• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Tablette enthält 2,5 mg Tibolon.
• -Der Entscheidung über die Verschreibung von Tibolon Spirig HC sollte bei allen Frauen eine individuelle Untersuchung hinsichtlich des Gesamtrisikos vorangehen. Insbesondere bei über 60jährigen Frauen sollte das Schlaganfallrisiko berücksichtigt werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Der Entscheidung über die Verschreibung von Tibolon Spirig HC sollte bei allen Frauen eine individuelle Untersuchung hinsichtlich des Gesamtrisikos vorangehen. Insbesondere bei über 60jährigen Frauen sollte das Schlaganfallrisiko berücksichtigt werden (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht
• -·Bestehende oder Verdacht auf hormonabhängige Tumore (z.B. Endometriumkarzinome)
• -·Nicht behandelte Endometriumhyperplasie
• -·Ungeklärte vaginale Blutungen
• -·Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• -·Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (Angina pectoris, Herzinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke)
• -·Bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein C-, Protein S-, oder Antithrombin-Mangel, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Akute oder vorausgegangene Lebererkrankung, solange die Leberfunktionswerte erhöht sind
• -·Porphyrie
• -·Schwangerschaft, Stillzeit
• -·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe von Tibolon Spirig HC
• +-Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht
• +-Bestehende oder Verdacht auf hormonabhängige Tumore (z.B. Endometriumkarzinome)
• +-Nicht behandelte Endometriumhyperplasie
• +-Ungeklärte vaginale Blutungen
• +-Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• +-Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (Angina pectoris, Herzinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke)
• +-Bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein C-, Protein S-, oder Antithrombin-Mangel, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +-Akute oder vorausgegangene Lebererkrankung, solange die Leberfunktionswerte erhöht sind
• +-Porphyrie
• +-Schwangerschaft, Stillzeit
• +-Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe von Tibolon Spirig HC
• -·Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf
• -·Erstmaliges Auftreten migräneartiger Kopfschmerzen oder wiederholte, ungewöhnlich starke Kopfschmerzen
• -·Plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
• -·Plötzliche Hörstörung
• -·Signifikanter Blutdruckanstieg
• -·Ikterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion
• +-Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf
• +-Erstmaliges Auftreten migräneartiger Kopfschmerzen oder wiederholte, ungewöhnlich starke Kopfschmerzen
• +-Plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
• +-Plötzliche Hörstörung
• +-Signifikanter Blutdruckanstieg
• +-Ikterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion
• -·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B. Mammakarzinome bei Verwandten ersten Grades
• -·Endometriumhyperplasie in der Eigen- oder Familienanamnese (siehe unten)
• -·Leiomyome oder Endometriose
• -·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
• -·Hypertonie
• -·Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
• -·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
• -·Erkrankungen der Leber (z.B. Leberadenom) oder der Gallenblase (z.B. Cholelithiasis)
• -·Systemischer Lupus erythematodes
• -·Epilepsie
• -·Asthma
• -·Otosklerose
• +-Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B. Mammakarzinome bei Verwandten ersten Grades
• +-Endometriumhyperplasie in der Eigen- oder Familienanamnese (siehe unten)
• +-Leiomyome oder Endometriose
• +-Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
• +-Hypertonie
• +-Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
• +-Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
• +-Erkrankungen der Leber (z.B. Leberadenom) oder der Gallenblase (z.B. Cholelithiasis)
• +-Systemischer Lupus erythematodes
• +-Epilepsie
• +-Asthma
• +-Otosklerose
• -Die Million Women Study (MWS), eine nicht-randomisierte Kohortenstudie (Durchschnittsalter bei Eintritt in die Studie 55,9 Jahre) fand unter der Dosierung von 2,5 mg Tibolon ein signifikant erhöhtes Brustkrebsrisiko. In dieser Studie erhielt eine Hälfte der Frauen vor und/oder zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine HRT, die andere Hälfte wurde nie mit einer HRT behandelt. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie lag das relative Risiko bei 1,30 (95% CI 1,21-1,40) und für Tibolon bei 1,45 (95% CI 1,25-1,68). Eine epidemiologische Studie unter Verwendung der General Practice Research Database (GPRD) konnte diese Resultate nicht bestätigen.
• +Die Million Women Study (MWS), eine nicht-randomisierte Kohortenstudie (Durchschnittsalter bei Eintritt in die Studie 55,9 Jahre) fand unter der Dosierung von 2,5 mg Tibolon ein signifikant erhöhtes Brustkrebsrisiko. In dieser Studie erhielt eine Hälfte der Frauen vor und/oder zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine HRT, die andere Hälfte wurde nie mit einer HRT behandelt. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie lag das relative Risiko bei 1,30 (95% CI 1,21-1,40) und für Tibolon bei 1,45 (95% CI 1,25-1,68). Eine epidemiologische Studie unter Verwendung der General Practice Research Database (GPRD) konnte diese Resultate nicht bestätigen.
• -In einer Placebo-kontrollierten Studie (LIBERATE Studie) an n=3148 Frauen (Durchschnittsalter 52,7 Jahre) mit positiver Brustkrebs-Anamnese war das Risiko von Rezidiven des Mammakarzinoms nach dreijähriger Beobachtungsdauer unter einer Behandlung mit Tibolon (2,5 mg/Tag) gegenüber Placebo signifikant erhöht (HR 1,40, 95% CI 1,14-1,70). Tibolon ist daher bei Patientinnen mit einem Mammakarzinom in der Anamnese kontraindiziert.
• +In einer Placebo-kontrollierten Studie (LIBERATE Studie) an n=3148 Frauen (Durchschnittsalter 52,7 Jahre) mit positiver Brustkrebs-Anamnese war das Risiko von Rezidiven des Mammakarzinoms nach dreijähriger Beobachtungsdauer unter einer Behandlung mit Tibolon (2,5 mg/Tag) gegenüber Placebo signifikant erhöht (HR 1,40, 95% CI 1,14-1,70). Tibolon ist daher bei Patientinnen mit einem Mammakarzinom in der Anamnese kontraindiziert.
• -Während der ersten Behandlungsmonate können Durchbruchsblutungen und Spotting auftreten (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Die Frauen sollten aufgefordert werden, den Arzt / die Ärztin zu informieren, falls Durchbruchsblutungen oder Spotting auch noch nach sechsmonatiger Behandlungsdauer auftreten, im Laufe der Behandlung neu auftreten oder nach Abbruch der Behandlung noch anhalten. In solchen Fällen sollte eine gynäkologische Untersuchung zum Ausschluss maligner Veränderungen des Endometriums erfolgen (einschliesslich Endometriumbiopsie).
• +Während der ersten Behandlungsmonate können Durchbruchsblutungen und Spotting auftreten (siehe "Eigenschaften / Wirkungen" ). Die Frauen sollten aufgefordert werden, den Arzt / die Ärztin zu informieren, falls Durchbruchsblutungen oder Spotting auch noch nach sechsmonatiger Behandlungsdauer auftreten, im Laufe der Behandlung neu auftreten oder nach Abbruch der Behandlung noch anhalten. In solchen Fällen sollte eine gynäkologische Untersuchung zum Ausschluss maligner Veränderungen des Endometriums erfolgen (einschliesslich Endometriumbiopsie).
• -Eine randomisierte, kontrollierte Studie an n=4506 Frauen (Durchschnittsalter 68 Jahre) fand nach 2,9 Jahren bei Frauen, die mit Tibolon 1,25 mg behandelt wurden (28/2249), ein 2,2fach erhöhtes Schlaganfall-Risiko gegenüber Frauen unter Placebo (13/2257). In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle (80%) handelte es sich dabei um ischämische Ereignisse. Die Dosis von 2,5 mg Tibolon wurde in dieser Studie nicht untersucht.
• +Eine randomisierte, kontrollierte Studie an n=4506 Frauen (Durchschnittsalter 68 Jahre) fand nach 2,9 Jahren bei Frauen, die mit Tibolon 1,25 mg behandelt wurden (28/2249), ein 2,2fach erhöhtes Schlaganfall-Risiko gegenüber Frauen unter Placebo (13/2257). In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle (80%) handelte es sich dabei um ischämische Ereignisse. Die Dosis von 2,5 mg Tibolon wurde in dieser Studie nicht untersucht.
• -Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Rauchen, schwere Adipositas (BMI >30 kg/m2), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien.
• +Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Rauchen, schwere Adipositas (BMI >30 kg/m2), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien.
• -Tibolon beeinflusst die Serumlipide. Basierend auf den Befunden von insgesamt 18 Studien fanden sich dabei folgende Effekte: Die Behandlung mit Tibolon resultierte in einer deutlichen, dosisabhängigen Abnahme des HDL-Cholesterins. Der HDL-Spiegel nahm nach zwei Jahren unter 0,625 mg um 14,5%, unter 1,25 mg um 16,7% und unter 2,5 mg um 21,8% ab. Gleichzeitig nahmen aber auch Gesamtcholesterin, VLDL-Cholesterin, Triglyceride und Lipoprotein(a) ab, wobei hier keine klare Dosisabhängigkeit erkennbar war. Das LDL-Cholesterin blieb hingegen unverändert. Die klinische Bedeutung dieser Resultate ist bisher nicht bekannt.
• +Tibolon beeinflusst die Serumlipide. Basierend auf den Befunden von insgesamt 18 Studien fanden sich dabei folgende Effekte: Die Behandlung mit Tibolon resultierte in einer deutlichen, dosisabhängigen Abnahme des HDL-Cholesterins. Der HDL-Spiegel nahm nach zwei Jahren unter 0,625 mg um 14,5%, unter 1,25 mg um 16,7% und unter 2,5 mg um 21,8% ab. Gleichzeitig nahmen aber auch Gesamtcholesterin, VLDL-Cholesterin, Triglyceride und Lipoprotein(a) ab, wobei hier keine klare Dosisabhängigkeit erkennbar war. Das LDL-Cholesterin blieb hingegen unverändert. Die klinische Bedeutung dieser Resultate ist bisher nicht bekannt.
• -Die Sicherheit von Tibolon wurde in 21 Placebo-kontrollierten Studien untersucht. In diesen Studien wurden 3476 Frauen mit Placebo und 4079 Frauen mit 1,25 mg oder 2,5 mg Tibolon pro Tag behandelt. Die Behandlungsdauer reichte von 2 Monaten bis zu 4,5 Jahren. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in diesen Studien sowie während der Post-Marketing-Überwachung beobachtet wurden.
• +Die Sicherheit von Tibolon wurde in 21 Placebo-kontrollierten Studien untersucht. In diesen Studien wurden 3476 Frauen mit Placebo und 4079 Frauen mit 1,25 mg oder 2,5 mg Tibolon pro Tag behandelt. Die Behandlungsdauer reichte von 2 Monaten bis zu 4,5 Jahren. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in diesen Studien sowie während der Post-Marketing-Überwachung beobachtet wurden.
• -«häufig» (≥1/100, <1/10),
• -«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100),
• -«selten» (≥1/10'000, <1/1'000),
• -«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +"häufig" (≥1/100, <1/10),
• +"gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100),
• +"selten" (≥1/10'000, <1/1'000),
• +"nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Nicht bekannt: Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Migräne, Depression.
• +Nicht bekannt: Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Migräne, Depression.
• -Selten: Schlaganfall.
• +Selten: Schlaganfall.
• -Häufig: Bauchschmerzen.
• +Häufig: Bauchschmerzen.
• -Häufig: Hypertrichose.
• -Gelegentlich: Akne.
• -Nicht bekannt: Hautausschlag, Pruritus, Seborrhoe.
• +Häufig: Hypertrichose.
• +Gelegentlich: Akne.
• +Nicht bekannt: Hautausschlag, Pruritus, Seborrhoe.
• -Häufig: Endometriumhypertrophie bzw. sonographische Verdickung des Endometriums, Brustschmerzen, genitaler Pruritus, Vaginitiden, genitale Candidiasis, vaginale Blutungen (auch Schmierblutungen), Unterleibsschmerzen, Veränderungen im Zervixabstrich (einschliesslich Dysplasie), Leukorrhoe, Vulvovaginitis.
• -Gelegentlich: Brustbeschwerden, Pilzinfektion, vaginale Mykosen, Mamillarschmerzen.
• +Häufig: Endometriumhypertrophie bzw. sonographische Verdickung des Endometriums, Brustschmerzen, genitaler Pruritus, Vaginitiden, genitale Candidiasis, vaginale Blutungen (auch Schmierblutungen), Unterleibsschmerzen, Veränderungen im Zervixabstrich (einschliesslich Dysplasie), Leukorrhoe, Vulvovaginitis.
• +Gelegentlich: Brustbeschwerden, Pilzinfektion, vaginale Mykosen, Mamillarschmerzen.
• -Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus»
• +Siehe Rubrik "Wirkungsmechanismus"
• -·Eine Linderung der postmenopausalen Symptome tritt in der Regel in den ersten Wochen einer Behandlung auf.
• +-Eine Linderung der postmenopausalen Symptome tritt in der Regel in den ersten Wochen einer Behandlung auf.
• -·Es gibt Berichte über Endometriumhyperplasien und Endometriumkarzinome bei Patientinnen, die mit Tibolon behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Eine Amenorrhoe wurde bei 88% der Frauen nach 12 Behandlungsmonaten mit Tibolon 2,5 mg beobachtet. Es wurde über Durchbruchblutungen und/oder Spotting bei 32,6% der Frauen während der ersten 3 Behandlungsmonate und bei 11,6% der Frauen nach 11-12 Behandlungsmonaten berichtet.
• +-Es gibt Berichte über Endometriumhyperplasien und Endometriumkarzinome bei Patientinnen, die mit Tibolon behandelt wurden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Eine Amenorrhoe wurde bei 88% der Frauen nach 12 Behandlungsmonaten mit Tibolon 2,5 mg beobachtet. Es wurde über Durchbruchblutungen und/oder Spotting bei 32,6% der Frauen während der ersten 3 Behandlungsmonate und bei 11,6% der Frauen nach 11-12 Behandlungsmonaten berichtet.
• -·Der Östrogenmangel nach der Menopause führt zu einer Steigerung des Knochen-Turnovers und zu einem Abbau der Knochenmasse. Der Schutz durch Tibolon scheint solange gewährleistet zu sein, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung einer HRT ist der Knochenabbau mit demjenigen nicht behandelter Frauen vergleichbar.
• -·Nach zweijähriger Behandlung mit Tibolon stieg die Knochendichte der Wirbelsäule (BMD) auf 2,6 ± 3,8%. Bei 76% der Frauen konnte die Knochendichte im Wirbelsäulenbereich erhalten oder erhöht werden. Eine zweite Studie bestätigte diese Resultate. Tibolon (2,5 mg) wirkt auch auf die Knochendichte des Hüftknochens. In einer Studie konnte nach zwei Jahren ein Anstieg von 0,7 ± 3,9% am Schenkelhals und 1,7 ± 3,0% am ganzen Hüftknochen beobachtet werden. Im Hüftknochenbereich konnte bei 72,5% der Frauen die Knochendichte erhalten oder erhöht werden. Eine zweite Studie zeigte, dass der Anstieg nach zwei Jahren 1,3 ± 5,1% am Schenkelhals und 2,9 ± 3,4% am ganzen Hüftknochen betrug. Im Hüftknochenbereich konnte bei 84,7% der Frauen die Knochendichte erhalten oder erhöht werden.
• +-Der Östrogenmangel nach der Menopause führt zu einer Steigerung des Knochen-Turnovers und zu einem Abbau der Knochenmasse. Der Schutz durch Tibolon scheint solange gewährleistet zu sein, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung einer HRT ist der Knochenabbau mit demjenigen nicht behandelter Frauen vergleichbar.
• +-Nach zweijähriger Behandlung mit Tibolon stieg die Knochendichte der Wirbelsäule (BMD) auf 2,6 ± 3,8%. Bei 76% der Frauen konnte die Knochendichte im Wirbelsäulenbereich erhalten oder erhöht werden. Eine zweite Studie bestätigte diese Resultate. Tibolon (2,5 mg) wirkt auch auf die Knochendichte des Hüftknochens. In einer Studie konnte nach zwei Jahren ein Anstieg von 0,7 ± 3,9% am Schenkelhals und 1,7 ± 3,0% am ganzen Hüftknochen beobachtet werden. Im Hüftknochenbereich konnte bei 72,5% der Frauen die Knochendichte erhalten oder erhöht werden. Eine zweite Studie zeigte, dass der Anstieg nach zwei Jahren 1,3 ± 5,1% am Schenkelhals und 2,9 ± 3,4% am ganzen Hüftknochen betrug. Im Hüftknochenbereich konnte bei 84,7% der Frauen die Knochendichte erhalten oder erhöht werden.
• -·Klinische Studien haben gezeigt, dass die mammographische Dichte unter Tibolon im Vergleich zu Placebo nicht erhöht wird.
• +-Klinische Studien haben gezeigt, dass die mammographische Dichte unter Tibolon im Vergleich zu Placebo nicht erhöht wird.
• - Tibolon 3α-OH-Metabolit 3β-OH-Metabolit Δ4-Isomer
• -SD MD SD MD SD MD SD MD
• -Cmax (ng/ml) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43
• -Caverage -- -- -- 1,88 -- -- -- --
• -Tmax (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65
• -T½ (h) -- -- 5,78 7,71 5,87 -- -- --
• -Cmin (ng/ml) -- -- -- 0,23 -- -- -- --
• -AUC0-24 (ng/ml) -- -- 53,23 44,73 16,23 9,20 -- --
• -
• + Tibolon 3α-OH-Metabolit 3β-OH-Metabolit Δ4-Isomer
• +SD MD SD MD SD MD SD MD
• +Cmax (ng/ml) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43
• +Caverage -- -- -- 1,88 -- -- -- --
• +Tmax (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65
• +T½ (h) -- -- 5,78 7,71 5,87 -- -- --
• +Cmin (ng/ml) -- -- -- 0,23 -- -- -- --
• +AUC0-24 (ng/ml) -- -- 53,23 44,73 16,23 9,20 -- --
• + 
• +
• -Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.