• +Zusammensetzung
• +Wirkstoffe
• +Avatrombopag ut Avatrombopagmaleate
• +Hilfsstoffe
• +Tablettenkern:Lactose-Monohydrat 120,8 mg
• +Mikrokristalline Cellulose (E460)Crospovidon (E1202)Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)Magnesiumstearat (E470b)
• +Filmüberzug:Poly(vinylalkohol) (E1203)Talkum (E553b)Macrogol 3350 (E1521)Titandioxid (E171)Gelbes Eisenoxid (E172)
• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten
• +Jede Filmtablette enthält Avatrombopagmaleat entsprechend 20 mg Avatrombopag.
• + 
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Doptelet wird angewendet zur Behandlung einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist.
• +Doptelet ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie (ITP) indiziert, die unzureichend auf mindestens eine vorherige Behandlung angesprochen haben (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" ).
• + 
• +Dosierung/Anwendung
• +Dosierung
• +Die Behandlung sollte von einem mit hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arzt iniziiert und überwacht werden. Doptelet sollte zur gleichen Tageszeit (z. B. morgens oder abends) zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, auch wenn die Dosis weniger häufig als einmal täglich eingenommen wird.
• +Chronische Lebererkrankung
• +Vor der Einnahme von Doptelet und am Tag eines Eingriffs müssen die Thrombozytenwerte bestimmt werden, damit sichergestellt ist, dass es bei den in den Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" genannten Patientenpopulationen zu einer angemessenen Erhöhung der Thrombozytenwerte kommt und nicht zu einer unerwartet hohen Erhöhung der Thrombozytenwerte.
• +Übliche Dosierung
• +Die empfohlene Tagesdosis von Avatrombopag basiert auf den Thrombozytenwerten des Patienten (siehe Tabelle 1). Die Einnahme sollte 10 bis 13 Tage vor dem geplanten Eingriff begonnen werden. Der Patient sollte sich dem Eingriff 5 bis 8 Tage nach der letzten Einnahme von Avatrombopag unterziehen.
• +Tabelle 1: Empfohlene Tagesdosis bei Avatrombopag
• +Thrombozytenwert (x 109/l) Einmal tägliche Einnahme Anwendungsdauer
• +< 40 60 mg (drei Tabletten mit je 20 mg) 5 Tage
• +≥ 40 bis < 50 40 mg (zwei Tabletten mit je 20 mg) 5 Tage
• + 
• +Therapiedauer
• +Aufgrund begrenzter Informationen sollte Avatrombopag nicht länger als 5 Tage eingenommen werden.
• +Verspätete Dosisgabe
• +Wenn eine Dosis ausgelassen wird, muss diese eingenommen werden, sobald daran gedacht wird. Es sollten allerdings nicht zwei Dosen gleichzeitig als Ausgleich für eine ausgelassene Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte am nächsten Tag zur üblichen Zeit eingenommen werden.
• +Chronische Immunthrombozytopenie
• +Um das Blutungsrisiko zu reduzieren, ist die niedrigste Doptelet-Dosis zu verwenden, die zur Erreichung und Aufrechterhaltung einer Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 109/l erforderlich ist. Avatrombopag darf nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl angewendet werden. In klinischen Studien stiegen die Thrombozytenzahlen im Allgemeinen innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit Avatrombopag an und fielen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Absetzen ab.
• +Anfängliche Dosierung
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Doptelet beträgt 20 mg (1 Tablette) einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit. Für Patienten, die mittelstarke oder starke duale Induktoren bzw. mittelstarke oder starke duale Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5, oder mittelstarke oder starke Hemmer von CYP2C9 einnehmen, muss die Anfangsdosis angepasst werden (siehe Tabelle 4 und Rubrik "Interaktionen" ).
• +Überwachung und Dosierungsanpassung
• +Nach Einleitung der Therapie ist der Thrombozytenwert wöchentlich mindestens einmal zu beurteilen, bis ein stabiler Wert zwischen ≥ 50 × 109/l und ≤ 150 × 109/l erreicht wurde. Bei Patienten, die Avatrombopag nur ein- oder zweimal wöchentlich erhalten, sind in den ersten Therapiewochen die Thrombozytenwerte zweimal pro Woche zu überprüfen. Eine zweimal wöchentliche Kontrolle ist auch nach Dosisanpassungen im Verlauf der Therapie erforderlich.
• +Aufgrund des möglichen Risikos für Thrombozytenwerte über 400 × 109/l in den ersten Therapiewochen sollten die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome einer Thrombozytose überwacht werden. Nach Erreichen stabiler Thrombozytenwerte sind diese mindestens einmal im Monat zu überprüfen. Nach Absetzen von Avatrombopag sollten die Thrombozytenwerte für mindestens 4 Wochen einmal wöchentlich bestimmt werden.
• +Die Dosisanpassungen (siehe Tabelle 2 und Tabelle 3) basieren auf dem Ansprechen der Thrombozytenzahl. Eine Tagesdosis von 40 mg (2 Filmtabletten) darf nicht überschritten werden.
• +Tabelle 2: Anpassung der Avatrombopag-Dosis bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
• +Thrombozytenwert (x Dosisanpassung oder Massnahme
• +109/l)
• +< 50 nach mindestens -Erhöhung um eine Dosisstufe entspr. Tabelle 3. -Nach einer Wartezeit von
• +2 Behandlungswochen 2 Wochen die Wirkung dieses Dosisschemas und etwaiger folgender
• +mit Doptelet Dosisanpassungen überprüfen.
• +> 150 und ≤ 250 -Verringerung um eine Dosisstufe entspr. Tabelle 3. -Nach einer Wartezeit
• + von 2 Wochen die Wirkung dieses Dosisschemas und etwaiger folgender
• + Dosisanpassungen überprüfen.
• +> 250 -Doptelet aussetzen. -Erhöhung der Thrombozytenkontrolle auf zweimal
• + wöchentlich. -Sobald die Thrombozytenzahl weniger als 100 x 109/l beträgt,
• + Verringerung um eine Dosisstufe entspr. Tabelle 3 und Wiederaufnahme der
• + Behandlung.
• +< 50 nach 4 Behandlun -Doptelet absetzen.
• +gswochen mit Doptelet
• + 40 mg einmal täglich
• +> 250 nach 2 Behandlu -Doptelet absetzen.
• +ngswochen mit
• +Doptelet 20 mg pro
• +Woche
• +
• + 
• +Tabelle 3: Dosisstufen von Avatrombopag zur Dosisanpassung bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
• +Dosis≠ Dosisstufe
• +40 mg einmal täglich 6
• +40 mg dreimal pro Woche UND 20 mg an den vier restlichen Tagen jeder Woche 5
• +20 mg einmal täglich* 4
• +20 mg dreimal pro Woche 3
• +20 mg zweimal pro Woche ODER 40 mg einmal pro Woche 2
• +20 mg einmal pro Woche 1
• +
• +*Anfängliches Dosisschema für alle Patienten mit Ausnahme derjenigen Patienten, die mittelstarke oder starke duale Induktoren bzw. mittelstarke oder starke duale Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder CYP2C9 alleine einnehmen (sehe Tabelle 4 und Rubrik "Interaktion" ).
• +≠ Patienten, welche Avatrombopag seltener als einmal täglich einnehmen, sollten einem konsistenten Wochenmodel folgen:
• +Dosisstufe 3:  Drei nicht aufeinanderfolgende Tage pro Woche, z.B. Montag, Mittwoch, Freitag
• +Dosisstufe 2:  Zwei nicht aufeinanderfolgende Tage pro Woche, z.B. Montag und Freitag
• +Dosisstufe 1:  Jede Woche am selben Tag, z.B. Montag
• + 
• + 
• + 
• +Verspätete Dosisgabe
• +Wenn eine Dosis ausgelassen wird, muss diese eingenommen werden, sobald daran gedacht wird. Es sollten allerdings nicht zwei Dosen gleichzeitig als Ausgleich für eine ausgelassene Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte am nächsten Tag zur üblichen Zeit eingenommen werden.
• +Avatrombopag kann zusätzlich zu anderen ITP-Arzneimitteln verabreicht werden. Die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden, wenn Avatrombopag mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von primärem ITP kombiniert wird, um Thrombozytenzahlen ausserhalb des empfohlenen Bereichs zu vermeiden, und eine Dosisreduktion eines dieser Arzneimittel in Betracht ziehen zu können.
• +Behandlungsabbruch
• +Wenn die Thrombozytenzahl nach 4-wöchiger Behandlung mit der Höchstdosis von 40 mg einmal täglich nicht auf ≥ 50 x 109/l ansteigt, ist Avatrombopag abzusetzen. Wenn die Thrombozytenzahl nach 2-wöchiger Behandlung mit 20 mg einmal wöchentlich mehr als 250 x 109/l beträgt, ist Doptelet abzusetzen.
• +Empfohlene Dosis bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken oder starken dualen Induktoren bzw. Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder CYP2C9 alleine bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
• +Die empfohlenen Anfangsdosen von Avatrombopag bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie, die Begleitmedikamente erhalten, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4: Empfohlene Anfangsdosis von Doptelet für Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie basierend auf Begleitmedikamenten
• +Begleitmedikamente Empfohlene Anfangsdosis
• +Mittelstarke oder starke duale CYP2C9- und CYP3A4/5-Hemmer oder CYP2C9 20 mg (1 Tablette)
• +alleine (z.B. Fluconazol) dreimal pro Woche
• +Mittelstarke oder starke duale CYP2C9- und CYP3A4/5-Induktoren oder 40 mg (2 Tabletten)
• +CYP2C9 alleine (z.B. Rifampicin, Enzalutamid) einmal täglich
• +
• + 
• +Besondere Patientengruppen
• +Ältere Patienten
• +Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• +Eingeschränkter Nierenfunktion
• +Avatrombopag wird nicht über die Nieren ausgeschieden, daher ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich. Avatrombopag wurde nicht an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ), eine Dosisanpassung jedoch nicht empfohlen.
• +Eingeschränkter Leberfunktion
• +Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) bis mittelschwerer (Child-Pugh-Stadium B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Aufgrund begrenzter verfügbarer Informationen ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C, MELD-Score > 24) nicht erwiesen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei diesen Patienten ist nicht zu erwarten, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Behandlung mit Avatrombopag sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur durchgeführt werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt (siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Begleiterkrankungen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag in erwachsened Patienten mit ITP mit folgenden Begleiterkrankungen ist auf Grund begrenzter oder nicht vorliegender Daten nicht erwiesen:  Patienten mit humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis C-Virus (HCV) oder Patienten mit bekanntem systemischem Lupus erythematodes, akuter Hepatitis, aktiver chronischer Hepatitis, Zirrhose Lymphoproliferative Erkrankungen, myeloproliferative Erkrankungen, Leukämie, Myelodysplasie (MDS), gleichzeitige maligne Erkrankungen und signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz Grad III / IV, Vorhofflimmern, Status nach Bypass der Koronararterie oder Platzierung des Stents).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +CYP2C9 Funktionsverlustpolymophismen
• +Die Avatrombopag-Exposition kann bei Patienten mit CYP2C9*2- und CYP2C9*3-Funktionsverlustpolymorphismen zunehmen. Gesunde Probanden (n = 2), die für diese Mutationen homozygot waren (schlechte Metabolisierer), hatten im Vergleich zu Probanden mit Wildtyp-CYP2C9 eine etwa zweifach höhere Exposition.
• +Art der Anwendung
• +Doptelet ist zum Einnehmen, und die Filmtabletten sollten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• + 
• +Kontraindikationen
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Avatrombopag oder einen der sonstigen Bestandteile.
• + 
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Thrombotische/thromboembolische Ereignisse
• +Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung besteht ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse. Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung mit Thrombozytenwerten von > 200 x 109/l, die einen Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten erhielten, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Pfortaderthrombosen gemeldet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie traten thromboembolische Ereignisse (arteriell oder venös) bei 7% der Patienten (9/128) unter Avatrombopag auf (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Doptelet wurde nicht an Patienten, bei denen früher thromboembolische Ereignisse aufgetreten waren, untersucht. Das potenziell erhöhte thrombotische Risiko muss bei der Verabreichung von Doptelet an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf genetisch bedingter prothrombotischer Erkrankungen (wie z.B. Faktor-V-Leiden, Prothrombin 20210A, Antithrombinmangel oder Protein C- oder S-Mangel), erworbener Risikofaktoren (wie z.B. das Antiphospholipid-Syndrom), fortgeschrittenem Alter, bei Patienten, die über längere Zeit  immobilisiert waren, maligne Erkrankungen haben, Verhütungsmitteln und Hormonersatztherapie anwenden, nach Operation / Trauma, adipös sind oder rauchen berücksichtigt werden. Doptelet sollte Patienten mit chronischer Lebererkrankung oder chronischer Immunthrombozytopenie nicht zur Normalisierung der Thrombozytenwerte verabreicht werden.
• +QTc-Verlängerung mit Begleitmedikamenten
• +In einer gründlichen QT-Studie wurden die Auswirkungen einer einzelnen Dosis von 100 mg Avatrombopag auf das QTc-Intervall bewertet. Die Ergebnisse bestätigten, dass eine einzelne Dosis von 100 mg Avatrombopag keinen Einfluss auf das QTc-Intervall hatte. Bei Expositionen ähnlich denen, die bei Dosen von 40 mg und 60 mg erreicht wurden, verlängerte Doptelet das QT-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmass. Mittlere QTc-Verlängerungseffekte >20 ms werden, basierend auf der Analyse von Daten aus den gepoolten klinischen Studien bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, mit dem höchsten empfohlenen therapeutischen Dosierungsschema nicht erwartet. Dennoch ist bei gleichzeitiger Anwendung von Doptelet mit moderaten oder starken dualen CYP3A4/5- und CYP2C9-Hemmern sowie moderaten oder starken CYP2C9-Hemmern Vorsicht geboten, da diese Arzneimittel die Avatrombopag-Exposition erhöhen können. Des Weiteren ist auch Vorsicht bei Patienten mit Funktionsverlust-Polymorphismen von CYP2C9 geboten, da diese die Avatrombopag-Exposition erhöhen können.
• +Erneutes Auftreten einer Thrombozytopenie und Blutung nach Absetzen der Therapie bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
• +Bei ITP-Patienten ist die Wahrscheinlichkeit einer erneuten Thrombozytopenie nach Absetzen von Avatrombopag vorhanden. Nach dem Absetzen von Avatrombopag kehren die Thrombozytenzahlen bei den meisten Patienten innerhalb von 2 Wochen auf die Ausgangswerte zurück; dadurch erhöht sich das Blutungsrisiko und es kann in einigen Fällen zu Blutungen kommen. Wird Avatrombopag in Gegenwart von Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmern abgesetzt, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Patienten sind engmaschig auf ein Absinken der Thrombozytenzahl zu überwachen und medizinisch zu betreuen, um Blutungen nach dem Absetzen von Avatrombopag zu vermeiden. Falls Avatrombopag abgesetzt wurde, wird empfohlen, die ITP-Behandlung nach den aktuellen Behandlungsleitlinien wieder aufzunehmen. Zusätzliche medizinische Interventionen können im Absetzen der Antikoagulanzien und/oder Thrombozytenaggregationshemmer, einer Aufhebung der Antikoagulation oder in Thrombozyteninfusionen bestehen.
• +Erhöhtes Knochenmark-Retikulin
• +Es wird angenommen, dass ein erhöhtes Knochenmarkretikulin ein Ergebnis der TPO-Rezeptorstimulation ist, was zu einer erhöhten Anzahl von Megakaryozyten im Knochenmark führt, die anschliessend Zytokine freisetzen können. Erhöhtes Retikulin kann durch morphologische Veränderungen in den peripheren Blutzellen vermutet und durch Knochenmarkbiopsie nachgewiesen werden. Daher werden Untersuchungen auf zelluläre morphologische Anomalien unter Verwendung eines peripheren Blutausstrichs und eines vollständigen Blutbildes (CBC) vor und während der Behandlung mit Avatrombopag empfohlen.
• +Wenn bei Patienten ein Wirksamkeitsverlust und ein abnormaler peripherer Blutausstrich beobachtet werden, sollte die Verabreichung von Avatrombopag abgebrochen, eine Untersuchung durchgeführt und eine Knochenmarkbiopsie mit einer geeigneten Färbung für Retikulin in Betracht gezogen werden. Falls verfügbar, sollte ein Vergleich mit einer früheren Knochenmarkbiopsie durchgeführt werden. Wenn die Wirksamkeit erhalten bleibt und bei Patienten ein abnormaler peripherer Blutausstrich beobachtet wird, sollte der Arzt eine angemessene klinische Beurteilung vornehmen, einschliesslich der Berücksichtigung einer Knochenmarkbiopsie und dem Risiko-Nutzen-Verhältnis von Avatrombopag sowie der Bewertung alternativer ITP-Behandlungsoptionen.
• +Progression eines bestehenden myelodysplastischen Syndroms (MDS)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Doptelet für die Behandlung von Thrombozytopenie aufgrund von MDS wurde nicht nachgewiesen. Doptelet sollte nicht ausserhalb klinischer Studien zur Behandlung von Thrombozytopenie aufgrund von MDS verwendet werden.
• +Es gibt theoretische Bedenken, dass TPO-R-Agonisten das Fortschreiten bestehender hämatologischer Malignitäten wie MDS stimulieren könnten. TPO-R-Agonisten sind Wachstumsfaktoren, die zur Expansion, Differenzierung thrombopoetischer Vorläuferzellen und Thrombozytenproduktion führen. Das TPO-R wird überwiegend auf der Oberfläche von Zellen der myeloischen Linie exprimiert.
• +Die Diagnose von ITP bei Erwachsenen und älteren Patienten sollte durch den Ausschluss Erkrankungen mit Thrombozytopenie bestätigt worden sein. Insbesondere muss die Diagnose von MDS ausgeschlossen werden. Eine Knochenmarkaspiration und -biopsie sollte im Verlauf der Krankheit insbesondere bei Patienten über 60 Jahren, bei Patienten mit systemischen Symptomen oder abnormalen Anzeichen wie erhöhten peripheren Blasten in Betracht gezogen werden.
• +Schwere Leberfunktionsstörung
• +Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Avatrombopag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C, MELD-Score >24) vor. Die Behandlung mit Avatrombopag sollte bei diesen Patienten nur durchgeführt werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt (siehe Rubrik "Dosis/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• +Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten entsprechend der klinischen Praxis durch engmaschige Überwachung auf frühe Anzeichen einer Verschlechterung oder eines neuen Auftretens von hepatischer Enzephalopathie, Aszites und Neigung zu Thrombose bzw. Blutungen anhand von Leberfunktionsuntersuchungen, Untersuchungen zur Beurteilung des Gerinnungsstatus sowie ggf. durch bildgebende Verfahren des Portalgefässsystems unterstützt werden.
• +Patienten mit einer Lebererkrankung im Child-Pugh-Stadium C, die Avatrombopag vor einem invasiven Eingriff einnehmen, sollten am Tag des Eingriffs auf einen unerwartet hohen Anstieg der Thrombozytenwerte untersucht werden.
• +Anwendung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen müssen
• +Das Ziel der Behandlung mit Doptelet ist die Erhöhung der Thrombozytenwerte. Auch wenn das Nutzen-Risiko-Profil bei anderen Eingriffen, die nicht speziell in den klinischen Studien untersucht wurden, wahrscheinlich ähnlich ist, wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag bei grossen operativen Eingriffen, wie Laparotomie, Thorakotomie, Operation am offenen Herzen, Kraniotomie oder Organexzisionen, nicht nachgewiesen.
• +Wiederbehandlung für Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen
• +Es gibt nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Avatrombopag bei Patienten, die zuvor bereits Avatrombopag erhalten hatten.
• +Gleichzeitige Verabreichung von Interferon-Präparaten
• +Es ist bekannt, dass Interferon-Präparate die Thrombozytenwerte verringern, dies sollte bei der gleichzeitigen Verabreichung von Avatrombopag mit Interferon-Präparaten berücksichtigt werden.
• + 
• +Lactose
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• + 
• +Interaktionen
• +Avatrombopag bewirkt in vitro keine Inhibition von CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A, keine Induktion von CYP1A, CYP2B6, CYP2C oder CYP3A und eine schwache Induktion von CYP2C8 und CYP2A.
• +Avatrombopag hemmt in vitro den organischen Anionen-Transporter (OAT) 1 und 3 sowie das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), nicht jedoch die organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP) 1B1 oder 1B3 oder den organischen Kationen-Transporter (OCT) 2.
• +Avatrombopag ist ein Substrat für den durch P-Glycoprotein (Pgp) vermittelten Transport. Avatrombopag ist kein Substrat für OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 oder OAT3.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Avatrombopag
• +Tabelle 5 zeigt die geometrischen Mittelwert-Ratios (GMR) der pharmakokinetischen Parameter mit/ohne gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, jeweils mit 90-%-Konfidenzintervall (KI). Bei Patienten mit Thrombozytopenie infolge von chronischer Lebererkrankung ist keine Begleitmedikation kontraindiziert, und es sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• +Tabelle 5: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Veränderungen in der Pharmakokinetik von Avatrombopag in Gegenwart eines gleichzeitig  verabreichten Arzneimittels
• +Gleichzeitig verabrei Geometrischer mittlerer Empfehlung zur
• +chtes Arzneimittel Anteil [90 % KI] von gleichzeitigen
• + Avatrombopag PK mit/ohne Anwendung bei der
• + gleichzeitig verabreichtem Behandlung von ITP-
• + Arzneimittel [kein Einfluss = Patienten
• + 1,00]
• +AUC0-inf Cmax
• +Starker CYP3A-Hemmer
• +Itraconazol (200 mg 1,37 (1,10, 1,72) 1,07 (0,86, 1,35) Keine Dosisanpassung
• +bid für 1 Tag, 200
• +mg qd für 15 Tage)
• +Avatrombopag (20 mg
• +Einzeldosis)
• +Mittelstarker
• +CYP3A4/5- und
• +CYP2C9-Hemmer
• +Fluconazol (400 mg 2,16 (1,71, 2,72) 1,17 (0,96, 1,42) Anpassung der Anfangsdo
• +qd für 16 Tage) sis für den dualen
• +Avatrombopag (20 mg CYP2C9 und CYP3A4/5-Hem
• +Einzeldosis) mer benötigt (siehe
• + Tabelle 4)
• +Mittelstarker
• +CYP2C9- und starker
• +CYP3A4/5-Induktor
• +Rifampin (600 mg qd 0,57 (0,47, 0,62) 1,04 (0,88, 1,23) Anpassung der Anfangsdo
• +für 16 Tage) Avatromb sis für den dualen
• +opag (20 mg Einzeldos CYP2C9 und CYP3A4/5
• +is) Induktor benötigt
• + (siehe Tabelle 4)
• +P-gp Hemmer
• +Cyclosporin (400 mg 0,83 (0,65, 1,04) 0,66 (0,54, 0,82) Keine Dosisanpassung
• +Einzeldosis) Avatromb
• +opag (20 mg Einzeldos
• +is)
• +P-gp and moderate
• +CYP3A Hemmer
• +Verapamil (240 mg qd 1,61 (1,21, 2,15) 1,26 (0,96, 1,66) Keine Dosisanpassung
• +für 11 Tage) Avatromb
• +opag (20 mg Einzeldos
• +is)
• +
• + 
• +CYP3A4/5- und CYP2C9-Hemmer
• +Die gleichzeitige Anwendung von Avatrombopag mit mittleren oder starken CYP3A4/5- und CYP2C9-Dual-Hemmern wie z.B. Fluconazol erhöht die Exposition gegenüber Avatrombopag. Eine erhöhte Exposition gegenüber Avatrombopag ist bei gleichzeitiger Anwendung von Avatrombopag mit mittleren oder starken CYP2C9-Hemmern zu erwarten. Bei der Behandlung von ITP-Patienten wird die Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (siehe Tabelle 4).
• +CYP3A4/5- und CYP2C9-Induktoren
• +Die gleichzeitige Anwendung moderater oder starker CYP3A4/5- und CYP2C9-Dual-Induktoren wie z.B. Rifampicin, Enzalutamid verringert die Exposition gegenüber Avatrombopag und kann zu einer verminderten Wirkung auf die Thrombozytenwerte führen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Eine reduzierte Exposition gegenüber Avatrombopag ist bei gleichzeitiger Anwendung von Avatrombopag mit mittleren oder starken CYP2C9-Induktoren zu erwarten. Bei der Behandlung von ITP-Patienten wird die Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (siehe Tabelle 4).
• +Pgp-Hemmer
• +Die gleichzeitige Anwendung von Avatrombopag mit Pgp-Hemmern führte zu nicht klinisch signifikanten Veränderungen in der Exposition. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• +Chronische Lebererkrankung
• +Es ist nicht zu erwarten, dass der Anstieg der Exposition gegenüber Avatrombopag aufgrund der 5-tägigen Behandlungsdauer eine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Thrombozytenwerte hat, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Diese Patienten sollten jedoch am Tag des Eingriffs auf einen unerwartet hohen Anstieg der Thrombozytenwerte untersucht werden (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• +Chronische Immunthrombozytopenie
• +Bei Anwendung zusammen mit einem moderaten oder starken dualen Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 ist die Anfangsdosis von Avatrombopag zu verringern (siehe Tabelle 4 und und Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Eine Senkung der Anfangsdosis ist auch bei Patienten zu erwägen, die einen moderaten oder starken CYP2C9-Hemmer erhalten. Bei Patienten, die während der Therapie mit Avatrombopag eine Behandlung mit moderaten oder starken dualen Hemmern von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder moderaten oder starken Hemmern von CYP2C9 neu beginnen, ist der Thrombozytenwert zu überwachen und die Avatrombopag-Dosis gegebenenfalls anzupassen (siehe Tabelle 2, Tabelle 3 und Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• +Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von ITP
• +Zu den Arzneimitteln, die bei der Behandlung von ITP in Kombination mit Avatrombopag in klinischen Studien verwendet wurden, gehörten Corticosteroide, Danazol, Dapson und intravenöses Immunglobulin (IVIg). Die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden, wenn Avatrombopag mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von ITP kombiniert wird, um Thrombozytenzahlen ausserhalb des empfohlenen Bereichs zu vermeiden.
• + 
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die Anwendung von Doptelet während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• +Stillzeit
• +Es gibt keine klinischen Daten darüber, ob Avatrombopag in der Muttermilch vorhanden ist, ob Avatrombopag Auswirkungen auf das gestillte Kind hat oder ob und ggf welche Auswirkungen es auf die Milchproduktion hat. Es ist nicht bekannt ob Avatrombopag bzw. dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Avatrombopag konnte in der Milch laktierender Ratten nachgewiesen werden, siehe "Präklinische Daten" . Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Doptelet verzichtet werden soll/die Behandlung mit Doptelet zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• +Fertilität
• +Die Auswirkungen von Avatrombopag auf die menschliche Fruchtbarkeit wurden nicht ermittelt und Risiken können nicht ausgeschlossen werden. In tierexperimentellen Studien hatte Avatrombopag keinen Einfluss auf die männliche und weibliche Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).
• + 
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Doptelet hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• + 
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Chronische Lebererkrankung
• +Die Sicherheit von Avatrombopag wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien, Studie 1 und Studie 2, in denen 430 Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Thrombozytopenie entweder Avatrombopag (n = 274) oder ein Placebo (n = 156) erhielten, bewertet, wobei eine Sicherheitsbewertung nach der Einnahme durchgeführt wurde.
• +Chronische Immunthrombozytopenie
• +Die Sicherheit von Avatrombopag wurde in drei kontrollierten Studien und einer unkontrollierten Studie an 161 Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie beurteilt. Die gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen vier Studien stammen von 128 Patienten mit Avatrombopag-Exposition über eine mediane Dauer von 29 Wochen.
• +Tabellarische Liste der ungewünschten Wirkungen
• +Die ungewünschten Wirkungen sind nach bevorzugtem Begriff, Systemorganklasse sowie nach Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Studienpopulation mit chronischer Lebererkrankung
• +Systemorganklasse (MedDRA-Terminol Häufig Gelegentlich Nicht bekannt
• +ogie*)
• +Erkrankungen des Blutes und des Anämie
• +Lymphsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit
• +Gefässerkrankungen Pfortaderthrombose
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Knochenschmerzen,
• +und Knochenerkrankungen Myalgie
• +Allgemeine Erkrankungen und Müdigkeit (> 3%) Pyrexie
• +Beschwerden am Verabreichungsort
• +
• +* Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) Version 19.1.
• +Studienpopulation mit chronischer Immunthrombozytopenie
• +Systemorganklasse Häufigkeit Ungewünschte Wirkung
• +(MedDRA-Terminologie
• +*)
• +Infektionen und gelegentlich Furunkel, Thrombophlebitis septisch,
• +parasitäre Erkrankun Infektion der oberen Atemwege
• +gen
• +Gutartige, boesartig gelegentlich Myelofibrose
• +e und nicht spezifiz
• +ierte Neubildungen
• +(einschl. Zysten
• +und Polypen)
• +Erkrankungen des häufig Thrombozytopenie, Anämie,
• +Blutes und des Milzvergrösserung
• +Lymphsystems
• +gelegentlich Leukozytose
• +Erkrankungen des nicht bekannt Überempfindlichkeit
• +Immunsystems
• +Stoffwechsel- und häufig Hyperlipidämie, verminderter Appetit
• +Ernährungsstoerungen
• +gelegentlich Dehydratation, Hypertrigyceridämie,
• + gesteigerter Appetit, Eisenmangel
• +Psychiatrische gelegentlich Stimungsschwankungen
• +Erkrankungen
• +Erkrankungen des sehr häufig Kopfschmerzen (>10%)
• +Nervensystems
• +häufig Schwindel, Kopfbeschwerden, Migräne,
• + Parästhesie
• +gelegentlich Schlaganfall, Kognitive Störung,
• + Dysgeusie, Hypoästhesie,
• + Empfindungsstörungen, transistorische
• + ischämische Attacke
• +Augenerkrankungen gelegentlich Missempfindung der Augen,
• + Augenirritation, Juckreiz der Augen,
• + Schwellung der Augen, erhöhter
• + Tränenfluss, okuläre Unbehaglichkeiten
• + , Photophobie, retinaler
• + Arterienverschluss, verschwommenes
• + Sehen, Sehbeeinträchtigung
• +Erkrankungen des gelegentlich Ohrenschmerzen, Hyperakusis
• +Ohrs und des Labyrin (Geräuschempfindlichkeit)
• +ths
• +Herzerkrankungen gelegentlich Myokardinfarkt
• +Gefässerkrankungen häufig Bluthochdruck
• +gelegentlich Tiefvenenthrombose, Jugularvenenthromb
• + ose, Gefässverengung
• +Erkrankungen der häufig Epistaxis (Nasenbluten), Dyspnoe
• +Atemwege, des
• +Brustraums und
• +Mediastinums
• +gelegentlich Hämoptyse, Nasenverstopfung,
• + Lungenembolie
• +Erkrankungen des häufig Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, obere
• +Gastrointestinaltrak Abdominalschmerzen, Flatulenz
• +ts
• +gelegentlich Bauchbeschwerden,Blähungen, untere
• + Abdominalschmerzen, anorektale
• + Krampfadern, Verstopfung, Aufstossen,
• + gastroösophageale Refluxerkrankung,
• + Glossodynie, Hämorriden, orale
• + Parästhesie, geschwollene Zunge,
• + Zungenstörung
• +Leber- und Gallenerk gelegentlich Pfortaderthrombose
• +rankungen
• +Erkrankungen der häufig Ausschlag, Akne, Petechien, Juckreiz
• +Haut und des Unterha
• +utgewebes
• +gelegentlich Alopezie, trockene Haut, Ekchmose,
• + Hyperhidrose, Pigmentationsstörung,
• + pruriginöser Ausschlag,
• + Hauthämoragie, Hautirritation
• +Skelettmuskulatur-, häufig Arthralgie, Rückenschmerzen,
• +Bindegewebs- und Schmerzen der Extremitäten, Myalgie,
• +Knochenerkrankungen Muskelskelettschmerzen
• +gelegentlich Arthropathie, Gliederschmerzen,
• + Muskelkrämpfe, Muskelschwäche,
• + Schmerzen im Brustkorb
• +Erkrankungen der gelegentlich Hämaturie
• +Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der gelegentlich Menorrhagie, Brustwarzenschmerz
• +Geschlechtsorgane
• +und der Brustdruese
• +Allgemeine Erkrankun sehr häufig Erschöpfung
• +gen und Beschwerden
• +am Verabreichungsort
• +häufig Asthenie
• +gelegentlich Brustbeschwerden, Hunger, Schmerz,
• + periphere Schwellungen
• +Untersuchungen häufig erhöhter Blutzucker, erhöhte
• + Thrombozytenzahl, gesenkter
• + Blutzucker, erhöhte Bluttriglyceride,
• + erhöhte Blutlaktase-Dehydrogenase,
• + reduzierte Thrombozytenzahl, erhöhte
• + Alanin- Aminotransferase, erhöhtes
• + Blutgastrin
• +gelegentlich erhöhte Aspartat-Aminotransferase,
• + erhöhter Buthochdruck, unregelmässig
• + Herzfrequenz, erhöhte Leberenzyme
• +
• +*nach MedDRA-Version 19.1.
• + 
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Thromboembolische Ereignisse
• +In beiden klinischen Studien mit Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Thrombozytopenie trat bei einem Patienten (n = 1/274 der Patienten, die Avatrombopag erhielten) eine Pfortaderthrombose als behandlungsbedingtes Ereignis auf, das 14 Tage nach der Beendigung der Behandlung mit Doptelet gemeldet wurde. Diese Nebenwirkung wurde als nicht schwerwiegend eingestuft.
• +In den vier gepoolten klinischen Studien an Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wurden bei 7% der Patienten (9/128) thromboembolische Ereignisse verzeichnet. Das einzige thromboembolische Ereignis, das bei mehr als 1 Patienten auftrat, war Schlaganfall bei 1,6% der Patienten (2/128).
• +Thrombozytopenie und Blutung nach Absetzen der Therapie bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
• +In den 4 gepoolten klinischen Studien an Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wurde bei 8,6% der Patienten (11/128) unter Avatrombopag nach Absetzen des Arzneimittels ein vorübergehender Abfall der Thrombozytenzahlen unter den Ausgangswert beobachtet.
• + 
• +Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Pruritus, Ausschlag, geschwollenes Gesicht und geschwollene Zunge.
• + 
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• + 
• +Überdosierung
• +Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Avatrombopag. Im Falle einer Überdosierung oder bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Verabreichung von Doptelet abgebrochen und die Thrombozytenwerte sollten sorgfältig überwacht werden, da Avatrombopag die Thrombozytenwerte dosisabhängig erhöht.
• + 
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code
• +B02BX08
• +Wirkungsmechanismus
• +Avatrombopag ist ein oral wirksamer, kleinmolekularer Thrombopoietin (TPO)-Rezeptor-Agonist, der die Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten aus Knochenmarkvorläuferzellen stimuliert, was die Thrombozytenbildung erhöht. Avatrombopag konkurriert nicht mit TPO um die Bindung an den TPO-Rezeptor und hat mit TPO einen additiven Effekt auf die Thrombozytenbildung. Ein Anstieg der Thrombozytenzahl wurde innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Beginn der Behandlung beobachtet. Der Peak-effekt wurde nach 10 bis 13 Tagen beobachtet. Nach der Behandlung nahmen die Thrombozytenzahlen allmählich ab und kehrten zu Werten nahe dem Ausgangswert zurück.
• +Pharmakodynamik
• +Klinische Wirksamkeit
• +Studien zu chronischer Lebererkrankung
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Thrombozytenwerten von