• -L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, Saccharum, Polysorbatum 80.
• +L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, Saccharum, Polysorbatum 80.
• -Eine Durchstechflasche mit lyophilisiertem Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Trastuzumab-Deruxtecan.
• +Eine Durchstechflasche mit lyophilisiertem Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Trastuzumab-Deruxtecan.
• --Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-niedrig- (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) oder HER2-ultraniedrig-exprimierendem Brustkrebs (IHC 0 mit Membranfärbung), deren Erkrankung im metastatischen Stadium unter einer oder mehreren endokrinen Therapien fortgeschritten ist und für die eine weitere endokrine Therapie in der nächsten Therapielinie nicht in Frage kommt (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• --HER2-niedrig-exprimierendem (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie im metastatischen Stadium erhalten haben oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung haben.Patienten mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) Brustkrebs müssen darüber hinaus eine endokrine Therapie erhalten haben oder dürfen für eine solche Therapie nicht in Frage kommen (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +-Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-niedrig- (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) oder HER2-ultraniedrig-exprimierendem Brustkrebs (IHC 0 mit Membranfärbung), deren Erkrankung im metastatischen Stadium unter einer oder mehreren endokrinen Therapien fortgeschritten ist und für die eine weitere endokrine Therapie in der nächsten Therapielinie nicht in Frage kommt (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +-HER2-niedrig-exprimierendem (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie im metastatischen Stadium erhalten haben oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung haben.Patienten mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) Brustkrebs müssen darüber hinaus eine endokrine Therapie erhalten haben oder dürfen für eine solche Therapie nicht in Frage kommen (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage wurden diese Indikationen befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +HER2-positiver Brustkrebs
• +Enhertu in Kombination mit Pertuzumab wird angewendet zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem (IHC 3+ oder ISH+) Brustkrebs.
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage wurden diese Indikationen befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Auswahl der Patienten für HER2-positiven, metastasierten Brustkrebs
• +Patienten für eine Behandlung von inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs mit Enhertu oder Enhertu in Kombination mit Pertuzumab sind auf Grundlage eines bestätigten HER2-positiven (IHC 3+ oder ISH+) Tumorstatus auszuwählen, beurteilt durch einen validierten Test.
• +
• -Patienten für eine Behandlung von inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem Brustkrebs sind auf Grundlage eines Tumorstatus von IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-, oder von HER2-ultraniedrig-exprimierendem Brustkrebs auf der Grundlage eines Tumorstatus von IHC 0 mit Membranfärbung (IHC > 0< 1 +) auszuwählen, beurteilt durch einen validierten Test (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Patienten für eine Behandlung von inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem Brustkrebs sind auf Grundlage eines Tumorstatus von IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-, oder von HER2-ultraniedrig-exprimierendem Brustkrebs auf der Grundlage eines Tumorstatus von IHC 0 mit Membranfärbung (IHC > 0< 1 +) auszuwählen, beurteilt durch einen validierten Test (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Enhertu ist hoch emetogen (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ) und kann unter anderem zu verzögerter Übelkeit und/oder Erbrechen führen. Vor jeder Gabe von Enhertu sollten die Patienten zur Prophylaxe oder Behandlung Antiemetika gemäss konsensusbasierter und/oder lokaler Richtlinien einnehmen.
• +Enhertu ist hoch emetogen (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ) und kann unter anderem zu verzögerter Übelkeit und/oder Erbrechen führen. Vor jeder Gabe von Enhertu sollten die Patienten zur Prophylaxe oder Behandlung Antiemetika gemäss konsensusbasierter und/oder lokaler Richtlinien einnehmen.
• -Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 5.4 mg/kg und wird als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
• +Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 5.4 mg/kg und wird als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
• +Empfohlene Dosierung bei metastasiertem Brustkrebs in Kombination mit Pertuzumab
• +Die empfohlene Dosis Enhertu in Kombination mit Pertuzumab beträgt 5.4 mg/kg und wird als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) mit etwa 30 Minuten Abstand zwischen den Infusionen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
• +-Zyklus 1, Tag 1: Verabreichung von 5.4 mg/kg Enhertu, gefolgt von einer separaten intravenösen Infusion mit Pertuzumab 840 mg.
• +-Weitere Zyklen, Tag 1: Verabreichung von 5.4 mg/kg Enhertu, gefolgt von einer separaten intravenösen Infusion mit Pertuzumab 420 mg.
• +
• -Tabelle 1: Dosisreduktionsschema
• -Dosisreduktionsschema Brustkrebs und andere solide Tumoren Magenkrebs
• +Enhertu in Kombination mit Pertuzumab
• +Zur Unterbrechung, zur Dosisanpassung oder zum Abbruch der Behandlung mit Enhertu siehe Tabelle 2. Dosisanpassungen von Pertuzumab sind gemäss der Fachinformation von Pertuzumab zu handhaben. Pertuzumab ist nicht als Monotherapie anzuwenden.
• +Tabelle 1: Dosisreduktionsschema
• + Dosisreduktionsschema Brustkrebs und andere solide Tumoren Magenkrebs
• - 
• -Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
• -Nebenwirkung Schweregrad Anpassung der Behandlung
• +Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
• + Nebenwirkung Schweregrad Anpassung der Behandlung
• - 
• -Toxizitätsgrade gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0).
• +Toxizitätsgrade gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0).
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥60 und < 90 ml/min) oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (ClCr ≥30 und < 60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Für Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion liegen limitierte Daten vor. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine höhere Inzidenz von ILD/Pneumonitis festgestellt, was zu einem Anstieg von Therapieabbrüchen führte. Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion sind sorgfältig zu überwachen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥60 und < 90 ml/min) oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (ClCr ≥30 und < 60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Für Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion liegen limitierte Daten vor. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine höhere Inzidenz von ILD/Pneumonitis festgestellt, was zu einem Anstieg von Therapieabbrüchen führte. Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion sind sorgfältig zu überwachen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ oberer Normwert [ULN, upper limit of normal] und ein beliebiger Aspartat-Transaminase [AST]-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und beliebige AST-Werte) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Daten vor, um eine Empfehlung bezüglich einer Dosisanpassung bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) aussprechen zu können (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) liegen keine Daten vor.
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ oberer Normwert [ULN, upper limit of normal] und ein beliebiger Aspartat-Transaminase [AST]-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und beliebige AST-Werte) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Daten vor, um eine Empfehlung bezüglich einer Dosisanpassung bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) aussprechen zu können (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) liegen keine Daten vor.
• -Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) und/oder Pneumonitis unter Enhertu vor (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Es wurden tödliche Verläufe beobachtet. Patienten mit anamnestisch bekannter, einer Behandlung mit Steroiden bedürfender ILD/Pneumonitis oder zum Zeitpunkt des Screenings bestehender oder vermuteter ILD/Pneumonitis und Patienten mit klinisch schweren pulmonalen Beeinträchtigungen wurden nicht in Studien mit Enhertu eingeschlossen.
• -Den Patienten ist zu raten, Husten, Dyspnoe, Fieber und/oder neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von ILD/Pneumonitis zu überwachen. Anzeichen von ILD/Pneumonitis sollten umgehend untersucht werden. Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis ist eine weitergehende Untersuchung der Lunge mit bildgebenden Verfahren durchzuführen. Die Konsultation eines Pulmologen sollte in Erwägung gezogen werden. Bei asymptomatischer (Grad 1) ILD/Pneumonitis sollte eine Kortikosteroidbehandlung in Betracht gezogen werden (z.B. ≥0.5 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung). Enhertu sollte bis zur Erholung auf Grad 0 abgesetzt werden und kann anschliessend gemäss den Anweisungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Bei symptomatischer ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher) ist umgehend eine systemische Kortikosteroidbehandlung zu beginnen (z.B. ≥1 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung) und mindestens 14 Tage fortzusetzen, gefolgt von allmählichem Ausschleichen über mindestens 4 Wochen. Enhertu sollte bei Patienten, bei denen eine symptomatische (Grad 2 oder höher) ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis oder mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ILD/Pneumonitis haben und sollten daher sorgfältig überwacht werden (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" und Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• +Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) und/oder Pneumonitis unter Enhertu oder Enhertu in Kombination mit Pertuzumab vor (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Es wurden tödliche Verläufe beobachtet. Patienten mit anamnestisch bekannter, einer Behandlung mit Steroiden bedürfender ILD/Pneumonitis oder zum Zeitpunkt des Screenings bestehender oder vermuteter ILD/Pneumonitis und Patienten mit klinisch schweren pulmonalen Beeinträchtigungen wurden nicht in Studien mit Enhertu eingeschlossen.
• +Den Patienten ist zu raten, Husten, Dyspnoe, Fieber und/oder neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von ILD/Pneumonitis zu überwachen. Anzeichen von ILD/Pneumonitis sollten umgehend untersucht werden. Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis ist eine weitergehende Untersuchung der Lunge mit bildgebenden Verfahren durchzuführen. Die Konsultation eines Pulmologen sollte in Erwägung gezogen werden. Bei asymptomatischer (Grad 1) ILD/Pneumonitis sollte eine Kortikosteroidbehandlung in Betracht gezogen werden (z.B. ≥0.5 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung). Enhertu sollte bis zur Erholung auf Grad 0 abgesetzt werden und kann anschliessend gemäss den Anweisungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Bei symptomatischer ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher) ist umgehend eine systemische Kortikosteroidbehandlung zu beginnen (z.B. ≥1 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung) und mindestens 14 Tage fortzusetzen, gefolgt von allmählichem Ausschleichen über mindestens 4 Wochen. Enhertu sollte bei Patienten, bei denen eine symptomatische (Grad 2 oder höher) ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis oder mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ILD/Pneumonitis haben und sollten daher sorgfältig überwacht werden (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" und Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Aus klinischen Studien mit Enhertu liegen Berichte über Fälle von Neutropenie, einschliesslich febriler Neutropenie mit tödlichem Ausgang, vor. Vor Beginn der Behandlung mit Enhertu, vor jeder Dosis und wenn es aus klinischer Sicht angezeigt ist, sollte ein Gesamtblutbild erstellt werden. Je nach Schweregrad der Neutropenie kann eine Behandlungsunterbrechung oder eine Reduktion der Enhertu-Dosis erforderlich sein (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Linksventrikuläre Ejektionsfraktion erniedrigt
• -Unter Anti-HER2-Therapien wurde eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) beobachtet. Die LVEF sollte vor Beginn der Behandlung mit Enhertu und in regelmässigen Abständen während der Behandlung je nach klinischer Indikation beurteilt werden. Bei Abnahme der LVEF sollte eine Unterbrechung der Behandlung erfolgen. Enhertu sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine LVEF von weniger als 40% oder eine absolute Abnahme von mehr als 20% gegenüber dem Ausgangswert bestätigt wird. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Beginn der Behandlung nicht untersucht. Enhertu sollte bei Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• +Aus klinischen Studien mit Enhertu oder Enhertu in Kombination mit Pertuzumab liegen Berichte über Fälle von Neutropenie, einschliesslich febriler Neutropenie mit tödlichem Ausgang, vor. Vor Beginn der Behandlung mit Enhertu, vor jeder Dosis und wenn es aus klinischer Sicht angezeigt ist, sollte ein Gesamtblutbild erstellt werden. Je nach Schweregrad der Neutropenie kann eine Behandlungsunterbrechung oder eine Reduktion der Enhertu-Dosis erforderlich sein (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• +Funktionsstörung des linken Ventrikels
• +Unter Anti-HER2-Therapien wurde eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) beobachtet. Die LVEF sollte vor Beginn der Behandlung mit Enhertu oder Enhertu in Kombination mit Pertuzumab und in regelmässigen Abständen während der Behandlung je nach klinischer Indikation beurteilt werden. Bei Abnahme der LVEF sollte eine Unterbrechung der Behandlung erfolgen. Enhertu sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine LVEF von weniger als 40% oder eine absolute Abnahme von mehr als 20% gegenüber dem Ausgangswert bestätigt wird. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Beginn der Behandlung nicht untersucht. Enhertu sollte bei Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Enhertu kann Schäden bei Feten verursachen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. Aus Berichten nach der Markteinführung geht hervor, dass die Anwendung von Trastuzumab, einem HER2-Rezeptor-Antagonisten, während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnion führte, die sich als tödliche Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Tod des Neugeborenen manifestierten. Ausgehend von Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des Wirkungsmechanismus kann die Topoisomerase I-Inhibitor-Komponente von Enhertu, DXd, auch zu einer Schädigung des Embryos/Feten führen, wenn sie einer schwangeren Frau gegeben wird (siehe Rubrik "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +Enhertu kann Schäden bei Feten verursachen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. Aus Berichten nach der Markteinführung geht hervor, dass die Anwendung von Trastuzumab, einem HER2-Rezeptor-Antagonisten, während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnion führte, die sich als tödliche Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Tod des Neugeborenen manifestierten. Ausgehend von Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des Wirkungsmechanismus kann die Topoisomerase I-Inhibitor-Komponente von Enhertu, DXd, auch zu einer Schädigung des Embryos/Feten führen, wenn sie einer schwangeren Frau gegeben wird (siehe Rubrik "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +Enhertu in Kombination mit Pertuzumab
• +Die Wirkung der gleichzeitigen Anwendung von Trastuzumab-Deruxtecan auf Pertuzumab wurde untersucht. Es wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen den beiden Arzneimitteln beobachtet.
• +
• -In vitro war DXd ein Substrat für P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 und BCRP. In vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass DXd hauptsächlich durch CYP3A4 über oxidative Vorgänge verstoffwechselt wird und keiner nennenswerten Verstoffwechselung durch UGT oder andere CYP-Enzyme unterliegt. In klinischen Studien führte die gemeinsame Anwendung mit Ritonavir, einem dualen Inhibitor von OATP1B/CYP3A, oder mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, zu keinem klinisch bedeutsamen Anstieg der Expositionen von Enhertu oder des freigesetzten Topoisomerase I-Inhibitors DXd. Bei gleichzeitiger Anwendung von Enhertu mit Arzneimitteln, die OATP1B- oder CYP3A-Inhibitoren sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +In vitro war DXd ein Substrat für P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 und BCRP. In vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass DXd hauptsächlich durch CYP3A4 über oxidative Vorgänge verstoffwechselt wird und keiner nennenswerten Verstoffwechselung durch UGT oder andere CYP-Enzyme unterliegt. In klinischen Studien führte die gemeinsame Anwendung mit Ritonavir, einem dualen Inhibitor von OATP1B/CYP3A, oder mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, zu keinem klinisch bedeutsamen Anstieg der Expositionen von Enhertu oder des freigesetzten Topoisomerase I-Inhibitors DXd. Bei gleichzeitiger Anwendung von Enhertu mit Arzneimitteln, die OATP1B- oder CYP3A-Inhibitoren sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -In vitro-Studien zeigen, dass DXd die wichtigsten CYP450-Enzyme, einschliesslich CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A, weder hemmt noch induziert. In vitro-Studien weisen darauf hin, dass DXd zu keiner Hemmung von OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B3-, MATE1-, MATE2-K, P-gp-, BCRP- oder BSEP-Transportern führt. Es werden keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erwartet, die Substrate von OAT1- oder OATP1B1-Transportern sind.
• +In vitro-Studien zeigen, dass DXd die wichtigsten CYP450-Enzyme, einschliesslich CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A, weder hemmt noch induziert. In vitro-Studien weisen darauf hin, dass DXd zu keiner Hemmung von OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B3-, MATE1-, MATE2-K, P-gp-, BCRP- oder BSEP-Transportern führt. Es werden keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erwartet, die Substrate von OAT1- oder OATP1B1-Transportern sind.
• -Es sind keine Daten über die Anwendung von Enhertu bei schwangeren Frauen verfügbar. Aus Berichten nach der Markteinführung geht jedoch hervor, dass die Anwendung von Trastuzumab, einem HER2-Rezeptor-Antagonisten, während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnion führte, die sich als tödliche Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Tod des Neugeborenen manifestierten. Ausgehend von Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des Wirkungsmechanismus kann die Topoisomerase I-Inhibitor-Komponente von Enhertu, DXd, bei der Anwendung bei einer schwangeren Frau auch zu Schädigungen des Embryos/Feten führen (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
• +Es sind keine Daten über die Anwendung von Enhertu bei schwangeren Frauen verfügbar. Aus Berichten nach der Markteinführung geht jedoch hervor, dass die Anwendung von Trastuzumab, einem HER2-Rezeptor-Antagonisten, während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnion führte, die sich als tödliche Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Tod des Neugeborenen manifestierten. Ausgehend von Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des Wirkungsmechanismus kann die Topoisomerase I-Inhibitor-Komponente von Enhertu, DXd, bei der Anwendung bei einer schwangeren Frau auch zu Schädigungen des Embryos/Feten führen (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
• -Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien ausgewertet, die mindestens eine Dosis Enhertu 5.4 mg/kg und höher (n = 3156) erhalten haben. Die mediane Behandlungsdauer in diesem Pool betrug 8.25 Monate (Bereich: 0.2 bis 76.0 Monate).
• --Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (70.8%), Erschöpfung (56.4%), Anämie (38.3%), Erbrechen (37.4%), Neutropenie (37.6%), verminderter Appetit (35.5%), Alopezie (35.5%), Obstipation (31.5%), Diarrhoe (31.5%), Transaminasen erhöht (26.2%), Thrombozytopenie (25.9%), Leukopenie (23.4%) und Muskel-Skelett-Schmerzen (22.7%).
• --Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren ILD/Pneumonitis (4.0%), Pneumonie (2.2%), Erbrechen (1.5%), Anämie (1.4%), Übelkeit (1.3%), Erschöpfung (1.1%), verminderter Appetit (1.1%) und Thrombozytopenie (1.0%).
• --Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0) waren Neutropenie (20.8%), Anämie (13.6%), Erschöpfung (8.1%), Leukopenie (7.8%), Thrombozytopenie (6.7%), Übelkeit (5.1%), Lymphopenie (4.6%), Hypokaliämie (4.1%), Transaminasen erhöht (3.6%), verminderter Appetit (3.0%), Erbrechen (2.3%), Diarrhoe (2.3%), Pneumonie (1.7%), febrile Neutropenie (1.4%), Ejektionsfraktion erniedrigt (1.1), Dyspnoe (1.0%), Abdominalschmerz (1.0%), Bilirubin im Blut erhöht (1.0%) und ILD/Pneumonitis (1.0%).
• -Nebenwirkungen vom Grad 5 traten bei 1.8% der Patienten auf, darunter auch ILD (1.4%).
• --Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 42.7% der mit Enhertu behandelten Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisunterbrechungen waren Ejektionsfraktion erniedrigt (13.8%), Neutropenie (13.5%), Anämie (5.5%), Erschöpfung (5.1%), Leukopenie (3.5%), Infektion der oberen Atemwege (3.2%), ILD (2.9%), Thrombozytopenie (2.9%) und Pneumonie (2.5%).
• --Dosisreduktionen wurden bei 33.4% der mit Enhertu behandelten Patienten vorgenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisreduktionen waren Ejektionsfraktion erniedrigt (13.7%), Erschöpfung (6.5%), Übelkeit (5.2%), Neutropenie (4.4%), Thrombozytopenie (2.4%) und verminderter Appetit (2.0%).
• --Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 25.0% der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem dauerhaften Absetzen der Therapie waren Ejektionsfraktion erniedrigt (13.8%) und ILD/Pneumonitis (9.4%).
• +Enhertu als Monotherapie
• +Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien ausgewertet, die mindestens eine Dosis Enhertu 5.4 mg/kg und höher (n = 3973) erhalten haben. Die mediane Behandlungsdauer in diesem Pool betrug 8.54 Monate (Bereich: 0.2 bis 76.0 Monate).
• +-Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (69.6%), Erschöpfung (57.1%), Anämie (38.2%), Neutropenie (38.1%), Erbrechen (36.6%), verminderter Appetit (33.6%), Alopezie (33.5%), Obstipation (32.1%), Diarrhoe (30.8%), Transaminasen erhöht (27.0%), Thrombozytopenie (26.0%), Leukopenie (23.6%) und Muskel-Skelett-Schmerzen (22.4%). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren ILD/Pneumonitis (3.9%), Pneumonie (2.3%), Anämie (1.6%), Erbrechen (1.5%), Übelkeit (1.2%), Thrombozytopenie (1.2%), Erschöpfung (1.1%) und verminderter Appetit (0.9%).
• +-Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0) waren Neutropenie (20.8%), Anämie (12.8%), Erschöpfung (8.5%), Leukopenie (7.6%), Thrombozytopenie (6.7%), Übelkeit (5.0%), Lymphopenie (4.7%), Hypokaliämie (4.0%), Transaminasen erhöht (3.8%), verminderter Appetit (2.5%), Diarrhoe (2.4%), Erbrechen (2.3%), Pneumonie (1.7%), febrile Neutropenie (1.2%), Ejektionsfraktion erniedrigt (1.0), Abdominalschmerz (0.9%), Bilirubin im Blut erhöht (0.9%), ILD/Pneumonitis (0.9%) und Dyspnoe (0.8%).
• +Nebenwirkungen vom Grad 5 traten bei 1.5% der Patienten auf, darunter auch ILD (1.3%).
• +-Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 35.4% der mit Enhertu behandelten Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisunterbrechungen waren Neutropenie (13.4%), Anämie (5.2%), Erschöpfung (4.7%), Infektion der oberen Atemwege (3.7%), Leukopenie (3.4%), ILD (3.0%), Thrombozytopenie (2.9%) und Pneumonie (2.7%).
• +-Dosisreduktionen wurden bei 23.1% der mit Enhertu behandelten Patienten vorgenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisreduktionen waren, Erschöpfung (6.7%), Übelkeit (5.1%), Neutropenie (3.9%), Thrombozytopenie (2.5%) und verminderter Appetit (1.8%).
• +-Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 11.8% der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem dauerhaften Absetzen der Therapie waren ILD/Pneumonitis (9.3%).
• +Enhertu in Kombination mit Pertuzumab
• +Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für 431 Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs in den klinischen Studien DESTINY-Breast07 (n = 50) und DESTINY-Breast09 (n = 381) ausgewertet, die mindestens eine Dosis Enhertu 5.4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab erhielten. Die mediane Behandlungsdauer betrug 21.95 Monate (Bereich: 0.3 bis 44.5).
• +-Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (74.2%), Diarrhoe (64.0%), Erschöpfung (53.4%), Neutropenie (49.0%), Alopezie (47.8%), Erbrechen (45.7%), Anämie (40.4%), Transaminasen erhöht (38.7%), Infektion der oberen Atemwege (32.0%), Obstipation (31.3%), verminderter Appetit (31.3%), Leukopenie (29.7%), Gewichtsabnahme (28.1%), Hypokaliämie (26.7%), Thrombozytopenie (25.8%), Ejektionsfraktion erniedrigt (25.3%) Muskel-Skelett-Schmerzen (23.0%), Abdominalschmerz (22.3%).
• +-Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren ILD/Pneumonitis (2.3%), Diarrhoe (2.1%), Hypokaliämie (1.9%), febrile Neutropenie (1.6%), Erbrechen (1.2%), Infektion der oberen Atemwege (1.2%), Neutropenie (0.9%) und Thrombozytopenie (0.9%).,
• +-Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des NCI-CTCAE v.5.0 waren Neutropenie (24.8%), Hypokaliämie (13.2%), Anämie (10.7%), Diarrhoe (7.4%), Erschöpfung (7.2%), Thrombozytopenie (7.0%), Transaminasen erhöht (5.3%), Leukopenie (5.1%), Übelkeit (4.9%), Lymphopenie (3.9%), Ejektionsfraktion erniedrigt (3.2%), Gewichtsabnahme (2.8%), febrile Neutropenie (2.3%), verminderter Appetit (2.1%), Erbrechen (2.1%), Infektion der oberen Atemwege (1.6%) und Stomatitis (1.2%). Nebenwirkungen mit Schweregrad 5 traten bei 0.9% der Patienten auf, darunter febrile Neutropenie (0.2%), ILD/Pneumonitis (0.5%) und Dyspnoe (0.2%).
• +-Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen erfolgten bei 52.9% der Patienten, die mit Enhertu 5.4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 2%) im Zusammenhang mit Dosisunterbrechungen waren Neutropenie (15.5%), Infektion der oberen Atemwege (12.3%), Anämie (7.2%), Erschöpfung (7.2%), ILD (6.5%), Hypokaliämie (6.3%), Diarrhoe (5.8%), Thrombozytopenie (5.3%), Leukopenie (3.9%), Transaminasen erhöht (3.7%), Husten (2.6%), Bilirubin im Blut erhöht (2.3%), verminderter Appetit (2.1%), Pyrexie (2.1%) und Erbrechen (2.1%).
• +-Dosisreduktionen wurden bei 38.3% der mit Enhertu 5.4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab behandelten Patienten vorgenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 2%) im Zusammenhang mit Dosisreduktionen waren Erschöpfung (11.6%), Neutropenie (7.4%), Übelkeit (6.5%), Diarrhoe (6.0%), ILD (3.2%), Thrombozytopenie (3.2%), Erbrechen (3.0%), Transaminasen erhöht (2.8%), Gewichtsabnahme (2.3%) und febrile Neutropenie (2.1%).
• +-Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 15.3% der mit Enhertu 5.4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab behandelten Patienten. Die häufigste Nebenwirkung (> 2%) im Zusammenhang mit dem dauerhaften Absetzen der Therapie war ILD (6.0%).
• -Die Nebenwirkungen von Patienten, die in klinischen Studien mindestens eine Dosis Enhertu erhalten haben, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und -Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100; < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000; < 1/100); selten (≥1/10'000; < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten mit verschiedenen Tumorarten, die mit Trastuzumab-Deruxtecan 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden
• -Systemorganklasse/ "preferred Beliebiger Grad (%)* Grad 3 - 4 (%)*
• +Die Nebenwirkungen von Patienten, die in klinischen Studien mindestens eine Dosis Enhertu erhalten haben, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und -Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100; < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000; < 1/100); selten (≥1/10'000; < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten mit verschiedenen Tumorarten, die mit Trastuzumab-Deruxtecan 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden
• + Systemorganklasse/ "preferred Beliebiger Grad (%)* Grad 3 - 4 (%)*
• -Infektion der oberen Atemwegea Sehr häufig 16.5 0.2
• +Infektion der oberen Atemwegea Sehr häufig 17.8 0.3
• -Anämieb Sehr häufig 38.3 13.6
• -Neutropeniec Sehr häufig 37.6 20.8
• -Thrombozytopenied Sehr häufig 25.9 6.7
• -Leukopeniee Sehr häufig 23.4 7.8
• -Lymphopenief Sehr häufig 10.2 4.6
• +Anämieb Sehr häufig 38.2 12.8
• +Neutropeniec Sehr häufig 38.1 20.8
• +Thrombozytopenied Sehr häufig 26.0 6.7
• +Leukopeniee Sehr häufig 23.6 7.6
• +Lymphopenief Sehr häufig 10.1 4.7
• -Verminderter Appetit Sehr häufig 35.5 3.0
• -Hypokaliämieg Sehr häufig 12.5 4.1
• +Verminderter Appetit Sehr häufig 33.6 2.5
• +Hypokaliämieg Sehr häufig 12.4 4.0
• -Kopfschmerzh Sehr häufig 14.8 0.2
• -Periphere Neuropathiei Häufig - -
• +Kopfschmerzh Sehr häufig 15.2 0.3
• -Verschwommenes Sehenj Häufig - -
• +Verschwommenes Seheni Häufig - -
• -Ejektionsfraktion erniedrigtk Sehr häufig 14.1 1.1
• +Ejektionsfraktion erniedrigtj Sehr häufig 14.4 1.0
• -Husten Sehr häufig 14.0 0.1
• -Interstitielle Lungenerkrankungl Sehr häufig 13.5 1.0
• +Husten Sehr häufig 14.4 0.1
• +Interstitielle Lungenerkrankungk Sehr häufig 13.4 0.9
• -Übelkeit Sehr häufig 70.8 5.1
• -Erbrechen Sehr häufig 37.4 2.3
• -Obstipation Sehr häufig 31.5 0.5
• -Diarrhoe Sehr häufig 31.5 2.3
• -Abdominalschmerzm Sehr häufig 18.5 1.0
• -Stomatitisn Sehr häufig 14.3 0.5
• +Übelkeit Sehr häufig 69.6 5.0
• +Erbrechen Sehr häufig 36.6 2.3
• +Obstipation Sehr häufig 32.1 0.5
• +Diarrhoe Sehr häufig 30.8 2.4
• +Abdominalschmerzl Sehr häufig 18.2 0.9
• +Stomatitism Sehr häufig 13.9 0.5
• -Transaminasen erhöhto Sehr häufig 26.2 3.6
• +Transaminasen erhöhtn Sehr häufig 27.0 3.8
• -Bilirubin im Blut erhöhtp Häufig - -
• +Bilirubin im Blut erhöhto Häufig - -
• -Alopezie Sehr häufig 35.5 0.1
• -Ausschlagq Häufig - -
• +Alopezie Sehr häufig 35.5 0.2
• +Ausschlagp Häufig - -
• -Hyperpigmentierung der Hautr Häufig - -
• +Hyperpigmentierung der Hautq Häufig - -
• -Muskel-Skelett-Schmerzens Sehr häufig 22.7 0.8
• +Muskel-Skelett-Schmerzenr Sehr häufig 22.4 0.8
• -Erschöpfungt Sehr häufig 56.4 8.1
• -Pyrexie Sehr häufig 14.5 0.4
• -Gewichtsabnahme Sehr häufig 14.4 0.9
• +Erschöpfungs Sehr häufig 57.1 8.5
• +Pyrexie Sehr häufig 14.4 0.3
• +Gewichtsabnahme Sehr häufig 13.8 0.8
• -Infusionsbedingte Reaktionenu Häufig - -
• +Infusionsbedingte Reaktionent Gelegentlich - -
• -Sinus-Kopfschmerz. i Periphere
• -Neuropathie (gruppierter Begriff)
• -umfasst die PTs periphere
• -Neuropathie, periphere
• -sensorische Neuropathie,
• -Parästhesie. j Verschwommenes
• -Sehen (gruppierter Begriff)
• +Sinus-Kopfschmerz. i Verschwommene
• +s Sehen (gruppierter Begriff)
• -k Ejektionsfraktion erniedrigt
• +j Ejektionsfraktion erniedrigt
• -linksventrikuläre Dysfunktion. l
• +linksventrikuläre Dysfunktion. k
• -Hypersensitivitätspneumonie,
• -idiopathische interstitielle
• -Pneumonie, interstitielle
• +Bronchitis, Hypersensitivitätspneu
• +monie, idiopathische interstitiell
• +e Pneumonie, interstitielle
• -Bezug auf T-DXd zugeordnet. m
• -Abdominalschmerz (gruppierter
• -Begriff) umfasst die PTs
• -abdominale Beschwerden,
• +Bezug auf T-DXd zugeordnet. In
• +einigen Studien fand keine solche
• +Zuordnung statt; diese wurden
• +beim gruppierten Begriff ILD
• +ausgeschlossen. Die Anzahl an
• +Patienten im Pool für alle
• +Tumorarten und T-DXd >=5.4 mg/kg
• +mit dem gruppierten Begriff ILD
• +betrug 3469. l Abdominalschmerz
• +(gruppierter Begriff) umfasst die
• +PTs abdominale Beschwerden,
• -. n Stomatitis (gruppierter
• +. m Stomatitis (gruppierter
• -Blasenbildung der Mundschleimhaut,
• - Entzündung der Mundschleimhaut.
• -o Transaminasen erhöht
• -(gruppierter Begriff) umfasst die
• -PTs Transaminasen erhöht,
• +Entzündung der Mundschleimhaut. n
• +Transaminasen erhöht (gruppierter
• +Begriff) umfasst die PTs
• +Transaminasen erhöht,
• -Leberfunktionstest erhöht. p
• +Hypertransaminasämie,
• +Leberfunktionstest erhöht. o
• -Bilirubin im Blut erhöht. q
• +Bilirubin im Blut erhöht. p
• -Ausschlag, juckender Ausschlag. r
• +Ausschlag, juckender Ausschlag. q
• -ung. s Muskel-Skelett-Schmerzen
• +ung. r Muskel-Skelett-Schmerzen
• - t Erschöpfung (gruppierter
• + s Erschöpfung (gruppierter
• -Unwohlsein, Lethargie. u
• +Unwohlsein, Lethargie. t
• - 
• +Tabelle 4: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Trastuzumab-Deruxtecan in Kombination mit Pertuzumab behandelt wurden
• + Systemorganklasse/ "Preferred Beliebiger Grad (%)* Grad 3-4 %*
• +Term" oder "Grouped Term"
• +Infektionen und parasitäre
• +Erkrankungen
• +Infektion der oberen Atemwegea Sehr häufig 32.0 1.6
• +Erkrankungen des Blutes und des
• +Lymphsystems
• +Neutropenieb Sehr häufig 49.0 24.8
• +Anämiec Sehr häufig 40.4 10.7
• +Leukopenied Sehr häufig 29.7 5.1
• +Thrombozytopeniee Sehr häufig 25.8 7.0
• +Lymphopenief Sehr häufig 12.8 3.9
• +Febrile Neutropenie Häufig - -
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörun
• +gen
• +Verminderter Appetit Sehr häufig 31.3 2.1
• +Hypokaliämieg Sehr häufig 26.7 13.2
• +Dehydrierung Häufig - -
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Kopfschmerzenh Sehr häufig 19.0 0.2
• +Schwindelgefühl Sehr häufig 12.5 0.2
• +Dysgeusie Sehr häufig 11.8 0
• +Augenerkrankungen
• +Trockenes Auge Sehr häufig 10.4 0
• +Verschwommenes Seheni Häufig - -
• +Herzerkrankungen
• +Ejektionsfraktion erniedrigtj Sehr häufig 25.3 3.2
• +Erkrankungen der Atemwege, des
• +Brustraums und Mediastinums
• +Husten Sehr häufig 16.0 0.2
• +Interstitielle Lungenerkrankungk Sehr häufig 12.3 0.2
• +Dyspnoe Häufig - -
• +Epistaxis Häufig - -
• +Erkrankungen des Gastrointestinalt
• +rakts
• +Übelkeit Sehr häufig 74.2 4.9
• +Diarrhoe Sehr häufig 64.0 7.4
• +Erbrechen Sehr häufig 45.7 2.1
• +Obstipation Sehr häufig 31.3 0.2
• +Abdominalschmerzl Sehr häufig 22.3 0.2
• +Stomatitism Sehr häufig 17.4 1.2
• +Dyspepsie Sehr häufig 11.8 0
• +Abdominale Distension Häufig - -
• +Flatulenz Häufig - -
• +Gastritis Häufig - -
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Transaminasen erhöhtn Sehr häufig 38.7 5.3
• +Alkalische Phosphatase im Blut Sehr häufig 11.1 0.2
• +erhöht
• +Bilirubin im Blut erhöhto Häufig - -
• +Erkrankungen der Haut und des
• +Unterhautgewebes
• +Alopezie Sehr häufig 47.8 0
• +Ausschlagp Sehr häufig 16.5 0.5
• +Juckreiz Sehr häufig 10.7 0.2
• +Hyperpigmentierung der Hautq Häufig - -
• +Trockene Haut Häufig - -
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
• +und Knochenerkrankungen
• +Muskel-Skelett-Schmerzenr Sehr häufig 23.0 0.9
• +Erkrankungen der Nieren und
• +Harnwege
• +Kreatinin im Blut erhöht Häufig - -
• +Allgemeine Erkrankungen und
• +Beschwerden am Verabreichungsort
• +Erschöpfungs Sehr häufig 53.4 7.2
• +Gewichtsabnahme Sehr häufig 28.1 2.8
• +Pyrexie Sehr häufig 15.1 0
• +Entzündung der Mundschleimhaut Häufig - -
• +Verletzung, Vergiftung und durch
• +Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Infusionsbedingte Reaktionent Häufig - -
• +
• +* Für die Kategorie "Häufig" erfolgen keine Prozentangaben
• +a Infektion der oberen Atemwege (gruppierter Begriff) umfasst die bevorzugten Begriffe (PTs) Influenza, Influenza-ähnliche Erkrankung, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Sinusitis, Rhinitis, Laryngitis.
• +b Neutropenie (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Neutrophilenzahl erniedrigt, Neutropenie.
• +c Anämie (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Hämoglobin erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrigt, Anämie, Hämatokrit erniedrigt.
• +d Leukopenie (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Leukozytenzahl erniedrigt, Leukopenie.
• +e Thrombozytopenie (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Thrombozytenzahl erniedrigt, Thrombozytopenie.
• +f Lymphopenie (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Lymphozytenzahl erniedrigt, Lymphopenie.
• +g Hypokaliämie (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Hypokaliämie, Kalium im Blut vermindert.
• +h Kopfschmerzen (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Migräne, Kopfschmerzen.
• +i Verschwommenes Sehen (gruppierter Begriff) umfasst die PTs verschwommenes Sehen, visuelle Beeinträchtigung.
• +j Ejektionsfraktion erniedrigt (gruppierter Begriff) umfasst Laborparameter Abnahme der LVEF und die PTs Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, Ejektionsfraktion erniedrigt, linksventrikuläre Dysfunktion.
• +k Interstitielle Lungenerkrankung (gruppierter Begriff) umfasst die PTs chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung, organisierende Pneumonie, Pneumonie, Pneumonitis. Diese Ereignisse wurden der medikamenteninduzierten ILD in Bezug auf T-DXd zugeordnet.
• +l Abdominalschmerz (gruppierter Begriff) umfasst die PTs abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Schmerzen im Gastrointestinaltrakt.
• +m Stomatitis (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Stomatitis, Aphthen, Mundulzera, Erosion der Mundschleimhaut.
• +n Transaminasen erhöht (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Transaminasen erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Anomalien der Leberfunktion, Hypertransaminasämie, Leberfunktionstest erhöht.
• +o Bilirubin im Blut erhöht (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Bilirubin im Blut erhöht, Hyperbilirubinämie, konjugiertes Bilirubin erhöht, unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht.
• +p Ausschlag (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Ausschlag, pustulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, juckender Ausschlag.
• +q Hyperpigmentierung der Haut (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Hyperpigmentierung der Haut, Hautverfärbung, Pigmentierungsstörung.
• +r Muskel-Skelett-Schmerzen (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Muskelspasmen, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen.
• +s Erschöpfung (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Erschöpfung, Asthenie, Unwohlsein, Lethargie.
• +t Infusionsbedingte Reaktion (gruppierter Begriff) umfasst den PT infusionsbedingte Reaktion.
• -In klinischen Studien zu verschiedenen Tumorarten (n = 3156) trat ILD bei 13.5% der Patienten auf, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 5.3 Monate (Bereich -0.5 bis 40.2). Die meisten ILD-Fälle waren vom Grad 1 (3.3%) und Grad 2 (7.8%). Von Grad 3 waren 0.9% der Fälle und von Grad 4 0.0%. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 1.4% der Patienten auf.
• -In klinischen Studien mit Patienten, die bei verschiedenen Tumorarten mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, war die Inzidenz von ILD bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (19.3%) höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (12.3%).
• +Enhertu als Monotherapie
• +In klinischen Studien zu verschiedenen Tumorarten (n = 3469) trat ILD bei 13.4% der Patienten auf, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 5.4 Monate (Bereich -0.5 bis 40.2). Die meisten ILD-Fälle waren vom Grad 1 (3.2%) und Grad 2 (8.0%). Von Grad 3 waren 0.9% der Fälle und von Grad 4 0.0%. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 1.3% der Patienten auf.
• +In klinischen Studien mit Patienten, die bei verschiedenen Tumorarten mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, war die Inzidenz von ILD bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (18.7%) höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (12.4%).
• +Enhertu in Kombination mit Pertuzumab
• +ILD trat bei 12.3% der Patienten auf, die mit Enhertu 5.4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab behandelt wurden (n = 431). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 8.0 Monate (Bereich: 0.6 bis 33.8). Es traten ILD-Fälle vom Grad 1 (3.9%), Grad 2 (7.7%) und Grad 3 (0.2%) auf. Fälle vom Grad 4 traten nicht auf. Fälle vom Grad 5 traten bei 0.5% der Patienten auf.
• -In klinischen Studien (n = 3156) zu verschiedenen Tumorarten wurde bei 37.6% der Patienten, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, über eine Abnahme der Neutrophilenzahl berichtet und 20.8% hatten Ereignisse des Grades 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 22 Tage (Bereich: 0 Tage bis 51.5 Monate), und die mediane Dauer des ersten Ereignisses betrug 15 Tage (Bereich: 1 Tag bis 30.9 Monate). Über febrile Neutropenie wurde bei 1.5% der Patienten berichtet und 0.1% waren vom Grad 5 (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) erniedrigt
• -In den 3156 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die Enhertu 5.4 mg/kg und höher erhielten, wurde bei 112 Patienten (3.5%) über eine Abnahme der LVEF berichtet, wobei 11 (0.3%) Grad 1, 88 (2.8%) Grad 2 und 13 (0.4%) Grad 3 waren. Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf Basis von Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA [Multigated Acquisition]-Scan) war 407/2801 (14.5%) für Grad 2 und 25/2801 (0.9%) für Grad 3. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Behandlungsbeginn nicht untersucht.
• -In Studie DestinyBREAST-06 wurde bei 8,1% aller mit Enhertu behandelten Patienten (n = 434) über eine LVEF-Abnahme berichtet, wobei 1 Patient (0.2%) Grad 1, 31 Patienten (7.1%) Grad 2 und 3 Patienten (0.7%) Grad 3 aufwiesen. Die beobachtete Häufigkeit der Abnahme der LVEF ermittelt durch Echokardiogramm oder MUGA betrug 58/434 (14.6%) für Grad 2 und 3/434 (0.8%) für Grad 3.
• +Enhertu als Monotherapie
• +In klinischen Studien (n = 3973) zu verschiedenen Tumorarten wurde bei 38.1% der Patienten, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, über eine Abnahme der Neutrophilenzahl berichtet und 20.8% hatten Ereignisse des Grades 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 22 Tage (Bereich: 0 Tage bis 51.5 Monate), und die mediane Dauer des ersten Ereignisses betrug 15 Tage (Bereich: 1 Tag bis 30.9 Monate). Über febrile Neutropenie wurde bei 1.3% der Patienten berichtet und 0.1% waren vom Grad 5 (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Enhertu in Kombination mit Pertuzumab
• +Neutropenie trat bei 49% der Patienten auf, die mit Enhertu 5.4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab behandelt wurden (n = 431). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 42 Tage (Bereich: 1 bis 36.8 Monate), und die mediane Dauer des ersten Ereignisses betrug 20 Tage (Bereich: 1 Tag bis 27.6 Monate). Es traten Neutropenie-Fälle vom Grad 1 (6.3%) und Grad 2 (17.9%) auf. Fälle vom Grad 3 traten bei 19.3% und Fälle vom Grad 4 bei 5.6% auf. Über febrile Neutropenie wurde bei 2.6% der Patienten berichtet und 0.2% waren vom Grad 5 (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Es traten zwei Grad 5-Ereignisse von Sepsis auf, eines davon in Zusammenhang mit Neutropenie.
• +Funktionsstörung des linken Ventrikels
• +Enhertu als Monotherapie
• +In den 3973 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die Enhertu 5.4 mg/kg und höher erhielten, wurde bei 199 Patienten (5.0%) über eine Abnahme der LVEF berichtet, wobei 18 (0.5%) Grad 1, 161 (4.1%) Grad 2 und 19 (0.5%) Grad 3 waren. Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf Basis von Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA [Multigated Acquisition]-Scan) war 522/3530 (14.8%) für Grad 2 und 30/3530 (0.8%) für Grad 3. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Behandlungsbeginn nicht untersucht.
• +In Studie DestinyBREAST-06 wurde bei 8,1% aller mit Enhertu behandelten Patienten (n = 434) über eine LVEF-Abnahme berichtet, wobei 1 Patient (0.2%) Grad 1, 31 Patienten (7.1%) Grad 2 und 3 Patienten (0.7%) Grad 3 aufwiesen. Die beobachtete Häufigkeit der Abnahme der LVEF ermittelt durch Echokardiogramm oder MUGA betrug 58/434 (14.6%) für Grad 2 und 3/434 (0.8%) für Grad 3.
• +Enhertu in Kombination mit Pertuzumab
• +Von den Patienten, die mit Enhertu 5.4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab behandelt wurden (n = 431), wurde bei 46 Patienten (10.7%) über eine Abnahme der LVEF berichtet; hiervon waren 14 Fälle (0.9%) vom Grad 1, 33 (7.7%) vom Grad 2, 8 (1.9%) vom Grad 3 und 1 (0.2%) vom Grad 4.
• +
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Antikörperbestimmung ist abhängig von der Testsensitivität und -spezifität. Die Rate der festgestellten Antikörperpositivität hängt von einer Reihe von Faktoren ab; daher kann ein Vergleich der Raten mit anderen Therapien irreführend sein. Bei den in klinischen Studien untersuchten Dosen 5.4 mg/kg und 6.4 mg/kg entwickelten 2.2% (70/3124) der auswertbaren Patienten nach der Behandlung mit Enhertu Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan. Die Inzidenz therapiebedingter neutralisierender Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan lag bei 0.1% (3/3124). Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten, die positiv auf ADA getestet wurden, ist die Wirkung von ADA auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Enhertu nicht bekannt.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Antikörperbestimmung ist abhängig von der Testsensitivität und -spezifität. Die Rate der festgestellten Antikörperpositivität hängt von einer Reihe von Faktoren ab; daher kann ein Vergleich der Raten mit anderen Therapien irreführend sein. Bei den in klinischen Studien untersuchten Dosen 5.4 mg/kg und 6.4 mg/kg entwickelten 2.2% (70/3124) der auswertbaren Patienten nach der Behandlung mit Enhertu Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan. Die Inzidenz therapiebedingter neutralisierender Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan lag bei 0.1% (3/3124). Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten, die positiv auf ADA getestet wurden, ist die Wirkung von ADA auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Enhertu nicht bekannt.
• -Von den 3156 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die mit 5.4 mg/kg Enhertu und höher behandelt wurden, waren 31.4% 65 Jahre oder älter und 6.5% 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 − 4 betrug bei Patienten ab 65 Jahren (51.2%) und bei jüngeren Patienten (47.2%).
• +Enhertu als Monotherapie
• +Von den 3973 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die mit 5.4 mg/kg Enhertu und höher behandelt wurden, waren 29.7% 65 Jahre oder älter und 6.1% 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 − 4 betrug bei Patienten ab 65 Jahren (51.9%) und bei jüngeren Patienten (48.0%).
• +Enhertu in Kombination mit Pertuzumab
• +Von den mit Enhertu 5.4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab behandelten Patienten (n = 431) waren 17.4% 65 Jahre oder älter und 3.0% 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 - 4 betrug bei Patienten ab 65 Jahren 52% und bei jüngeren Patienten 55.6%.
• -Enhertu, Trastuzumab-Deruxtecan, ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Der Antikörper ist ein humanisierter Anti-HER2-IgG1-Antikörper, der über einen abspaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis an Deruxtecan, einen Topoisomerase I-Inhibitor (DXd), gebunden ist. Das ADC ist im Plasma stabil. Nach der Bindung an HER2 auf der Tumorzelloberfläche kommt es zu einer Internalisierung von Trastuzumab-Deruxtecan und zur Abspaltung des Linkers in der Zelle durch lysosomale Enzyme, die in Krebszellen hochreguliert werden. Nach der Freisetzung verursacht das membrangängige DXd DNA-Schäden und führt durch Apoptose zum Tod der Tumorzelle. DXd, ein Exatecan-Derivat, ist etwa 10 Mal wirksamer als SN 38, der aktive Metabolit von Irinotecan.
• +Enhertu, Trastuzumab-Deruxtecan, ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Der Antikörper ist ein humanisierter Anti-HER2-IgG1-Antikörper, der über einen abspaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis an Deruxtecan, einen Topoisomerase I-Inhibitor (DXd), gebunden ist. Das ADC ist im Plasma stabil. Nach der Bindung an HER2 auf der Tumorzelloberfläche kommt es zu einer Internalisierung von Trastuzumab-Deruxtecan und zur Abspaltung des Linkers in der Zelle durch lysosomale Enzyme, die in Krebszellen hochreguliert werden. Nach der Freisetzung verursacht das membrangängige DXd DNA-Schäden und führt durch Apoptose zum Tod der Tumorzelle. DXd, ein Exatecan-Derivat, ist etwa 10-mal wirksamer als SN 38, der aktive Metabolit von Irinotecan.
• -Die Anwendung mehrerer Dosen Trastuzumab-Deruxtecan (6.4 mg/kg alle 3 Wochen) in einer offenen, einarmigen Studie an 51 Patienten mit HER2-exprimierendem metastasiertem Brustkrebs zeigte keine klinisch bedeutsame Wirkung (d.h. > 20 ms) auf das QTc-Intervall.
• +Die Anwendung mehrerer Dosen Trastuzumab-Deruxtecan (6.4 mg/kg alle 3 Wochen) in einer offenen, einarmigen Studie an 51 Patienten mit HER2-exprimierendem metastasiertem Brustkrebs zeigte keine klinisch bedeutsame Wirkung (d.h. > 20 ms) auf das QTc-Intervall.
• +Metastasierter Brustkrebs
• +DESTINY-Breast09
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu in Kombination mit Pertuzumab wurden in DESTINY-Breast09 untersucht, einer randomisierten, dreiarmigen, multizentrischen, globalen Studie der Phase III, in die 1157 erwachsene Patienten mit HER2-positivem (IHC 3+ oder ISH+) fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (im Zentrallabor ermittelt durch PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) und VENTANA HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail) aufgenommen wurden.
• +Die Studie schloss erwachsene Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs ein, die zuvor noch keine Chemotherapie oder gegen HER2 gerichtete Therapie zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs erhalten hatten. In Frage kamen Patienten mit (a) de novo metastasierter Brustkrebserkrankung oder (b) Erhalt einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie und/oder gegen HER2 gerichteten Therapie, die mehr als 6 Monate vor der Diagnose der fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung abgeschlossen wurde. Eine einzelne vorhergehende endokrine Therapielinie zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs war zulässig. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, welche eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen, Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus > 1 und Patienten mit einer signifikanten Herzerkrankung in der Vorgeschichte.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder Enhertu 5.4 mg/kg als Monotherapie (n = 387), Enhertu 5.4 mg/kg plus Pertuzumab (n = 383) oder THP (Taxan [Docetaxel oder Paclitaxel], Trastuzumab und Pertuzumab) (n = 387) als intravenöse Infusion alle drei Wochen. Bei Patienten mit HR-positiven Tumoren, die Enhertu plus Pertuzumab oder THP erhielten (n = 416), war die gleichzeitige Anwendung einer endokrinen Therapie nach 6 Zyklen Enhertu oder nach Absetzung des Taxans im THP-Arm zulässig. Dies erfolgte bei 13.5% (n=28) der Patienten mit HR-positiven Tumoren im Behandlungsarm mit Enhertu plus Pertuzumab und bei 38.3% (n=80) der Patienten im THP-Arm.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss Beurteilung durch eine verblindete unabhängige zentrale Befundung (Blinded Independent Central Review, BICR) auf Grundlage der RECIST-Kriterien V1.1.
• +Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Das PFS laut Beurteilung der Prüfärzte, die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DOR) waren weitere sekundäre Endpunkte.
• +In der Gesamtpopulation waren die demographischen Merkmale und die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Das mediane Alter der 1157 randomisierten Patienten betrug 54 Jahre (Bereich: 20 – 88); 82% waren < 65 Jahre; 100% waren weiblich; 50% der Patienten waren asiatisch, 37.2% waren weiss und 2.6% schwarz/afroamerikanisch; die restlichen Patienten waren anderer oder unbekannter ethnischer Abstammung. 52.2% der Patienten waren de novo erkrankt, 47.8% rezidiviert. Der Anteil der HR-positiven Patienten betrug 53.2%, der Anteil der HR-negativen 46.8%, und bei 30.9% der Patienten lag eine PIK3CA-Mutation vor.
• +In der präspezifizierten Zwischenauswertung zum PFS zeigte sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des PFS laut BICR bei den auf Enhertu in Kombination mit Pertuzumab randomisierten Patienten im Vergleich zu THP.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse für Enhertu in Kombination mit Pertuzumab im Vergleich zu THP sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast09
• + Wirksamkeitsparameter Enhertu 5.4 mg/kg + Pertuzumab* THP§
• +Progressionsfreies Überleben (PFS) laut BICR
• +N 383 387
• +Anzahl der Ereignisse (%) 118 (30.8) 172 (44.4)
• +Median, Monate (95%-KI) 40.7 (36.5, NS) 26.9 (21.8, NS)
• +Nach 6 Monaten, % (95%-KI) 93.0 (89.9, 95.2) 87.8 (84.0, 90.7)
• +Nach 12 Monaten, % (95%-KI) 85.9 (81.9, 89.1) 72.4 (67.4, 76.8)
• +Nach 24 Monaten, % (95%-KI) 70.1 (64.8, 74.8) 52.1 (46.4, 57.5)
• +Hazard Ratio (95%-KI) 0.56 (0.44, 0.71)
• +p-Wert† ¶ < 0.0001
• +Gesamtüberleben (OS)
• +N 383 387
• +Anzahl der Ereignisse (%) 58 (15.1) 68 (17.6)
• +Median, Monate (95%-KI) NS NS
• +Nach 12 Monaten, % (95%-KI) 94.7 (91.9, 96.6) 95.8 (93.2, 97.4)
• +Nach 24 Monaten, % (95%-KI) 87.9 (84.1, 90.9) 87.1 (83.1, 90.1)
• +Hazard Ratio (95%-KI) 0.84 (0.59, 1.19)
• +
• +KI = Konfidenzintervall; NS = nicht schätzbar
• +§ THP = Taxan [Docetaxel oder Paclitaxel], Trastuzumab und Pertuzumab
• +* Patienten, bei denen vor einer Krankheitsprogression Enhertu wegen Toxizität abgesetzt wurde, konnten die Studienbehandlung mit Trastuzumab fortsetzen; dies erfolgte bei 13.5% der Patienten im mit Enhertu in Kombination mit Pertuzumab behandelten Arm.
• +¶ Bei diesem Stichtag (26. Feb. 2025) bereits Erfüllung des Zwischenanalyse-Kriteriums für die Überlegenheit (p-Wert < 0.00043) von Enhertu in Kombination mit Pertuzumab vs. THP. Enhertu plus Placebo bleibt verblindet bis zur finalen PFS-Analyse, die bei Erreichung einer vorab festgelegten Anzahl von PFS-Ereignissen in allen Armen geplant ist.
• +† Der p-Wert wurde mit einem stratifizierten Log-Rank-Test berechnet.
• +Ein konsistenter PFS-Vorteil wurde in mehreren vordefinierten Subgruppen beobachtet; darunter Patienten mit vs. ohne PIK3CA-Mutation, Patienten mit de novo vs. rezidivierter metastasierter Erkrankung und Patienten mit Hormonrezeptor-positivem vs. -negativem HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs.
• +
• -Archivierte Tumorproben waren zum Nachweis der HER2-Positivität erforderlich, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISHpositiv. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit (nicht-infektiöser) ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Steroidbehandlung benötigten, oder Patienten mit ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen, Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzerkrankung in der Vorgeschichte, Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus ≥2 und Patienten, die mit einem gegen HER2 gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen Metastasen behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 261) oder Trastuzumab-Emtansin 3.6 mg/kg (n = 263), das einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht wurde. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hormonrezeptorstatus, Vorbehandlung mit Pertuzumab und viszeraler Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Tod, Widerruf der Einwilligungserklärung oder bis zum Eintritt inakzeptabler Toxizität fortgeführt.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), festgestellt durch verblindete unabhängige zentrale Befundung (Blinded Independent Central Review, BICR) nach RECIST v1.1. Das Gesamtüberleben (OS) war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt.
• -Die demographischen Merkmale der Patienten waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Die 524 randomisierten Patienten wiesen die folgenden demographischen Ausgangsmerkmale und Krankheitsmerkmale auf: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 20 bis 83); 65 Jahre oder älter (20.2%), 75 Jahre oder älter (3.1%); Frauen (99.6%); Asiaten (59.9%), Weisse (27.3%), Schwarze oder Afroamerikaner (3.6%); ECOG-Leistungsstatus 0 (62.8%) oder 1 (36.8%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 51.9%); Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (73.3%); Vorliegen von Hirnmetastasen bei Studieneintritt (15.6%) und Patienten mit einer vorausgehenden systemischen Therapielinie gegen metastasierte Erkrankung (48.3%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die mit Pertuzumab vorbehandelt waren, lag bei 61.1%. Der prozentuale Anteil der Patienten, die keine Vorbehandlung gegen metastasierte Erkrankung erhalten hatten, lag bei 9.5%, und 6.7% der Patienten haben exakt ein gegen HER2 gerichtetes Behandlungsregime erhalten, die als neoadjuvante oder adjuvante Behandlung bestimmt war, und waren progredient während oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Behandlung (12 Monate bei Pertuzumab).
• -Bei der präspezifizierten Zwischenauswertung zum PFS (Stichtag 21. Mai 2021) basierend auf 245 Ereignissen (73% der für die abschliessende Analyse geplanten Gesamtzahl der Ereignisse) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS laut BICR bei Patienten im Enhertu-Arm im Vergleich zu den Patienten im Trastuzumab-Emtansin-Arm nachgewiesen. Zum präspezifizierten Zeitpunkt der OS-Analyse (Stichtag 25. Juli 2022) basierend auf 169 Ereignissen zeigte die Studie zudem eine statistisch signifikante Verbesserung des OS. Zum Zeitpunkt dieser OS-Analyse wurde ein aktualisiertes PFS laut BICR vorgelegt.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast03
• -Wirksamkeitsparameter Enhertu n = 261 Trastuzumab-Emtansin n =
• +Archivierte Tumorproben waren zum Nachweis der HER2-Positivität erforderlich, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISHpositiv. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit (nicht-infektiöser) ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Steroidbehandlung benötigten, oder Patienten mit ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen, Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzerkrankung in der Vorgeschichte, Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus ≥2 und Patienten, die mit einem gegen HER2 gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen Metastasen behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 261) oder Trastuzumab-Emtansin 3.6 mg/kg (n = 263), das einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht wurde. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hormonrezeptorstatus, Vorbehandlung mit Pertuzumab und viszeraler Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Tod, Widerruf der Einwilligungserklärung oder bis zum Eintritt inakzeptabler Toxizität fortgeführt.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), festgestellt durch verblindete unabhängige zentrale Befundung (Blinded Independent Central Review, BICR) nach RECIST v1.1. Das Gesamtüberleben (OS) war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt.
• +Die demographischen Merkmale der Patienten waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Die 524 randomisierten Patienten wiesen die folgenden demographischen Ausgangsmerkmale und Krankheitsmerkmale auf: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 20 bis 83); 65 Jahre oder älter (20.2%), 75 Jahre oder älter (3.1%); Frauen (99.6%); Asiaten (59.9%), Weisse (27.3%), Schwarze oder Afroamerikaner (3.6%); ECOG-Leistungsstatus 0 (62.8%) oder 1 (36.8%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 51.9%); Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (73.3%); Vorliegen von Hirnmetastasen bei Studieneintritt (15.6%) und Patienten mit einer vorausgehenden systemischen Therapielinie gegen metastasierte Erkrankung (48.3%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die mit Pertuzumab vorbehandelt waren, lag bei 61.1%. Der prozentuale Anteil der Patienten, die keine Vorbehandlung gegen metastasierte Erkrankung erhalten hatten, lag bei 9.5%, und 6.7% der Patienten haben exakt ein gegen HER2 gerichtetes Behandlungsregime erhalten, die als neoadjuvante oder adjuvante Behandlung bestimmt war, und waren progredient während oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Behandlung (12 Monate bei Pertuzumab).
• +Bei der präspezifizierten Zwischenauswertung zum PFS (Stichtag 21. Mai 2021) basierend auf 245 Ereignissen (73% der für die abschliessende Analyse geplanten Gesamtzahl der Ereignisse) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS laut BICR bei Patienten im Enhertu-Arm im Vergleich zu den Patienten im Trastuzumab-Emtansin-Arm nachgewiesen. Zum präspezifizierten Zeitpunkt der OS-Analyse (Stichtag 25. Juli 2022) basierend auf 169 Ereignissen zeigte die Studie zudem eine statistisch signifikante Verbesserung des OS. Zum Zeitpunkt dieser OS-Analyse wurde ein aktualisiertes PFS laut BICR vorgelegt.
• +Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast03
• + Wirksamkeitsparameter Enhertu n = 261 Trastuzumab-Emtansin n =
• - 
• -a Stichtag 21. Mai 2021
• +a Stichtag 21. Mai 2021
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast02 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, unverblindeten, wirkstoffkontrollierten Studie der Phase III, in die Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs aufgenommen wurden.
• -Die Studie schloss erwachsene Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs ein, die resistent oder refraktär gegenüber einer früheren Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin waren. Es mussten archivierte Proben des Brusttumors vorliegen, die eine HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISH-positiv, belegten. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erforderte, ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen sowie Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen aus. Die Patienten erhielten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 406) als intravenöse Infusion alle drei Wochen oder eine Therapie nach Wahl des Arztes (n = 202, Trastuzumab plus Capecitabin oder Lapatinib plus Capecitabin). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hormonrezeptorstatus, Vorbehandlung mit Pertuzumab und viszeraler Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Tod, Widerruf der Einwilligungserklärung oder bis zum Eintritt inakzeptabler Toxizität fortgeführt.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast02 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, unverblindeten, wirkstoffkontrollierten Studie der Phase III, in die Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs aufgenommen wurden.
• +Die Studie schloss erwachsene Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs ein, die resistent oder refraktär gegenüber einer früheren Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin waren. Es mussten archivierte Proben des Brusttumors vorliegen, die eine HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISH-positiv, belegten. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erforderte, ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen sowie Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen aus. Die Patienten erhielten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 406) als intravenöse Infusion alle drei Wochen oder eine Therapie nach Wahl des Arztes (n = 202, Trastuzumab plus Capecitabin oder Lapatinib plus Capecitabin). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hormonrezeptorstatus, Vorbehandlung mit Pertuzumab und viszeraler Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Tod, Widerruf der Einwilligungserklärung oder bis zum Eintritt inakzeptabler Toxizität fortgeführt.
• -Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich. Die 608 randomisierten Patienten wiesen die folgenden Merkmale auf: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 22 bis 88); Frauen (99.2%); Weisse (63.2%), Asiaten (29.3%), Schwarze oder Afroamerikaner (2.8%); ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group-)Leistungsstatus 0 (57.4%) oder 1 (42.4%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 58.6%); Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (78.3%), Vorliegen von Hirnmetastasen bei Studieneintritt (18.1%) und Patienten mit einer vorausgehenden systemischen Therapielinie gegen metastasierte Erkrankung (4.9%).
• +Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich. Die 608 randomisierten Patienten wiesen die folgenden Merkmale auf: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 22 bis 88); Frauen (99.2%); Weisse (63.2%), Asiaten (29.3%), Schwarze oder Afroamerikaner (2.8%); ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group-)Leistungsstatus 0 (57.4%) oder 1 (42.4%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 58.6%); Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (78.3%), Vorliegen von Hirnmetastasen bei Studieneintritt (18.1%) und Patienten mit einer vorausgehenden systemischen Therapielinie gegen metastasierte Erkrankung (4.9%).
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast02
• -Wirksamkeitsparameter Enhertu n = 406 Therapie nach Wahl des Arztes n = 202
• +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• +Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast02
• + Wirksamkeitsparameter Enhertu n = 406 Therapie nach Wahl des Arztes n = 202
• - 
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast01 nachgewiesen, bei der es sich um eine multizentrische, offene, einarmige klinische Studie der Phase II handelte, in die Patienten mit HER2-positivem, inoperablem und/oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen wurden, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsregime erhalten hatten, darunter Trastuzumab-Emtansin (100%), Trastuzumab (100%) und Pertuzumab (65.8%). Es mussten archivierte Proben des Brusttumors vorliegen, die eine HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISH-positiv, belegten. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelter ILD oder ILD beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen sowie Patienten mit klinisch instabilen Hirnmetastasen aus. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 5.4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) gemäss den RECIST-Kriterien V 1.1 (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) in der Intent-to-treat (ITT)-Population, die durch eine unabhängige zentrale Überprüfung bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte zur Messung der Wirksamkeit waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response) und das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival).
• -Bei den 184 Patienten, die in die Studie DESTINY-Breast01 aufgenommen wurden, lagen zu Studienbeginn folgende demographische Merkmale und Krankheitsmerkmale vor: medianes Alter 55 Jahre (Bereich 28 bis 96 Jahre); weiblich (100%); weisshäutig (54.9%), asiatisch (38.0%), dunkelhäutig oder afroamerikanisch (2.2%); ECOG-Leistungsstatus (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (55.4%) oder 1 (44.0%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 52.7%); viszerale Erkrankung (91.8%); mediane Anzahl von Vorbehandlungen bei Metastasierung: 5 (Bereich: 2 bis 17); Vorbehandlung mit Pertuzumab (65.8%); Summe der Durchmesser der Zielläsionen (< 5 cm: 42.4%, ≥5 cm: 50.0%).
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• -Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast01 (Intent-to-treat-Analyseset)
• - DESTINY-Breast01 n
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast01 nachgewiesen, bei der es sich um eine multizentrische, offene, einarmige klinische Studie der Phase II handelte, in die Patienten mit HER2-positivem, inoperablem und/oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen wurden, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsregime erhalten hatten, darunter Trastuzumab-Emtansin (100%), Trastuzumab (100%) und Pertuzumab (65.8%). Es mussten archivierte Proben des Brusttumors vorliegen, die eine HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISH-positiv, belegten. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelter ILD oder ILD beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen sowie Patienten mit klinisch instabilen Hirnmetastasen aus. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 5.4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) gemäss den RECIST-Kriterien V 1.1 (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) in der Intent-to-treat (ITT)-Population, die durch eine unabhängige zentrale Überprüfung bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte zur Messung der Wirksamkeit waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response) und das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival).
• +Bei den 184 Patienten, die in die Studie DESTINY-Breast01 aufgenommen wurden, lagen zu Studienbeginn folgende demographische Merkmale und Krankheitsmerkmale vor: medianes Alter 55 Jahre (Bereich 28 bis 96 Jahre); weiblich (100%); weisshäutig (54.9%), asiatisch (38.0%), dunkelhäutig oder afroamerikanisch (2.2%); ECOG-Leistungsstatus (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (55.4%) oder 1 (44.0%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 52.7%); viszerale Erkrankung (91.8%); mediane Anzahl von Vorbehandlungen bei Metastasierung: 5 (Bereich: 2 bis 17); Vorbehandlung mit Pertuzumab (65.8%); Summe der Durchmesser der Zielläsionen (< 5 cm: 42.4%, ≥5 cm: 50.0%).
• +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
• +Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast01 (Intent-to-treat-Analyseset)
• + DESTINY-Breast01 n
• - 
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast06 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Studie der Phase III, an der 866 erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem HR+ Brustkrebs mit HER2-low- (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) oder HER2-ultralow-Expression, welche mit dem PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5-Assay) bestimmt und in einem Zentrallabor ausgewertet wurde, teilnahmen. HER2-ultralow (IHC 0 mit Membranfärbung, in der Studie als IHC > 0< 1+ beschrieben) war definiert als schwache und inkomplette HER2-Membranfärbung, die bei 10% oder weniger Tumorzellen erkennbar ist. In Frage kamen Patienten mit einem Fortschreiten der Erkrankung unter (a) mindestens 2 Linien einer endokrinen Therapie im metastatischen Stadium oder (b) einer Linie einer endokrinen Therapie im metastatischen Stadium und einem nachgewiesenen Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 24 Monaten nach Beginn der adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der endokrinen Erstlinien-Therapie in Kombination mit einem CDK-4/6-Inhibitor im metastatischen Stadium. Patienten, die zuvor bereits eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie erhalten hatten, kamen in Frage, wenn sie ein krankheitsfreies Intervall von mehr als 12 Monaten aufwiesen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit vorausgegangener Chemotherapie wegen fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, Patienten mit einer ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, Patienten mit unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen oder Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus >1.
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 436) als intravenöse Infusion alle drei Wochen oder eine Chemotherapie nach Wahl des Arztes mit nur einem Wirkstoff (n = 430, Capecitabin 60%, nab-Paclitaxel 24% oder Paclitaxel 16%). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorausgegangener Anwendung eines CDK4/6-Inhibitors (ja oder nein), vorausgegangener Anwendung eines Taxans im nicht metastatischen Stadium (ja oder nein) und dem HER2-IHC-Status der Tumorgewebeproben (IHC 2+/ISH- vs. IHC 1+ vs. IHC >0<1+). Die Behandlung mit Enhertu wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bis zum Tod, bis zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast06 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Studie der Phase III, an der 866 erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem HR+ Brustkrebs mit HER2-low- (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) oder HER2-ultralow-Expression, welche mit dem PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5-Assay) bestimmt und in einem Zentrallabor ausgewertet wurde, teilnahmen. HER2-ultralow (IHC 0 mit Membranfärbung, in der Studie als IHC > 0< 1+ beschrieben) war definiert als schwache und inkomplette HER2-Membranfärbung, die bei 10% oder weniger Tumorzellen erkennbar ist. In Frage kamen Patienten mit einem Fortschreiten der Erkrankung unter (a) mindestens 2 Linien einer endokrinen Therapie im metastatischen Stadium oder (b) einer Linie einer endokrinen Therapie im metastatischen Stadium und einem nachgewiesenen Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 24 Monaten nach Beginn der adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der endokrinen Erstlinien-Therapie in Kombination mit einem CDK-4/6-Inhibitor im metastatischen Stadium. Patienten, die zuvor bereits eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie erhalten hatten, kamen in Frage, wenn sie ein krankheitsfreies Intervall von mehr als 12 Monaten aufwiesen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit vorausgegangener Chemotherapie wegen fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, Patienten mit einer ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, Patienten mit unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen oder Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus >1.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 436) als intravenöse Infusion alle drei Wochen oder eine Chemotherapie nach Wahl des Arztes mit nur einem Wirkstoff (n = 430, Capecitabin 60%, nab-Paclitaxel 24% oder Paclitaxel 16%). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorausgegangener Anwendung eines CDK4/6-Inhibitors (ja oder nein), vorausgegangener Anwendung eines Taxans im nicht metastatischen Stadium (ja oder nein) und dem HER2-IHC-Status der Tumorgewebeproben (IHC 2+/ISH- vs. IHC 1+ vs. IHC >0<1+). Die Behandlung mit Enhertu wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bis zum Tod, bis zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt.
• -In der Gesamtpopulation waren die demographischen Eigenschaften und die Ausgangsmerkmale des Tumors in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Das mediane Alter der 866 randomisierten Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich: 28 bis 87); 31% waren 65 Jahre alt oder älter; 99.9% waren weiblich; 53% waren Weisse, 35% waren Asiaten und 1% waren Schwarze oder Afroamerikaner. Die Patienten wiesen zum Baseline-Zeitpunkt einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (59%) oder 1 (39%) auf; 18% waren IHC >0<1+, 55% waren IHC 1+, 27% waren IHC 2+/ISH-; 67% hatten Lebermetastasen, 32% Lungenmetastasen, 8% Hirnmetastasen und 3% hatten nur Knochenmetastasen. Die Patienten hatten zuvor im Median 2 Linien einer endokrinen Therapie im metastatischen Stadium (Bereich: 1 bis 5) durchlaufen, wobei 17% eine und 68% zwei Chemotherapie-Linien erhalten hatten. Neunundachtzig Prozent der Patienten hatten zuvor eine endokrine Therapie in Kombination mit einer CDK4/6i-Behandlung im metastatischen Stadium durchlaufen, 41% hatten zuvor ein Taxan im nicht metastatischen Stadium erhalten.
• -In der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des PFS bei den für Enhertu randomisierten Patienten gegenüber Chemotherapie sowohl in der HR2-low-Kohorte als auch in der Gesamtpopulation. Die Daten für das Gesamtüberleben (OS) waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig (39%). Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• -Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast06
• -Wirksamkeitsparamete HER2-low Gesamtpopulation
• +In der Gesamtpopulation waren die demographischen Eigenschaften und die Ausgangsmerkmale des Tumors in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Das mediane Alter der 866 randomisierten Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich: 28 bis 87); 31% waren 65 Jahre alt oder älter; 99.9% waren weiblich; 53% waren Weisse, 35% waren Asiaten und 1% waren Schwarze oder Afroamerikaner. Die Patienten wiesen zum Baseline-Zeitpunkt einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (59%) oder 1 (39%) auf; 18% waren IHC >0<1+, 55% waren IHC 1+, 27% waren IHC 2+/ISH-; 67% hatten Lebermetastasen, 32% Lungenmetastasen, 8% Hirnmetastasen und 3% hatten nur Knochenmetastasen. Die Patienten hatten zuvor im Median 2 Linien einer endokrinen Therapie im metastatischen Stadium (Bereich: 1 bis 5) durchlaufen, wobei 17% eine und 68% zwei Chemotherapie-Linien erhalten hatten. Neunundachtzig Prozent der Patienten hatten zuvor eine endokrine Therapie in Kombination mit einer CDK4/6i-Behandlung im metastatischen Stadium durchlaufen, 41% hatten zuvor ein Taxan im nicht metastatischen Stadium erhalten.
• +In der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des PFS bei den für Enhertu randomisierten Patienten gegenüber Chemotherapie sowohl in der HR2-low-Kohorte als auch in der Gesamtpopulation. Die Daten für das Gesamtüberleben (OS) waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig (39%). Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• +Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast06
• + Wirksamkeitsparamete HER2-low Gesamtpopulation
• - KI = Konfidenzinterv
• - all *Da der p-Wert
• - für das OS in der
• - HER2-low-Population
• - die präspezifizierte
• - Wirksamkeitsgrenze
• - nicht überschritten
• - hat, wurde das OS
• - in der ITT-Populatio
• - n nicht getestet.
• - †Basiert auf Kaplan-
• - Meier-Schätzungen
• - 
• -Ein konsistenter PFS-Vorteil wurde in mehreren vordefinierten Subgruppen beobachtet; dazu gehörten die HER2-Expression (IHC > 0< 1+, IHC 1+, IHC 2+/ISH-), die vorausgegangene Anwendung eines CDK4/6-Inhibitors (ja oder nein), die vorausgegangene Anwendung eines Taxans im nicht metastatischen Stadium (ja oder nein) und die Anzahl der vorausgegangenen Linien einer endokrinen Therapie im metastatischen Stadium.
• +KI = Konfidenzintervall
• +*Da der p-Wert für das OS in der HER2-low-Population die präspezifizierte Wirksamkeitsgrenze nicht überschritten hat, wurde das OS in der ITT-Population nicht getestet.
• +†Basiert auf Kaplan-Meier-Schätzungen
• +Ein konsistenter PFS-Vorteil wurde in mehreren vordefinierten Subgruppen beobachtet; dazu gehörten die HER2-Expression (IHC > 0< 1+, IHC 1+, IHC 2+/ISH-), die vorausgegangene Anwendung eines CDK4/6-Inhibitors (ja oder nein), die vorausgegangene Anwendung eines Taxans im nicht metastatischen Stadium (ja oder nein) und die Anzahl der vorausgegangenen Linien einer endokrinen Therapie im metastatischen Stadium.
• -Die Wirksamkeit von Enhertu wurde in der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-3-Studie DESTINY-Breast04 an 557 erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (HER2-low) Brustkrebs untersucht. Die Studienpopulation umfasste zwei Kohorten: 494 Hormonrezeptor-positive (HR+) und 63 Hormonrezeptor-negative (HR-) Patienten. Niedrige HER2-Expression war definiert als IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- gemäss Bestimmung mithilfe des Antikörpers PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5) und, wenn zutreffend, des INFORM HER2 Dual ISH-Assays durch ein Zentrallabor. Die Patienten mussten eine Chemotherapie im metastasierten Stadium erhalten oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung erlitten haben. Patienten mit HR+ Erkrankung mussten mindestens eine endokrine Therapie erhalten haben oder zum Kreis derjenigen gehören, für die eine solche Therapie nicht in Frage kommt. Die Patienten erhielten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 373) per intravenöser Infusion alle drei Wochen oder einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (n = 184, Eribulin 51.1%, Capecitabin 20.1%, Gemcitabin 10.3%, nab-Paclitaxel 10.3% oder Paclitaxel 8.2%). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HER2 IHC-Status von Tumorgewebeproben (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-), Anzahl der vorangegangenen Chemotherapie-Linien im metastasierten Stadium (1 oder 2) und HR-Status/ vorangegangener CDK4/6i-Anwendung (HR+ mit vorangegangener Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor, HR+ ohne vorangegangene Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor oder HR-). Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse durchgeführt: Tumorprogression, Tod des Patienten, Widerruf der Einwilligung oder nicht vertretbare Toxizität. In die Studie wurden Patienten mit einer LVEF ≥50% eingeschlossen. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter, einer Behandlung mit Steroiden bedürfender ILD/Pneumonitis oder zum Zeitpunkt des Screenings bestehender oder vermuteter ILD/Pneumonitis und Patienten mit klinisch schweren pulmonalen Beeinträchtigungen aufgrund von zwischenzeitlich auftretenden Lungenerkrankungen. Weitere Ausschlussgründe bestanden in klinisch relevanten Herzerkrankungen einschliesslich einer Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) von > 470 ms bei weiblichen Patienten oder > 450 ms bei männlichen Patienten, unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen sowie einem ECOG-Leistungsstatus > 1.
• +Die Wirksamkeit von Enhertu wurde in der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-3-Studie DESTINY-Breast04 an 557 erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (HER2-low) Brustkrebs untersucht. Die Studienpopulation umfasste zwei Kohorten: 494 Hormonrezeptor-positive (HR+) und 63 Hormonrezeptor-negative (HR-) Patienten. Niedrige HER2-Expression war definiert als IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- gemäss Bestimmung mithilfe des Antikörpers PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5) und, wenn zutreffend, des INFORM HER2 Dual ISH-Assays durch ein Zentrallabor. Die Patienten mussten eine Chemotherapie im metastasierten Stadium erhalten oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung erlitten haben. Patienten mit HR+ Erkrankung mussten mindestens eine endokrine Therapie erhalten haben oder zum Kreis derjenigen gehören, für die eine solche Therapie nicht in Frage kommt. Die Patienten erhielten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 373) per intravenöser Infusion alle drei Wochen oder einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (n = 184, Eribulin 51.1%, Capecitabin 20.1%, Gemcitabin 10.3%, nab-Paclitaxel 10.3% oder Paclitaxel 8.2%). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HER2 IHC-Status von Tumorgewebeproben (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-), Anzahl der vorangegangenen Chemotherapie-Linien im metastasierten Stadium (1 oder 2) und HR-Status/ vorangegangener CDK4/6i-Anwendung (HR+ mit vorangegangener Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor, HR+ ohne vorangegangene Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor oder HR-). Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse durchgeführt: Tumorprogression, Tod des Patienten, Widerruf der Einwilligung oder nicht vertretbare Toxizität. In die Studie wurden Patienten mit einer LVEF ≥50% eingeschlossen. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter, einer Behandlung mit Steroiden bedürfender ILD/Pneumonitis oder zum Zeitpunkt des Screenings bestehender oder vermuteter ILD/Pneumonitis und Patienten mit klinisch schweren pulmonalen Beeinträchtigungen aufgrund von zwischenzeitlich auftretenden Lungenerkrankungen. Weitere Ausschlussgründe bestanden in klinisch relevanten Herzerkrankungen einschliesslich einer Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) von > 470 ms bei weiblichen Patienten oder > 450 ms bei männlichen Patienten, unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen sowie einem ECOG-Leistungsstatus > 1.
• -Demographische Eigenschaften und Tumormerkmale waren in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Das mediane Alter der 557 randomisierten Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich: 28 bis 81); 23.5% waren 65 Jahre alt oder älter; 4.1% waren 75 Jahre oder älter; 99.6% waren weiblichen und 0.4% waren männlichen Geschlechts; 47.9% waren Weisse, 40.0% Asiaten und 1.8% Schwarze oder Afroamerikaner. Die Patienten wiesen zum Baseline-Zeitpunkt einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (54.8%) oder 1 (45.2%) auf; 57.6% waren IHC 1+, 42.4% waren IHC 2+/ISH-; 69.8% hatten Lebermetastasen, 32.9% Lungen- und 5.7% Hirnmetastasen. Im metastasierten Stadium hatten die Patienten zuvor im Median 3 Linien systemischer Therapie (Bereich: 1 bis 9) durchlaufen, wobei 57.6% eine und 40.9% zwei Chemotherapie-Regime erhalten hatten; 3.9% erfuhren eine rasche Tumorprogression („early progressors“, Progression im neo/adjuvanten Setting). HR+ Patienten hatten im Median zwei (Bereich: 0 bis 9) vorangegangene Linien endokriner Therapie absolviert, und 70% waren bereits mit CDK4/6-Inhibitoren behandelt worden.
• -In der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des OS und PFS bei den auf Enhertu randomisierten Patienten gegenüber Chemotherapie sowohl in der HR+ Kohorte als auch in der Gesamtpopulation. Die Wirksamkeitsergebnisse sind zusammengefasst in Tabelle 8.
• -Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast04
• -Wirksamkeitsparameter HR+ Kohorte
• +Demographische Eigenschaften und Tumormerkmale waren in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Das mediane Alter der 557 randomisierten Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich: 28 bis 81); 23.5% waren 65 Jahre alt oder älter; 4.1% waren 75 Jahre oder älter; 99.6% waren weiblichen und 0.4% waren männlichen Geschlechts; 47.9% waren Weisse, 40.0% Asiaten und 1.8% Schwarze oder Afroamerikaner. Die Patienten wiesen zum Baseline-Zeitpunkt einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (54.8%) oder 1 (45.2%) auf; 57.6% waren IHC 1+, 42.4% waren IHC 2+/ISH-; 69.8% hatten Lebermetastasen, 32.9% Lungen- und 5.7% Hirnmetastasen. Im metastasierten Stadium hatten die Patienten zuvor im Median 3 Linien systemischer Therapie (Bereich: 1 bis 9) durchlaufen, wobei 57.6% eine und 40.9% zwei Chemotherapie-Regime erhalten hatten; 3.9% erfuhren eine rasche Tumorprogression („early progressors“, Progression im neo/adjuvanten Setting). HR+ Patienten hatten im Median zwei (Bereich: 0 bis 9) vorangegangene Linien endokriner Therapie absolviert, und 70% waren bereits mit CDK4/6-Inhibitoren behandelt worden.
• +In der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des OS und PFS bei den auf Enhertu randomisierten Patienten gegenüber Chemotherapie sowohl in der HR+ Kohorte als auch in der Gesamtpopulation. Die Wirksamkeitsergebnisse sind zusammengefasst in Tabelle 10.
• +Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast04
• + Wirksamkeitsparameter HR+ Kohorte
• - 
• -KI = Konfidenzintervall
• +KI = Konfidenzintervall
• -Bei einer neueren deskriptiven Analyse (Stichtag 1. März 2023) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32 Monaten waren die OS-Ergebnisse konsistent mit der primären Analyse. Die Hazard Ratio in der HR-positiven Kohorte betrug 0.69 (95%-KI: 0.55-0.87) mit einem medianen OS von 23.9 Monaten (95%-KI: 21.7−25.2) im Enhertu-Arm gegenüber 17.6 Monaten (95%-KI: 15.1−20.2) im Chemotherapie-Arm. Die Hazard Ratio in der Gesamtpopulation betrug 0.69 (95%-KI: 0.55-0.86) mit einem medianen OS von 22.9 Monaten (95%-KI: 21.2-24.5) im Enhertu-Arm gegenüber 16.8 Monaten (95%-KI: 14.1-19.5) im Chemotherapie-Arm.
• +Bei einer neueren deskriptiven Analyse (Stichtag 1. März 2023) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32 Monaten waren die OS-Ergebnisse konsistent mit der primären Analyse. Die Hazard Ratio in der HR-positiven Kohorte betrug 0.69 (95%-KI: 0.55-0.87) mit einem medianen OS von 23.9 Monaten (95%-KI: 21.7−25.2) im Enhertu-Arm gegenüber 17.6 Monaten (95%-KI: 15.1−20.2) im Chemotherapie-Arm. Die Hazard Ratio in der Gesamtpopulation betrug 0.69 (95%-KI: 0.55-0.86) mit einem medianen OS von 22.9 Monaten (95%-KI: 21.2-24.5) im Enhertu-Arm gegenüber 16.8 Monaten (95%-KI: 14.1-19.5) im Chemotherapie-Arm.
• +Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Magenkrebs
• +
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Gastric02 untersucht, einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie der Phase II, die an Prüfzentren in Europa und den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde. Die Studie schloss Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) ein, bei denen es nach einem früheren Trastuzumab-enthaltenden Behandlungsschema zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war, einschliesslich Patienten mit einem Fortschreiten während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung einer Trastuzumab enthaltenden adjuvanten Therapie. Die Patienten mussten einen zentral bestätigten positiven HER2-Status aufweisen, der definiert war als IHC 3+ oder IHC2+/ISH-positiv, bestimmt an einer Tumorbiopsie, die nach dem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer Trastuzumab enthaltenden Erstlinien-Therapie gewonnen wurde. Die Studie schloss Patienten mit einer LVEF von ≥50% ein. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen [einschliesslich Patienten mit einer Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) auf > 470 Millisekunden (ms) bei Frauen oder > 450 ms bei Männern sowie Patienten mit einer symptomatischen kongestiven Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II bis IV) in der Anamnese], und Patienten mit aktiven Hirnmetastasen. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 6.4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte ORR, welche durch eine ICR gemäss den RECIST-Kriterien V1.1 bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte waren die DOR, PFS und OS.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Gastric02 untersucht, einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie der Phase II, die an Prüfzentren in Europa und den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde. Die Studie schloss Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) ein, bei denen es nach einem früheren Trastuzumab-enthaltenden Behandlungsschema zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war, einschliesslich Patienten mit einem Fortschreiten während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung einer Trastuzumab enthaltenden adjuvanten Therapie. Die Patienten mussten einen zentral bestätigten positiven HER2-Status aufweisen, der definiert war als IHC 3+ oder IHC2+/ISH-positiv, bestimmt an einer Tumorbiopsie, die nach dem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer Trastuzumab enthaltenden Erstlinien-Therapie gewonnen wurde. Die Studie schloss Patienten mit einer LVEF von ≥50% ein. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen [einschliesslich Patienten mit einer Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) auf > 470 Millisekunden (ms) bei Frauen oder > 450 ms bei Männern sowie Patienten mit einer symptomatischen kongestiven Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II bis IV) in der Anamnese], und Patienten mit aktiven Hirnmetastasen. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 6.4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte ORR, welche durch eine ICR gemäss den RECIST-Kriterien V1.1 bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte waren die DOR, PFS und OS.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse für ORR, DOR, PFS und OS sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• -Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric02 (vollständiges Analysenset*)
• -Wirksamkeitsparameter DESTINY-Gastric02 n
• +Die Wirksamkeitsergebnisse für ORR, DOR, PFS und OS sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
• +Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric02 (vollständiges Analysenset*)
• + Wirksamkeitsparameter DESTINY-Gastric02 n
• - 
• -Weitere Wirksamkeitsergebnisse (Datenstichtag: 8. November 2021) zu Enhertu (n = 79) waren ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 5.6 Monaten (95%-KI: 4.2; 8.3) und ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 12.1 Monaten (95%-KI: 9.4; 15.4).
• +Weitere Wirksamkeitsergebnisse (Datenstichtag: 8. November 2021) zu Enhertu (n = 79) waren ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 5.6 Monaten (95%-KI: 4.2; 8.3) und ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 12.1 Monaten (95%-KI: 9.4; 15.4).
• -Zum Zeitpunkt der primären Analyse (Datenstichtag: 8. November 2019) zeigte sich in der Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutende Verbesserung von ORR und OS in der mit Enhertu behandelten Gruppe im Vergleich zur mit Chemotherapie behandelten Gruppe. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• -Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric01 (Intent-to-Treat Analyseset)
• -Wirksamkeitsparameter Enhertu n = 126 Chemotherapie nach
• +Zum Zeitpunkt der primären Analyse (Datenstichtag: 8. November 2019) zeigte sich in der Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutende Verbesserung von ORR und OS in der mit Enhertu behandelten Gruppe im Vergleich zur mit Chemotherapie behandelten Gruppe. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 12 zusammengefasst.
• +Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric01 (Intent-to-Treat Analyseset)
• + Wirksamkeitsparameter Enhertu n = 126 Chemotherapie nach
• - 
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden bei n = 192 erwachsenen Patienten mit vorbehandelten inoperablen oder metastasierten HER2-positiven (IHC 3+) soliden Tumoren untersucht. Die Patienten wurden in eine der drei folgenden multizentrischen Phase-II-Studien aufgenommen: DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 und DESTINY-CRC02.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden bei n = 192 erwachsenen Patienten mit vorbehandelten inoperablen oder metastasierten HER2-positiven (IHC 3+) soliden Tumoren untersucht. Die Patienten wurden in eine der drei folgenden multizentrischen Phase-II-Studien aufgenommen: DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 und DESTINY-CRC02.
• -Die Wirksamkeit wurde in der Subgruppe der Patienten (n = 111) mit zentral oder lokal bestätigten HER2-positiven (IHC3+) soliden Tumoren beurteilt.
• +Die Wirksamkeit wurde in der Subgruppe der Patienten (n = 111) mit zentral oder lokal bestätigten HER2-positiven (IHC3+) soliden Tumoren beurteilt.
• -Die Wirksamkeit wurde in der Subgruppe der Patienten (n = 17) mit HER2-positivem (IHC3+) nichtkleinzelligem Lungenkrebs beurteilt. Die 17 Patienten in der HER2-positiven (IHC3+) Subgruppe wiesen zu Studienbeginn die folgenden demographischen und Krankheitsmerkmale auf: medianes Alter 59 Jahre (Bereich: 31 bis 74); 58.8% waren männlich; 64.7% waren Weisse, 17.6% waren Asiaten und 11.8% waren Schwarze oder Afroamerikaner. Die Patienten hatten zu Studienbeginn einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (11.8%) oder 1 (88.2%). Die mediane Anzahl der vorausgegangenen Behandlungsregime betrug 3.
• +Die Wirksamkeit wurde in der Subgruppe der Patienten (n = 17) mit HER2-positivem (IHC3+) nichtkleinzelligem Lungenkrebs beurteilt. Die 17 Patienten in der HER2-positiven (IHC3+) Subgruppe wiesen zu Studienbeginn die folgenden demographischen und Krankheitsmerkmale auf: medianes Alter 59 Jahre (Bereich: 31 bis 74); 58.8% waren männlich; 64.7% waren Weisse, 17.6% waren Asiaten und 11.8% waren Schwarze oder Afroamerikaner. Die Patienten hatten zu Studienbeginn einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (11.8%) oder 1 (88.2%). Die mediane Anzahl der vorausgegangenen Behandlungsregime betrug 3.
• -Die Wirksamkeit wurde in der Subgruppe der Patienten (n = 64) mit HER2-positivem (IHC3+) CRC beurteilt. Die 64 Patienten in der HER2-positiven (IHC3+) Subgruppe wiesen zu Studienbeginn die folgenden demographischen und Krankheitsmerkmale auf: medianes Alter 58 Jahre (Bereich: 25 bis 78); 53.1% waren männlich; 54.7% waren Asiaten und 40.6% waren Weisse. Die Patienten hatten zu Studienbeginn einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (57.8%) oder 1 (42.2%). Die mediane Anzahl der vorausgegangenen Behandlungsregime betrug 4.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 11 und 12 zusammengefasst.
• -Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse bei HER2-positiven (IHC3+) Patienten in DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 und DESTINY-CRC02
• -Wirksamkeitsparameter DESTINY-PanTumor02N=111 DESTINY-Lung01N=17 DESTINY-CRC02N=64
• -Bestätigte objektive Ansprechrate†
• -n (%) 57 (51.4) 9 (52.9) 30 (46.9)
• -95% KI‡ (41.7, 61.0) (27.8, 77.0) (34.3, 59.8)
• -Vollremission, n (%) 3 (2.7) 1 (5.9) 0 (0)
• -Teilremission, n (%) 54 (48.6) 8 (47.1) 30 (46.9)
• +Die Wirksamkeit wurde in der Subgruppe der Patienten (n = 64) mit HER2-positivem (IHC3+) CRC beurteilt. Die 64 Patienten in der HER2-positiven (IHC3+) Subgruppe wiesen zu Studienbeginn die folgenden demographischen und Krankheitsmerkmale auf: medianes Alter 58 Jahre (Bereich: 25 bis 78); 53.1% waren männlich; 54.7% waren Asiaten und 40.6% waren Weisse. Die Patienten hatten zu Studienbeginn einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (57.8%) oder 1 (42.2%). Die mediane Anzahl der vorausgegangenen Behandlungsregime betrug 4.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 13 und 14 zusammengefasst.
• +Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse bei HER2-positiven (IHC3+) Patienten in DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 und DESTINY-CRC02
• + Wirksamkeitsparameter DESTINY-PanTumor02 DESTINY-Lung01 N=17 DESTINY-CRC02 N=64
• + N=111
• +Bestätigte objektive
• +Ansprechrate†
• +n (%) 57 (51.4) 9 (52.9) 30 (46.9)
• +95% KI‡ (41.7, 61.0) (27.8, 77.0) (34.3, 59.8)
• +Vollremission, n (%) 3 (2.7) 1 (5.9) 0 (0)
• +Teilremission, n (%) 54 (48.6) 8 (47.1) 30 (46.9)
• -Median§, Monate (95%-KI) 19.4 (10.0, NS) 6.9 (4.0, 9.8) 5.5 (4.2, 8.1)
• +Median§, Monate (95%-KI) 19.4 (10.0, NS) 6.9 (4.0, 9.8) 5.5 (4.2, 8.1)
• - 
• -KI = Konfidenzintervall
• +KI = Konfidenzintervall
• -Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse bei HER2-positiven (IHC3+) Patienten nach Tumorart in DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 und DESTINY-CRC02
• -Tumorart Patientenn Bestätigtes ORR†% DORMedian§, Monate
• +Tabelle 14: Wirksamkeitsergebnisse bei HER2-positiven (IHC3+) Patienten nach Tumorart in DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 und DESTINY-CRC02
• + Tumorart Patienten n Bestätigtes ORR† % DOR Median§, Monate
• - 
• -KI = Konfidenzintervall, NS = nicht schätzbar, NZ = nicht zutreffend
• -PD = progressive Erkrankung, PR = Teilremission, SD = stabile Erkankung
• +KI = Konfidenzintervall, NS = nicht schätzbar, NZ = nicht zutreffend
• +PD = progressive Erkrankung, PR = Teilremission, SD = stabile Erkankung
• -Auf Basis populationspharmakokinetischer Analysen betrug bei Patienten mit verschiedenen Krebsarten: Brustkrebs, Magenkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs und verschiedene feste Krebsarten unter der empfohlenen Dosis von Trastuzumab-Deruxtecan das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK]%) der Cmax von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 133 µg/ml (20%) bzw. 4.9 ng/ml (52%), und die AUC von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 806 µg·Tag/ml (27%) bzw. 31 ng·Tag/ml (55%).
• -Es wurde eine mässige Akkumulation (etwa 35% in Zyklus 3 im Vergleich zu Zyklus 1) von Trastuzumab-Deruxtecan beobachtet.
• +Auf Basis populationspharmakokinetischer Analysen betrug bei Patienten mit verschiedenen Krebsarten: Brustkrebs, Magenkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs und verschiedene feste Krebsarten unter der empfohlenen Dosis von Trastuzumab-Deruxtecan das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK]%) der Cmax von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 133 µg/ml (20%) bzw. 4.9 ng/ml (52%), und die AUC von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 806 µg·Tag/ml (27%) bzw. 31 ng·Tag/ml (55%).
• +Es wurde eine mässige Akkumulation (etwa 35% in Zyklus 3 im Vergleich zu Zyklus 1) von Trastuzumab-Deruxtecan beobachtet.
• -Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) von Trastuzumab-Deruxtecan auf 2.68 l und das des Topoisomerase I-Inhibitors DXd auf 28.0 l geschätzt.
• -In vitro betrug die mittlere Proteinbindung des Topoisomerase I-Inhibitors DXd in Humanplasma etwa 97%.
• +Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) von Trastuzumab-Deruxtecan auf 2.68 l und das des Topoisomerase I-Inhibitors DXd auf 28.0 l geschätzt.
• +In vitro betrug die mittlere Proteinbindung des Topoisomerase I-Inhibitors DXd in Humanplasma etwa 97%.
• -DXd wird hauptsächlich durch CYP3A4 über oxidative Vorgänge verstoffwechselt.
• +DXd wird hauptsächlich durch CYP3A4 über oxidative Vorgänge verstoffwechselt.
• -Die Exposition von Trastuzumab-Deruxtecan und freigesetztem DXd bei intravenöser Anwendung nahm im Dosisbereich von 3.2 mg/kg bis 8.0 mg/kg (etwa das 0.6- bis 1.5-fache der empfohlenen Dosis) mit geringer bis mässiger interindividueller Variabilität dosisproportional zu.
• +Die Exposition von Trastuzumab-Deruxtecan und freigesetztem DXd bei intravenöser Anwendung nahm im Dosisbereich von 3.2 mg/kg bis 8.0 mg/kg (etwa das 0.6- bis 1.5-fache der empfohlenen Dosis) mit geringer bis mässiger interindividueller Variabilität dosisproportional zu.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Abstammung, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht (27.3 - 125.4 kg) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Trastuzumab-Deruxtecan oder freigesetztem DXd hatten.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Abstammung, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht (27.3 - 125.4 kg) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Trastuzumab-Deruxtecan oder freigesetztem DXd hatten.
• -Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥60 und < 90 ml/min) oder mässig (ClCr ≥30 und < 60ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion (Schätzung nach Cockcroft-Gault) wurde die Pharmakokinetik von freigesetztem DXd durch eine leichte oder mässige Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion (ClCr ≥90 ml/min) nicht beeinflusst.
• +Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥60 und < 90 ml/min) oder mässig (ClCr ≥30 und < 60ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion (Schätzung nach Cockcroft-Gault) wurde die Pharmakokinetik von freigesetztem DXd durch eine leichte oder mässige Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion (ClCr ≥90 ml/min) nicht beeinflusst.
• -Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse sind die Auswirkungen von Veränderungen auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ ULN und ein beliebiger AST-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) oder mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) klinisch nicht bedeutsam.
• +Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse sind die Auswirkungen von Veränderungen auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ ULN und ein beliebiger AST-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) oder mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) klinisch nicht bedeutsam.
• -Bei telemetrierten männlichen Cynomolgus-Affen, die eine intravenöse Einzeldosis Trastuzumab-Deruxtecan erhielten, wurden bis zu Dosen von 78.8 mg/kg keine kardiovaskulären, respiratorischen oder ZNS-Wirkungen beobachtet.
• +Bei telemetrierten männlichen Cynomolgus-Affen, die eine intravenöse Einzeldosis Trastuzumab-Deruxtecan erhielten, wurden bis zu Dosen von 78.8 mg/kg keine kardiovaskulären, respiratorischen oder ZNS-Wirkungen beobachtet.
• -In einer sechswöchigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Ratten bis zu 197 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Toxizitäten wurden in Darm, lymphatischen/hämatopoetischen Organen (Thymus, Lymphknoten, Knochenmark), Nieren, Haut, Hoden und Schneidezähnen beobachtet. Alle beobachteten Veränderungen, mit Ausnahme der Veränderungen an Nieren, Hoden und Schneidezähnen, waren nach einer neunwöchigen Erholungsphase reversibel. Die bei 10% der Ratten eine starke Toxizität hervorrufende Dosis (STD10) wurde bei > 197 mg/kg festgelegt (etwa das 31fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC).
• -In einer dreimonatigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Affen 3, 10 und 30 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Es wurden Toxizitäten in Darm, Hoden, Haut, Knochenmark, Nieren und Lunge beobachtet. Unter der höchsten Dosis (30 mg/kg) wurde eine Lungentoxizität beobachtet, die histopathologisch durch eine Aggregation von schaumigen alveolären Makrophagen und fokalen Alveolen und/oder interstitiellen Entzündungen gekennzeichnet war. Sie war nach einer dreimonatigen Erholungsphase reversibel. Als höchste Dosis ohne starke Toxizität wurden 30 mg/kg bestimmt (etwa das 7-fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC). Die in anderen Organen, mit Ausnahme der Haut und Nieren, beobachteten Veränderungen zeigten ebenfalls Reversibilität oder einen Trend zur Reversibilität am Ende einer dreimonatigen Erholungsphase.
• +In einer sechswöchigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Ratten bis zu 197 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Toxizitäten wurden in Darm, lymphatischen/hämatopoetischen Organen (Thymus, Lymphknoten, Knochenmark), Nieren, Haut, Hoden und Schneidezähnen beobachtet. Alle beobachteten Veränderungen, mit Ausnahme der Veränderungen an Nieren, Hoden und Schneidezähnen, waren nach einer neunwöchigen Erholungsphase reversibel. Die bei 10% der Ratten eine starke Toxizität hervorrufende Dosis (STD10) wurde bei > 197 mg/kg festgelegt (etwa das 31fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC).
• +In einer dreimonatigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Affen 3, 10 und 30 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Es wurden Toxizitäten in Darm, Hoden, Haut, Knochenmark, Nieren und Lunge beobachtet. Unter der höchsten Dosis (30 mg/kg) wurde eine Lungentoxizität beobachtet, die histopathologisch durch eine Aggregation von schaumigen alveolären Makrophagen und fokalen Alveolen und/oder interstitiellen Entzündungen gekennzeichnet war. Sie war nach einer dreimonatigen Erholungsphase reversibel. Als höchste Dosis ohne starke Toxizität wurden 30 mg/kg bestimmt (etwa das 7-fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC). Die in anderen Organen, mit Ausnahme der Haut und Nieren, beobachteten Veränderungen zeigten ebenfalls Reversibilität oder einen Trend zur Reversibilität am Ende einer dreimonatigen Erholungsphase.
• -Die Topoisomerase I-Inhibitor-Komponente von Trastuzumab-Deruxtecan, DXd, erwies sich sowohl in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Ratten als auch in einem in vitro-Aberrationstest mit Lungenchromosomen des chinesischen Hamsters als klastogen und war in einem in vitro-Rückmutationstest an Bakterien nicht mutagen.
• +Die Topoisomerase I-Inhibitor-Komponente von Trastuzumab-Deruxtecan, DXd, erwies sich sowohl in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Ratten als auch in einem in vitro-Aberrationstest mit Lungenchromosomen des chinesischen Hamsters als klastogen und war in einem in vitro-Rückmutationstest an Bakterien nicht mutagen.
• -Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird die rekonstituierte Lösung, verdünnt in Infusionsbeuteln mit 5%iger Glukoselösung, nicht sofort verwendet, kann sie für bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur einschliesslich Zubereitung und Infusion oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 - 8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden.
• +Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird die rekonstituierte Lösung, verdünnt in Infusionsbeuteln mit 5%iger Glukoselösung, nicht sofort verwendet, kann sie für bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur einschliesslich Zubereitung und Infusion oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 - 8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden.
• -Bis zur Rekonstitution: Im Kühlschrank (2 - 8 ºC) lagern.
• +Bis zur Rekonstitution: Im Kühlschrank (2 - 8 ºC) lagern.
• --Rekonstituieren Sie jede 100 mg-Durchstechflasche mithilfe einer sterilen Spritze, indem Sie langsam 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in jede Durchstechflasche injizieren, um eine Endkonzentration von 20 mg/ml zu erhalten.
• +-Rekonstituieren Sie jede 100 mg-Durchstechflasche mithilfe einer sterilen Spritze, indem Sie langsam 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in jede Durchstechflasche injizieren, um eine Endkonzentration von 20 mg/ml zu erhalten.
• --Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung unverzüglich verwendet werden. Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, ist die chemische und physikalische Stabilität für bis zu 48 Stunden bei 2 - 8°C belegt. Bewahren Sie die rekonstituierten Enhertu-Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2 - 8 ºC lichtgeschützt auf. Nicht einfrieren.
• +-Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung unverzüglich verwendet werden. Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, ist die chemische und physikalische Stabilität für bis zu 48 Stunden bei 2 - 8°C belegt. Bewahren Sie die rekonstituierten Enhertu-Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2 - 8 ºC lichtgeschützt auf. Nicht einfrieren.
• --Verdünnen Sie das berechnete Volumen rekonstituiertes Enhertu in einem Infusionsbeutel, der 100 ml 5%ige Glukoselösung enthält. Verwenden Sie keine Natriumchloridlösung (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" , "Inkompatibilitäten" ). Ein Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid oder Polyolefin (Copolymer aus Ethylen und Polypropylen) wird empfohlen.
• +-Verdünnen Sie das berechnete Volumen rekonstituiertes Enhertu in einem Infusionsbeutel, der 100 ml 5%ige Glukoselösung enthält. Verwenden Sie keine Natriumchloridlösung (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" , "Inkompatibilitäten" ). Ein Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid oder Polyolefin (Copolymer aus Ethylen und Polypropylen) wird empfohlen.
• --Wenn der Beutel nicht sofort verwendet wird, kann er bei Raumtemperatur für bis zu 4 Stunden, einschliesslich Zubereitung und Infusion, oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 - 8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.
• +-Wenn der Beutel nicht sofort verwendet wird, kann er bei Raumtemperatur für bis zu 4 Stunden, einschliesslich Zubereitung und Infusion, oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 - 8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.
• --Wenn die zubereitete Infusionslösung gekühlt (2 - 8 ºC) gelagert wurde, wird empfohlen, die Lösung vor der Verabreichung lichtgeschützt stehen zu lassen, bis sie Raumtemperatur angenommen hat.
• --Verabreichen Sie Enhertu als intravenöse Infusion nur über ein Infusionsbesteck mit einem 0.20 oder 0.22 μm In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder Polysulfon (PS). Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion anwenden.
• +-Wenn die zubereitete Infusionslösung gekühlt (2 - 8 ºC) gelagert wurde, wird empfohlen, die Lösung vor der Verabreichung lichtgeschützt stehen zu lassen, bis sie Raumtemperatur angenommen hat.
• +-Verabreichen Sie Enhertu als intravenöse Infusion nur über ein Infusionsbesteck mit einem 0.20 oder 0.22 μm In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder Polysulfon (PS). Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion anwenden.
• -Enhertu wird in 10 ml-Durchstechflaschen aus braunem Borosilikatglas Typ 1 geliefert, die mit einem mit Fluorharz laminierten Butylkautschuk-Stopfen und einer gelben Flip-off-Bördelkappe aus Polypropylen/Aluminium verschlossen sind.
• -Packung enthält 1 Durchstechflasche à 100 mg Trastuzumab-Deruxtecan (A).
• +Enhertu wird in 10 ml-Durchstechflaschen aus braunem Borosilikatglas Typ 1 geliefert, die mit einem mit Fluorharz laminierten Butylkautschuk-Stopfen und einer gelben Flip-off-Bördelkappe aus Polypropylen/Aluminium verschlossen sind.
• +Packung enthält 1 Durchstechflasche à 100 mg Trastuzumab-Deruxtecan (A).
• -Dezember 2025
• +Januar 2026