• + 
• + 
• -Polysorbat 80, Natriumchlorid, Natriummonohydrogenphosphat-Heptahydrat, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Wasser für Injektionszwecke
• -Dieses Arzneimittel enthält 76 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 3,85 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -
• +Polysorbat 80, Natriumchlorid, Natriummonohydrogenphosphat-Heptahydrat, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Wasser für Injektionszwecke
• + 
• +Dieses Arzneimittel enthält 76 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 3,85 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Infusionslösung
• +Opaleszente, farblose bis leicht gelbliche Lösung ohne Konservierungsmittel und im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln mit einem pH-Wert von ca. 6,1 und einer Osmolalität von 268-312 mOsm/kg.
• +1 ml Infusionslösung enthält 50 mg Sutimlimab.
• +Jede Durchstechflasche enthält 1'100 mg Sutimlimab in 22 ml (1'100 mg/22 ml).
• + 
• -Enjaymo ist indiziert zur Behandlung der Hämolyse bei erwachsenen Patienten mit Kälteagglutininkrankheit (Cold Agglutinin Disease, CAD) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen/Klinische Wirksamkeit»).
• -
• +Enjaymo ist indiziert zur Behandlung der Hämolyse bei erwachsenen Patienten mit Kälteagglutininkrankheit (Cold Agglutinin Disease, CAD) (siehe "Eigenschaften/Wirkungen/Klinische Wirksamkeit" ).
• + 
• +
• -Die Patienten sollten gemäss den aktuellen lokalen Empfehlungen für Patienten mit persistierenden Komplementerkrankungen geimpft sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• + 
• +Die Patienten sollten gemäss den aktuellen lokalen Empfehlungen für Patienten mit persistierenden Komplementerkrankungen geimpft sein (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die empfohlene Dosierung von Enjaymo für Patienten mit Kälteagglutininkrankheit ist abhängig vom Körpergewicht. Für Patienten mit einem Gewicht von 39 kg bis weniger als 75 kg beträgt die empfohlene Dosis 6'500 mg und für Patienten mit einem Gewicht von 75 kg oder mehr beträgt die empfohlene Dosis 7'500 mg. Enjaymo ist in den ersten zwei Wochen wöchentlich intravenös zu verabreichen, danach erfolgt die Verabreichung alle zwei Wochen. Enjaymo sollte zu den empfohlenen Zeitpunkten des Dosierungsschemas oder innerhalb von zwei Tagen um diese Zeitpunkte herum verabreicht werden.
• -In den klinischen Studien war die Verabreichung von Enjaymo auf die Studiendauer limitiert. Patienten erhielten nach Abschluss eines 6monatigen Behandlungszeitraums (Teil A) in beiden Studien im Rahmen einer Verlängerungsphase (Teil B) für zusätzlich 12 Monate (CADENZA) oder 24 Monate (CARDINAL) Enjaymo (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die empfohlene Dosierung von Enjaymo für Patienten mit Kälteagglutininkrankheit ist abhängig vom Körpergewicht. Für Patienten mit einem Gewicht von 39 kg bis weniger als 75 kg beträgt die empfohlene Dosis 6'500 mg und für Patienten mit einem Gewicht von 75 kg oder mehr beträgt die empfohlene Dosis 7'500 mg. Enjaymo ist in den ersten zwei Wochen wöchentlich intravenös zu verabreichen, danach erfolgt die Verabreichung alle zwei Wochen. Enjaymo sollte zu den empfohlenen Zeitpunkten des Dosierungsschemas oder innerhalb von zwei Tagen um diese Zeitpunkte herum verabreicht werden.
• +In den klinischen Studien war die Verabreichung von Enjaymo auf die Studiendauer limitiert. Patienten erhielten nach Abschluss eines 6monatigen Behandlungszeitraums (Teil A) in beiden Studien im Rahmen einer Verlängerungsphase (Teil B) für zusätzlich 12 Monate (CADENZA) oder 24 Monate (CARDINAL) Enjaymo (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die versäumte Dosis so bald wie möglich verabreicht werden. Wenn seit der letzten Dosisgabe mehr als 17 Tage vergangen sind, sollte die Therapie mit wöchentlicher Verabreichung in den ersten zwei Wochen, gefolgt von zweiwöchentlicher Gabe gemäss dem unter «Dosierung/Anwendung» aufgeführten Schema wieder aufgenommen werden.
• +Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die versäumte Dosis so bald wie möglich verabreicht werden. Wenn seit der letzten Dosisgabe mehr als 17 Tage vergangen sind, sollte die Therapie mit wöchentlicher Verabreichung in den ersten zwei Wochen, gefolgt von zweiwöchentlicher Gabegemäss dem unter "Dosierung/Anwendung" aufgeführten Schema wieder aufgenommen werden.
• -Enjaymo ist ausschliesslich zur intravenösen Infusion vorgesehen. Nicht als intravenöse Druckinfusion oder Bolus verabreichen. Hinweise zur Zubereitung und Verabreichung siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
• -Enjaymo kann entweder als unverdünntes oder verdünntes Präparat verwendet werden (für detaillierte Angaben bezüglich Patientenpopulation siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach der Zubereitung sollte die Enjaymo-Infusion mit der in Tabelle 1 (unverdünnt) oder Tabelle 2 (verdünnt) angegebenen Infusionsrate intravenös verabreicht werden.
• -Tabelle 1 – Referenztabelle für Infusionen (unverdünnt)
• -Körpergewicht (Bereich) Dosis (mg) Anzahl an benötigten Durchstechflaschen von Enjaymo Volumen von Enjaymo Maximale Infusionsrate
• -39 kg oder mehr bis weniger als 75 kg 6'500 6 130 ml 130 ml/Stunde*
• -75 kg oder mehr 7'500 7 150 ml 150 ml/Stunde*
• -
• -* Patienten mit kardiopulmonaler Erkrankung können die Infusion über 120 Minuten erhalten.
• -Tabelle 2 – Referenztabelle für Infusionen (verdünnt in 0.9% Natriumchlorid-Lösung)
• -Körpergewicht (Bereich) Dosis (mg) Anzahl an benötigten Durchstechflaschen von Enjaymo Volumen von Enjaymo Volumen der NaCl-Lösung Gesamt-volumen Maximale Infusionsrate
• -39 kg bis weniger als 70 kg 6’500 6 130 ml 370 ml 500 ml 250 ml/Stunde
• -70 kg bis weniger als 75 kg 6’500 6 130 ml 370 ml 500 ml 500 ml/Stunde
• -75 kg oder mehr 7’500 7 150 ml 350 ml 500 ml 500 ml/Stunde
• +Enjaymo ist ausschliesslich zur intravenösen Infusionvorgesehen. Nicht als intravenöse Druckinfusion oder Bolus verabreichen.Hinweise zur Zubereitung und Verabreichung siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" .
• +Enjaymo kann entweder als unverdünntes oder verdünntes Präparat verwendet werden (fürdetaillierte Angaben bezüglich Patientenpopulationsiehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Nach der Zubereitung sollte die Enjaymo-Infusion mit der in Tabelle 1 (unverdünnt) oder Tabelle 2 (verdünnt)angegebenen Infusionsrate intravenös verabreicht werden.
• + 
• +Tabelle 1 – Referenztabelle für Infusionen (unverdünnt)
• +Körpergewicht Dosis(mg) Anzahl an benötigten Volumen von Enjaymo Maximale Infusionsra
• +(Bereich) Durchstechflaschen te
• + von Enjaymo
• +39 kg oder mehr bis 6'500 6 130 ml 130 ml/Stunde*
• +weniger als 75 kg
• +75 kg oder mehr 7'500 7 150 ml 150 ml/Stunde*
• +
• +* Patienten mit kardiopulmonaler Erkrankung können die Infusion über 120 Minuten erhalten.
• + 
• +Tabelle 2 – Referenztabelle für Infusionen (verdünnt in 0.9% Natriumchlorid-Lösung)
• +Körpergewicht Dosis(mg) Anzahl an benötigten Volumen von Enjaymo Volumen der NaCl-Lös Gesamt-volumen Maximale Infusionsra
• +(Bereich) Durchstechflaschen ung te
• + von Enjaymo
• +39 kg bis weniger 6’500 6 130 ml 370 ml 500 ml 250 ml/Stunde
• +als 70 kg
• +70 kg bis weniger 6’500 6 130 ml 370 ml 500 ml 500 ml/Stunde
• +als 75 kg
• +75 kg oder mehr 7’500 7 150 ml 350 ml 500 ml 500 ml/Stunde
• + 
• +
• -Ältere Patienten (> 65 Jahre)
• -Bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit im Alter ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von den 66 Patienten mit Kälteagglutininkrankheit in klinischen Studien von Enjaymo waren 65 % (43/66) 65 Jahre alt oder älter, darunter 27 % im Alter von 75 Jahren oder älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten über 65 Jahre und jüngeren Patienten beobachtet. Aus den berichteten klinischen Erfahrungen waren keine Unterschiede in Bezug auf das Ansprechen zwischen Patienten über 65 Jahre und jüngeren Patienten ersichtlich.
• +Ältere Patienten (> 65 Jahre)
• +Bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit im Alter ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von den 66 Patienten mit Kälteagglutininkrankheit in klinischen Studien von Enjaymo waren 65 % (43/66) 65 Jahre alt oder älter, darunter 27 % im Alter von 75 Jahren oder älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten über 65 Jahre und jüngeren Patienten beobachtet.Aus den berichteten klinischen Erfahrungen waren keine Unterschiede in Bezug auf das Ansprechen zwischen Patienten über 65 Jahre und jüngeren Patienten ersichtlich.
• + 
• +
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik "Zusammensetzung" genannten Hilfsstoffe.
• -Die Patienten können eine erhöhte Anfälligkeit für schwerwiegende Infektionen haben, insbesondere Infektionen, die von eingekapselten Bakterien wie z. B. Neisseria meningitides, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae verursacht werden.
• -In klinischen Studien zur Kälteagglutininkrankheit wurden schwerwiegende Infektionen, darunter Sepsis, Atemwegsinfektionen und Hautinfektionen von Patienten berichtet, die Enjaymo erhielten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Enjaymo sollte nicht bei Patienten mit aktiven, schwerwiegenden Infektionen angewendet werden. Die Patienten sollten auf frühe Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht und darüber informiert werden, sich bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich in medizinische Behandlung zu begeben.
• -Wenn Enjaymo an Patienten mit aktiven systemischen Infektionen verabreicht wird, sind diese engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Verschlechterung der Infektion zu überwachen. Manche Infektionen können schnell einen lebensbedrohlichen oder tödlichen Verlauf nehmen, wenn sie nicht erkannt und unverzüglich behandelt werden. Die Patienten sind über diese Anzeichen und Symptome aufzuklären und über die Schritte zu informieren, die sie unternehmen sollten, um sich unverzüglich in medizinische Behandlung zu begeben. Bei Patienten, die wegen einer schwerwiegenden Infektion behandelt werden, ist das Aussetzen der Behandlung mit Enjaymo in Betracht zu ziehen. Enjaymo wurde nicht bei Patienten mit chronischen systemischen Infektionen wie Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV untersucht. Patienten müssen vor und während der Behandlung ihren Arzt informieren, wenn bei ihnen eine Hepatitis-B-, Hepatitis-C- oder HIV-Infektion diagnostiziert wird. Bei Beginn der Behandlung mit Enjaymo ist der Immunstatus der Patienten zu berücksichtigen.
• +Die Patienten können eine erhöhte Anfälligkeit für schwerwiegende Infektionen haben, insbesondere Infektionen, die von eingekapselten Bakterien wie z. B. Neisseria meningitides, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae verursacht werden.
• + 
• +In klinischen Studien zur Kälteagglutininkrankheit wurden schwerwiegende Infektionen, darunter Sepsis,Atemwegsinfektionen und Hautinfektionenvon Patienten berichtet, die Enjaymo erhielten (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Enjaymo sollte nicht bei Patienten mit aktiven, schwerwiegenden Infektionen angewendet werden.Die Patienten sollten auf frühe Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht und darüber informiert werden, sich bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich in medizinische Behandlung zu begeben.
• +Wenn Enjaymo an Patienten mit aktiven systemischen Infektionen verabreicht wird, sind diese engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Verschlechterung der Infektion zu überwachen. Manche Infektionen können schnell einen lebensbedrohlichen oder tödlichen Verlauf nehmen, wenn sie nicht erkannt und unverzüglich behandelt werden. Die Patienten sind über diese Anzeichen und Symptome aufzuklären und über die Schritte zu informieren, die sie unternehmen sollten, um sich unverzüglich in medizinische Behandlung zu begeben. Bei Patienten, die wegen einer schwerwiegenden Infektion behandelt werden, ist das Aussetzen der Behandlung mit Enjaymo in Betracht zu ziehen. Enjaymo wurde nicht bei Patienten mit chronischen systemischen Infektionen wie Hepatitis B,Hepatitis C oder HIV untersucht. Patienten müssen vor und während der Behandlung ihren Arzt informieren, wenn bei ihnen eine Hepatitis-B-, Hepatitis-C- oder HIV-Infektion diagnostiziert wird. Bei Beginn der Behandlung mit Enjaymo ist der Immunstatus der Patienten zu berücksichtigen.
• + 
• + 
• + 
• +
• -Die Verabreichung von Enjaymo kann zu Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie führen. In den beiden Phase-III-Studien sind bei 19 von 66 (29 %) Patienten, die mit Enjaymo behandelt wurden, infusionsbedingte Reaktionen (z. B. Kurzatmigkeit, schneller Herzschlag, Übelkeit, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Hypotonie, Brustkorbbeschwerden, Pruritus, Ausschlag, Reaktionen an der Injektionsstelle und Schwindelgefühl) aufgetreten.
• -Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist Enjaymo abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -
• +Die Verabreichung von Enjaymo kann zu Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie führen. In den beiden Phase-III-Studien sind bei 19 von 66 (29 %) Patienten, die mit Enjaymo behandelt wurden, infusionsbedingte Reaktionen (z. B. Kurzatmigkeit, schneller Herzschlag, Übelkeit, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Hypotonie, Brustkorbbeschwerden, Pruritus, Ausschlag, Reaktionen an der Injektionsstelle und Schwindelgefühl) aufgetreten.
• +Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen istEnjaymo abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• + 
• +
• -Die Verabreichung von Enjaymo kann zu infusionsbedingten Reaktionen während der Infusion oder unmittelbar nach der Infusion führen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf infusionsbedingte Reaktionen überwacht und die Infusion abgebrochen werden, wenn eine Reaktion auftritt, und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
• +Die Verabreichung von Enjaymo kann zu infusionsbedingten Reaktionen während der Infusion oder unmittelbar nach der Infusion führen (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten auf infusionsbedingte Reaktionen überwacht und die Infusion abgebrochen werden, wenn eine Reaktion auftritt, und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
• + 
• +
• -Zur unverdünnten Infusion liegen Daten von 23 (von insgesamt 39) Patienten aus Teil B der CADENZA Studie vor. Die unverdünnte Lösung wurde an Patienten verabreicht, welche während mindestens 3 Monaten in Teil B mit Enjaymo behandelt worden waren und keine positive Anamnese für Überempfindlichkeitsreaktionen auf Enjaymo vorwiesen.
• -Die Anzahl der Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs), die innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung der unverdünnten Infusion auftraten, waren höher als die Anzahl der TEAEs, die innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung der verdünnten Infusion auftraten (39,1% vs. 26,1%). Innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung der unverdünnten Infusion traten keine TESAEs auf. Die nicht schwerwiegenden Ereignisse Hypertonie und Erythem an der Injektionsstelle traten bei jeweils 2 Patienten innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung unverdünnter Infusion auf; keines dieser Ereignisse führt zu einer vorübergehenden Unterbrechung oder einem Abbruch der Enjaymo-Behandlung.
• +Zur unverdünnten Infusion liegen Daten von 23 (von insgesamt 39)Patienten aus Teil B der CADENZA Studie vor. Die unverdünnte Lösung wurde an Patienten verabreicht, welche während mindestens 3 MonateninTeil B mit Enjaymo behandelt worden warenund keine positive Anamnese für Überempfindlichkeitsreaktionen auf Enjaymo vorwiesen.
• +Die Anzahl der Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs), die innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung der unverdünnten Infusion auftraten, waren höher als die Anzahl der TEAEs, die innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung der verdünnten Infusion auftraten(39,1% vs. 26,1%). Innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung der unverdünnten Infusion traten keine TESAEs auf. Die nicht schwerwiegenden Ereignisse Hypertonie und Erythem an der Injektionsstelle traten bei jeweils 2 Patienten innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung unverdünnter Infusion auf; keines dieser Ereignisse führt zu einer vorübergehenden Unterbrechung oder einem Abbruch der Enjaymo-Behandlung.
• + 
• + 
• +
• -Ein Einfluss von Enjaymo auf den Verlauf von zirkulatorischen Symptomen (wie z. B. Akrozyanose und Raynaud-Syndrom) kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Bei CAD-Patienten wurden in den klinischen Studien unter Enjaymo insgesamt 5 thrombembolische unerwünschte Wirkungen (zerebrale Sinusvenenthrombose, Gerätebedingte Thrombose, periphere Arterienthrombose, transiente ischämische Attacke und tiefe Venenthrombose) beobachtet. Zerebrale Sinusvenenthrombose und periphere Arterienthrombose wurden als schwerwiegende Ereignisse berichtet; andere Ereignisse als nicht schwerwiegende. Die zerebrale Venenthrombose trat im Rahmen eines Mengioms und einer Otomastoiditis auf. Das Ereignis klang zwei Tage nach Beginn der Behandlung mit oralen Antithrombotika ab.
• +EinEinfluss von Enjaymo auf den Verlauf von zirkulatorischen Symptomen(wie z. B. Akrozyanose und Raynaud-Syndrom) kannnicht ausgeschlossen werden.
• +Bei CAD-Patienten wurdenin den klinischen Studien unter Enjaymoinsgesamt 5 thrombembolische unerwünschte Wirkungen (zerebrale Sinusvenenthrombose, Gerätebedingte Thrombose, periphere Arterienthrombose, transiente ischämische Attacke und tiefe Venenthrombose) beobachtet. Zerebrale Sinusvenenthrombose und periphere Arterienthrombose wurden als schwerwiegende Ereignisse berichtet; andere Ereignisse als nicht schwerwiegende. Die zerebrale Venenthrombose trat im Rahmen eines Mengioms und einer Otomastoiditis auf. Das Ereignis klang zwei Tage nach Beginn der Behandlung mit oralen Antithrombotika ab.
• + 
• + 
• +
• -Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Enjaymo bei Schwangeren vor. Es lassen sich keine Schlussfolgerungen darüber ziehen, ob Enjaymo bei der Anwendung während der Schwangerschaft sicher ist. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Enjaymo bei Schwangeren vor. Es lassen sich keine Schlussfolgerungen darüber ziehen, ob Enjaymo bei der Anwendung während der Schwangerschaft sicher ist. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
• -Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Enjaymo während der Schwangerschaft vermieden werden. Enjaymo sollte während der Schwangerschaft nur bei Vorliegen einer klaren Indikation verabreicht werden.
• +Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Enjaymo während der Schwangerschaft vermieden werden.Enjaymo sollte während der Schwangerschaftnur bei Vorliegen einer klaren Indikation verabreicht werden.
• -Die Sicherheit von Enjaymo bei Patienten mit einer bestätigten Diagnose von Kälteagglutininkrankheit wurde in einer gepoolten Population einer placebokontrollierten Studie (CADENZA) sowie einer unverblindeten, einarmigen Studie (CARDINAL) (n = 66) untersucht [siehe «Klinische Wirksamkeit»].
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die in den klinischen Studien zu Enjaymo bei ≥ 15 % der Patienten auftraten, waren Hypertonie, Atemwegsinfektion, Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, Zyanose (Akrozyanose), Übelkeit und Bauchschmerzen. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 19,6 % (13/66) der Patienten, die Enjaymo erhielten, berichtet. Diese schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Atemwegsinfektion (n = 3), Harnwegsinfektion (n = 3), virale Infektion (n=2), Zyanose (Akrozyanose) (n = 2), Infektion der Haut (n=1), Hypertonie (n = 1), Bauchschmerzen (n = 1), Herpesinfektion (n = 1), Raynaud-Syndrom (n = 1) und Stress-Kardiomyopathie (n = 1). Unerwünschte Wirkungen führten bei 6,1 % (4/66) der Patienten zum Absetzen von Enjaymo. Diese waren Zyanose (Akrozyanose) (n = 3), Atemwegsinfektion (n = 1), Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (n = 1) und Raynaud-Syndrom (n = 1).
• +Die Sicherheit von Enjaymo bei Patienten mit einer bestätigten Diagnose von Kälteagglutininkrankheit wurde in einer gepoolten Population einer placebokontrollierten Studie (CADENZA) sowieeiner unverblindeten, einarmigen Studie (CARDINAL) (n = 66) untersucht [siehe "Klinische Wirksamkeit" ].
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die in den klinischen Studien zu Enjaymo bei ≥ 15 % der Patienten auftraten, waren Hypertonie, Atemwegsinfektion, Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion,Zyanose (Akrozyanose), Übelkeit und Bauchschmerzen. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 19,6 % (13/66) der Patienten, die Enjaymo erhielten, berichtet. Diese schwerwiegenden unerwünschten Wirkungenwaren Atemwegsinfektion (n = 3), Harnwegsinfektion (n = 3), virale Infektion (n=2), Zyanose(Akrozyanose)(n = 2),Infektion der Haut (n=1), Hypertonie (n = 1), Bauchschmerzen (n = 1), Herpesinfektion (n = 1), Raynaud-Syndrom (n = 1) und Stress-Kardiomyopathie (n = 1). Unerwünschte Wirkungen führten bei 6,1 % (4/66) der Patientenzum Absetzen von Enjaymo. Diese waren Zyanose (Akrozyanose)(n = 3), Atemwegsinfektion(n = 1), Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (n = 1) und Raynaud-Syndrom (n = 1).
• + 
• +
• -Tabelle 3 – Auflistung der Nebenwirkungen, die in den Studien CADENZA und CARDINAL beobachtet wurden
• - Sehr häufig Häufig
• -MedDRA Systemorganklasse
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Harnwegsinfektion (28.8%) a Atemwegsinfektion (27.3%) b Nasopharyngitis (21.2%) c Herpesinfektion (10.6%) d Gastroenteritis (10.6%) Rhinitis (10.6%)   Virusinfektion j Hautinfektion g Zahninfektion i Augeninfektion h Abdominelle Infektion k Vaginalinfektion  Bakterielle Infektion
• -Psychiatrische Erkrankungen   Angst Verwirrtheitszustand
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (21.2%) Aura* Schwindel*
• -Gefässerkrankungen Hypertonie (30.3%) e Zyanose (berichtet als Acrozyanose) (19.7%) Raynaud-Syndrom (10.6%)  Hypotonie*  Stress-Kardiomyopathie*  
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraum und Mediastinums Brustkorbbeschwerden*
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerz (18.2%) f Übelkeit (18.2%) Erbrechen Diarrhoe* Dyspepsie* Aphthe*
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes   Ausschlag
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erythem l Pruritus m Pyrexie* Kältegefühl* Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion*
• + 
• +Tabelle 3 – Auflistung der Nebenwirkungen,die in den Studien CADENZA und CARDINAL beobachtet wurden
• + 
• + Sehr häufig Häufig
• +MedDRA Systemorgankl
• +asse
• +Infektionen und Harnwegsinfektion (28.8%) a Virusinfektion j Hautinfektion g
• +parasitäre Erkrankun Atemwegsinfektion (27.3%) b Zahninfektion i Augeninfektion h
• +gen Nasopharyngitis (21.2%) c Abdominelle Infektion k
• + Herpesinfektion (10.6%) d Vaginalinfektion Bakterielle
• + Gastroenteritis (10.6%) Rhinitis (10.6%) Infektion
• +Psychiatrische Angst Verwirrtheitszustand
• +Erkrankungen
• +Erkrankungen des Kopfschmerzen (21.2%) Aura*Schwindel*
• +Nervensystems
• +Gefässerkrankungen Hypertonie (30.3%) e Zyanose (berichtet Hypotonie* Stress-Kardiomyopathie*
• + als Acrozyanose) (19.7%) Raynaud-Syndrom
• + (10.6%)
• +Erkrankungen der Brustkorbbeschwerden*
• +Atemwege, des
• +Brustraum und
• +Mediastinums
• +Erkrankungen des Abdominalschmerz (18.2%) f Übelkeit Erbrechen Diarrhoe*Dyspepsie*Aphthe*
• +Gastrointestinaltrak (18.2%)
• +ts
• +Erkrankungen der Ausschlag
• +Haut und des Unterha
• +utgewebes
• +Allgemeine Erkrankun Erythem l Pruritus m Pyrexie*Kältege
• +gen und Beschwerden fühl*Reaktion im Zusammenhang mit
• +am Verabreichungsort einer Infusion*
• -a.Harnwegsinfektion: Harnwegsinfektion, Zystitis, Harnwegsinfektion mit Escherichia, bakterielle Harnwegsinfektion, bakterielle Zystitis, Urosepsis
• + 
• +a.Harnwegsinfektion: Harnwegsinfektion, Zystitis, Harnwegsinfektion mit Escherichia, bakterielle Harnwegsinfektion, bakterielle Zystitis, Urosepsis 
• -c.Nasopharyngitis: Nasopharyngitis, Pharyngitis
• -d.Herpesinfektion: Lippenherpes, Herpes zoster, Herpes simplex, Herpes-simplex-Virämie
• -e.Hypertonie: Hypertonie, erhöhter Blutdruck, essentielle Hypertonie, hypertensive Krise, Weisskittelhypertonie
• -f.Bauchschmerzen: Bauchschmerzen, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, Empfindlichkeit am Bauch.
• -g.Hautinfektion: Hautinfektion, Hautinfektion mit Staphylokokken, Wundinfektion durch Staphylokokken, Tinea-Infektion, durch Pilze verursachte Hautinfektion, Candida der Haut
• +c.Nasopharyngitis: Nasopharyngitis, Pharyngitis 
• +d.Herpesinfektion: Lippenherpes, Herpes zoster, Herpes simplex, Herpes-simplex-Virämie 
• +e.Hypertonie: Hypertonie, erhöhter Blutdruck, essentielle Hypertonie, hypertensive Krise, Weisskittelhypertonie 
• +f.Bauchschmerzen: Bauchschmerzen, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, Empfindlichkeit am Bauch. 
• +g.Hautinfektion: Hautinfektion, Hautinfektion mit Staphylokokken,Wundinfektion durch Staphylokokken, Tinea-Infektion,durch Pilze verursachte Hautinfektion, Candida der Haut
• -j.Virusinfektion: Virusinfektion, febrile Infektion, Influenza, Sinusitis 
• +j.Virusinfektion: Virusinfektion, febrile Infektion, Influenza, Sinusitis  
• -l.Erythem: eingeschlossen Erythem an der Injektionsstelle
• -m.Pruritus: eingeschlossen Jucken an der Injektionsstelle
• -* Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion: alle traten innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Enjaymo-Infusion auf.
• +l.Erythem: eingeschlossenErythem an der Injektionsstelle
• +m.Pruritus:eingeschlossen Jucken an der Injektionsstelle
• +* Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion: alle traten innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Enjaymo-Infusion auf. 
• -Die Immunogenität von Sutimlimab wurde bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit in den Studien CARDINAL und CADENZA zu Studienbeginn, während der Behandlungsphase und am Ende der Behandlung (Woche 26) beurteilt. Zwei der 24 Patienten, die in die Studie CARDINAL aufgenommen wurden und mindestens eine Dosis Sutimlimab erhalten hatten, bildeten behandlungsbedingte Antikörper gegen das Arzneimittel (Anti-Drug Antibodies, ADA). In der Studie CADENZA bildeten 6 der 42 mit Sutimlimab behandelten Patienten behandlungsbedingte ADA. Diese ADA traten vorübergehend und mit niedrigem Titer auf und waren nicht mit Veränderungen des pharmakokinetischen Profils, klinischen Ansprechens oder unerwünschten Ereignissen verbunden.
• +Die Immunogenität von Sutimlimab wurde bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit in den Studien CARDINAL und CADENZA zu Studienbeginn, während der Behandlungsphase und am Ende der Behandlung (Woche 26) beurteilt. Zwei der 24 Patienten, die in die Studie CARDINAL aufgenommen wurden und mindestens eine Dosis Sutimlimab erhalten hatten, bildeten behandlungsbedingte Antikörper gegen das Arzneimittel (Anti-DrugAntibodies, ADA). In der Studie CADENZA bildeten 6 der 42 mit Sutimlimab behandelten Patienten behandlungsbedingte ADA. Diese ADA traten vorübergehend und mit niedrigem Titer auf und waren nicht mit Veränderungen des pharmakokinetischen Profils, klinischen Ansprechens oder unerwünschten Ereignissen verbunden.
• -Sutimlimab ist ein monoklonaler Antikörper (mAk) der Immunglobulinklasse G (IgG), Unterklasse 4 (IgG4), der den klassischen Komplementweg hemmt und spezifisch an die Subkomponente s (C1s) des Komplementfaktors 1 bindet. C1s ist eine Serinprotease und spaltet C4. Die Aktivitäten des Lektin- und des alternativen Aktivierungswegs werden von Sutimlimab nicht gehemmt. Die Hemmung des klassischen Komplementwegs auf der Ebene von C1s verhindert die Ablagerung der Komplementopsonine auf der Erythrozytenoberfläche, was zur Hemmung der Hämolyse bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit führt, die Bildung der proinflammatorischen Anaphylatoxine C3a und C5a und des nachgeschalteten Membranangriffskomplexes aus C5b-C9 verhindert. Die Kälteagglutininkrankheit ist durch eine chronische Hämolyse gekennzeichnet, die Folge einer durch den klassischen Komplementweg vermittelten Lyse von Erythrozyten ist. Sutimlimab hemmt die Hämolyse bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit durch Inhibition des klassischen Komplementwegs.
• +Sutimlimab ist ein monoklonaler Antikörper (mAk) der Immunglobulinklasse G (IgG), Unterklasse 4 (IgG4), der den klassischen Komplementweg hemmt und spezifisch an die Subkomponente s (C1s) des Komplementfaktors 1 bindet. C1s ist eine Serinprotease und spaltet C4. Die Aktivitäten des Lektin- und des alternativen Aktivierungswegs werden von Sutimlimab nicht gehemmt. Die Hemmung des klassischen Komplementwegs auf der Ebene von C1s verhindert die Ablagerung der Komplementopsonine auf der Erythrozytenoberfläche, was zur Hemmung der Hämolyse bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit führt, die Bildung der proinflammatorischen Anaphylatoxine C3a und C5a und des nachgeschalteten Membranangriffskomplexes aus C5b-C9 verhindert. Die Kälteagglutininkrankheit ist durch eine chronische Hämolyse gekennzeichnet, die Folge einer durch den klassischen Komplementweg vermittelten Lyse von Erythrozyten ist. Sutimlimab hemmt die Hämolyse bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit durch Inhibition des klassischen Komplementwegs.
• -Am Ende der ersten Infusion von Sutimlimab wurde eine sofortige Hemmung des klassischen Komplementwegs um mehr als 90 % beobachtet. Diese Hemmung wurde bei allen Patienten mit Kälteagglutininkrankheit, die Sutimlimab in Konzentrationen von mehr als 100 µg/ml erhielten, über den gesamten 26wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten. Die C4-Spiegel waren bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit innerhalb von einer Woche nach der ersten Gabe von Sutimlimab wieder auf die Normalwerte (0,2 g/l) zurückgekehrt. Die vollständige Hemmung des klassischen Aktivierungswegs nach Aufnahme der Behandlung mit Sutimlimab führte zu einer raschen Hemmung der Hämolyse, was durch die Normalisierung der Bilirubinwerte, eine Abnahme der LDH-Spiegel, einen Anstieg der Haptoglobinwerte und eine Abnahme der Retikulozytenzahl belegt wurde.
• -Nach der ersten Behandlung mit Sutimlimab wurde eine fast vollständige Normalisierung der Bilirubinwerte verbunden mit einem raschen Anstieg des Hämoglobinspiegels um > 1 g/dl beobachtet, was die Wirkung der Hemmung des klassischen Aktivierungswegs zeigt. Ausmass und Dauer des pharmakodynamischen Ansprechens bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit waren abhängig von der Exposition gegenüber Sutimlimab.
• +Am Ende der ersten Infusion von Sutimlimab wurde eine sofortige Hemmung des klassischen Komplementwegs um mehr als 90 % beobachtet. Diese Hemmung wurde bei allen Patienten mit Kälteagglutininkrankheit, die Sutimlimab in Konzentrationen von mehr als 100 µg/ml erhielten, über den gesamten 26wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten. Die C4-Spiegel waren bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit innerhalb von einer Woche nach der ersten Gabe von Sutimlimab wieder auf die Normalwerte (0,2 g/l) zurückgekehrt. Die vollständige Hemmung des klassischen Aktivierungswegs nach Aufnahme der Behandlung mit Sutimlimab führte zu einer raschen Hemmung der Hämolyse, was durch die Normalisierung der Bilirubinwerte, eine Abnahme der LDH-Spiegel, einen Anstieg der Haptoglobinwerte und eine Abnahme der Retikulozytenzahl belegt wurde.
• +Nach der ersten Behandlung mit Sutimlimab wurde eine fast vollständige Normalisierung der Bilirubinwerte verbunden mit einem raschen Anstieg des Hämoglobinspiegels um > 1 g/dl beobachtet, was die Wirkung der Hemmung des klassischen Aktivierungswegs zeigt. Ausmass und Dauer des pharmakodynamischen Ansprechens bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit waren abhängig von der Exposition gegenüber Sutimlimab.
• + 
• +
• -Beide Studien umfassten nach der letzten Enjaymo-Dosis eine 9-wöchige Nachverfolgung.
• -Beide Studien schlossen Patienten mit bestätigter Diagnose einer Kälteagglutininkrankheit ein, die auf der Grundlage von chronischer Hämolyse, polyspezifischem direkten Antiglobulintest (DAT), monospezifischem DAT für C3d, Kälteagglutinintiter ≥ 64 bei 4 °C und einem IgG-DAT ≤ 1+ gestellt wurde. Patienten mit Kälteagglutininkrankheit infolge einer Infektion, rheumatologischen Erkrankung, systemischem Lupus erythematodes oder aktiven hämatologischen Malignität waren von den Studien ausgeschlossen. Patienten mit anamnestisch bekannter oder bestehender niedriggradiger lymphoproliferativer Begleiterkrankung wurden in die Studien eingeschlossen.
• -Die in die CARDINAL-Studie aufgenommenen Patienten hatten mindestens eine dokumentierte Bluttransfusion innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt. Die Patienten in der CADENZA-Studie hatten keine Transfusion innerhalb von 6 Monaten oder mehr als eine Bluttransfusion in den letzten 12 Monaten vor Studieneintritt.
• +Beide Studien umfassten nach der letztenEnjaymo-Dosis eine 9-wöchige Nachverfolgung.
• + 
• +Beide Studien schlossen Patienten mit bestätigter Diagnose einer Kälteagglutininkrankheit ein, die auf der Grundlage von chronischer Hämolyse, polyspezifischem direkten Antiglobulintest (DAT), monospezifischem DAT für C3d, Kälteagglutinintiter ≥ 64 bei 4 °C und einem IgG-DAT ≤ 1+ gestellt wurde. Patienten mit Kälteagglutininkrankheit infolge einer Infektion, rheumatologischen Erkrankung,systemischem Lupus erythematodes oder aktiven hämatologischen Malignität waren von den Studien ausgeschlossen. Patienten mit anamnestisch bekannter oder bestehender niedriggradiger lymphoproliferativer Begleiterkrankung wurden in die Studien eingeschlossen.
• +Die in die CARDINAL-Studie aufgenommenen Patienten hatten mindestens eine dokumentierte Bluttransfusion innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt. Die Patienten in der CADENZA-Studie hatten keine Transfusion innerhalb von 6 Monaten oder mehr als eine Bluttransfusion in den letzten 12 Monaten vor Studieneintritt.
• + 
• +
• -Zweiundvierzig (42) Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 6'500 mg oder 7'500 mg Sutimlimab (abhängig vom Körpergewicht) intravenös über ca. 60 Minuten an Tag 0, Tag 7 und danach alle 14 Tage bis Woche 25 (n = 22) oder Placebo (n = 20) zugewiesen.
• -Nach Abschluss des 6monatigen Behandlungszeitraums (Teil A) erhielten 39 Patienten (19 Patienten, die bisher Enjaymo und 20 Patienten, die bisher Placebo erhalten hatten) für 12 Monate Enjaymo im Rahmen einer Verlängerungsphase (Teil B). Die mittlere Enjaymo Gesamtexposition, in Teil A und B der CADENZA Studie, war 93 Wochen. Die maximale Exposition von Enjaymo in der Verlängerungsphase (Teil B) war 150 Wochen. Die maximale Enjaymo Gesamtexposition, in Teil A und B, war 177 Wochen.
• -Die Ausgangsmerkmale und demographische Daten der Patienten in der CADENZA-Studie waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar und umfassten ein mittleres Alter von 65,3 Jahren (Spanne: 46-88) bzw. 68,2 Jahren (Spanne: 51-83) sowie ein mittleres Körpergewicht von 66,8 kg (Spanne: 39-100) und 64,9 kg (Spanne 48-95) in der Enjaymo- bzw. Placebo-Gruppe. 77,3 % in der Enjaymo-Gruppe und 80,0 % in der Placebo-Gruppe waren weiblich. Zur Baseline betrug der Hämoglobin-Spiegel im Mittel 9,15 g/dl in der Enjaymo-Gruppe und 9,33 g/dl in der Placebo-Gruppe und der mittlere Gesamtbilirubinwert 41,17 µmol/l (2 x ULN) in der Enjaymo-Gruppe und 35,77 µmol/l (1,75 x ULN) in der Placebo-Gruppe. Der mittlere FACIT-Fatigue Score war 31,67 bzw. 32,99 in der Enjaymo- bzw. Placebo-Gruppe.
• -Die Wirksamkeit wurde anhand des Anteils an Patienten ausgewertet, die die Kriterien des primären Endpunkts erfüllten: Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 1,5 g/dl zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung (Mittelwert der Wochen 23, 25 und 26), keine Bluttransfusion zwischen Woche 5 und Woche 26 und keine Behandlung der Kälteagglutininkrankheit über die gemäss Studienprotokoll zugelassenen Massnahmen hinaus zwischen Woche 5 und Woche 26. Ein Patient erhielt eine Bluttransfusion, wenn die folgenden Hämoglobinschwellenwerte zutrafen: Hämoglobinspiegel < 7 g/dl oder Hämoglobinspiegel < 9 g/dl mit Symptomen. Zu den nicht erlaubten Therapien zählten Rituximab allein oder in Kombination mit zytotoxischen Mitteln.
• -Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die mittlere Änderung im Gesamtbilirubin gegenüber dem Ausgangswert sowie die mittlere Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores gegenüber dem Ausgangswert.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse von Enjaymo bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit sind in Tabelle 4 beschrieben.
• -Tabelle 4 – Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit in der CADENZA-Studie
• -Parameter Kenngrösse Placebo N = 20 Enjaymo N = 22 Behandlungseffekt
• -Respondera n (%) (95 %-KI) 3 (15,0) (3,2; 37,9) 16 (72,7) (49,8; 89,3)
• -Odds Ratio (95 %-KI) p-Wert: 15,94 (2,88, 88,04) < 0,001
• -Patienten mit einem mittleren Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 1,5 g/dl n (%) 3 (15,0) 16 (72,7) NB
• -Patienten ohne Bluttransfusion zwischen Woche 5 und Woche 26 (Transfusionvermeidung) n (%) 16 (80) 18 (81,8) NB
• -Patienten ohne Behandlung der Kälteagglutininkrankheit über die gemäss Studienprotokoll zugelassenen Massnahmen hinaus† zwischen Woche 5 und Woche 26 n (%) 20 (100) 19 (86,4) NB
• +Zweiundvierzig (42) Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 6'500 mg oder 7'500 mg Sutimlimab (abhängig vom Körpergewicht) intravenös über ca. 60 Minuten an Tag 0, Tag 7 und danach alle 14 Tage bis Woche 25 (n = 22) oder Placebo (n = 20) zugewiesen.
• +Nach Abschluss des 6monatigen Behandlungszeitraums (Teil A) erhielten 39 Patienten (19 Patienten,die bisherEnjaymo und 20 Patienten,die bisherPlacebo erhalten hatten) für 12 MonateEnjaymo im Rahmen einer Verlängerungsphase (Teil B). Die mittlere Enjaymo Gesamtexposition, in Teil A und B der CADENZA Studie, war 93 Wochen. Die maximale Exposition von Enjaymo in der Verlängerungsphase (Teil B) war 150 Wochen.Die maximale Enjaymo Gesamtexposition, in Teil A und B, war 177 Wochen.
• +Die Ausgangsmerkmale und demographische Daten der Patienten in der CADENZA-Studie waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar und umfassten ein mittleres Alter von 65,3 Jahren (Spanne: 46-88) bzw. 68,2 Jahren (Spanne: 51-83) sowie ein mittleres Körpergewicht von 66,8 kg (Spanne: 39-100) und 64,9 kg (Spanne 48-95) in der Enjaymo- bzw. Placebo-Gruppe. 77,3 % in der Enjaymo-Gruppe und 80,0 % in der Placebo-Gruppe waren weiblich. Zur Baseline betrug der Hämoglobin-Spiegel im Mittel 9,15 g/dl in der Enjaymo-Gruppe und 9,33 g/dl in der Placebo-Gruppe und der mittlere Gesamtbilirubinwert 41,17 µmol/l (2 x ULN) in der Enjaymo-Gruppe und 35,77 µmol/l (1,75 x ULN) in der Placebo-Gruppe. Der mittlere FACIT-Fatigue Score war 31,67 bzw. 32,99 in der Enjaymo- bzw. Placebo-Gruppe.
• +Die Wirksamkeit wurde anhand des Anteils an Patienten ausgewertet, die die Kriterien des primären Endpunkts erfüllten: Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 1,5 g/dl zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung (Mittelwert der Wochen 23, 25 und 26), keine Bluttransfusion zwischen Woche 5 und Woche 26 und keine Behandlung der Kälteagglutininkrankheit über die gemäss Studienprotokoll zugelassenen Massnahmen hinaus zwischen Woche 5 und Woche 26. Ein Patient erhielt eine Bluttransfusion, wenn die folgenden Hämoglobinschwellenwerte zutrafen: Hämoglobinspiegel < 7 g/dl oder Hämoglobinspiegel < 9 g/dl mit Symptomen. Zu den nicht erlaubten Therapien zählten Rituximab allein oder in Kombination mit zytotoxischen Mitteln.
• +Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die mittlere Änderung imGesamtbilirubin gegenüber dem Ausgangswert sowie die mittlere Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores gegenüber dem Ausgangswert.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse von Enjaymo bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit sind in Tabelle 4 beschrieben.
• + 
• +Tabelle 4 – Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit in der CADENZA-Studie
• +Parameter Kenngrösse PlaceboN = 20 EnjaymoN = 22 Behandlungseffekt
• +Respondera n (%)(95 %-KI) 3 (15,0)(3,2; 37,9) 16 (72,7)(49,8;
• + 89,3)
• +Odds Ratio(95 15,94(2,88, 88,04)<
• +%-KI)p-Wert: 0,001
• +Patienten mit einem n (%) 3 (15,0) 16 (72,7) NB
• +mittleren Anstieg
• +des Hämoglobinspiege
• +ls gegenüber dem
• +Ausgangswert um ≥
• +1,5 g/dl
• +Patienten ohne n (%) 16 (80) 18 (81,8) NB
• +Bluttransfusion
• +zwischen Woche 5
• +und Woche 26 (Transf
• +usionvermeidung)
• +Patienten ohne n (%) 20 (100) 19 (86,4) NB
• +Behandlung der
• +Kälteagglutininkrank
• +heit über die
• +gemäss Studienprotok
• +oll zugelassenen
• +Massnahmen hinaus†
• +zwischen Woche 5
• +und Woche 26
• -a Responder war definiert als Patient mit Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 1,5 g/dl zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung (Mittelwert der Wochen 23, 25 und 26), keine Bluttransfusion zwischen Woche 5 und Woche 26 und keine Behandlung der Kälteagglutininkrankheit über die gemäss Studienprotokoll zugelassenen Massnahmen hinaus zwischen Woche 5 und Woche 26.
• +a Responder war definiert als Patient mit Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 1,5 g/dl zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung (Mittelwert der Wochen 23, 25 und 26), keine Bluttransfusion zwischen Woche 5 und Woche 26 und keine Behandlung der Kälteagglutininkrankheit über die gemäss Studienprotokollzugelassenen Massnahmen hinaus zwischen Woche 5 und Woche 26.
• -In Teil A der CADENZA-Studie, betrug der mittlere Gesamtbilirubinwert zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung 12,12 µmol/l (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: - 22,13 µmol/l) in der Enjaymo-Gruppe und 33,95 µmol/l (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: - 1,83 µmol/l) in der Placebo-Gruppe.
• -Der mittlere FACIT-Fatigue Score zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung betrug 43,15 in der Sutimlimab-Gruppe und 33,66 in der Placebo-Gruppe. Für die Enjaymo-Gruppe wurde zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung ein Unterschied der mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert [LS (Least squares) -Mittelwert] von 8,93 (SE: 2,45, 95 %-KI: 4,0-13,85) verglichen mit Placebo berichtet.
• -In Teil B der CADENZA-Studie wurden die mittleren Hämoglobinspiegel bei > 11 g/dl aufrechterhalten und eine anhaltende Normalisierung der mittleren Bilirubinwerte wurde beobachtet. Die Verbesserungen auf der FACIT-Fatigue-Skala, die in Teil A beobachtet wurden, wurden aufrechterhalten.
• -Nach der letzten Dosis von Enjaymo in der Studie wurden Anzeichen und Symptome einer wiederkehrenden Hämolyse beobachtet. Ausgehend von den letzten verfügbaren Daten während der Behandlung, sank neun Wochen nach der letzten Dosis in Teil B der mittlere Hämoglobinwert um 2,41 g/dl (Standardabweichung (SD): 2,21) und der mittlere Bilirubinwert stieg um 21,80 μmol/l (SD: 18,14).
• + 
• +In Teil A der CADENZA-Studie, betrug der mittlere Gesamtbilirubinwert zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung 12,12 µmol/l (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: - 22,13 µmol/l) in der Enjaymo-Gruppe und 33,95 µmol/l (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert:- 1,83 µmol/l) in der Placebo-Gruppe.
• +Der mittlere FACIT-Fatigue Score zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung betrug 43,15 in der Sutimlimab-Gruppe und 33,66in der Placebo-Gruppe. Für die Enjaymo-Gruppe wurde zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung ein Unterschied der mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert [LS(Least squares)-Mittelwert] von 8,93 (SE: 2,45, 95 %-KI: 4,0-13,85) verglichen mit Placebo berichtet.
• +In Teil B der CADENZA-Studie wurden die mittleren Hämoglobinspiegel bei > 11 g/dl aufrechterhalten und eine anhaltende Normalisierung der mittleren Bilirubinwerte wurde beobachtet. Die Verbesserungen auf der FACIT-Fatigue-Skala, die in Teil A beobachtet wurden, wurden aufrechterhalten.
• +Nach der letzten Dosis von Enjaymo in der Studie wurden Anzeichen und Symptome einer wiederkehrenden Hämolyse beobachtet. Ausgehend von den letzten verfügbaren Daten während der Behandlung, sank neun Wochen nach der letzten Dosis in Teil B der mittlere Hämoglobinwert um 2,41 g/dl (Standardabweichung (SD): 2,21) und der mittlere Bilirubinwert stieg um 21,80 μmol/l (SD: 18,14).
• + 
• + 
• +
• -Vierundzwanzig (24) Patienten erhielten 6'500 mg oder 7'500 mg Enjaymo (abhängig vom Körpergewicht) intravenös über ca. 60 Minuten an Tag 0, Tag 7 und danach alle 14 Tage bis Woche 25.
• -Nach Abschluss des 6monatigen Behandlungszeitraums (Teil A) erhielten 22 Patienten für 24 Monate Enjaymo im Rahmen einer Verlängerungsphase (Teil B). Die mittlere Enjaymo Gesamtexposition, in Teil A und B der CARDINAL Studie, war 132 Wochen. Die maximale Exposition von Enjaymo in der Verlängerungsphase (Teil B) war 151 Wochen. Die maximale Enjaymo Gesamtexposition, in Teil A und B, war 177 Wochen.
• -Das mittlere Alter war 71,3 Jahre (Spanne: 55-85). Das mittlere Körpergewicht betrug 67,8 kg (Spanne: 40-112) und 62,5 % der Studienteilnehmer waren weiblich. Zur Baseline betrug der mittlere Hämoglobin-Spiegel 8,59 g/dl, der mittlere Gesamtbilirubinwert 53,26 µmol/l (2,6 x ULN) und der mittlere FACIT-Fatigue Score 32,5. Die mittlere Anzahl an Transfusionen innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss betrug 3,2 (Spanne: 1-19).
• -Die Wirksamkeit wurde anhand des Anteils an Patienten ausgewertet, die die Kriterien für den primären Endpunkt erfüllten: Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 2 g/dl oder Hämoglobinspiegel ≥ 12 g/dl zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung (Mittelwert der Wochen 23, 25 und 26), keine Bluttransfusion zwischen Woche 5 und Woche 26 und keine Behandlung der Kälteagglutininkrankheit über die gemäss Studienprotokoll zugelassenen Massnahmen hinaus zwischen Woche 5 und Woche 26.
• -Patienten erhielten eine Bluttransfusion, wenn die folgenden Hämoglobinschwellenwerte zutrafen: Hämoglobinspiegel < 7 g/dl oder Hämoglobinspiegel < 9 g/dl mit Symptomen. Nicht erlaubte Behandlungen beinhalteten Rituximab allein oder in Kombination mit Zytostatika.
• +Vierundzwanzig (24) Patienten erhielten 6'500 mg oder 7'500 mg Enjaymo (abhängig vom Körpergewicht) intravenös über ca. 60 Minuten an Tag 0, Tag 7 und danach alle 14 Tage bis Woche 25.
• +Nach Abschluss des 6monatigen Behandlungszeitraums (Teil A) erhielten 22 Patienten für 24 Monate Enjaymo im Rahmen einer Verlängerungsphase (Teil B). Die mittlere Enjaymo Gesamtexposition, in Teil A und B der CARDINAL Studie, war 132 Wochen. Die maximale Exposition von Enjaymo in der Verlängerungsphase (Teil B) war 151 Wochen.Die maximale Enjaymo Gesamtexposition, in Teil A und B, war 177 Wochen.
• +Das mittlere Alter war 71,3 Jahre (Spanne: 55-85). Das mittlere Körpergewicht betrug 67,8 kg (Spanne: 40-112) und 62,5 % der Studienteilnehmer waren weiblich. Zur Baseline betrug der mittlere Hämoglobin-Spiegel 8,59 g/dl, der mittlere Gesamtbilirubinwert 53,26 µmol/l (2,6 x ULN) und der mittlere FACIT-Fatigue Score 32,5. Die mittlere Anzahl an Transfusionen innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss betrug 3,2 (Spanne: 1-19).
• +Die Wirksamkeit wurde anhand des Anteils an Patienten ausgewertet, die die Kriterien für den primären Endpunkt erfüllten: Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 2 g/dl oder Hämoglobinspiegel ≥ 12 g/dl zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung (Mittelwert der Wochen 23, 25 und 26), keine Bluttransfusion zwischen Woche 5 und Woche 26 und keine Behandlung der Kälteagglutininkrankheit über die gemäss Studienprotokoll zugelassenen Massnahmen hinaus zwischen Woche 5 und Woche 26.
• +Patienten erhielten eine Bluttransfusion, wenn die folgenden Hämoglobinschwellenwerte zutrafen: Hämoglobinspiegel < 7 g/dl oder Hämoglobinspiegel < 9 g/dl mit Symptomen. Nicht erlaubte Behandlungen beinhalteten Rituximab allein oder in Kombination mit Zytostatika.
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit in der CARDINAL-Studie – Teil A
• -Parameter Kenngrösse Enjaymo N = 24
• -Responder* n (%) 13 (54)
• -Hämoglobinspiegel ≥12 g/dL oder Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert um ≥2 g/dL n (%) 15 (63)
• -Hämoglobinspiegel ≥12 g/dL n (%) 9 (38)
• -Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert um ≥2 g/dL n (%) 15 (63)
• -Keine Bluttransfusion zwischen Woche 5 und Woche 26 (Transfusionsvermeidung) n (%) 17 (71)
• -Keine Behandlung der Kälteagglutininkrankheit über die gemäss Studienprotokoll zugelassenen Massnahmen hinaus† zwischen Woche 5 und Woche 26 n (%) 22 (92)
• -
• -a Responder war definiert als Patient mit Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 2 g/dl oder Hämoglobinspiegel ≥ 12 g/dl zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung (Mittelwert der Wochen 23, 25 und 26), keine Bluttransfusion zwischen Woche 5 und Woche 26 und keine Behandlung der Kälteagglutininkrankheit über die gemäss Studienprotokoll zugelassenen Massnahmen hinaus zwischen Woche 5 und Woche 26.† Nicht erlaubte Behandlungen beinhalteten Rituximab allein oder in Kombination mit Zytostatika
• -In Teil B der CARDINAL-Studie wurden die mittleren Hämoglobinspiegel bei > 11 g/dl aufrechterhalten und eine anhaltende Normalisierung der mittleren Bilirubinwerte wurde beobachtet.
• -Nach der letzten Dosis von Enjaymo in der Studie wurden Anzeichen und Symptome einer wiederkehrenden Hämolyse beobachtet. Ausgehend von den letzten verfügbaren Daten während der Behandlung, sank der mittlere Hämoglobinwert um 2,28 g/dl (SD: 1,80) und stieg der mittlere Bilirubinwert um 24,27 µmol/l (SD: 13,51) innerhalb von neun Wochen nach der letzten Dosis in Teil B.
• + 
• +Tabelle 5:Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit in der CARDINAL-Studie – Teil A
• +Parameter Kenngrösse EnjaymoN = 24
• +Responder* n (%) 13 (54)
• +Hämoglobinspiegel ≥12 g/dL oder Anstieg des n (%) 15 (63)
• +Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert um ≥2 g/dL
• +Hämoglobinspiegel ≥12 g/dL n (%) 9 (38)
• +Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem n (%) 15 (63)
• +Ausgangswert um ≥2 g/dL
• +Keine Bluttransfusion zwischen Woche 5 und Woche 26 n (%) 17 (71)
• +(Transfusionsvermeidung)
• +Keine Behandlung der Kälteagglutininkrankheit über die n (%) 22 (92)
• +gemäss Studienprotokoll zugelassenen Massnahmen hinaus†
• +zwischen Woche 5 und Woche 26
• +
• +a Responder war definiert als Patient mit Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 2 g/dl oder Hämoglobinspiegel ≥ 12 g/dl zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung (Mittelwert der Wochen 23, 25 und 26), keine Bluttransfusion zwischen Woche 5 und Woche 26 und keine Behandlung der Kälteagglutininkrankheit über die gemässStudienprotokollzugelassenen Massnahmen hinaus zwischen Woche 5 und Woche 26.† Nicht erlaubte Behandlungen beinhalteten Rituximab allein oder in Kombination mit Zytostatika
• + 
• +In Teil B der CARDINAL-Studie wurden die mittleren Hämoglobinspiegel bei > 11 g/dl aufrechterhalten und eine anhaltende Normalisierung der mittleren Bilirubinwerte wurde beobachtet.
• +Nach der letzten Dosis von Enjaymo in der Studie wurden Anzeichen und Symptome einer wiederkehrenden Hämolyse beobachtet. Ausgehend von den letzten verfügbaren Daten während der Behandlung, sank der mittlere Hämoglobinwert um 2,28 g/dl (SD: 1,80) und stieg der mittlere Bilirubinwert um 24,27 µmol/l (SD: 13,51) innerhalb von neun Wochen nach der letzten Dosis in Teil B.
• -Zusätzlich zu den durch die Hämolyse vermittelten Symptomen können bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit Kälteinduzierte zirkulatorische Symptome wie z. B. Akrozyanose und Raynaud-Syndrom auftreten. Unter Enjaymo wurde keine Verbesserung von Kälteinduzierten zirkulatorischen Symptomen beobachtet (siehe hierzu auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zusätzlich zu den durch die Hämolyse vermittelten Symptomen können bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit Kälteinduzierte zirkulatorischeSymptome wie z. B. Akrozyanose und Raynaud-Syndrom auftreten. Unter Enjaymo wurde keine Verbesserung von Kälteinduzierten zirkulatorischen Symptomen beobachtet (siehe hierzu auch Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Sutimlimab wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
• +Sutimlimab wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
• -Die Pharmakokinetik von Sutimlimab wurde bei 24 Patienten (CARDINAL) und 42 Patienten (CADENZA) untersucht, darunter 51 Patienten, die 6'500 mg, bzw. 15 Patienten, die 7’500 mg als intravenöse Infusion mit einer Startdosis, gefolgt von einer Aufsättigungsdosis 7 Tage später und dann einer Erhaltungsdosis alle zwei Wochen über 26 Wochen erhielten. Die Gesamtexpositionen im Steady-State bei den empfohlenen Dosierungsschemata sind in Tabelle 6 aufgeführt.
• -Tabelle 6 – Mittlere (SD) Werte der Expositionsparameter von Enjaymo im Steady-State
• -CARDINAL und CADENZA Dosis (mg) Cmin (µg/ml)* AUCSS (µg·h/ml)*
• -Mittelwert (SD) 6'500 (n = 51) 7'500 (n = 15) 1'397 (721) 1'107 (661) 697'499 (256'234) 576'017 (253'776)
• +Die Pharmakokinetik von Sutimlimab wurde bei 24 Patienten (CARDINAL) und 42 Patienten (CADENZA) untersucht, darunter 51 Patienten, die 6'500 mg, bzw. 15 Patienten, die 7’500 mg als intravenöse Infusion mit einer Startdosis, gefolgt von einer Aufsättigungsdosis 7 Tage später und dann einer Erhaltungsdosis alle zwei Wochen über 26 Wochen erhielten. Die Gesamtexpositionen im Steady-State bei den empfohlenen Dosierungsschemata sind in Tabelle 6aufgeführt.
• + 
• +Tabelle 6– Mittlere (SD) Werte der Expositionsparameter von Enjaymo im Steady-State
• +CARDINAL und CADENZA Dosis (mg) Cmin (µg/ml)* AUCSS (µg·h/ml)*
• +Mittelwert (SD) 6'500 (n = 51)7'500 (n = 1'397 (721)1'107 697'499 (256'234)576'017
• + 15) (661) (253'776)
• -* Abkürzungen: AUCss = Fläche unter der Kurve zwischen 2 aufeinanderfolgenden Dosen nach Erreichen des Steady-States; Cmin = Talkonzentration im Steady-State, definiert als 1 Stunde vor der nächsten Dosisgabe
• -Nach Beginn der Behandlung mit Sutimlimab wurde der Steady-State in Woche 7, mit einer Akkumulation von weniger als der 2fachen Menge, erreicht.
• +* Abkürzungen: AUCss = Fläche unter der Kurve zwischen 2 aufeinanderfolgenden Dosen nach Erreichen des Steady-States; Cmin = Talkonzentration im Steady-State, definiert als 1 Stunde vor der nächsten Dosisgabe
• + 
• +Nach Beginn der Behandlung mit Sutimlimab wurde der Steady-State in Woche 7,mit einer Akkumulation von weniger alsder 2fachen Menge, erreicht.
• -Sutimlimab-Konzentrationen über 100 µg/ml führten zu maximaler Hemmung des klassischen Komplementwegs. Das empfohlene Dosierungsschema ergab eine ausreichende Exposition gegenüber Sutimlimab im Steady-State, um die Wirkungen auf Hämoglobin-, Bilirubin- und Gesamt-C4-Spiegel zu maximieren. Die geschätzte Mindestkonzentration im Steady-State für die halbmaximale Wirkung (EC50 oder IC50) war für Hämoglobin, C4 und Bilirubin ähnlich und reichte von 86 bis 369 µg/ml.
• +Sutimlimab-Konzentrationen über 100 µg/ml führten zu maximaler Hemmung des klassischen Komplementwegs. Das empfohlene Dosierungsschema ergab eine ausreichende Exposition gegenüber Sutimlimab im Steady-State, um die Wirkungen auf Hämoglobin-, Bilirubin- und Gesamt-C4-Spiegel zu maximieren. Die geschätzte Mindestkonzentration im Steady-State für die halbmaximale Wirkung (EC50 oder IC50) war für Hämoglobin, C4 und Bilirubin ähnlich und reichte von 86 bis 369 µg/ml.
• -Das Verteilungsvolumen im Steady-State in zentralen und peripheren Kompartimenten betrug bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit etwa 5,8 l.
• +Das Verteilungsvolumen im Steady-State in zentralen und peripheren Kompartimenten betrug bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit etwa 5,8 l.
• -Die Halbwertszeit von Sutimlimab ist abhängig von der Plasmakonzentration. Basierend auf der Gesamtclearance (lineare und nichtlineare Clearance) beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit von Sutimlimab 16 Tage.
• +Die Halbwertszeit von Sutimlimab ist abhängig von der Plasmakonzentration. Basierend auf der Gesamtclearance (lineare und nichtlineare Clearance) beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit von Sutimlimab 16 Tage.
• -Nach Gabe von Einzeldosen zeigte die Clearance von Sutimlimab bei Dosen von weniger als 30 mg/kg (ca. 2 g) anfänglich eine starke Abnahme; die Clearance wird bei 60 bis 100 mg Sutimlimab pro kg dosisunabhängig.
• +Nach Gabe von Einzeldosen zeigte die Clearance von Sutimlimab bei Dosen von weniger als 30 mg/kg (ca. 2 g) anfänglich eine starke Abnahme; die Clearance wird bei 60 bis 100 mg Sutimlimab pro kg dosisunabhängig.
• -Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Sutimlimab auf der Basis von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft, Leberfunktionsstörung oder Nierenfunktionsstörung beobachtet. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass Körpergewicht und ethnische Herkunft (japanisch und nichtjapanisch) die Pharmakokinetik von Sutimlimab beeinflussten. Bei Probanden mit höherem Körpergewicht wurde eine geringere Exposition beobachtet. Der Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik wurde durch eine körpergewichtsabhängige Dosierungsempfehlung berücksichtigt. Basierend auf dem Vergleich über mehrere Studien hinweg war die AUC0-168 von Sutimlimab nach Gabe von 30 bis 100 mg/kg bei japanischen Probanden um bis zu 38 % höher als bei nicht-japanischen Probanden.
• +Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Sutimlimab auf der Basis von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft, Leberfunktionsstörung oder Nierenfunktionsstörung beobachtet.Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass Körpergewicht und ethnische Herkunft (japanisch und nichtjapanisch) die Pharmakokinetik von Sutimlimab beeinflussten.Bei Probanden mit höherem Körpergewicht wurde eine geringere Exposition beobachtet. Der Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik wurde durcheine körpergewichtsabhängigeDosierungsempfehlung berücksichtigt. Basierend auf dem Vergleich über mehrere Studien hinweg war die AUC0-168 von Sutimlimab nach Gabe von 30 bis 100 mg/kg bei japanischen Probanden um bis zu 38 % höher als bei nicht-japanischen Probanden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die chemische und physikalische Stabilität nach der Zubereitung der Enjaymo-Infusionslösung wurde für 16 Stunden bei 15 °C bis 25 °C oder für 36 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden.
• -Falls nicht sofort verwendet, liegen die In-Use-Lagerungsdauer und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. 8 Stunden bei Raumtemperatur sein, wobei die voraussichtliche Infusionsdauer bei diesen Lagerungszeiten einzurechnen ist, es sei denn das Öffnen der Durchstechflaschen und die Zubereitung im Infusionsbeutel sind unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.
• +Die chemische und physikalische Stabilität nach der Zubereitung der Enjaymo-Infusionslösung wurde für 16 Stunden bei 15 °C bis 25 °C oder für 36 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden.
• +Falls nicht sofort verwendet, liegen die In-Use-Lagerungsdauer und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °Cbzw. 8 Stunden bei Raumtemperatur sein, wobei die voraussichtliche Infusionsdauer bei diesen Lagerungszeiten einzurechnen ist, es sei denn das Öffnen der Durchstechflaschen und die Zubereitung im Infusionsbeutelsind unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche inder Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• + 
• +
• -3.Berechnetes Volumen Enjaymo aus der entsprechenden Anzahl an Durchstechflaschen gemäss der empfohlenen Dosierung entnehmen (siehe Tabelle 1 in der Rubrik «Dosierung / Anwendung») und in einen leeren Infusionsbeutel geben. Den in der Durchstechflasche verbleibenden ungenutzten Teil verwerfen.
• -4.Zu den Lagerungsbedingungen siehe Rubrik «Haltbarkeit nach der Zubereitung».
• -5.Vor der Verabreichung die Infusionslösung Raumtemperatur (15 °C-25 °C) annehmen lassen. Zur Infusionsrate siehe Tabelle 1 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung». Die Infusion sollte über einen Zeitraum von 1-2 Stunden verabreicht werden. Die Infusion von Enjaymo darf nur durch einen 0,22µm-Filter mit einer Polyethersulfon (PES)-Membran erfolgen. Es können Infusionswärmer verwendet werden; eine Temperatur von 40 °C nicht überschreiten.
• -6.Infusionskatheter und -schlauch sollten unmittelbar vor der Infusion mit der Dosierungslösung vorgefüllt und nach Ende der Infusion sofort mit einer ausreichenden Menge (ca. 20 ml) 0,9prozentiger Natriumchlorid-Injektionslösung gespült werden.
• -7.Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Enjaymo-Infusionslösung und Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC) mit Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) als Weichmacher, Ethylvinylacetat (EVA) und Polyolefin (PO), Verabreichungsbestecken aus PVC mit DEHP als Weichmacher, DEHP-freiem Polypropylen (PP) und Polyethylen (PE); sowie Durchstechflaschenadaptern aus Polycarbonat (PC) und Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS) beobachtet.
• +3.Berechnetes Volumen Enjaymo aus der entsprechenden Anzahl an Durchstechflaschen gemäss der empfohlenen Dosierung entnehmen (siehe Tabelle 1 in der Rubrik "Dosierung / Anwendung" ) und in einen leeren Infusionsbeutelgeben. Den in der Durchstechflasche verbleibenden ungenutzten Teil verwerfen.
• +4.Zu den Lagerungsbedingungen siehe Rubrik "Haltbarkeit nach der Zubereitung" .
• +5.Vor der Verabreichung die Infusionslösung Raumtemperatur (15 °C-25 °C) annehmen lassen. Zur Infusionsrate siehe Tabelle 1 in der Rubrik "Dosierung/Anwendung" . Die Infusion sollte über einen Zeitraum von 1-2 Stunden verabreicht werden. Die Infusion von Enjaymo darf nur durch einen 0,22µm-Filter mit einer Polyethersulfon(PES)-Membran erfolgen. Es können Infusionswärmer verwendet werden; eine Temperatur von 40 °C nicht überschreiten.
• +6.Infusionskatheter und -schlauch sollten unmittelbar vor der Infusion mit der Dosierungslösung vorgefüllt und nach Ende der Infusion sofort mit einer ausreichenden Menge (ca. 20 ml) 0,9prozentiger Natriumchlorid-Injektionslösung gespült werden.
• +7.Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Enjaymo-Infusionslösung und Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC)mit Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) als Weichmacher, Ethylvinylacetat (EVA) und Polyolefin (PO),Verabreichungsbestecken aus PVC mit DEHP als Weichmacher, DEHP-freiemPolypropylen (PP) und Polyethylen (PE); sowieDurchstechflaschenadaptern ausPolycarbonat (PC) und Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS) beobachtet.
• + 
• +
• -3.Berechnetes Volumen Enjaymo aus der entsprechenden Anzahl an Durchstechflaschen gemäss der empfohlenen Dosierung entnehmen (siehe Tabelle 2 in der Rubrik «Dosierung / Anwendung») und in einen leeren Infusionsbeutel geben. Berechnetes Volumen mit 0,9prozentiger Natriumchlorid-Injektionslösung auf ein Gesamtvolumen von 500 ml auffüllen. Den in der Durchstechflasche verbleibenden ungenutzten Teil verwerfen.
• -4.Zu den Lagerungsbedingungen siehe Rubrik «Haltbarkeit nach der Zubereitung».
• -5.Vor der Verabreichung die Infusionslösung Raumtemperatur (15 °C-25 °C) annehmen lassen. Zur Infusionsrate siehe Tabelle 2 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung». Die Infusion sollte über einen Zeitraum von 1-2 Stunden verabreicht werden. Die Infusion von Enjaymo darf nur durch einen 0,22µm-Filter mit einer Polyethersulfon (PES)-Membran erfolgen. Es können Infusionswärmer verwendet werden; eine Temperatur von 40 °C nicht überschreiten.
• -6.Infusionskatheter und -schlauch sollten unmittelbar vor der Infusion mit der Dosierungslösung vorgefüllt und nach Ende der Infusion sofort mit einer ausreichenden Menge (ca. 20 ml) 0,9prozentiger Natriumchlorid-Injektionslösung gespült werden.
• -7.Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Enjaymo-Infusionslösung und Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC) mit Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) als Weichmacher, Ethylvinylacetat (EVA) und Polyolefin (PO), Verabreichungsbestecken aus PVC mit DEHP als Weichmacher, DEHP-freiem Polypropylen (PP) und Polyethylen (PE); sowie Durchstechflaschenadaptern aus Polycarbonat (PC) und Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS) beobachtet.
• +3.Berechnetes Volumen Enjaymo aus der entsprechenden Anzahl an Durchstechflaschen gemäss der empfohlenen Dosierung entnehmen (siehe Tabelle 2 in der Rubrik "Dosierung / Anwendung" )und in einen leeren Infusionsbeutel geben. Berechnetes Volumen mit 0,9prozentiger Natriumchlorid-Injektionslösung auf ein Gesamtvolumen von 500 ml auffüllen. Den in der Durchstechflasche verbleibenden ungenutzten Teil verwerfen.
• +4.Zu den Lagerungsbedingungen siehe Rubrik "Haltbarkeit nach der Zubereitung" .
• +5.Vor der Verabreichung die Infusionslösung Raumtemperatur (15 °C-25 °C) annehmen lassen. Zur Infusionsrate siehe Tabelle 2 in der Rubrik "Dosierung/Anwendung" . Die Infusion sollte über einen Zeitraum von 1-2 Stunden verabreicht werden. Die Infusion von Enjaymo darf nur durch einen 0,22µm-Filter mit einer Polyethersulfon (PES)-Membran erfolgen. Es können Infusionswärmer verwendet werden; eine Temperatur von 40 °C nicht überschreiten.
• +6.Infusionskatheter und -schlauch sollten unmittelbar vor der Infusion mit der Dosierungslösung vorgefüllt und nach Ende der Infusion sofort mit einer ausreichenden Menge (ca. 20 ml) 0,9prozentiger Natriumchlorid-Injektionslösung gespült werden.
• +7.Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Enjaymo-Infusionslösung und Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC) mit Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) als Weichmacher, Ethylvinylacetat (EVA) und Polyolefin (PO),Verabreichungsbestecken aus PVC mit DEHP als Weichmacher, DEHP-freiemPolypropylen (PP) und Polyethylen (PE); sowieDurchstechflaschenadaptern ausPolycarbonat (PC) und Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS) beobachtet.
• + 
• + 
• + 
• +
• -Enjaymo 1'100 mg/22 ml Infusionslösung, Packung mit 1 Durchstechflasche [A]
• -Enjaymo 1'100 mg/22 ml Infusionslösung, Packung mit 6 Durchstechflaschen [A]
• +Enjaymo1'100 mg/22 ml Infusionslösung, Packung mit 1 Durchstechflasche [A]
• +Enjaymo1'100 mg/22 ml Infusionslösung, Packung mit 6 Durchstechflaschen [A]
• + 
• + 
• +