• -Calcii hydrogenophosphas anhydricus, cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, silica colloidalis anhydrica, talcum, magnesii stearas, hypromellosum, hydroxypropylcellulosum, macrogolum 6000, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum fuscum (E172) (nur Etoricoxib Zentiva 60 mg).
• +Calciihydrogenophosphasanhydricus, cellulosummicrocristallinum, carmellosumnatricumconexum, silicacolloidalisanhydrica, talcum, magnesiistearas, hypromellosum, hydroxypropylcellulosum, macrogolum 6000, titaniidioxidum (E171), ferrioxidumfuscum (E172)  (nur Etoricoxib Zentiva 60 mg).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten.
• +30 mg oder 60 mg Etoricoxib pro Filmtablette.
• -Die Entscheidung, einen selektiven COX-2-Hemmer zu verschreiben, sollte auf einer Beurteilung des individuellen Gesamtrisikos eines Patienten basieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Entscheidung, einen selektiven COX-2-Hemmer zu verschreiben, sollte auf einer Beurteilung des individuellen Gesamtrisikos eines Patienten basieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Etoricoxib Zentiva sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum angewendet werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Therapie mit Etoricoxib Zentiva mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmässig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Arthrose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Etoricoxib Zentiva sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum angewendet werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Therapie mit Etoricoxib Zentiva mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmässig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Arthrose (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg einmal täglich. Wenn bei einzelnen Patienten eine ungenügende Symptomlinderung erzielt wird, kann eine Dosis von 60 mg einmal täglich die Wirksamkeit erhöhen. Falls damit auch kein erhöhter therapeutischer Nutzen erreicht wird, sollten andere Behandlungsmöglichkeiten erwogen werden.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg einmal täglich. Wenn bei einzelnen Patienten eine ungenügende Symptomlinderung erzielt wird, kann eine Dosis von 60 mg einmal täglich die Wirksamkeit erhöhen. Falls damit auch kein erhöhter therapeutischer Nutzen erreicht wird, sollten andere Behandlungsmöglichkeiten erwogen werden.
• -Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) soll eine Tagesdosis von 60 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) soll die Dosis reduziert werden; eine Dosis von 60 mg jeden zweiten Tag soll nicht überschritten werden, eine Dosis von 30 mg täglich kann in Betracht gezogen werden. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen keine klinischen Erfahrungen oder pharmakokinetische Daten vor (siehe «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) soll eine Tagesdosis von 60 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) soll die Dosis reduziert werden; eine Dosis von 60 mg jeden zweiten Tag soll nicht überschritten werden, eine Dosis von 30 mg täglich kann in Betracht gezogen werden. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen keine klinischen Erfahrungen oder pharmakokinetische Daten vor (siehe "Pharmakokinetik" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-50 ml/min sollte wegen den potenziellen pharmakodynamischen Auswirkungen eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden und die Nierenfunktion überwacht werden. Die Anwendung von Etoricoxib bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min ist kontraindiziert.
• +Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-50 ml/min sollte wegen den potenziellen pharmakodynamischen Auswirkungen eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden und die Nierenfunktion überwacht werden. Die Anwendung von Etoricoxib bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min ist kontraindiziert.
• -Eine Dosisanpassung für ältere Patienten oder aufgrund von Geschlecht und Ethnie ist nicht nötig.
• +Eine Dosisanpassung für ältere Patienten oder aufgrund von Geschlecht und Ethnieist nicht nötig.
• -·bei Überempfindlichkeit gegenüber Etoricoxib oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• -·bei Patienten, bei denen nach der Anwendung von Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) einschliesslich COX 2(Cyclooxygenase 2)-Hemmern Bronchospasmus, akute Rhinitis, Nasenschleimhautschwellungen, angioneurotisches Ödem, Urtikaria oder allergieartige Reaktionen auftreten;
• -·in der Schwangerschaft und in der Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»);
• -·bei aktiven Magen- und/oder Duodenalulzera oder aktiven gastrointestinalen Blutungen;
• -·bei entzündlichen Darmerkrankungen (wie M. Crohn, Colitis ulcerosa);
• -·bei schwerer Leberfunktionsstörung (Leberzirrhose und Aszites) (Serum-Albumin < 25 g/l oder Child-Pugh-Score ≥10);
• -·bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30ml/min);
• -·bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA II-IV);
• -·bei bekannter koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulären Erkrankungen, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine) oder einer Angioplastie;
• -·bei Patienten mit Hypertonie, deren Blutdruck anhaltend über 140/90 mmHg erhöht und nicht ausreichend eingestellt ist;
• -·bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren.
• +bei Überempfindlichkeit gegenüber Etoricoxib oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• +bei Patienten, bei denen nach der Anwendung von Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) einschliesslich COX 2(Cyclooxygenase 2)-Hemmern Bronchospasmus, akute Rhinitis, Nasenschleimhautschwellungen, angioneurotisches Ödem, Urtikaria oder allergieartige Reaktionen auftreten;
• +in der Schwangerschaft und in der Stillzeit (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" );
• +bei aktiven Magen- und/oder Duodenalulzera oder aktiven gastrointestinalen Blutungen;
• +bei entzündlichen Darmerkrankungen (wie M. Crohn, Colitis ulcerosa);
• +bei schwerer Leberfunktionsstörung (Leberzirrhose und Aszites) (Serum-Albumin < 25 g/l oder Child-Pugh-Score ≥10);
• +bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30ml/min);
• +bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA II-IV);
• +bei bekannter koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulären Erkrankungen, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine) oder einer Angioplastie;
• +bei Patienten mit Hypertonie, deren Blutdruck anhaltend über 140/90 mmHg erhöht und nicht ausreichend eingestellt ist;
• +bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren.
• -Wie bei anderen Prostaglandinsynthese-Hemmern wurden bei einigen Patienten unter Etoricoxib Zentiva Flüssigkeitseinlagerungen, Ödeme und Hypertonie beobachtet. Die Möglichkeit des Auftretens von Flüssigkeitseinlagerungen, Ödemen und Hypertonie ist zu berücksichtigen, wenn Etoricoxib bei Patienten mit vorbestehenden Ödemen, Hypertonie oder Herzinsuffizienz eingesetzt wird. Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) einschliesslich Etoricoxib, können mit dem Neuauftreten oder Wiederauftreten von kongestiver Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Sicherheit»). Etoricoxib kann besonders bei hohen Dosen mit vermehrter und schwererer Hypertonie als einige andere NSAR und COX-2-Hemmer in Verbindung gebracht werden. Aus diesem Grund sollte dem Blutdruck-Monitoring während der Therapie mit Etoricoxib spezielle Aufmerksamkeit zukommen. Wenn der Blutdruck stark steigt, sollte eine Therapieänderung erwogen werden.
• +Wie bei anderen Prostaglandinsynthese-Hemmern wurden bei einigen Patienten unter Etoricoxib Zentiva Flüssigkeitseinlagerungen, Ödeme und Hypertonie beobachtet. Die Möglichkeit des Auftretens von Flüssigkeitseinlagerungen, Ödemen und Hypertonie ist zu berücksichtigen, wenn Etoricoxib bei Patienten mit vorbestehenden Ödemen, Hypertonie oder Herzinsuffizienz eingesetzt wird. Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) einschliesslich Etoricoxib, können mit dem Neuauftreten oder Wiederauftreten von kongestiver Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht werden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Sicherheit" ). Etoricoxib kann besonders bei hohen Dosen mit vermehrter und schwererer Hypertonie als einige andere NSAR und COX-2-Hemmer in Verbindung gebracht werden. Aus diesem Grund sollte dem Blutdruck-Monitoring während der Therapie mit Etoricoxib spezielle Aufmerksamkeit zukommen. Wenn der Blutdruck stark steigt, sollte eine Therapieänderung erwogen werden.
• -Bei ca. 1% der Patienten, die in klinischen Studien bis zu einem Jahr mit Etoricoxib 30 mg, 60 mg und 90 mg täglich behandelt wurden, wurde eine Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) und/oder der Aspartataminotransferase (AST) (auf ca. das 3fache oder mehr des oberen Normwertes) beobachtet.
• +Bei ca. 1% der Patienten, die in klinischen Studien bis zu einem Jahr mit Etoricoxib 30 mg, 60 mg und 90 mg täglich behandelt wurden, wurde eine Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) und/oder der Aspartataminotransferase (AST) (auf ca. das 3fache oder mehr des oberen Normwertes) beobachtet.
• -Nach Markteinführung wurde in Zusammenhang mit der Verwendung von NSAR und einigen selektiven COX-2-Hemmern sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige davon tödlich, einschliesslich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom) sowie Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese schwerwiegenden Ereignisse können ohne Vorwarnung auftreten. Es scheint, dass die Patienten zu Beginn der Therapie das höchste Risiko haben: der Zeitpunkt des Auftretens dieser Hautreaktionen lag bei der Mehrheit der Fälle innerhalb des ersten Monates der Behandlung. Schwerwiegende Hypersensitivitäts-Reaktionen (wie z.B. Anaphylaxie und Angioödem) wurden für Patienten die Etoricoxib erhielten, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Einige selektive COX-2-Hemmer wurden mit einem erhöhten Risiko für Hautreaktionen bei Patienten, die eine Vorgeschichte mit Arzneimittel-Allergien haben, in Zusammenhang gebracht. Etoricoxib sollte beim ersten Auftreten von Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Hypersensitivität abgesetzt werden.
• +Nach Markteinführung wurde in Zusammenhang mit der Verwendung von NSAR und einigen selektiven COX-2-Hemmern sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige davon tödlich, einschliesslich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse(Lyell-Syndrom) sowie Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Diese schwerwiegenden Ereignisse können ohne Vorwarnung auftreten. Es scheint, dass die Patienten zu Beginn der Therapie das höchste Risiko haben: der Zeitpunkt des Auftretens dieser Hautreaktionen lag bei der Mehrheit der Fälle innerhalb des ersten Monates der Behandlung. Schwerwiegende Hypersensitivitäts-Reaktionen (wie z.B. Anaphylaxie und Angioödem) wurden für Patienten die Etoricoxib erhielten, berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Einige selektive COX-2-Hemmer wurden mit einem erhöhten Risiko für Hautreaktionen bei Patienten, die eine Vorgeschichte mit Arzneimittel-Allergien haben, in Zusammenhang gebracht. Etoricoxib sollte beim ersten Auftreten von Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Hypersensitivität abgesetzt werden.
• -Wie bei anderen Medikamenten mit Wirkung auf COX-2 wird die Anwendung von Etoricoxib für Frauen, die eine Schwangerschaft planen, nicht empfohlen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Wie bei anderen Medikamenten mit Wirkung auf COX-2 wird die Anwendung von Etoricoxib für Frauen, die eine Schwangerschaft planen, nicht empfohlen (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die Metabolisierung von Etoricoxib erfolgt hauptsächlich über CYP-Enzyme. CYP3A4 scheint in vivo zur Metabolisierung von Etoricoxib beizutragen. In-vitro-Studien legen nahe, dass auch CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 und CYP2C19 die Hauptwege der Metabolisierung katalysieren können, jedoch wurden ihre Rollen noch nicht quantitativ in vivo untersucht.
• -Ketoconazol: Ketoconazol, ein starker Inhibitor von CYP3A4, verabreicht in Dosen von 400 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 11 Tagen, hatte bei gesunden Probanden keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 60 mg Etoricoxib (43%ige Vergrösserung der AUC).
• -Rifampicin: Die gleichzeitige Gabe von Etoricoxib und Rifampicin, einem starken Induktor der CYP-Enzyme, bewirkte eine 65%ige Abnahme der Plasmakonzentration von Etoricoxib. Diese Wechselwirkung kann zu einem Rückfall führen, wenn Etoricoxib und Rifampicin kombiniert werden. Obwohl diese Angaben eine Dosiserhöhung nahelegen könnten, wurden höhere Dosierungen von Etoricoxib als für das jeweilige Anwendungsgebiet angegebene in Kombination mit Rifampicin nicht untersucht und können daher nicht empfohlen werden
• -Antazida: Antazida beeinflussen die Pharmakokinetik von Etoricoxib nicht in einem klinisch relevanten Ausmass.
• +Die Metabolisierung von Etoricoxib erfolgt hauptsächlich über CYP-Enzyme. CYP3A4 scheint in vivo zur Metabolisierung von Etoricoxib beizutragen. In-vitro-Studien legen nahe, dass auch CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 und CYP2C19 die Hauptwege der Metabolisierung katalysieren können, jedoch wurden ihre Rollen noch nicht quantitativ in vivo untersucht.
• +Ketoconazol: Ketoconazol, ein starker Inhibitor von CYP3A4, verabreicht in Dosen von 400 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 11 Tagen, hatte bei gesunden Probanden keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 60 mg Etoricoxib (43%ige Vergrösserung der AUC).
• +Rifampicin: Die gleichzeitige Gabe von Etoricoxib und Rifampicin, einem starken Induktor der CYP-Enzyme, bewirkte eine 65%ige Abnahme der Plasmakonzentration von Etoricoxib. Diese Wechselwirkung kann zu einem Rückfall führen, wenn Etoricoxib und Rifampicin kombiniert werden. Obwohl diese Angaben eine Dosiserhöhung nahelegen könnten, wurden höhere Dosierungen von Etoricoxib als für das jeweilige Anwendungsgebiet angegebene in Kombination mit Rifampicin nicht untersucht und können daher nicht empfohlen werden
• +Antazida: Antazida beeinflussen die Pharmakokinetik von Etoricoxib nicht in einem klinisch relevanten Ausmass.
• -Lithium: NSAR vermindern die renale Ausscheidung von Lithium und erhöhen dadurch die Plasmakonzentration von Lithium. Daher sollte die Konzentration von Lithium im Blut bei Bedarf engmaschig überwacht und die Lithiumdosis entsprechend angepasst werden, solange beide Arzneimittel angewendet werden und wenn das NSAR abgesetzt wird.
• -Methotrexat: In zwei Studien wurde die gleichzeitige Anwendung von 60 mg, 90 mg oder 120 mg Etoricoxib einmal täglich über sieben Tage hinweg bei Patienten untersucht, die Methotrexat in Dosen von 7,5-20 mg einmal wöchentlich bei rheumatoider Arthritis erhielten. Etoricoxib 60 mg und 90 mg hatten keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Methotrexat oder seine renale Clearance. In einer Studie hatte Etoricoxib 120 mg keine Wirkung, in der anderen Studie aber erhöhte Etoricoxib 120 mg die Plasmakonzentration von Methotrexat um 28% und verringerte die renale Clearance von Methotrexat um 13%. Eine entsprechende Überwachung toxischer Methotrexat-Wirkungen ist daher angebracht, wenn Etoricoxib mit Methotrexat gleichzeitig verabreicht wird.
• -Orale Kontrazeptiva: Eine 21 Tage lang dauernde gleichzeitige Anwendung von Etoricoxib 60 mg und einem oralen Kontrazeptivum mit 35 µg Ethinylestradiol (EE) und 0,5-1 mg Norethindron erhöhte die Steady-State- AUC0-24h von EE um 37%. Eine gleichzeitige oder um 12 Stunden versetzte Anwendung von Etoricoxib 120 mg und demselben oralen Kontrazeptivum erhöhte die Steady-State- AUC0-24h von EE um 50-60%. Dieser Anstieg der EE-Konzentration bei gleichzeitiger Anwendung mit Etoricoxib ist bei der Wahl eines Kontrazeptivums zu bedenken. Ein Anstieg der EE-Exposition kann zu einer erhöhten Häufigkeit der spezifischen Nebenwirkungen oraler Kontrazeptiva führen (z.B. venöse thromboembolische Ereignisse bei Risikopatientinnen).
• -Hormonersatztherapie (HRT, Hormone Replacement Therapy): Eine 28 Tage lang dauernde Anwendung von Etoricoxib 120 mg mit einer Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen (0,625 mg PremarinTM, ein in USA vertriebenes Arzneimittel) erhöhte die Steady-State- AUC0-24h von unkonjugiertem Estron (41%), Equilin (76%) und 17-β-Estradiol (22%). Die Auswirkungen der zur Langzeittherapie empfohlenen Dosen (30 mg und 60 mg Etoricoxib) wurden nicht untersucht. Die Wirkungen von Etoricoxib 120 mg auf die Exposition (AUC0-24h) dieser Estrogen-Bestandteile von PremarinTM lagen unter der Hälfte der Werte, die nach Erhöhung der Dosis von PremarinTM allein von 0,625 mg auf 1,25 mg beobachtet wurden. Die klinische Bedeutung dieser Erhöhungen ist nicht bekannt und höhere Dosen PremarinTM wurden nicht in Kombination mit Etoricoxib untersucht. Diese Anstiege der Estrogenkonzentrationen sind bei der Wahl einer postmenopausalen Hormontherapie bei gleichzeitiger Anwendung mit Etoricoxib zu bedenken, da eine erhöhte Estrogenexposition zu einem grösseren Risiko für spezifische Nebenwirkungen einer Hormonersatztherapie führen kann.
• -Prednison/Prednisolon: In Interaktionsstudien hatte Etoricoxib keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Prednison/Prednisolon.
• -Digoxin: Die einmal tägliche Anwendung von Etoricoxib 120 mg für 10 Tage veränderte bei gesunden Probanden weder die Steady-State- AUC0-24h noch die renale Ausscheidung von Digoxin. Die Cmax von Digoxin stieg an (um ca. 33%). Dieser Anstieg ist jedoch normalerweise für die meisten Patienten nicht von Bedeutung. Hoch-Risikopatienten für eine Digoxin-Toxizität sollten jedoch diesbezüglich überwacht werden, wenn Etoricoxib und Digoxin gleichzeitig verabreicht werden.
• +Lithium: NSAR vermindern die renale Ausscheidung von Lithium und erhöhen dadurch die Plasmakonzentration von Lithium. Daher sollte die Konzentration von Lithium im Blut bei Bedarf engmaschig überwacht und die Lithiumdosis entsprechend angepasst werden, solange beide Arzneimittel angewendet werden und wenn das NSAR abgesetzt wird.
• +Methotrexat: In zwei Studien wurde die gleichzeitige Anwendung von 60 mg, 90 mg oder 120 mg Etoricoxib einmal täglich über sieben Tage hinweg bei Patienten untersucht, die Methotrexat in Dosen von 7,5-20 mg einmal wöchentlich bei rheumatoider Arthritis erhielten. Etoricoxib 60 mg und 90 mg hatten keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Methotrexat oder seine renale Clearance. In einer Studie hatte Etoricoxib 120 mg keine Wirkung, in der anderen Studie aber erhöhte Etoricoxib 120 mg die Plasmakonzentration von Methotrexat um 28% und verringerte die renale Clearance von Methotrexat um 13%. Eine entsprechende Überwachung toxischer Methotrexat-Wirkungen ist daher angebracht, wenn Etoricoxib mit Methotrexat gleichzeitig verabreicht wird.
• +Orale Kontrazeptiva: Eine 21 Tage lang dauernde gleichzeitige Anwendung von Etoricoxib 60 mg und einem oralen Kontrazeptivum mit 35 µg Ethinylestradiol (EE) und 0,5-1 mg Norethindron erhöhte die Steady-State- AUC0-24h von EE um 37%. Eine gleichzeitige oder um 12 Stunden versetzte Anwendung von Etoricoxib 120 mg und demselben oralen Kontrazeptivum erhöhte die Steady-State- AUC0-24h von EE um 50-60%. Dieser Anstieg der EE-Konzentration bei gleichzeitiger Anwendung mit Etoricoxib ist bei der Wahl eines Kontrazeptivums zu bedenken. Ein Anstieg der EE-Exposition kann zu einer erhöhten Häufigkeit der spezifischen Nebenwirkungen oraler Kontrazeptiva führen (z.B. venöse thromboembolische Ereignisse bei Risikopatientinnen).
• +Hormonersatztherapie (HRT, Hormone Replacement Therapy): Eine 28 Tage lang dauernde Anwendung von Etoricoxib 120 mg mit einer Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen (0,625 mg PremarinTM, ein in USA vertriebenes Arzneimittel) erhöhte die Steady-State- AUC0-24h von unkonjugiertemEstron (41%), Equilin (76%) und 17-β-Estradiol (22%). Die Auswirkungen der zur Langzeittherapie empfohlenen Dosen (30 mg und 60 mg Etoricoxib) wurden nicht untersucht. Die Wirkungen von Etoricoxib 120 mg auf die Exposition (AUC0-24h) dieser Estrogen-Bestandteile von PremarinTM lagen unter der Hälfte der Werte, die nach Erhöhung der Dosis von PremarinTM allein von 0,625 mg auf 1,25 mg beobachtet wurden. Die klinische Bedeutung dieser Erhöhungen ist nicht bekannt und höhere Dosen PremarinTM wurden nicht in Kombination mit Etoricoxib untersucht. Diese Anstiege der Estrogenkonzentrationen sind bei der Wahl einer postmenopausalen Hormontherapie bei gleichzeitiger Anwendung mit Etoricoxib zu bedenken, da eine erhöhte Estrogenexposition zu einem grösseren Risiko für spezifische Nebenwirkungen einer Hormonersatztherapie führen kann.
• +Prednison/Prednisolon: In Interaktionsstudien hatte Etoricoxib keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Prednison/Prednisolon.
• +Digoxin: Die einmal tägliche Anwendung von Etoricoxib 120 mg für 10 Tage veränderte bei gesunden Probanden weder die Steady-State- AUC0-24h noch die renale Ausscheidung von Digoxin. Die Cmax von Digoxin stieg an (um ca. 33%). Dieser Anstieg ist jedoch normalerweise für die meisten Patienten nicht von Bedeutung. Hoch-Risikopatienten für eine Digoxin-Toxizität sollten jedoch diesbezüglich überwacht werden, wenn Etoricoxib und Digoxin gleichzeitig verabreicht werden.
• -Basierend auf In-vitro-Studien wird durch Etoricoxib keine Inhibition der Cytochrom(CYP)-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 erwartet. In einer Studie an gesunden Probanden veränderte die tägliche Anwendung von Etoricoxib 120 mg die hepatische CYP3A4-Aktivität nicht, wie mittels des Erythromycin-Atemtests gemessen wurde.
• +Basierend auf In-vitro-Studien wird durch Etoricoxib keine Inhibition der Cytochrom(CYP)-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 erwartet. In einer Studie an gesunden Probanden veränderte die tägliche Anwendung von Etoricoxib 120 mg die hepatische CYP3A4-Aktivität nicht, wie mittels des Erythromycin-Atemtests gemessen wurde.
• -Orale Antikoagulanzien: Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin kam es unter Anwendung von Etoricoxib 120 mg täglich zu einer ca. 13%igen Verlängerung der Prothrombinzeit (INR). Patienten unter oralen Antikoagulanzien sollten daher hinsichtlich ihrer Prothrombinzeit (INR) engmaschig überwacht werden, insbesondere in den ersten Tagen nach Therapiebeginn mit Etoricoxib oder nach Dosisänderung von Etoricoxib.
• +Orale Antikoagulanzien: Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin kam es unter Anwendung von Etoricoxib 120 mg täglich zu einer ca. 13%igen Verlängerung der Prothrombinzeit (INR). Patienten unter oralen Antikoagulanzien sollten daher hinsichtlich ihrer Prothrombinzeit (INR) engmaschig überwacht werden, insbesondere in den ersten Tagen nach Therapiebeginn mit Etoricoxib oder nach Dosisänderung von Etoricoxib.
• -Acetylsalicylsäure: In einer Studie mit gesunden Probanden hatte im Steady-State die Anwendung von 120 mg Etoricoxib einmal täglich keine Wirkung auf die thrombozytenaggregationshemmenden Eigenschaften von Acetylsalicylsäure (81 mg einmal täglich). Etoricoxib kann mit Acetylsalicylsäure in der zur kardiovaskulären Prophylaxe empfohlenen Dosierung kombiniert werden (niedrig dosierte Acetylsalicylsäure). Die gleichzeitige Anwendung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und Etoricoxib kann jedoch im Vergleich zur Monotherapie mit Etoricoxib vermehrt zu gastrointestinalen Ulzera oder anderen Komplikationen führen. Die gleichzeitige Anwendung von Etoricoxib mit Acetylsalicylsäure in höheren Dosen als den zur kardiovaskulären Prophylaxe empfohlenen oder mit anderen NSAR wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Acetylsalicylsäure: In einer Studie mit gesunden Probanden hatte im Steady-State die Anwendung von 120 mg Etoricoxib einmal täglich keine Wirkung auf die thrombozytenaggregationshemmenden Eigenschaften von Acetylsalicylsäure (81 mg einmal täglich). Etoricoxib kann mit Acetylsalicylsäure in der zur kardiovaskulären Prophylaxe empfohlenen Dosierung kombiniert werden (niedrig dosierte Acetylsalicylsäure). Die gleichzeitige Anwendung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und Etoricoxib kann jedoch im Vergleich zur Monotherapie mit Etoricoxib vermehrt zu gastrointestinalen Ulzera oder anderen Komplikationen führen. Die gleichzeitige Anwendung von Etoricoxib mit Acetylsalicylsäure in höheren Dosen als den zur kardiovaskulären Prophylaxe empfohlenen oder mit anderen NSAR wird nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Oligohydramnion / neonatale Niereninsuffizienz / Verengung des Ductus arteriosus
• -Die Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), in der 20. SSW oder später kann zu fetalen Nierenfunktionsstörungen führen, die eine Verringerung des Fruchtwasservolumens (Oligohydramnion) bei schwangeren Frauen und, in bestimmten Fällen, neonatale Niereninsuffizienz verursachen können. Diese unerwünschten Wirkungen treten im Durchschnitt nach Tagen bis Wochen der Behandlung auf, obwohl in seltenen Fällen bereits 48 Stunden nach Beginn der NSAR-Behandlung über Oligohydramnion berichtet wurde. Oligohydramnion ist oft, aber nicht immer, mit Absetzen der Behandlung reversibel. Zu den Komplikationen eines verlängerten Oligohydramnions können z.B. Kontrakturen der Gliedmassen und eine verzögerte Lungenreifung gehören. Nach der Markteinführung waren in einigen Fällen von eingeschränkter neonataler Nierenfunktion invasive Verfahren wie Austauschtransfusion oder Dialyse erforderlich.
• +Oligohydramnion / neonatale Niereninsuffizienz/ Verengung des Ductus arteriosus
• +Die Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), in der 20. SSW oder später kann zu fetalen Nierenfunktionsstörungen führen, die eine Verringerung des Fruchtwasservolumens (Oligohydramnion) bei schwangeren Frauen und, in bestimmten Fällen, neonatale Niereninsuffizienz verursachen können. Diese unerwünschten Wirkungen treten im Durchschnitt nach Tagen bis Wochen der Behandlung auf, obwohl in seltenen Fällen bereits 48 Stunden nach Beginn der NSAR-Behandlung über Oligohydramnion berichtet wurde. Oligohydramnion ist oft, aber nicht immer, mit Absetzen der Behandlung reversibel. Zu den Komplikationen eines verlängerten Oligohydramnions können z.B. Kontrakturen der Gliedmassen und eine verzögerte Lungenreifung gehören. Nach der Markteinführung waren in einigen Fällen von eingeschränkter neonataler Nierenfunktion invasive Verfahren wie Austauschtransfusion oder Dialyse erforderlich.
• -·den Fetus folgenden Risiken aussetzen:
• -·kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitiger Verengung/ vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);
• -·Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann
• -·Mutter und Kind folgenden Risiken aussetzen:
• -·mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozyten-aggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
• -·Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.
• -Die Anwendung von Etoricoxib in der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Kontraindikationen»). Wird eine Frau während der Therapie schwanger, muss Etoricoxib abgesetzt werden.
• +den Fetus folgenden Risiken aussetzen:
• +kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitiger Verengung/vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);
• +-Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann
• +-Mutter und Kind folgenden Risiken aussetzen:
• +mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozyten-aggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
• +-Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.
• +Die Anwendung von Etoricoxib in der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Kontraindikationen" ). Wird eine Frau während der Therapie schwanger, muss Etoricoxib abgesetzt werden.
• -In einem Studienprogramm zur kardiovaskulären Sicherheit mit gepoolten Daten aus drei aktiv kontrollierten Endpunktstudien wurden 17’412 Patienten mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis im Mittel 18 Monate lang mit Etoricoxib (60 mg oder 90 mg) behandelt. Die Sicherheitsdaten dieses Programms sind unter «Eigenschaften/Wirkungen» dargestellt.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien, in denen Patienten mit Arthrose, rheumatoider Arthritis, chronischen Rückenschmerzen oder Spondylitis ankylosans bis zu 12 Wochen lang Etoricoxib 30 mg, 60 mg oder 90 mg erhielten oder im MEDAL Studienprogramm, häufiger als unter Plazebo beobachtet, oder nach Markteinführung berichtet:
• +In einem Studienprogramm zur kardiovaskulären Sicherheit mit gepoolten Daten aus drei aktiv kontrollierten Endpunktstudien wurden 17’412 Patienten mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis im Mittel 18 Monate lang mit Etoricoxib (60 mg oder 90 mg) behandelt. Die Sicherheitsdaten dieses Programms sind unter "Eigenschaften/Wirkungen" dargestellt.
• +Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien, in denen Patienten mit Arthrose, rheumatoider Arthritis, chronischen Rückenschmerzen oder Spondylitis ankylosans bis zu 12 Wochen lang Etoricoxib 30 mg, 60 mg oder 90 mg erhielten oder im MEDAL Studienprogramm, häufiger als unter Plazebo beobachtet, oder nach Markteinführung berichtet:
• -(Sehr häufig [≥1/10], häufig [≥1/100, <1/10], gelegentlich [≥1/1000, <1/100], selten [≥1/10'000, <1/1000], sehr selten [<1/10'000], «nicht bekannt» [kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden]).
• +(Sehr häufig [≥1/10], häufig [≥1/100, <1/10], gelegentlich [≥1/1000, <1/100], selten [≥1/10'000, <1/1000], sehr selten [<1/10'000], "nicht bekannt" [kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden]).
• -Unbekannt: Intrakranielle Blutung.#
• -# Intrakranielle Blutung wurde in Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Thrombozytopenie und Warfarin Einnahme beobachtet.
• +Unbekannt: Intrakranielle Blutung.#
• +# Intrakranielle Blutung wurde in Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Thrombozytopenie und Warfarin Einnahme beobachtet.
• -Gelegentlich: Flush, zerebrovaskulärer Insult*, transitorische ischämische Attacke (TIA).
• +Gelegentlich:Flush, zerebrovaskulärer Insult*, transitorische ischämische Attacke (TIA).
• -Unbekannt: Tiefe Venenthrombose.* Basierend auf der Analyse von plazebo- und aktivkontrollierten klinischen Langzeitstudien, wurden selektive COX-2-Hemmer mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende arterielle thrombotische Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt und Schlaganfall, in Zusammenhang gebracht. Auf der Grundlage der vorhandenen Daten ist es unwahrscheinlich, dass die absolute Risikozunahme für ein solches Ereignis 1% pro Jahr übersteigt (gelegentlich).
• +Unbekannt: Tiefe Venenthrombose.* Basierend auf der Analyse von plazebo- und aktivkontrollierten klinischen Langzeitstudien, wurden selektive COX-2-Hemmer mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende arterielle thrombotische Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt und Schlaganfall, in Zusammenhang gebracht. Auf der Grundlage der vorhandenen Daten ist es unwahrscheinlich, dass die absolute Risikozunahme für ein solches Ereignis 1% pro Jahr übersteigt (gelegentlich).
• -Unbekannt: Lungenembolie.Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Unbekannt:Lungenembolie.Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Proteinurie, Serumkreatinin erhöht.
• -Sehr selten: Niereninsuffizienz einschliesslich Nierenversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich:Proteinurie, Serumkreatinin erhöht.
• +Sehr selten: Niereninsuffizienz einschliesslich Nierenversagen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In klinischen Studien zeigten sich unter Einmalgabe von Etoricoxib bis zu einer Dosis von 500 mg sowie unter wiederholter Anwendung von Dosen bis zu 150 mg/Tag über 21 Tage keine signifikanten toxischen Wirkungen. Es gab Meldungen von Überdosierungen, die jedoch in den meisten Fällen nicht mit unerwünschten Wirkungen verbunden waren. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Etoricoxib (z.B. gastrointestinale und renale Ereignisse).
• +In klinischen Studien zeigten sich unter Einmalgabe von Etoricoxib bis zu einer Dosis von 500 mg sowie unter wiederholter Anwendung von Dosen bis zu 150 mg/Tag über 21 Tage keine signifikanten toxischen Wirkungen. Es gab Meldungen von Überdosierungen, die jedoch in den meisten Fällen nicht mit unerwünschten Wirkungen verbunden waren. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Etoricoxib (z.B. gastrointestinale und renale Ereignisse).
• -In den klinischen Pharmakologiestudien zeigte sich unter Etoricoxib in Dosen bis zu 150 mg täglich eine dosisabhängige Hemmung der COX-2 ohne Hemmung der COX-1. Etoricoxib hemmte die Prostaglandinsynthese im Magen nicht und hatte keinen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion.
• +In den klinischen Pharmakologiestudien zeigte sich unter Etoricoxib in Dosen bis zu 150 mg täglich eine dosisabhängige Hemmung der COX-2 ohne Hemmung der COX-1. Etoricoxib hemmte die Prostaglandinsynthese im Magen nicht und hatte keinen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion.
• -Arthrose-Patienten zeigten unter Behandlung mit Etoricoxib signifikante Besserungen hinsichtlich Schmerzbewertung, Entzündungen und Beweglichkeit. Zwei randomisierte Doppelblindstudien mit einer Dauer bis zu 52 Wochen wurden bei ca. 1000 Patienten mit Arthrose an Hüfte und Knie durchgeführt; Arthrose der Hand wurde ebenfalls bei 21% der Patienten untersucht. In beiden Studien zeigte Etoricoxib 60 mg einmal täglich in einer 12-wöchigen Untersuchungsphase gegenüber Plazebo bessere Wirksamkeit und in einer bis zu 52-wöchigen Untersuchungsphase vergleichbare Wirkung mit Naproxen 500 mg zweimal täglich.
• -In 4 weiteren Studien mit 913 Patienten war Etoricoxib 30 mg einmal täglich besser wirksam als Plazebo über die ersten 12 Wochen Behandlungsperiode (bei gleichen Bewertungskriterien wie in den oben beschriebenen Studien). In zwei dieser Studien war Etoricoxib 30 mg einmal täglich vergleichbar mit 2400 mg Ibuprofen täglich (800 mg dreimal täglich) über 12 Wochen, in den anderen beiden vergleichbar mit 200 mg Celecoxib einmal täglich über 12 und 26 Wochen.
• +Arthrose-Patienten zeigten unter Behandlung mit Etoricoxib signifikante Besserungen hinsichtlich Schmerzbewertung, Entzündungen und Beweglichkeit. Zwei randomisierte Doppelblindstudien mit einer Dauer bis zu 52 Wochen wurden bei ca. 1000 Patienten mit Arthrose an Hüfte und Knie durchgeführt; Arthrose der Hand wurde ebenfalls bei 21% der Patienten untersucht. In beiden Studien zeigte Etoricoxib 60 mg einmal täglich in einer 12-wöchigen Untersuchungsphase gegenüber Plazebo bessere Wirksamkeit und in einer bis zu 52-wöchigen Untersuchungsphase vergleichbare Wirkung mit Naproxen 500 mg zweimal täglich.
• +In 4 weiteren Studien mit 913 Patienten war Etoricoxib 30 mg einmal täglich besser wirksam als Plazebo über die ersten 12 Wochen Behandlungsperiode (bei gleichen Bewertungskriterien wie in den oben beschriebenen Studien). In zwei dieser Studien war Etoricoxib 30 mg einmal täglich vergleichbar mit 2400 mg Ibuprofen täglich (800 mg dreimal täglich) über 12 Wochen, in den anderen beiden vergleichbar mit 200 mg Celecoxib einmal täglich über 12 und 26 Wochen.
• -Die MEDAL-Studie war eine Endpunkt-gesteuerte Studie mit kardiovaskulärem Endpunkt. 17’804 Arthrosepatienten und 5700 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden mit Etoricoxib 60 mg (Arthrose) oder 90 mg (Arthrose und rheumatoide Arthritis) pro Tag oder mit Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 20,3 Monate (maximal 42,3 Monate, median 21,3 Monate) behandelt. In dieser umfangreichen Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen jeglicher Art aufgezeichnet.
• -Die EDGE- und EDGE-II-Studien verglichen die gastrointestinale Verträglichkeit von Etoricoxib mit der von Diclofenac. In der EDGE-Studie wurden 7111 Arthrosepatienten mit Etoricoxib 90 mg pro Tag (das 1,5 bis 3,0fache der für Arthrose empfohlenen Dosis) oder mit Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 9,1 Monate (maximal 16,6 Monate, median 11,4 Monate) behandelt. In der EDGE-II-Studie wurden 4086 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Etoricoxib 90 mg pro Tag oder Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 19,2 Monate (maximal 33,1 Monate, median 24 Monate) behandelt.
• +Die MEDAL-Studie war eine Endpunkt-gesteuerte Studie mit kardiovaskulärem Endpunkt. 17’804 Arthrosepatienten und 5700 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden mit Etoricoxib 60 mg (Arthrose) oder 90 mg (Arthrose und rheumatoide Arthritis) pro Tag oder mit Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 20,3 Monate (maximal 42,3 Monate, median 21,3 Monate) behandelt. In dieser umfangreichen Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen jeglicher Art aufgezeichnet.
• +Die EDGE- und EDGE-II-Studien verglichen die gastrointestinale Verträglichkeit von Etoricoxib mit der von Diclofenac. In der EDGE-Studie wurden 7111 Arthrosepatienten mit Etoricoxib 90 mg pro Tag (das 1,5 bis 3,0fache der für Arthrose empfohlenen Dosis) oder mit Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 9,1 Monate (maximal 16,6 Monate, median 11,4 Monate) behandelt. In der EDGE-II-Studie wurden 4086 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Etoricoxib 90 mg pro Tag oder Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 19,2 Monate (maximal 33,1 Monate, median 24 Monate) behandelt.
• -Die Häufigkeit schwerwiegender bestätigter thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse (d.h. kardiale, zerebrovaskuläre und periphere vaskuläre Ereignisse) war zwischen Etoricoxib und Diclofenac vergleichbar, die Daten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. In allen analysierten Subgruppen einschliesslich Patientenkategorien mit verschiedenen kardiovaskulären Risikofaktoren zu Studienbeginn gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den Häufigkeiten thrombotischer Ereignisse zwischen Etoricoxib und Diclofenac. Einzeln betrachtet waren die relativen Risiken für schwerwiegende bestätigte thrombotische kardiovaskuläre Ereignisse zwischen Etoricoxib 60 mg oder 90 mg und Diclofenac 150 mg vergleichbar.
• +Die Häufigkeit schwerwiegender bestätigter thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse (d.h. kardiale, zerebrovaskuläre und periphere vaskuläre Ereignisse) war zwischen Etoricoxib und Diclofenac vergleichbar, die Daten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. In allen analysierten Subgruppen einschliesslich Patientenkategorien mit verschiedenen kardiovaskulären Risikofaktoren zu Studienbeginn gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den Häufigkeiten thrombotischer Ereignisse zwischen Etoricoxib und Diclofenac. Einzeln betrachtet waren die relativen Risiken für schwerwiegende bestätigte thrombotische kardiovaskuläre Ereignisse zwischen Etoricoxib 60 mg oder 90 mg und Diclofenac 150 mg vergleichbar.
• - Etoricoxib (n= 16’819) 25’836 Patientenjahre Diclofenac (n= 16’483) 24’766 Patientenjahre Vergleich zwischen den Behandlungen
• -Häufigkeit¹ (95% KI) Häufigkeit¹ (95% KI) Relatives Risiko (95% KI)
• -Schwerwiegende bestätigte thrombotische kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse
• -Per Protokoll 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11)
• -Intent-to-treat 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19)
• + Etoricoxib(n= Diclofenac(n= Vergleich zwischen
• + 16’819)25’836 16’483)24’766 den Behandlungen
• + Patientenjahre Patientenjahre
• +Häufigkeit¹(95% KI) Häufigkeit¹(95% KI) Relatives Risiko(95%
• + KI)
• +Schwerwiegende bestätigte
• +thrombotische kardiovaskuläre
• +unerwünschte Ereignisse
• +Per Protokoll 1,24(1,11; 1,38) 1,30(1,17; 1,45) 0,95(0,81; 1,11)
• +Intent-to-treat 1,25(1,14; 1,36) 1,19(1,08; 1,30) 1,05(0,93; 1,19)
• -Per Protokoll 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10)
• -Intent-to-treat 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17)
• -Bestätigte zerebrovaskuläre Ereignisse
• -Per Protokoll 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46)
• -Intent-to-treat 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44)
• -Bestätigte periphere vaskuläre Ereignisse
• -Per Protokoll 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35)
• -Intent-to-treat 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44)
• +Per Protokoll 0,71(0,61; 0,82) 0,78(0,68; 0,90) 0,90(0,74; 1,10)
• +Intent-to-treat 0,69(0,61; 0,78) 0,70(0,62; 0,79) 0,99(0,84; 1,17)
• +Bestätigte zerebrovaskuläre
• +Ereignisse
• +Per Protokoll 0,34(0,28; 0,42) 0,32(0,25; 0,40) 1,08(0,80; 1,46)
• +Intent-to-treat 0,33(0,28; 0,39) 0,29(0,24; 0,35) 1,12(0,87; 1,44)
• +Bestätigte periphere vaskuläre
• +Ereignisse
• +Per Protokoll 0,20(0,15; 0,27) 0,22(0,17; 0,29) 0,92(0,63; 1,35)
• +Intent-to-treat 0,24(0,20; 0,30) 0,23(0,18; 0,28) 1,08(0,81; 1,44)
• -Ca. 50% der in die MEDAL-Studie eingeschlossenen Patienten hatten zu Studienbeginn eine vorbestehende Hypertonie. In der Studie war die Inzidenz der Studienabbrüche aufgrund von hypertensiven Ereignissen statistisch signifikant höher unter Etoricoxib als unter Diclofenac. Die Inzidenz dekompensierter herzinsuffizienter Ereignisse (Studienabbrüche und schwerwiegende Ereignisse) waren unter Etoricoxib 60 mg und Diclofenac 150 mg vergleichbar; die jeweiligen Inzidenzen waren allerdings höher unter Etoricoxib 90 mg als unter Diclofenac 150 mg (statistisch signifikant für 90 mg Etoricoxib vs. 150 mg Diclofenac in der MEDAL-Arthrose-Kohorte). Die Inzidenz bestätigter dekompensierter herzinsuffizienter Ereignisse (schwerwiegend mit nachfolgender Krankenhauseinweisung oder notärztlicher Betreuung) war nichtsignifikant höher unter Etoricoxib als unter Diclofenac 150 mg, wobei dieser Effekt dosisabhängig war. Die Inzidenz der Abbruchrate aufgrund von ödematösen Ereignissen war unter Etoricoxib höher als unter Diclofenac 150 mg, wobei dieser Effekt dosisabhängig war (statistisch signifikant für Etoricoxib 90 mg, nicht aber für Etoricoxib 60 mg).
• +Ca. 50% der in die MEDAL-Studie eingeschlossenen Patienten hatten zu Studienbeginn eine vorbestehende Hypertonie. In der Studie war die Inzidenz der Studienabbrüche aufgrund von hypertensiven Ereignissen statistisch signifikant höher unter Etoricoxib als unter Diclofenac. Die Inzidenz dekompensierter herzinsuffizienter Ereignisse (Studienabbrüche und schwerwiegende Ereignisse) waren unter Etoricoxib 60 mg und Diclofenac 150 mg vergleichbar; die jeweiligen Inzidenzen waren allerdings höher unter Etoricoxib 90 mg als unter Diclofenac 150 mg (statistisch signifikant für 90 mg Etoricoxib vs. 150 mg Diclofenac in der MEDAL-Arthrose-Kohorte). Die Inzidenz bestätigter dekompensierter herzinsuffizienter Ereignisse (schwerwiegend mit nachfolgender Krankenhauseinweisung oder notärztlicher Betreuung) war nichtsignifikant höher unter Etoricoxib als unter Diclofenac 150 mg, wobei dieser Effekt dosisabhängig war. Die Inzidenz der Abbruchrate aufgrund von ödematösen Ereignissen war unter Etoricoxib höher als unter Diclofenac 150 mg, wobei dieser Effekt dosisabhängig war (statistisch signifikant für Etoricoxib 90 mg, nicht aber für Etoricoxib 60 mg).
• -In den einzelnen Studien des MEDAL-Studienprogramms lag die absolute Häufigkeit der Studienabbrüche für Etoricoxib (60 mg oder 90 mg) in allen Behandlungsgruppen bei Werten bis zu 2,6% für Hypertonie, bis zu 1,9% für Ödeme und bis zu 1,1% für dekompensierte Herzinsuffizienzen, wobei höhere Abbruchraten unter Etoricoxib 90 mg als unter Etoricoxib 60 mg beobachtet wurden.
• +In den einzelnen Studien des MEDAL-Studienprogramms lag die absolute Häufigkeit der Studienabbrüche für Etoricoxib (60 mg oder 90 mg) in allen Behandlungsgruppen bei Werten bis zu 2,6% für Hypertonie, bis zu 1,9% für Ödeme und bis zu 1,1% für dekompensierte Herzinsuffizienzen, wobei höhere Abbruchraten unter Etoricoxib 90 mg als unter Etoricoxib 60 mg beobachtet wurden.
• -In anderen Studien ausserhalb des MEDAL-Studienprogramms wurden ca. 3100 Patienten mit Etoricoxib in Dosen ≥60 mg täglich über 12 Wochen oder länger behandelt. Es gab keinen erkennbaren Unterschied in der Häufigkeit bestätigter schwerer thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse zwischen den Patienten unter Etoricoxib ≥60 mg, Plazebo oder NSAR (ausser Naproxen). Bei Patienten unter Etoricoxib war die Häufigkeit dieser Ereignisse jedoch höher als bei denen unter Naproxen 500 mg zweimal täglich. Der Unterschied in der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte möglicherweise von klinischer Relevanz für Patienten sein, die für thromboembolische Ereignisse besonders gefährdet sind. COX-2-Hemmer vermindern die Bildung von systemischem (und damit wahrscheinlich endothelialem) Prostacyclin, ohne thrombozytäres Thromboxan zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist noch nicht geklärt.
• +In anderen Studien ausserhalb des MEDAL-Studienprogramms wurden ca. 3100 Patienten mit Etoricoxib in Dosen ≥60 mg täglich über 12 Wochen oder länger behandelt. Es gab keinen erkennbaren Unterschied in der Häufigkeit bestätigter schwerer thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse zwischen den Patienten unter Etoricoxib ≥60 mg, Plazebo oder NSAR (ausser Naproxen). Bei Patienten unter Etoricoxib war die Häufigkeit dieser Ereignisse jedoch höher als bei denen unter Naproxen 500 mg zweimal täglich. Der Unterschied in der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte möglicherweise von klinischer Relevanz für Patienten sein, die für thromboembolische Ereignisse besonders gefährdet sind. COX-2-Hemmer vermindern die Bildung von systemischem (und damit wahrscheinlich endothelialem) Prostacyclin, ohne thrombozytäres Thromboxan zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist noch nicht geklärt.
• -In zwei 12-wöchigen doppelblinden Endoskopiestudien war die kumulative Häufigkeit gastroduodenaler Ulzerationen unter Etoricoxib 120 mg einmal täglich signifikant geringer als bei Patienten unter Naproxen 500 mg zweimal täglich oder Ibuprofen 800 mg dreimal täglich. Im Vergleich zu Plazebo traten unter Etoricoxib mehr Ulzerationen auf.
• +In zwei 12-wöchigen doppelblinden Endoskopiestudien war die kumulative Häufigkeit gastroduodenaler Ulzerationen unter Etoricoxib 120 mg einmal täglich signifikant geringer als bei Patienten unter Naproxen 500 mg zweimal täglich oder Ibuprofen 800 mg dreimal täglich. Im Vergleich zu Plazebo traten unter Etoricoxib mehr Ulzerationen auf.
• -Eine randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie mit parallelen Gruppen untersuchte die Wirkungen einer 15-tägigen Behandlung mit Etoricoxib (90 mg), Celecoxib (200 mg zweimal täglich), Naproxen (500 mg zweimal täglich) und Plazebo auf die Natriumurinausscheidung, den Blutdruck und andere Nierenfunktionsparameter. Die Studienteilnehmer waren 60-85 Jahre alt und erhielten eine Diät mit 200 mmol Natrium pro Tag. Die Wirkung von Etoricoxib, Celecoxib und Naproxen auf die Natriumurinausscheidung war während der 2 Wochen der Behandlung vergleichbar. Unter allen Wirkstoffen wurde im Vergleich zu Plazebo ein Anstieg des systolischen Blutdrucks beobachtet; unter Etoricoxib jedoch war der Anstieg an Tag 14 im Vergleich zu Celecoxib und Naproxen statistisch signifikant (mittlere Veränderung vom Ausgangswert des systolischen Blutdrucks: Etoricoxib 7,7 mmHg, Celecoxib 2,4 mmHg, Naproxen 3,6 mmHg).
• +Eine randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie mit parallelen Gruppen untersuchte die Wirkungen einer 15-tägigen Behandlung mit Etoricoxib (90 mg), Celecoxib (200 mg zweimal täglich), Naproxen (500 mg zweimal täglich) und Plazebo auf die Natriumurinausscheidung, den Blutdruck und andere Nierenfunktionsparameter. Die Studienteilnehmer waren 60-85 Jahre alt und erhielten eine Diät mit 200 mmol Natrium pro Tag. Die Wirkung von Etoricoxib, Celecoxib und Naproxen auf die Natriumurinausscheidung war während der 2 Wochen der Behandlung vergleichbar. Unter allen Wirkstoffen wurde im Vergleich zu Plazebo ein Anstieg des systolischen Blutdrucks beobachtet; unter Etoricoxib jedoch war der Anstieg an Tag 14 im Vergleich zu Celecoxib und Naproxen statistisch signifikant (mittlere Veränderung vom Ausgangswert des systolischen Blutdrucks: Etoricoxib 7,7 mmHg, Celecoxib 2,4 mmHg, Naproxen 3,6 mmHg).
• -Oral verabreichtes Etoricoxib wird gut resorbiert. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 100%. Die maximale Plasmakonzentration (geometrisches Mittel von Cmax= 3,6 µg/ml) wird nach einer Gabe von 120 mg einmal täglich nach Erreichen des Steady State beim Erwachsenen unter Nüchternbedingungen nach ca. einer Stunde (Tmax) erreicht. Das geometrische Mittel der Plasma-Zeit-Konzentrationskurve (AUC0-24 h) beträgt 37.8 µg•h/ml. Die Pharmakokinetik von Etoricoxib ist im gesamten klinischen Dosierungsbereich linear.
• -Eine standardisierte Mahlzeit hatte keinen bedeutenden Effekt auf das Ausmass der Resorption einer Dosis von 120 mg Etoricoxib. In klinischen Studien wurde Etoricoxib unabhängig von der Nahrungsaufnahme verabreicht.
• +Oral verabreichtes Etoricoxib wird gut resorbiert. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 100%. Die maximale Plasmakonzentration (geometrisches Mittel von Cmax= 3,6 µg/ml) wird nach einer Gabe von 120 mg einmal täglich nach Erreichen des Steady State beim Erwachsenen unter Nüchternbedingungen nach ca. einer Stunde (Tmax) erreicht. Das geometrische Mittel der Plasma-Zeit-Konzentrationskurve (AUC0-24 h) beträgt 37.8 µg•h/ml. Die Pharmakokinetik von Etoricoxib ist im gesamten klinischen Dosierungsbereich linear.
• +Eine standardisierte Mahlzeit hatte keinen bedeutenden Effekt auf das Ausmass der Resorption einer Dosis von 120 mg Etoricoxib. In klinischen Studien wurde Etoricoxib unabhängig von der Nahrungsaufnahme verabreicht.
• -Etoricoxib wird beim Menschen in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,05-5 µg/ml zu ca. 92% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) beim Menschen beträgt ca. 120 l.
• +Etoricoxib wird beim Menschen in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,05-5 µg/ml zu ca. 92% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) beim Menschen beträgt ca. 120 l.
• -Nach intravenöser Verabreichung einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 25 mg Etoricoxib an gesunde Probanden wurden 70% der Radioaktivität im Urin und 20% in den Fäces wiedergefunden, vor allem in Form von Metaboliten. Weniger als 2% wurden unverändert wiedergefunden.
• -Die Elimination von Etoricoxib erfolgt fast ausschliesslich über Metabolisierung gefolgt von renaler Exkretion. Steady-State-Konzentationen von Etoricoxib werden nach einmal täglicher Verabreichung von 120 mg innerhalb von sieben Tagen erreicht; das Akkumulationsverhältnis beträgt etwa 2, was einer Akkumulationshalbwertszeit von ca. 22 Stunden entspricht. Die geschätzte Plasma-Clearance beträgt ca. 50 ml/min nach intravenöser Verabreichung einer 25 mg-Dosis.
• +Nach intravenöser Verabreichung einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 25 mg Etoricoxib an gesunde Probanden wurden 70% der Radioaktivität im Urin und 20% in den Fäces wiedergefunden, vor allem in Form von Metaboliten. Weniger als 2% wurden unverändert wiedergefunden.
• +Die Elimination von Etoricoxib erfolgt fast ausschliesslich über Metabolisierung gefolgt von renaler Exkretion. Steady-State-Konzentationen von Etoricoxib werden nach einmal täglicher Verabreichung von 120 mg innerhalb von sieben Tagen erreicht; das Akkumulationsverhältnis beträgt etwa 2, was einer Akkumulationshalbwertszeit von ca. 22 Stunden entspricht. Die geschätzte Plasma-Clearance beträgt ca. 50 ml/min nach intravenöser Verabreichung einer 25 mg-Dosis.
• -Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6), die Etoricoxib 60 mg einmal täglich erhielten, war die mittlere AUC um ca. 16% grösser als bei gesunden Probanden unter demselben Behandlungsschema. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9), die jeden zweiten Tag 60 mg Etoricoxib erhielten, entsprach die mittlere AUC jener gesunder Probanden, die 60 mg Etoricoxib einmal täglich erhielten; 30 mg Etoricoxib wurde in dieser Population nicht untersucht. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen keine klinischen oder pharmakokinetischen Studiendaten vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6), die Etoricoxib 60 mg einmal täglich erhielten, war die mittlere AUC um ca. 16% grösser als bei gesunden Probanden unter demselben Behandlungsschema. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9), die jeden zweiten Tag 60 mg Etoricoxib erhielten, entsprach die mittlere AUC jener gesunder Probanden, die 60 mg Etoricoxib einmal täglich erhielten; 30 mg Etoricoxib wurde in dieser Population nicht untersucht. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen keine klinischen oder pharmakokinetischen Studiendaten vor (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 120 mg Etoricoxib bei Patienten mit mässiger (Clcrea 50-30 ml/min/1,73 m2) bis schwerer (Clcrea <30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz oder hämodialysierten Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium unterschied sich nicht signifikant von der bei gesunden Probanden. Der Anteil der Hämodialyse an der Elimination war zu vernachlässigen (Dialyse-Clearance ca. 50 ml/min) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 120 mg Etoricoxib bei Patienten mit mässiger (Clcrea 50-30 ml/min/1,73 m2) bis schwerer (Clcrea <30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz oder hämodialysierten Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium unterschied sich nicht signifikant von der bei gesunden Probanden. Der Anteil der Hämodialyse an der Elimination war zu vernachlässigen (Dialyse-Clearance ca. 50 ml/min) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In einer Pharmakokinetik-Studie (n=16) an Jugendlichen (12-17 Jahre alt) entsprach die Pharmakokinetik bei den Jugendlichen mit einem Gewicht 40-60 kg unter Etoricoxib 60 mg einmal täglich und bei denen mit einem Körpergewicht über 60 kg unter Etoricoxib 90 mg einmal täglich etwa der Pharmakokinetik von Erwachsenen unter Etoricoxib 90 mg einmal täglich. Sicherheit und Wirksamkeit von Etoricoxib wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung, Kinder und Jugendliche»).
• +In einer Pharmakokinetik-Studie (n=16) an Jugendlichen (12-17 Jahre alt) entsprach die Pharmakokinetik bei den Jugendlichen mit einem Gewicht 40-60 kg unter Etoricoxib 60 mg einmal täglich und bei denen mit einem Körpergewicht über 60 kg unter Etoricoxib 90 mg einmal täglich etwa der Pharmakokinetik von Erwachsenen unter Etoricoxib 90 mg einmal täglich. Sicherheit und Wirksamkeit von Etoricoxib wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht (siehe "Dosierung/Anwendung, Kinder und Jugendliche" ).
• -In präklinischen Studien erwies sich Etoricoxib weder als genotoxisch noch als mutagen. Bei Mäusen war Etoricoxib nicht karzinogen. Bei Ratten entwickelten sich nach täglicher Verabreichung über ca. 2 Jahre des über 6fachen der täglichen therapeutischen Humandosis [90 mg] (basierend auf der systemischen Exposition) hepatozelluläre und thyroidfollikuläre Zelladenome. Tumore dieser Art sind eine speziesspezifische Folge der hepatischen CYP-Enzyminduktion bei Ratten. Diese Ergebnisse entsprechen Beobachtungen bei anderen Wirkstoffen, die mit einer solchen Induktion in Zusammenhang stehen. Beim Menschen wurde keine hepatische CYP-Enzyminduktion durch Etoricoxib festgestellt.
• +In präklinischen Studien erwies sich Etoricoxib weder als genotoxisch noch als mutagen. Bei Mäusen war Etoricoxib nicht karzinogen. Bei Ratten entwickelten sich nach täglicher Verabreichung über ca. 2 Jahre des über 6fachen der täglichen therapeutischen Humandosis [90 mg] (basierend auf der systemischen Exposition) hepatozelluläre und thyroidfollikuläre Zelladenome. Tumore dieser Art sind eine speziesspezifische Folge der hepatischen CYP-Enzyminduktion bei Ratten. Diese Ergebnisse entsprechen Beobachtungen bei anderen Wirkstoffen, die mit einer solchen Induktion in Zusammenhang stehen. Beim Menschen wurde keine hepatische CYP-Enzyminduktion durch Etoricoxib festgestellt.
• -Etoricoxib erwies sich in Reproduktionsstudien an Ratten bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag als nicht teratogen (dies entspricht ca. dem 1,5fachen der täglichen Humandosis [90 mg], basierend auf der systemischen Exposition). Bei Kaninchen wurde eine behandlungsbedingte Zunahme kardiovaskulärer Missbildungen bei Expositionen beobachtet, die unterhalb der klinischen Exposition bei therapeutischer Humantagesdosis (90 mg) lagen. Jedoch wurden keine behandlungsbedingten äusserlichen oder skelettalen Missbildungen bei den Feten beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen kam es zu einer dosisabhängigen Zunahme der Abgänge nach Implantation bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 1,5fachen der Humanexposition waren (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Etoricoxib erwies sich in Reproduktionsstudien an Ratten bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag als nicht teratogen (dies entspricht ca. dem 1,5fachen der täglichen Humandosis [90 mg], basierend auf der systemischen Exposition). Bei Kaninchen wurde eine behandlungsbedingte Zunahme kardiovaskulärer Missbildungen bei Expositionen beobachtet, die unterhalb der klinischen Exposition bei therapeutischer Humantagesdosis (90 mg) lagen. Jedoch wurden keine behandlungsbedingten äusserlichen oder skelettalen Missbildungen bei den Feten beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen kam es zu einer dosisabhängigen Zunahme der Abgänge nach Implantation bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 1,5fachen der Humanexposition waren (siehe "Kontraindikationen" und "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -Etoricoxib Zentiva darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Etoricoxib Zentiva darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -68245 (Swissmedic)
• +68245(Swissmedic)
• -Etoricoxib Zentiva 30 mg: 28 Filmtabletten [B]
• -Etoricoxib Zentiva 60 mg: 7 und 28 Filmtabletten [B]
• +Etoricoxib Zentiva30 mg: 28 Filmtabletten [B]
• +Etoricoxib Zentiva 60 mg: 7 und 28 Filmtabletten [B]
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