keinen klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Effekt auf die Dolutegravir-Exposition.
• +Basierend auf Ergebnissen einer Studie bei gesunden Probanden (Männer n = 17, Frauen n = 24) ist die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir bei Frauen gegenüber Männern leicht erhöht (~20%). Populationspharmakokinetische Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen zeigten keinen klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Effekt auf die Dolutegravir-Exposition.
• -In einer Toxizitätsstudie über 14 Tage bei Affen wurden hepatozelluläre Einzelzellnekrosen, diffuse hepatozelluläre Hypertrophien und Vakuolisierungen bei Männchen beobachtet, die mit 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden (systemische Exposition, AUC, lag ungefähr 5× über der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 50 mg BID). Weitere Veränderungen waren erhöhtes AST, Bilirubin, γGTP, erhöhte Triglyzeride und reduziertes totales Cholesterin. Vorübergehende ALT-Anstiege wurden bei einer Dosis ≥300 mg/kg/Tag gemessen. Nach wiederholter Gabe niedrigerer Dosen von maximal 50/30 mg/kg/Tag (resultierend in einer systemischen Exposition, AUC, die der erwarteten Humanexposition entspricht) beschränkten sich die Leberbefunde auf erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin sowie Änderungen in Triglyzeriden, Cholesterol und Protein im Plasma. Die in Rattenstudien von bis zu 26 Wochen Länge beobachteten Effekte auf die Leber wurden als toxikologisch nicht relevant eingestuft.
• +In einer Toxizitätsstudie über 14 Tage bei Affen wurden hepatozelluläre Einzelzellnekrosen, diffuse hepatozelluläre Hypertrophien und Vakuolisierungen bei Männchen beobachtet, die mit 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden (systemische Exposition, AUC, lag ungefähr 5× über der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 50 mg BID). Weitere Veränderungen waren erhöhtes AST, Bilirubin, γGTP, erhöhte Triglyzeride und reduziertes totales Cholesterin. Vorübergehende ALT-Anstiege wurden bei einer Dosis ≥300 mg/kg/Tag gemessen. Nach wiederholter Gabe niedrigerer Dosen von maximal 50/30 mg/kg/Tag (resultierend in einer systemischen Exposition, AUC, die der erwarteten Humanexposition entspricht) beschränkten sich die Leberbefunde auf erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin sowie Änderungen in Triglyzeriden, Cholesterol und Protein im Plasma. Die in Rattenstudien von bis zu 26 Wochen Länge beobachteten Effekte auf die Leber wurden als toxikologisch nicht relevant eingestuft.
• -Zu den Auswirkungen von Tivicay auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau liegen keine Daten vor. Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 24-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer BID Dosis), keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität.
• -Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten ab Tag 6 bis 17 der Gestation in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 27-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer BID Dosis) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet.
• -Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir ab Tag 6 bis 18 der Gestation an trächtige Kaninchen in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,4-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer BID Dosis) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Diese Dosis ging mit maternaler Toxizität einher (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme).
• +Zu den Auswirkungen von Tivicay auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau liegen keine Daten vor. Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 24-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer BID-Dosis), keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität.
• +Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten ab Tag 6 bis 17 der Gestation in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 27-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer BID-Dosis) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet.
• +Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir ab Tag 6 bis 18 der Gestation an trächtige Kaninchen in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,4-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer BID-Dosis) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Diese Dosis ging mit maternaler Toxizität einher (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -10 mg Filmtabletten: Die Tabletten sind nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren. In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Flasche dicht verschlossen halten. Das Trocknungsmittel nicht entfernen.
• -25 mg und 50 mg Filmtabletten: Die Tabletten sind nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• -5 mg dispergierbare Tabletten: Die dispergierbaren Tabletten sind nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren. In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtig-keit zu schützen. Flasche dicht verschlossen halten. Das Trocknungsmittel nicht entfernen.
• +50 mg Filmtabletten: Die Tabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• +5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren. In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Flasche dicht verschlossen halten. Das Trocknungsmittel nicht entfernen.
• -Tivicay Filmtabletten 25 mg: 30 Filmtabletten (A)
• -Tivicay Filmtabletten 10 mg: 30 Filmtabletten (A)
• -Tivicay dispergierbare Tabletten 5 mg: 60 Filmtabletten (A)
• +Tivicay Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 5 mg: 60 Filmtabletten (A)
• -ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.
• +ViiV Healthcare GmbH, 6340 Baar.
• -Dezember 2020
• +August 2025