| 64 Änderungen an Fachinfo Drovelis 3 mg/14.2 mg |
- - - - - - - - - - - -Bei Frauen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) ist Drovelis kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" und "Pharmakokinetik" ).- +Bei Frauen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) ist Drovelis kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" und "Pharmakokinetik" ).
-Drovelis wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht speziell untersucht. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist Drovelis kontraindiziert. bei Frauen mit leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz sollte der Kaliumspiegel überwacht werden.- +Bei Frauen mit schwerer Niereninsuffizienz ist Drovelis kontraindiziert (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei Frauen mit moderater Nierenfunktionsstörung wird die Anwendung von Drovelis nicht empfohlen. Bei Frauen mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
-Vor Beginn oder Wiederaufnahme der Anwendung eines CHC wie Drovelis soll eine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese erhoben sowie unter Beachtung der "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, um behandlungsbedürftige Erkrankungen sowie deren Risikofaktoren feststellen und eine Schwangerschaft ausschliessen zu können. Diese Untersuchungen schliessen im Allgemeinen Blutdruck, Mammae, Abdomen, Beckenorgane (inkl. Zervixzytologie) und relevante Laboruntersuchungen ein.-Während der Anwendung des CHC müssen diese Untersuchungen in regelmässigen Abständen wiederholt werden, wobei Art und Häufigkeit auf die individuelle Anwenderin abgestimmt werden und sich an den Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) orientieren sollten. Bei diesen Kontrollen sollten die Kontraindikationen (z.B. eine transitorische ischämische Attacke) und Risikofaktoren (z.B. Familienanamnese venöser oder arterieller Thrombosen, vgl. "Risikofaktoren für VTE" und "Risikofaktoren für ATE" ) erneut überprüft werden, da diese während der Anwendung eines CHC zum ersten Mal auftreten können.- +Vor Beginn oder Wiederaufnahme der Anwendung eines CHC wie Drovelis soll eine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese erhoben sowie unter Beachtung der "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, um behandlungsbedürftige Erkrankungen sowie deren Risikofaktoren feststellen und eine Schwangerschaft ausschliessen zu können. Diese Untersuchungen schliessen im Allgemeinen Blutdruck, Mammae, Abdomen, Beckenorgane (inkl. Zervixzytologie) und relevante Laboruntersuchungen ein.
- +Während der Anwendung des CHC müssen diese Untersuchungen in regelmässigen Abständen wiederholt werden, wobei Art und Häufigkeit auf die individuelle Anwenderin abgestimmt werden und sich an den Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) orientieren sollten. Bei diesen Kontrollen sollten die Kontraindikationen (z.B. eine transitorische ischämische Attacke) und Risikofaktoren (z.B. Familienanamnese venöser oder arterieller Thrombosen, vgl. "Risikofaktoren für VTE" und "Risikofaktoren für ATE" ) erneut überprüft werden, da diese während der Anwendung eines CHC zum ersten Mal auftreten können.
-Aufgrund der vorliegenden epidemiologischen Daten wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 9-12 von 10'000 Frauen, die ein CHC mit niedrigdosiertem Ethinylestradiol (< 50µg) und Drospirenon anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei 5-7 von 10'000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges CHC anwenden, zu einer VTE. Es ist noch nicht bekannt, wie sich das Risiko der Kombination aus Estetrol und Drospirenon im Vergleich zu jenem einer Kombination aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel verhält.- +Aufgrund der vorliegenden epidemiologischen Daten wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 9-12 von 10'000 Frauen, die ein CHC mit niedrigdosiertem Ethinylestradiol (< 50 µg) und Drospirenon anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei 5-7 von 10'000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges CHC anwenden, zu einer VTE. Es ist noch nicht bekannt, wie sich das Risiko der Kombination aus Estetrol und Drospirenon im Vergleich zu jenem einer Kombination aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel verhält.
-Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, vor allem wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen (siehe Tabelle 1). Insbesondere ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Drovelis ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.- +Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, vor allem wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen (siehe Tabelle 1). Insbesondere ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Drovelis ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.
-VTE-Risiko assoziiert sind ulcerosa), Sichelzellanämie, maligne Erkrankungen.- +VTE-Risiko assoziiert sind. ulcerosa), Sichelzellanämie, maligne Erkrankungen.
-plötzlicher starker Schmerz im Brustkorb, welcher sich bei tiefer Atmung verstärken kann ;- +plötzlicher starker Schmerz im Brustkorb, welcher sich bei tiefer Atmung verstärken kann;
-Adipositas (BMI über 30 kg/m2). Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Besonders- +Adipositas (BMI über 30 kg/m2) Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Besonders
-Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab, dass bei Frauen, dass das relative Risiko (RR) eines Mammakarzinoms bei Frauen, die CHC anwenden, geringfügig erhöht ist (RR = 1,24). Nach Absetzen der CHC sinkt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzliche diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Gesamtrisiko für die Entstehung eines Mammakarzinoms gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als als bei Frauen, die nie ein CHC angewendet hatten.- +Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab, dass bei Frauen, dass das relative Risiko (RR) eines Mammakarzinoms bei Frauen, die CHC anwenden, geringfügig erhöht ist (RR = 1,24). Nach Absetzen der CHC sinkt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzliche diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Gesamtrisiko für die Entstehung eines Mammakarzinoms gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie ein CHC angewendet hatten.
-Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen, einschliesslich hormonaler Kontrazeptiva, bekannt (s. a. "Unerwünschte Wirkungen" ). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Anwenderinnen hormonaler Kontrazeptiva sollen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Der Anwenderin soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/ eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung des Kontrazeptivums Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerkt.- +Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen, einschliesslich hormonaler Kontrazeptiva, bekannt (s. a. "Unerwünschte Wirkungen" ). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Anwenderinnen hormonaler Kontrazeptiva sollen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Der Anwenderin soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/ eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung des Kontrazeptivums Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerkt.
-Bei allen CHCs kann es, insbesondere in den ersten Anwendungsmonaten, zu Zwischenblutungen (Schmier- und Durchbruchblutungen) kommen, . Daher ist eine diagnostische Abklärung unregelmässiger Blutungen erst nach einer Anpassungsphase von etwa drei Zyklen sinnvoll. In den Phase III-Studien traten bei 14-20 % der Anwenderinnen von Drovelis traten Zwischen- oder Schmierblutungen auf. Bei den meisten dieser Episoden handelte es sich um Schmierblutungen (die keinen Hygieneschutz erforderten).- +Bei allen CHCs kann es, insbesondere in den ersten Anwendungsmonaten, zu Zwischenblutungen (Schmier- und Durchbruchblutungen) kommen. Daher ist eine diagnostische Abklärung unregelmässiger Blutungen erst nach einer Anpassungsphase von etwa drei Zyklen sinnvoll. In den Phase III-Studien traten bei 14-20 % der Anwenderinnen von Drovelis traten Zwischen- oder Schmierblutungen auf. Bei den meisten dieser Episoden handelte es sich um Schmierblutungen (die keinen Hygieneschutz erforderten).
-Die Entzugsblutung kann während der Placebo-Phase ausbleiben. Unter Drovelis war dies in den Studien bei 6-8% der Anwenderinnen der Fall. Falls Drovelis entsprechend den Anweisungen in der Rubrik "Dosierung/Anwendung" eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde Drovelis allerdings vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsgemäss eingenommen oder sind zwei Entzugsblutungen hintereinander ausgeblieben, muss vor der weiteren Anwendung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.- +Die Entzugsblutung kann während der Placebo-Phase ausbleiben. Unter Drovelis war dies in den Studien bei 6-8 % der Anwenderinnen der Fall. Falls Drovelis entsprechend den Anweisungen in der Rubrik "Dosierung/Anwendung" eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde Drovelis allerdings vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsgemäss eingenommen oder sind zwei Entzugsblutungen hintereinander ausgeblieben, muss vor der weiteren Anwendung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
-Obwohl unter der Anwendung von CHC relativ häufig über einen leichten Blutdruckanstieg berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Werte selten. Kommt es unter der Anwendung eines CHC zu einer anhaltenden klinisch relevanten Blutdruckerhöhung, sollte das CHC abgesetzt werden. Wo es angezeigt scheint, kann die erneute Anwendung eines CHC erwogen werden, wenn sich die Blutdrucjwerte (unter antihypertensiver Therapie) normalisiert haben.- +Obwohl unter der Anwendung von CHC relativ häufig über einen leichten Blutdruckanstieg berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Werte selten. Kommt es unter der Anwendung eines CHC zu einer anhaltenden klinisch relevanten Blutdruckerhöhung, sollte das CHC abgesetzt werden. Wo es angezeigt scheint, kann die erneute Anwendung eines CHC erwogen werden, wenn sich die Blutdruckwerte (unter antihypertensiver Therapie) normalisiert haben.
-Bei Patientinnen mit Hepatitis, welche gleichzeitig ein Ethinylestradiol-haltiges CHC anwendeten, wurde unter Anwendung der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir signifikant häufiger ein Anstieg der ALT(einschliesslich Fällen einer Erhöhung auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der Obergrenze des Normalbereiches) beobachtet als bei Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden (siehe "Interaktionen"). Ähnliche ALT-Erhöhungen wurden auch unter Anti-HCV-Arzneimitteln beobachtet, die Glecaprevir / Pibrentasvir oder Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir enthielten.-Unter Anwendung von Estradiol- oder Estradiolvalerat-haltigen Hormonpräparaten waren die ALT-Werte hingegen mit jenen bei Patientinnen ohne Östrogentherapie vergleichbar. Die Zahl der Frauen, die solche anderen Östrogene einnahmen, war jedoch gering; für Estetrol liegen keinerlei entsprechende Daten vor. Daher ist auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Drovelis mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten- +Bei Patientinnen mit Hepatitis, welche gleichzeitig ein Ethinylestradiol-haltiges CHC anwendeten, wurde unter Anwendung der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir signifikant häufiger ein Anstieg der ALT(einschliesslich Fällen einer Erhöhung auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der Obergrenze des Normalbereiches) beobachtet als bei Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden (siehe "Interaktionen"). Ähnliche ALT-Erhöhungen wurden auch unter Anti-HCV-Arzneimitteln beobachtet, die Glecaprevir / Pibrentasvir oder Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir enthielten.
- +Unter Anwendung von Estradiol- oder Estradiolvalerat-haltigen Hormonpräparaten waren die ALT-Werte hingegen mit jenen bei Patientinnen ohne Östrogentherapie vergleichbar. Die Zahl der Frauen, die solche anderen Östrogene einnahmen, war jedoch gering; für Estetrol liegen keinerlei entsprechende Daten vor. Daher ist auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Drovelis mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten.
-Estetrol wird überwiegend über die UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 glucuronisiert (siehe "Pharmakokinetik" ). Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Estetrol/Drospirenon (15 mg/3mg) mit dem UGT-Inhibitor Valproinsäure (2x täglich 500 mgfür 11 Tage mit einer letzten Einzeldosis an Tag 12) führte zu einem Anstieg der Estetrol-Exposition im Vergleich zur Einnahme von Estetrol alleine: Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90% Konfidenzintervall) der Cmax von Estetrol lag bei 1.36 (1.11 – 1.65), der Estetrol-AUC(0-tlast) bei 1.25 (1.09 – 1.42) und der Estrol-AUC(0-inf) bei 1.13 (1.03 – 1.24). Dieser Anstieg der Estetrol-Exposition wird als klinisch nicht relevant bewertet, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen.- +Estetrol wird überwiegend über die UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 glucuronisiert (siehe "Pharmakokinetik" ). Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Estetrol/Drospirenon (15 mg/3mg) mit dem UGT-Inhibitor Valproinsäure (2x täglich 500 mg für 11 Tage mit einer letzten Einzeldosis an Tag 12) führte zu einem Anstieg der Estetrol-Exposition im Vergleich zur Einnahme von Estetrol alleine: Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % Konfidenzintervall) der Cmax von Estetrol lag bei 1.36 (1.11 – 1.65), der Estetrol-AUC(0-tlast) bei 1.25 (1.09 – 1.42) und der Estrol-AUC(0-inf) bei 1.13 (1.03 – 1.24). Dieser Anstieg der Estetrol-Exposition wird als klinisch nicht relevant bewertet, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
-Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Osteomyelitis oder Borreliose) liegen keine ausreichenden Daten vor. Soll eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden, wird in solchen Fällen während der Antibiotikatherapie sowie in den ersten 7 Tagen nach Absetzen die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode empfohlen.- +Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Osteomyelitis oder Borreliose) liegen keine ausreichenden Daten vor. Soll eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden, wird in solchen Fällen während der Antibiotikatherapie sowie in den ersten 7 Tagen nach Absetzen die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode empfohlen.
-Drospirenon zeigte in vitro eine schwache bis mässige Hemmung der Cytochrom-P450-Enzyme CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4. Basierend auf den Befunden klinischer Interaktionsstudien mit Omeprazol, Simvastatin und Midazolam als Markersubstraten ist eine Interaktion von 3 mg Drospirenon mit dem Cytochrom-P-450-Metabolismus anderer Arzneimittel jedoch unwahrscheinlich.- +Drospirenon zeigte in vitro eine schwache bis mässige Hemmung der Cytochrom-P450-Enzyme CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4. Basierend auf den Befunden klinischer Interaktionsstudien mit Omeprazol, Simvastatin und Midazolam als Markersubstraten ist eine Interaktion von 3 mg Drospirenon mit dem Cytochrom-P-450-Metabolismus anderer Arzneimittel jedoch unwahrscheinlich.
-Eine Interaktionsstudie mit dem Antiepileptikum Lamotrigin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (0.03 mg Ethinylestradiol/0.15 mg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Es ist nicht bekannt, in wie weit diese Befunde auf andere kombinierte Kontrazeptiva mit anderer Gestagenkomponente und/oder anderer Östrogendosis übertragbar sind. Es ist jedoch davon auszugehen, dass diese Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen.- +Eine Interaktionsstudie mit dem Antiepileptikum Lamotrigin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (0.03 mg Ethinylestradiol/0.15 mg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Befunde auf andere kombinierte Kontrazeptiva mit anderer Gestagenkomponente und/oder anderer Östrogendosis übertragbar sind. Es ist jedoch davon auszugehen, dass diese Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen.
-In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol-haltiger CHC zusammen mit einer der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir / Pibrentasvir; oder Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einem Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der oberen Grenze des Normbereiches [ULN]). Bei gleichzeitiger Anwendung von Estradiol oder Estradiolvalerat war hingegen, bei allerdings begrenzten Fallzahlen, die Inzidenz einer klinisch relevanten ALT-Erhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Für Estetrol liegen keine entsprechenden Daten vor. Aufgrund der unzureichenden Erfahrung mit anderen Östrogenen als Ethinylestradiol ist bei der gleichzeitigen Anwendung mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten.- +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol-haltiger CHC zusammen mit einer der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir/Pibrentasvir; oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einem Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der oberen Grenze des Normbereiches [ULN]). Bei gleichzeitiger Anwendung von Estradiol oder Estradiolvalerat war hingegen, bei allerdings begrenzten Fallzahlen, die Inzidenz einer klinisch relevanten ALT-Erhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Für Estetrol liegen keine entsprechenden Daten vor. Aufgrund der unzureichenden Erfahrung mit anderen Östrogenen als Ethinylestradiol ist bei der gleichzeitigen Anwendung mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten.
-Nach Absetzen von Drovelis kam es bei 97% der Probandinnen bereits im ersten Zyklus zu einer Ovulation.- +Nach Absetzen von Drovelis kam es bei 97 % der Probandinnen bereits im ersten Zyklus zu einer Ovulation.
-Neben den in Kontrazeptionsstudien üblichen Ausschlusskriterien, welche sich durch die Kontraindikationen für CHC ergeben, waren in der pivotalen Studie auch Frauen mit schwerer Herzinsuffizienz oder komplizierten Herzklappenerkrankungen ausgeschlossen sowie solche mit einer Schwangerschafts-assoziierten Kardiomyopathie in der Anamnese. Eine histologische Untersuchung des Endometriums in einer Subgruppe von Frauen (n = 108) der pivotalen Studie ergab nach bis zu 13 Behandlungszyklen keine auffälligen Befunde.- +Neben den in Kontrazeptionsstudien üblichen Ausschlusskriterien, welche sich durch die Kontraindikationen für CHC ergeben, waren in der pivotalen Studie auch Frauen mit schwerer Herzinsuffizienz oder komplizierten Herzklappenerkrankungen ausgeschlossen sowie solche mit einer Schwangerschafts-assoziierten Kardiomyopathie in der Anamnese. Eine histologische Untersuchung des Endometriums in einer Subgruppe von Frauen (n=108) der pivotalen Studie ergab nach bis zu 13 Behandlungszyklen keine auffälligen Befunde.
-Estetrol wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert. Nach Einnahme von Drovelis wurden 0,5-2 Stunden nach einmaliger Einnahme durchschnittliche maximale Plasmakonzentrationen von 17,9 ng/ml erreicht.- +Estetrol wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert. Nach Einnahme von Drovelis wurden 0,5-2 Stunden nach einmaliger Einnahme durchschnittliche maximale Plasmakonzentrationen von 18 ng/ml erreicht.
-Estetrol wird vorwiegend metabolisch, unter Bildung von Glucuronid- und Sulfatkonjugaten, eliminiert. 0-2 h nach oraler Gabe von 15 mg (2.8 MBq) [14C]-Estetrol wurden im humanen Plasma 6.9% der Radioaktivität als intaktes Estetrol, 61.3% als Estetrol-16-glucoronid, 15.3% als Estetrol-3-glucuronid und 11.0% als Estetrolglucoronid-sulfat identifiziert, während 5.5% verschiedenen unidentifizierten Metaboliten zugewiesen wurden. Die beiden Hauptmetaboliten Estetrol-3-glucuronid und Estetrol-16glucoronid haben eine zu vernachlässigende östrogene Aktivität. UGT2B7 ist hauptsächlich für die Bildung von Estetrol 16-glucoronid verantworlich. Es ist unbekannt, welche UGT-Isoform für die Bildung von Esterol-3-glucoronid verantwortlich ist.- +Estetrol wird vorwiegend metabolisch, unter Bildung von Glucuronid- und Sulfatkonjugaten, eliminiert. 0-2 h nach oraler Gabe von 15 mg (2.8 MBq) [14C]-Estetrol wurden im humanen Plasma 6.9 % der Radioaktivität als intaktes Estetrol, 61.3% als Estetrol-16-glucoronid, 15.3 % als Estetrol-3-glucuronid und 11.0% als Estetrolglucoronid-sulfat identifiziert, während 5.5 % verschiedenen unidentifizierten Metaboliten zugewiesen wurden. Die beiden Hauptmetaboliten Estetrol-3-glucuronid und Estetrol-16-glucoronid haben eine zu vernachlässigende östrogene Aktivität. UGT2B7 ist hauptsächlich für die Bildung von Estetrol 16-glucoronid verantworlich. Es ist unbekannt, welche UGT-Isoform für die Bildung von Esterol-3-glucoronid verantwortlich ist.
-Nach einmaliger Gabe einer Lösung zum Einnehmen mit 15 mg [14C]-Estetrol wurden ungefähr 69 % der Gesamtradioaktivität im Urin und 21,9 % in den Faezes wiedergefunden. Im Urin (gesammelt 0-2 h nach oraler Gabe) wurde kein intaktes Estetrol identifiziert. 77.7% der Radioaktivität wurde als Estetrol-16-glucoronid, 16.3% als Estetrol-3-glucoronid, 2.1% als Estetrolglucoronid-sulfat identifiziert, während 1.0% verschiedenen unidentifizierten Metaboliten zugewiesen wurden. in den Faezes (gesammelt 48-72 h nach oraler Gabe) wurden 94.6% der Radioaktivität als intaktes Estetrol identifiziert. Glucuronid und Glucuronide-sulfat konjugierte Metaboliten wurden in humanen Faezes nicht gefunden.- +Nach einmaliger Gabe einer Lösung zum Einnehmen mit 15 mg [14C]-Estetrol wurden ungefähr 69 % der Gesamtradioaktivität im Urin und 21,9 % in den Faezes wiedergefunden. Im Urin (gesammelt 0-2 h nach oraler Gabe) wurde kein intaktes Estetrol identifiziert. 77.7% der Radioaktivität wurde als Estetrol-16-glucoronid, 16.3 % als Estetrol-3-glucoronid, 2.1 % als Estetrolglucoronid-sulfat identifiziert, während 1.0% verschiedenen unidentifizierten Metaboliten zugewiesen wurden. in den Faezes (gesammelt 48-72 h nach oraler Gabe) wurden 94.6 % der Radioaktivität als intaktes Estetrol identifiziert. Glucuronid und Glucuronide-sulfat konjugierte Metaboliten wurden in humanen Faezes nicht gefunden.
-Die Drospirenon-Serumspiegel nehmen biphasisch ab mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 31 Stunden.-Die metabolische Clearance beträgt 1.2–1.4 ml/min/kg. Drospirenon wird nur in Spuren unverändert ausgeschieden. Seine Metaboliten werden zu 54–58% mit den Faezes und zu 42–46% mit dem Urin ausgeschieden, die Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten beträgt ca. 40 Stunden.- +Die Drospirenon-Serumspiegel nehmen biphasisch ab mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 31 Stunden.
- +Die metabolische Clearance beträgt 1.2–1.4 ml/min/kg. Drospirenon wird nur in Spuren unverändert ausgeschieden. Seine Metaboliten werden zu 54–58 % mit den Faezes und zu 42–46 % mit dem Urin ausgeschieden, die Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten beträgt ca. 40 Stunden.
-Im Dosisbereich von 15 - 75 mg weisen die Estetrol-Plasmaspiegel nach einmaliger Gabe sowie unter Steady-State-Bedingungen keine relevante Abweichung von der Dosisproportionalität auf.- +Im Dosisbereich von 15 - 75 mg weisen die Estetrol-Plasmaspiegel nach einmaliger Gabe sowie unter Steady-State-Bedingungen keine relevante Abweichung von der Dosisproportionalität auf.
-Drospirenon-Plasmaspiegel zeigen nach einmaliger Einnahme sowie unter Steady-State-Bedingungen im Dosisbereich von 3-15 mg keine relevante Abweichung von der Dosisproportionalität.- +Drospirenon-Plasmaspiegel zeigen nach einmaliger Einnahme sowie unter Steady-State-Bedingungen im Dosisbereich von 3-15 mg keine relevante Abweichung von der Dosisproportionalität.
-Der Steady-State ist nach 10 Tagen erreicht. Die Cmax von Drospirenon beträgt etwa 48,7 ng/ml und wird etwa 1-3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die mittlere Konzentration im Steady-State über einen Dosierungszeitraum von 24 Stunden beträgt ungefähr 22 ng/ml. Drospirenon akkumuliert nach mehrfacher Einnahme auf das 2-3 fache.- +Der Steady-State ist nach 10 Tagen erreicht. Die Cmax von Drospirenon beträgt etwa 48,7 ng/ml und wird etwa 1-3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die mittlere Konzentration im Steady-State über einen Dosierungszeitraum von 24 Stunden beträgt ungefähr 22 ng/ml. Drospirenon akkumuliert nach mehrfacher Einnahme auf das 2-3 fache.
-In einer Studie mit einer Einzeldosis von 20 mg Estetrolmonohydrat waren Cmax und AUCinf bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion gegenüber Probandinnen mit normaler Leberfunktion wie folgt erhöht: bei leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) um den Faktor 1.7 bzw. 1.1; bei moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) um den Faktor 1.9 bzw. 1.0; und bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) um den Faktor 5.4 bzw. 1.9 (siehe auch "Dosierung / Anwendung" , Abschnitt "spezielle Dosierungsempfehlungen" ).- +In einer Studie mit einer Einzeldosis von 20 mg Estetrolmonohydrat waren Cmax und AUCinf bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion gegenüber Probandinnen mit normaler Leberfunktion wie folgt erhöht: bei leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) um den Faktor 1.7 bzw. 1.1; bei moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) um den Faktor 1.9 bzw. 1.0; und bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) um den Faktor 5.4 bzw. 1.9 (siehe auch "Dosierung / Anwendung" , Abschnitt "spezielle Dosierungsempfehlungen" ).
-In einer Einzeldosisstudie war die Clearance von Drospirenon (CL/F) bei Probandinnen mit moderater Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probandinnen mit normaler Leberfunktion um ca. 50% reduziert und die AUC in etwa verdoppelt. 2- +In einer Einzeldosisstudie war die Clearance von Drospirenon (CL/F) bei Probandinnen mit moderater Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probandinnen mit normaler Leberfunktion um ca. 50 % reduziert und die AUC in etwa verdoppelt.
-Der Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Estetrol wurde nicht untersucht.-Die Drospirenon-Serumspiegel im Steady-State bei Frauen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance (CLcr) = 50-80 ml/min) waren vergleichbar mit jenen bei Frauen mit normaler Nierenfunktion. Bei Frauen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr = 30-50 ml/min) waren die Drospirenon-Serumspiegel im Durchschnitt um 37 % höher als bei Frauen mit normaler Nierenfunktion (siehe "Dosierung/Anwendung" ).- +Estetrol
- +In einer Studie mit einer mit einer Einzeldosis von 20 mg Estetrolmonohydrat waren Cmax und AUCinf von Estetrol bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion gegenüber Probandinnen mit normaler Nierenfunktion wie folgt erhöht: bei leichter Nierenfunktionsstörung (absolute glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥60 bis <90 ml/min) um den Faktor 1.1 bzw. 1.7; bei moderater Nierenfunktionsstörung (GFR ≥30 bis <60 ml/min) um den Faktor 1.8 bzw. 2.3; bei schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min) um den Faktor 1.5 bzw. 2.3. Die renale Clearance (CLr) war im Vergleich zu Probandinnen mit normaler Nierenfunktion bei leichter Nierenfunktionsstörung um 20 %, bei moderater Nierenfunktionsstörung um 40 % und bei schwerer Niereninsuffizienz um 71 % reduziert (siehe "Dosierung / Anwendung" , Abschnitt "spezielle Dosierungsempfehlungen" ).
- +Drospirenon
- +Die Drospirenon-Serumspiegel im Steady-State waren bei Frauen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance (CLcr) = 50-80 ml/min) vergleichbar mit jenen bei Frauen mit normaler Nierenfunktion. Bei Frauen mit moderater Nierenfunktionsstörung (CLcr = 30-50 ml/min) waren die Drospirenon-Serumspiegel im Durchschnitt um 37 % höher als bei Frauen mit normaler Nierenfunktion (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
-Juli 2025- +Dezember 2025
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