• -Ethanolum 96% 100 mg, Alcohol benzylicus (E1519) 100 mg, Benzylis benzoas 150 mg, Ricini oleum q.s. ad solutionem pro 1 ml corresp. Ethanolum 12.17 % V/V..
• -
• +Ethanolum 96% 500 mg, Alcoholbenzylicus (E 1519) 500 mg, Benzylisbenzoas750 mg, Ricini oleumq.s. ad solutionem pro 5 ml corresp. Ethanolum 12.17% V/V.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektionslösung in einer Fertigspritze zur intramuskulären (i.m.) Injektion.
• +Eine Fertigspritze enthält 250 mg Fulvestrant in 5 ml Injektionslösung (entsprechend 50 mg/ml). Die Injektionslösung ist klar, farblos bis gelb und viskös.
• -Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden, Östrogenrezeptor-positiven, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen ohne endokrine Vortherapie.
• +Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden, Östrogenrezeptor-positiven, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativen Mammakarzinoms bei postmenopausalenFrauen ohne endokrine Vortherapie.
• -Bei prä- oder perimenopausalen Frauen soll die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.
• +Bei prä- oder perimenopausalen Frauen soll die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinizing Hormone-ReleasingHormone) kombiniert werden.
• -Fulvestrant Zentiva wird am Tag 1, 15 und 29 sowie danach monatlich in einer Dosierung von 500 mg i.m. appliziert, das heisst je eine Fertigspritze in jede Gesässhälfte (Glutealbereich). Die Injektion soll langsam über 1-2 Minuten erfolgen.
• +Fulvestrant Zentiva wird am Tag 1, 15 und 29 sowie danach monatlich in einer Dosierung von 500 mg i.m. appliziert, das heisst je eine Fertigspritze in jede Gesässhälfte (Glutealbereich). Die Injektion soll langsam über 1-2 Minuten erfolgen.
• -Bei der kombinierten Behandlung von Fulvestrant mit Palbociclib ist die empfohlene Dosis von Palbociclib 125 mg einmal täglich während 21 Tagen, gefolgt von einer siebentägigen Pause (Schema 3/1), was einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Palbociclib. Fulvestrant Zentiva wird in der Kombinationstherapie mit Palbociclib analog zur Monotherapie dosiert.
• +Bei der kombinierten Behandlung von Fulvestrant mit Palbociclib ist die empfohlene Dosis von Palbociclib 125 mg einmal täglich während 21 Tagen, gefolgt von einer siebentägigen Pause (Schema 3/1), was einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Palbociclib. Fulvestrant Zentiva wird in der Kombinationstherapie mit Palbociclib analog zur Monotherapie dosiert.
• -Fulvestrant wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh A und B wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Fulvestrant Zentiva sollte bei diesen Patientinnen nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Anwendung von Fulvestrant wurde bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh C nicht untersucht und ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• +Fulvestrant wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh A und B wird keine Dosisanpassungempfohlen (siehe "Pharmakokinetik" ). Fulvestrant Zentiva sollte bei diesen Patientinnen nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Anwendung von Fulvestrant wurde bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh C nicht untersucht und ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance grösser als 30 ml/min wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit ist bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min nicht untersucht worden. Bei diesen Patientinnen sollte Fulvestrant Zentiva nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
• +Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance grösser als 30 ml/min wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit ist bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min nicht untersucht worden. Bei diesen Patientinnen sollte Fulvestrant Zentiva nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
• -Bitte beachten Sie für die Kombinationstherapie mit Palbociclib die entsprechenden Kontraindikationen in der Fachinformation von Palbociclib (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bitte beachten Sie für die Kombinationstherapie mit Palbociclib die entsprechenden Kontraindikationen in der Fachinformation von Palbociclib (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Folgende Ereignisse in Bezug auf die Injektionsstelle wurden bei der Anwendung der Fulvestrant Injektion berichtet: Ischiasbeschwerden, Neuralgien, neuropathische Schmerzen und periphere Neuropathie. Bei der Anwendung von Fulvestrant Zentiva an der dorsoglutealen Injektionsstelle ist Vorsicht geboten auf Grund der Nähe des darunterliegenden Ischiasnervs (Siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Folgende Ereignisse in Bezug auf die Injektionsstelle wurden bei der Anwendung der Fulvestrant Injektion berichtet: Ischiasbeschwerden, Neuralgien, neuropathische Schmerzen und periphere Neuropathie. Bei der Anwendung von Fulvestrant Zentiva an der dorsoglutealen Injektionsstelle ist Vorsicht geboten auf Grund der Nähe des darunterliegenden Ischiasnervs (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In klinischen Studien mit Palbociclib wurden verminderte Werte für neutrophile Granulozyten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patientinnen, die Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant (Studie 1023) erhielten, wurde verringerte Neutrophilenzahl vom Grad 3 in 55% bzw. Grad 4 in 11% der Fälle berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie eines beliebigen Schweregrades betrug 15 Tage (min. 13 Tage bis max. 317 Tage). Die mediane Dauer der Neutropenien vom Grad ≥3 betrug 7 Tage.
• +In klinischen Studien mit Palbociclib wurden verminderte Werte für neutrophile Granulozyten beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patientinnen, die Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant (Studie 1023) erhielten, wurde verringerte Neutrophilenzahl vom Grad 3 in 55% bzw. Grad 4 in 11% der Fälle berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie eines beliebigen Schweregrades betrug 15 Tage (min. 13 Tage bis max. 317 Tage). Die mediane Dauer der Neutropenien vom Grad ≥3 betrug 7 Tage.
• -Infektionen, unabhängig vom Schweregrad, wurden bei Patientinnen, die mit Palbociclib plus Fulvestrant behandelt wurden, häufiger (47%) gemeldet als bei Patientinnen in der jeweiligen Kontrollgruppe (31%). Infektionen vom Grad 3 und 4 traten bei 3% bzw. 1% der mit Palbociclib in Kombinationen mit Fulvestrant behandelten Patientinnen auf, verglichen mit 3% bzw. 0% in der entsprechenden Kontrollgruppe.
• +Infektionen, unabhängig vom Schweregrad, wurden bei Patientinnen, die mit Palbociclib plus Fulvestrant behandelt wurden, häufiger (47%) gemeldet als bei Patientinnen in der jeweiligen Kontrollgruppe (31%). Infektionen vom Grad 3 und 4 traten bei 3% bzw. 1% der mit Palbociclib in Kombinationen mit Fulvestrant behandelten Patientinnen auf, verglichen mit 3% bzw. 0%in der entsprechenden Kontrollgruppe.
• -Bitte beachten Sie die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zu Palbociclib in der Fachinformation von Palbociclib (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dieses Arzneimittel enthält 500 mg Benzylalkohol pro 5 ml (1 Fertigspritze). Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• +Bitte beachten Sie die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zu Palbociclib in der Fachinformation von Palbociclib (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Dieses Arzneimittel enthält 500 mg Benzylalkohol pro 5 ml (1 Fertigspritze). Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität ( "metabolische Azidose" ) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• -Keines der relevanteren Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme wird in vitro durch Fulvestrant signifikant gehemmt. Die Ergebnisse aus einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik, in der Fulvestrant zusammen mit Midazolam verabreicht wurde, deuten ebenfalls darauf hin, dass therapeutische Dosierungen von Fulvestrant keine hemmende Wirkung auf CYP 3A4 haben. Eine klinische Studie mit Rifampicin hat keine Veränderung der Fulvestrant-Clearance infolge der Induktion von CYP 3A4 gezeigt. Resultate einer klinischen Studie mit Ketoconazol, einem potenten CYP 3A4-Inhibitor, zeigte ebenfalls keine klinisch relevante Veränderung der Fulvestrant-Clearance.
• +Keines der relevanteren Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme wird in vitro durch Fulvestrant signifikant gehemmt. Die Ergebnisse aus einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik, in der Fulvestrant zusammen mit Midazolam verabreicht wurde, deuten ebenfalls darauf hin, dass therapeutische Dosierungen von Fulvestrant keine hemmende Wirkung auf CYP 3A4 haben. Eine klinische Studie mit Rifampicin hat keine Veränderung der Fulvestrant-Clearance infolge der Induktion von CYP 3A4 gezeigt. Resultate einer klinischen Studie mit Ketoconazol, einem potenten CYP 3A4-Inhibitor, zeigte ebenfalls keine klinisch relevante Veränderung der Fulvestrant-Clearance.
• -Daten aus einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Fulvestrant und Palbociclib keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen diesen beiden Arzneimitteln auftraten.
• +Daten aus einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Fulvestrant undPalbociclib keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen diesen beiden Arzneimitteln auftraten.
• -Wie bei einem wirksamen Antiöstrogen zu erwarten, haben Tierstudien eine Reproduktionstoxizität gezeigt. In Dosierungen, vergleichbar mit der klinischen Dosierung beeinflusste Fulvestrant in Tierstudien entsprechend seiner antiöstrogenen Wirkung die Fortpflanzung und embryonale/fetale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt. Fulvestrant Zentiva sollte daher bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Fulvestrant Zentiva und während 2 Jahren nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• +Wie bei einem wirksamen Antiöstrogen zu erwarten, haben Tierstudien eine Reproduktionstoxizität gezeigt. In Dosierungen, vergleichbar mit der klinischen Dosierung beeinflusste Fulvestrant in Tierstudien entsprechend seiner antiöstrogenen Wirkung die Fortpflanzung und embryonale/fetale Entwicklung (siehe "Präklinische Daten" ). Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt. Fulvestrant Zentiva sollte daher bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Fulvestrant Zentiva und während 2 Jahren nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• -Bei ungefähr 47% der Patientinnen traten unerwünschte Wirkungen auf; es brachen jedoch lediglich 0,9% der Patientinnen die Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung während der klinischen Studien ab. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen sind Hitzewallungen, Übelkeit und Reaktionen an der Injektionsstelle, die normalerweise leichter Art sind.
• -Die nachfolgenden Angaben basieren auf den Sicherheitsdaten von insgesamt 889 Patientinnen, welche in sechs II/III-Studien gegenüber einer Fulvestrant-Dosis von 500 mg exponiert waren (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000).
• +Bei ungefähr 47% der Patientinnen traten unerwünschte Wirkungen auf; es brachen jedoch lediglich 0.9% der Patientinnen die Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung während der klinischen Studien ab. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen sind Hitzewallungen, Übelkeit und Reaktionen an der Injektionsstelle, die normalerweise leichter Art sind.
• +Die nachfolgenden Angaben basieren auf den Sicherheitsdaten von insgesamt 889 Patientinnen, welche in sechs II/III-Studien gegenüber einer Fulvestrant-Dosis von 500 mg exponiert waren (siehe auch "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: "sehr häufig" (≥1/10); "häufig" (≥1/100, <1/10); "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100); "selten" (≥1/10'000, <1/1'000); "sehr selten" (<1/10'000).
• -Häufig: urogenitale Infektionen (gewöhnlich leicht).
• +Häufig: urogenitale Infektionen (gewöhnlich leicht).
• -Häufig: reduzierte Thrombozytenzahl.
• +Häufig: reduzierte Thrombozytenzahl.
• -Sehr häufig: Hypersensitivitätsreaktionen (14%).
• -Häufig: Urtikaria, Angioödem.
• +Sehr häufig: Hypersensitivitätsreaktionen (14%).
• +Häufig: Urtikaria, Angioödem.
• -Häufig: Anorexie (normalerweise leicht).
• +Häufig: Anorexie (normalerweise leicht).
• -Häufig: Kopfschmerzen (meist leicht), Schwindel.
• +Häufig: Kopfschmerzen (meist leicht), Schwindel.
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (13%).
• -Häufig: tiefe Venenthrombosen.
• -Gelegentlich: Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (13%).
• +Häufig: tiefe Venenthrombosen.
• +Gelegentlich: Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.
• -Häufig: Dyspnoe.
• +Häufig: Dyspnoe.
• -Sehr häufig: Nausea (10%).
• -Häufig: Erbrechen, Diarrhoe.
• +Sehr häufig: Nausea (10%).
• +Häufig: Erbrechen, Diarrhoe.
• -Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme (mehrheitlich <2x obere Grenze des Normbereiches): AST 19%, ALP 18%, ALT 17%.
• -Häufig: Bilirubinerhöhung.
• -Gelegentlich: Erhöhung der Gamma-GT, Hepatitis, Leberversagen.
• +Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme (mehrheitlich <2x obere Grenze des Normbereiches): AST 19%, ALP 18%, ALT 17%.
• +Häufig: Bilirubinerhöhung.
• +Gelegentlich: Erhöhung der Gamma-GT, Hepatitis, Leberversagen.
• -Sehr häufig: Rash (gewöhnlich leicht) (11%).
• -Häufig: Pruritus.
• +Sehr häufig: Rash (gewöhnlich leicht) (11%).
• +Häufig: Pruritus.
• -Sehr häufig: Schmerzen des Muskel-Skelett-Systems (32%; insbesondere Arthralgien).
• -Häufig: Arthritis.
• +Sehr häufig: Schmerzen des Muskel-Skelett-Systems (32%; insbesondere Arthralgien).
• +Häufig: Arthritis.
• -Häufig: vaginale Blutungen.
• -Gelegentlich: vaginale Candidose, Leukorrhö.
• +Häufig: vaginale Blutungen.
• +Gelegentlich: vaginale Candidose, Leukorrhö.
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (18%; wie vorübergehende leichte Schmerzen, Entzündung, Neuralgien sowie neuropathische oder ischiadiforme Schmerzen), Asthenie (14%).
• -Häufig: Müdigkeit, Fieber, Schmerzen, periphere Neuropathie, Ischialgie.
• -Gelegentlich: Blutungen an der Injektionsstelle, Hämatome an der Injektionsstelle, Neuralgie.
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (18%; wie vorübergehende leichte Schmerzen, Entzündung, Neuralgien sowie neuropathische oder ischiadiforme Schmerzen), Asthenie (14%).
• +Häufig: Müdigkeit, Fieber, Schmerzen, periphere Neuropathie, Ischialgie.
• +Gelegentlich: Blutungen an der Injektionsstelle, Hämatome an der Injektionsstelle, Neuralgie.
• -Bei 42 % der Patientinnen wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen.
• -Bei 8 % der Patientinnen kam es zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen.
• -Die am häufigsten (≥20%) berichteten unerwünschten Wirkungen aller Grade waren Neutropenie (84 %), Leukopenie (60 %), Infektionen (55 %), Fatigue (44 %), Nausea (36 %), Anämie (32 %), Stomatitis (30 %), Kopfschmerzen (29 %), Diarrhoe (27 %), Thrombozytopenie (26%), Husten (22%), Konstipation (22%), Erbrechen (22%) und Arthralgie (20%).
• +Bei 42% der Patientinnen wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen.
• +Bei 8% der Patientinnen kam es zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen.
• +Die am häufigsten (≥20%) berichteten unerwünschten Wirkungen aller Grade waren Neutropenie (84%), Leukopenie (60%), Infektionen (55%), Fatigue (44%), Nausea (36%), Anämie (32%), Stomatitis (30%), Kopfschmerzen (29%), Diarrhoe (27%), Thrombozytopenie (26%), Husten (22%), Konstipation (22%), Erbrechen (22%) und Arthralgie (20%).
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000).
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: "sehr häufig" (≥1/10); "häufig" (≥1/100, <1/10); "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100); "selten" (≥1/10'000, <1/1'000); "sehr selten" (<1/10'000).
• -Sehr häufig: Infektionen (54,5%).
• +Sehr häufig: Infektionen (54,5%).
• -Sehr häufig: Neutropenie (84,1%), Leukopenie (60,0%), Anämie (31,6%), Thrombozytopenie (25,5%).
• -Gelegentlich: Febrile Neutropenie.
• +Sehr häufig: Neutropenie (84,1%), Leukopenie (60,0%), Anämie (31,6%), Thrombozytopenie (25,5%).
• +Gelegentlich: Febrile Neutropenie.
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (17,4%).
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (17,4%).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (28,7%).
• -Häufig: Dysgeusie.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (28,7%).
• +Häufig: Dysgeusie.
• -Häufig: Vermehrter Tränenfluss, verschwommenes Sehen, trockene Augen.
• +Häufig: Vermehrter Tränenfluss, verschwommenes Sehen, trockene Augen.
• -Häufig: Epistaxis.
• +Häufig: Epistaxis.
• -Sehr häufig: Nausea (35,9%), Stomatitis (30,1%), Diarrhoe (27,2%), Erbrechen (21,7%).
• -Häufig: Mundtrockenheit.
• +Sehr häufig: Nausea (35,9%), Stomatitis (30,1%), Diarrhoe (27,2%), Erbrechen (21,7%).
• +Häufig: Mundtrockenheit.
• -Sehr häufig: Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht (11,6%).
• -Häufig: Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht.
• +Sehr häufig: Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht (11,6%).
• +Häufig: Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht.
• -Sehr häufig: Alopezie (19,4%), Ausschlag (18,3%).
• -Häufig: Hauttrockenheit.
• +Sehr häufig: Alopezie (19,4%), Ausschlag (18,3%).
• +Häufig: Hauttrockenheit.
• -Sehr häufig: Arthralgie (20,0%).
• +Sehr häufig: Arthralgie (20,0%).
• -Sehr häufig: Fatigue (44,1%). Pyrexie (13,6%).
• -Häufig: Asthenie.
• -Bitte beachten Sie die unerwünschten Wirkungen zu Palbociclib in der Fachinformation von Palbociclib (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Sehr häufig: Fatigue (44,1%). Pyrexie (13,6%).
• +Häufig: Asthenie.
• +Bitte beachten Sie die unerwünschten Wirkungen zu Palbociclib in der Fachinformation von Palbociclib (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Fulvestrant hemmt in vitro reversibel das Wachstum von östrogenempfindlichen humanen Mammakarzinomzellen und in vivo die Entwicklung von Tumoren aus Xenotransplantaten bei Nacktmäusen. Fulvestrant hemmt in vitro das Wachstum von Tamoxifen-resistenten Mammakarzinomzellen und in vivo das Wachstum von Tamoxifen-resistenten Mammakarzinomen.
• +Fulvestrant hemmtin vitroreversibel das Wachstum von östrogenempfindlichen humanen Mammakarzinomzellen undin vivodie Entwicklung von Tumoren aus Xenotransplantaten bei Nacktmäusen. Fulvestrant hemmtin vitrodas Wachstum von Tamoxifen-resistenten Mammakarzinomzellen und in vivo das Wachstum von Tamoxifen-resistenten Mammakarzinomen.
• -In der Studie CONFIRM wurden 736 postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom behandelt, die ein Rezidiv der Erkrankung während oder nach einer adjuvanten Hormontherapie oder eine Progression in der Folge einer Hormontherapie der fortgeschrittenen Erkrankung zeigten. Die Studie umfasste 423 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Antiöstrogentherapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AE-Untergruppe), und 313 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Aromatasehemmer-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AI-Untergruppe). In dieser Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Fulvestrant 500 mg versus Fulvestrant 250 mg verglichen.
• -Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP). Die TTP für Fulvestrant 500 mg war signifikant länger als diejenige für Fulvestrant 250 mg, 6,5 vs. 5,5 Monate (HR=0,80; 95 % CI 0,68–0,94; p=0,006). Zu den entscheidenden sekundären Endpunkten hinsichtlich der Wirksamkeit zählten die objektive Ansprechrate (ORR), die klinische Benefitrate (CBR) und das Gesamtüberleben (OS). Die finale Überlebensanalyse bei einer Datenreife von 75% ergab, dass das mediane Gesamtüberleben unter Fulvestrant 500 mg 26,4 versus 22,3 Monate unter Fulvestrant 250 mg betrug und mit einem 19%-igen Rückgang des Sterberisikos von Fulvestrant 500 mg im Vergleich zu Fulvestrant 250 mg verbunden war [HR=0,81; 95% CI 0,69-0,96; p=0,016 (nominaler p-Wert ohne Multiplizitätsbereinigung)]. Die objektive Ansprechrate war ähnlich für Fulvestrant 500 mg und 250 mg (13,8% vs. 14,6%; Odds ratio 0,94 [95% CI 0,57-1,55]; p=0,795).
• -FALCON (Studie D699BC00001) war eine randomisierte, doppelblinde, double-dummy, multizentrische Phase III Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Fulvestrant 500 mg mit Anastrozol 1 mg bei postmenopausalen Frauen mit ER-positivem und/oder PgR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorgängige endokrine Therapie verglich. Insgesamt wurden 462 Patientinnen 1:1 randomisiert, entweder in den Fulvestrant 500 mg Arm oder in den Anastrozol 1 mg Arm.
• -Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Tumorstadium (lokal fortgeschritten oder metastasierend), nach vorgängiger Chemotherapie für die fortgeschrittene Erkrankung und nach Messbarkeit der Krankheit.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das vom Prüfarzt nach RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) evaluierte PFS. Die wichtigsten sekundären Endpunkte zur Wirksamkeit beinhalteten das OS und die ORR.
• +In der Studie CONFIRM wurden 736 postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom behandelt, die ein Rezidiv der Erkrankung während oder nach einer adjuvanten Hormontherapie oder eine Progression in der Folge einer Hormontherapie der fortgeschrittenen Erkrankung zeigten. Die Studie umfasste 423 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Antiöstrogentherapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AE-Untergruppe), und 313 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Aromatasehemmer-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AI-Untergruppe). In dieser Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Fulvestrant 500 mg versus Fulvestrant 250 mg verglichen.
• +Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP). Die TTP für Fulvestrant 500 mg war signifikant länger als diejenige für Fulvestrant 250 mg, 6,5 vs. 5,5 Monate (HR=0,80; 95% CI 0,68–0,94; p=0,006). Zu den entscheidenden sekundären Endpunkten hinsichtlich der Wirksamkeit zählten die objektive Ansprechrate (ORR), die klinische Benefitrate (CBR) und das Gesamtüberleben (OS). Die finale Überlebensanalyse bei einer Datenreife von 75% ergab, dass das mediane Gesamtüberleben unter Fulvestrant 500 mg 26,4 versus 22,3 Monate unter Fulvestrant 250 mg betrug und mit einem 19%igen Rückgang des Sterberisikos von Fulvestrant 500 mg im Vergleich zu Fulvestrant 250 mg verbunden war [HR=0,81; 95% CI 0,69-0,96; p=0,016 (nominaler p-Wert ohne Multiplizitätsbereinigung)]. Die objektive Ansprechrate war ähnlich für Fulvestrant 500 mg und 250 mg (13,8% vs. 14,6%; Odds ratio 0,94 [95% CI 0,57-1,55]; p=0,795).
• +FALCON (Studie D699BC00001) war eine randomisierte, doppelblinde, doubledummy, multizentrische Phase III Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Fulvestrant 500 mg mit Anastrozol 1 mg bei postmenopausalen Frauen mit ER-positivem und/oder PgR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorgängige endokrine Therapie verglich. Insgesamt wurden 462 Patientinnen 1:1 randomisiert, entweder in den Fulvestrant 500 mg Arm oder in den Anastrozol 1 mg Arm.
• +Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Tumorstadium (lokal fortgeschritten oder metastasierend), nach vorgängiger Chemotherapie für die fortgeschrittene Erkrankung und nach Messbarkeit der Krankheit.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das vom Prüfarzt nach RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) evaluierte PFS. Die wichtigsten sekundärenEndpunkte zur Wirksamkeit beinhalteten das OS und die ORR.
• -Im Fulvestrant Arm wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS beobachtet verglichen mit dem Anastrozol Arm [HR=0,797 (95% CI: 0,637-0,999; 2-seitiges p=0,0486)]. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren in der Fulvestrant Gruppe 143 (62,2%) Patientinnen ohne Progression, verglichen mit 166 (71,6%) in der Anastrozol Gruppe. Das mediane PFS lag bei 16,6 Monaten (95% CI: 13,83; 20,99) im Fulvestrant Arm und bei 13,8 Monaten (95% CI 11,99-16,59) im Anastrozol Arm. Zum Zeitpunkt der Analyse waren die Daten zum Gesamtüberleben (OS) noch nicht reif (31%). Es gab zu diesem Zeitpunkt keinen statistisch signifikanten Unterschied bzgl. des OS in den beiden Behandlungsarmen (HR 0,875; 95% CI 0,629–1,217; 2-seitiger p=0,4277).
• -In der Subgruppe der Patientinnen ohne viszerale Metastasen (n=208), lag das HR bei 0,592 (95% CI 0,419-0,837) zwischen Fulvestrant und Anastrozol, mit einem medianen PFS von 22,3 Monaten (95% CI 16,62–32,79) im Fulvestrant Arm gegenüber 13,8 Monate (11,04–16,59) im Anastrozol Arm. In der Subgruppe der Patientinnen mit viszeralen Metastasen (n=254), lag das HR bei 0,993 (95% CI 0,740-1,331) zwischen Fulvestrant und Anastrozol, mit einem medianen PFS von 13,8 Monaten (11,04–16,53) im Fulvestrant Arm gegenüber 15.9 Monate (11,27–16,89) im Anastrozol Arm.
• -Zwei klinische Phase III Studien wurden an insgesamt 851 postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und Rezidiv während oder nach adjuvanter Hormontherapie oder einer Progression unter einer Hormontherapie durchgeführt.
• -Verglichen wurde Fulvestrant 250 mg 1x monatlich versus Anastrozol 1 mg. In beiden Studien war Fulvestrant 250 mg in Bezug auf das objektive Ansprechen, den klinischen Benefit (CR, PR und SD), die Zeit bis zur Progression, die Zeit bis zum Versagen der Therapie und die Lebensqualität mindestens gleich wirksam wie Anastrozol.
• +Im Fulvestrant Arm wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS beobachtet verglichen mit dem Anastrozol Arm [HR=0,797 (95% CI: 0,637-0,999; 2-seitiges p=0,0486)]. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren in der Fulvestrant Gruppe 143 (62,2%) Patientinnen ohne Progression, verglichen mit 166 (71,6%) in der Anastrozol Gruppe. Das mediane PFS lag bei 16,6 Monaten (95% CI: 13,83; 20,99) im Fulvestrant Arm und bei 13,8 Monaten (95% CI 11,99-16,59) im Anastrozol Arm. Zum Zeitpunkt der Analyse waren die Daten zum Gesamtüberleben (OS)noch nicht reif (31%). Es gab zu diesem Zeitpunkt keinen statistisch signifikanten Unterschied bzgl. des OS in den beiden Behandlungsarmen (HR 0,875; 95% CI 0,629–1,217; 2-seitiger p=0,4277).
• +In der Subgruppe der Patientinnen ohne viszerale Metastasen (n=208), lag das HR bei 0,592 (95% CI 0,419-0,837) zwischen Fulvestrant und Anastrozol, mit einem medianen PFS von 22,3 Monaten (95% CI 16,62–32,79) im Fulvestrant Arm gegenüber 13,8 Monate (11,04–16,59) im Anastrozol Arm. In der Subgruppe der Patientinnen mit viszeralen Metastasen (n=254), lag das HR bei 0,993 (95% CI 0,740-1,331) zwischen Fulvestrant und Anastrozol, mit einem medianen PFS von 13,8 Monaten (11,04–16,53) im Fulvestrant Arm gegenüber 15,9 Monate (11,27–16,89) im Anastrozol Arm.
• +Zwei klinische Phase III Studien wurden an insgesamt 851 postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und Rezidiv während oder nach adjuvanter Hormontherapie oder einer Progression unter einer Hormontherapie durchgeführt.
• +Verglichen wurde Fulvestrant 250 mg 1x monatlich versus Anastrozol 1 mg. In beiden Studien war Fulvestrant 250 mg in Bezug auf das objektive Ansprechen, den klinischen Benefit (CR, PR und SD), die Zeit bis zur Progression, die Zeit bis zum Versagen der Therapie und die Lebensqualität mindestens gleich wirksam wie Anastrozol.
• -Die Patientinnen wurden hinsichtlich dokumentierter Sensitivität gegenüber einer vorausgegangenen hormonellen Therapie, Menopausenstatus bei Studieneintritt (prä-/peri- vs. postmenopausal) und Vorliegen viszeraler Metastasen stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patientinnen ein vorausgegangenes Chemotherapie-Regime erhalten. 61,8% wiesen einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS (Performance Status) von 0 auf, 59,7% hatten viszerale Metastasen und 59,7% erhielten mehr als ein vorausgegangenes hormonelles Regime zur Behandlung ihrer primären Diagnose. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (29-88).
• +Die Patientinnen wurdenhinsichtlich dokumentierter Sensitivität gegenüber einer vorausgegangenen hormonellen Therapie, Menopausenstatus bei Studieneintritt (prä-/peri- vs. postmenopausal) und Vorliegen viszeraler Metastasen stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patientinnen ein vorausgegangenes Chemotherapie-Regime erhalten. 61,8% wiesen einen ECOG (Eastern CooperativeOncology Group) PS (Performance Status) von 0 auf, 59,7% hatten viszerale Metastasen und 59,7% erhielten mehr als ein vorausgegangenes hormonelles Regime zur Behandlung ihrer primären Diagnose. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (29-88).
• -Die präklinischen Daten lassen vermuten, dass Fulvestrant keine stimulierende Wirkung auf das postmenopausale Endometrium hat. In einer Studie an postmenopausalen gesunden Freiwilligen, welche täglich 20 µg Ethinylestradiol erhielten, führte eine Vorbehandlung mit 250 mg Fulvestrant im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant verminderten Stimulierung des Endometriums. Dies zeigt, dass Fulvestrant eine starke antiöstrogene Wirkung auf das postmenopausale Endometrium ausübt.
• +Die präklinischen Daten lassen vermuten, dass Fulvestrant keine stimulierende Wirkung auf das postmenopausale Endometrium hat. In einer Studie an postmenopausalen gesunden Freiwilligen, welche täglich 20 µg Ethinylestradiol erhielten, führte eine Vorbehandlung mit 250 mg Fulvestrant im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant verminderten Stimulierung des Endometriums. Dies zeigt, dass Fulvestrant eine starke antiöstrogene Wirkung auf das postmenopausale Endometrium ausübt.
• -Bei intramuskulärer Injektion von Fulvestrant beträgt die Bioverfügbarkeit 90%. Maximale Plasmaspiegel werden nach einer einmaligen Injektion nach ca. 7 Tagen erreicht. Aufgrund der langsamen Absorption vom Injektionsort bewegen sich die Plasmakonzentrationen von Fulvestrant während eines Zeitraums von mindestens 28 Tagen nach der Injektion in einem engen Bereich (Konzentrationsschwankungen bis zu einem Faktor 3). Bei der Verabreichung von Fulvestrant 500 mg werden innerhalb des ersten Monats der Verabreichung Konzentrationen in der Grössenordnung des Steady State erreicht.
• +Bei intramuskulärer Injektion von Fulvestrant beträgt die Bioverfügbarkeit 90%. Maximale Plasmaspiegel werden nach einer einmaligen Injektion nach ca. 7 Tagen erreicht. Aufgrund der langsamen Absorption vom Injektionsort bewegen sich die Plasmakonzentrationen von Fulvestrant während eines Zeitraums von mindestens 28 Tagen nach der Injektion in einem engen Bereich (Konzentrationsschwankungen bis zu einem Faktor 3). Bei der Verabreichung von Fulvestrant 500 mg werden innerhalb des ersten Monats der Verabreichung Konzentrationen in der Grössenordnung des Steady State erreicht.
• -Fulvestrant unterliegt einer extensiven und schnellen Verteilung. Das ersichtliche Verteilungsvolumen im Steady State ist gross (ungefähr 3 bis 5 l/kg). Fulvestrant wird in hohem Masse (99%) an Plasmaproteine gebunden. VLDL, LDL und HDL Lipoproteinfraktionen scheinen die hauptsächlichen Bindungspartner zu sein. Die Rolle des SHBG (sex hormone-binding globulin) konnte nicht bestimmt werden.
• +Fulvestrant unterliegt einer extensiven und schnellen Verteilung. Das ersichtliche Verteilungsvolumen im Steady State ist gross (ungefähr 3 bis 5 l/kg). Fulvestrant wird in hohem Masse (99%) an Plasmaproteine gebunden. VLDL, LDL und HDL Lipoproteinfraktionen scheinen die hauptsächlichen Bindungspartner zu sein. Die Rolle des SHBG (sex hormone-bindingglobulin) konnte nicht bestimmt werden.
• -Fulvestrant wird in der Leber extensiv metabolisiert. Der Metabolismus beinhaltet unter anderem Oxidation, aromatische Hydroxylierung, Konjugation mit Glukuronsäure und/oder Sulfat an den Hydroxygruppen der Positionen 2, 3 und 17 des Steroidgerüstes sowie Oxidation des Seitenkettensulfoxids. In Antiöstrogenmodellen sind die identifizierten Metaboliten entweder weniger aktiv oder zeigen eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie Fulvestrant. Studien an menschlichen Leberpräparaten und rekombinanten menschlichen Enzymen zeigen, dass CYP 3A4 das einzige P450 Isoenzym ist, das an der Oxidation von Fulvestrant beteiligt ist, jedoch scheinen in vivo nicht-P450 abhängige Biotransformationswege zu überwiegen.
• +Fulvestrant wird in der Leber extensiv metabolisiert. Der Metabolismus beinhaltet unter anderem Oxidation, aromatische Hydroxylierung, Konjugation mit Glukuronsäure und/oder Sulfat an den Hydroxygruppen der Positionen 2, 3 und 17 des Steroidgerüstes sowie Oxidation des Seitenkettensulfoxids. In Antiöstrogenmodellen sind die identifizierten Metaboliten entweder weniger aktiv oder zeigen eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie Fulvestrant. Studien an menschlichen Leberpräparaten und rekombinanten menschlichen Enzymen zeigen, dass CYP 3A4 das einzige P450 Isoenzym ist, das an der Oxidation von Fulvestrant beteiligt ist, jedoch scheinen in vivo nicht-P450 abhängige Biotransformationswege zu überwiegen.
• -Bei Patientinnen mit einer Kreatinin–Clearance >30 ml/min ist die Clearance von Fulvestrant unverändert. Bei Patientinnen mit einer Kreatinin–Clearance <30 ml/min liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor.
• +Bei Patientinnen mit einer Kreatinin–Clearance >30 ml/min ist die Clearance von Fulvestrant unverändert. Bei Patientinnen mit einer Kreatinin–Clearance <30 ml/min liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor.
• -Es wurde kein altersbedingter Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Fulvestrant festgestellt (Altersbereich 33 bis 89 Jahre).
• +Es wurde kein altersbedingter Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Fulvestrant festgestellt (Altersbereich33 bis 89 Jahre).
• -Fulvestrant wurde von allen Tierarten, bei denen es geprüft wurde, gut vertragen. In Toxizitätsstudien mit intramuskulärer Mehrfachdosierung bei Ratten und Hunden waren die meisten der beobachteten Effekte auf die antiöstrogene Wirkung von Fulvestrant zurückzuführen, insbesondere soweit sie das weibliche Reproduktionssystem, aber auch die anderen hormonempfindlichen Organe bei beiden Geschlechtern betrafen. In Studien an Hunden wurden nach oraler und intravenöser Verabreichung hoher Dosen (Cmax >15-fach) Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System beobachtet (leichte Erhöhung des S-T-Segments im EKG [oral] und Sinusstillstand bei einem Hund [intravenös]).
• -Untersuchungen zur lokalen Toleranz an Kaninchen zeigten leichte, reversible Muskelnekrosen und Myositis an der Injektionsstelle.
• +Fulvestrant wurde von allen Tierarten, bei denen es geprüft wurde, gut vertragen. In Toxizitätsstudien mit intramuskulärer Mehrfachdosierung bei Ratten und Hunden waren die meisten der beobachteten Effekte auf die antiöstrogene Wirkung von Fulvestrant zurückzuführen, insbesondere soweit sie das weibliche Reproduktionssystem, aber auch die anderen hormonempfindlichen Organe bei beiden Geschlechtern betrafen. In Studien an Hunden wurden nach oraler und intravenöser Verabreichung hoher Dosen (Cmax >15-fach) Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System beobachtet (leichte Erhöhung des S-T-Segments im EKG [oral] und Sinusstillstand bei einem Hund [intravenös]).
• +Untersuchungen zur lokalen Toleranz an Kaninchen zeigten leichte, reversible Muskelnekrosen und Myositis an der Injektionsstelle.
• -Eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre (intramuskuläre Verabreichung) zeigte bei weiblichen Ratten bei sehr hohen Dosen von 10 mg/Ratte/15 Tage eine erhöhte Inzidenz gutartiger Granulosazelltumoren der Ovarien. In einer zweijährigen Onkogenitätsstudie an Mäusen war die orale Verabreichung bei Dosen von 150 und 500 mg/kg/Tag mit einem erhöhten Auftreten benigner und maligner Keimstrang-Stromatumoren des Ovars assoziiert. Der No Observed Effect Level (NOEL) für diese Befunde lag bei 10 mg/Ratte/30 Tage bei der Ratte bzw. bei 20 mg/kg/Tag bei der Maus. Die Induktion solcher Tumore entspricht den pharmakologisch ausgelösten, durch endokrine Feedbackmechanismen bedingten Veränderungen der Gonadotropinkonzentrationen durch das Antiöstrogen bei Tieren mit Zyklus. Daher werden diese Befunde nicht als relevant angesehen für die Anwendung von Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen und bei prä-/perimenopausalen Frauen bei gleichzeitiger Behandlung mit LHRH Analoga.
• +Eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre (intramuskuläre Verabreichung) zeigte bei weiblichen Ratten bei sehr hohen Dosen von 10 mg/Ratte/15 Tage eine erhöhte Inzidenz gutartiger Granulosazelltumoren der Ovarien. In einer zweijährigen Onkogenitätsstudie an Mäusen war die orale Verabreichung bei Dosen von 150 und 500 mg/kg/Tag mit einem erhöhten Auftreten benigner und maligner Keimstrang-Stromatumoren des Ovars assoziiert. Der NoObservedEffect Level (NOEL) für diese Befunde lag bei 10 mg/Ratte/30 Tage bei der Ratte bzw. bei 20 mg/kg/Tag bei der Maus. Die Induktion solcher Tumore entspricht den pharmakologisch ausgelösten, durch endokrine Feedbackmechanismen bedingten Veränderungen der Gonadotropinkonzentrationen durch das Antiöstrogen bei Tieren mit Zyklus. Daher werden diese Befunde nicht als relevant angesehen für die Anwendung von Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen und bei prä-/perimenopausalen Frauen bei gleichzeitiger Behandlung mit LHRH Analoga.
• -Bei Ratten führte Fulvestrant bei einer Dosierung von 0,01 mg/kg/Tag zu einer reversiblen Verminderung der weiblichen Fertilität und der Überlebensrate der Embryonen, bei höheren Dosierungen zu Dystokie und zu vermehrtem Auftreten fetaler Missbildungen, einschliesslich Tarsalflexuren. Bei Kaninchen, die Fulvestrant in Dosierungen ≥1 mg/kg/Tag erhielten, konnte die Trächtigkeit nicht aufrecht erhalten werden, und in Dosierungen von bis zu 0,25 mg/kg/Tag wurden eine Zunahme des Plazentagewichts und Verluste nach der Implantation beobachtet, aber keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Feten.
• +Bei Ratten führte Fulvestrant bei einer Dosierung von 0,01 mg/kg/Tag zu einer reversiblen Verminderung der weiblichen Fertilität und der Überlebensrate der Embryonen, bei höheren Dosierungen zu Dystokie und zu vermehrtem Auftreten fetaler Missbildungen, einschliesslich Tarsalflexuren. Bei Kaninchen, die Fulvestrant in Dosierungen ≥1 mg/kg/Tag erhielten, konnte die Trächtigkeit nicht aufrecht erhalten werden, und in Dosierungen von bis zu0,25 mg/kg/Tag wurden eine Zunahme des Plazentagewichts und Verluste nach der Implantation beobachtet, aber keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Feten.
• -Da keine Studien zur Inkompatibilität durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden.
• +Da keine Kompatibilitätsstudiendurchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nach Ablauf des auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Im Kühlschrank (2– 8 °C), in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht über 30°C lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Die Originalverpackung enthält zwei 5 ml Fertigspritzen aus Glas mit einem Stempel aus Polystyrol in einer Blisterpackung zusammen mit je einer Nadel mit Sicherheitssystem (SafetyGlideTM). Die Fertigspritze enthält eine klare, farblose bis gelbe, visköse Lösung.
• +Die Originalverpackung enthält zwei 5 ml Fertigspritzen aus Glas mit einem Stempel aus Polystyrol in einer Blisterpackung zusammen mit je einer Nadel mit Sicherheitssystem (SafetyGlideTM). Die Fertigspritze enthält eine klare, farblose bis gelbe, visköse Lösung.
• -Hinweis: Bei der Injektion von Fulvestrant Zentiva im dorsoglutealen Bereich ist Vorsicht geboten auf Grund der Nähe des darunterliegenden Ischiasnervs (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die SafetyGlideTM Nadel darf vor Gebrauch nicht autoklaviert werden.
• +Hinweis: Bei der Injektion von Fulvestrant Zentiva im dorsoglutealen Bereich ist Vorsicht geboten auf Grund der Nähedes darunterliegenden Ischiasnervs (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die SafetyGlideTMNadel darf vor Gebrauch nicht autoklaviert werden.
• -Halten Sie die Spritze aufrecht am gerippten Teil (C) mit der einen Hand. Mit der anderen Hand fassen Sie die Verschlusskappe (A) und bewegen diese vor und zurück, bis die Verschlusskappe sich löst und abgezogen werden kann. Nicht drehen (siehe Abbildung 1).
• +Halten Sie die Spritze aufrecht am gerippten Teil (C) mit der einen Hand. Mit der anderen Hand fassen Sie die Verschlusskappe (A) und bewegen diese vor und zurück, bis die Verschlusskappe sich löst und abgezogen werden kann. Nicht drehen (siehe Abbildung 1).
• -Als Hilfe für den Anwender ist die Abschrägung der Nadelöffnung dem Hebelarm zugewandt, wie in Abbildung 4 gezeigt.
• +Als Hilfe für den Anwender ist die Abschrägung der Nadelöffnung dem Hebelarm zugewandt, wie in Abbildung 4 gezeigt.
• -Aktivieren Sie sofort nach dem Herausziehen der Nadel das Sicherheitssystem mit einem Fingerdruck nach vorne (siehe Abb. 5).
• +Aktivieren Sie sofort nach dem Herausziehen der Nadel das Sicherheitssystem mit einem Fingerdruck nach vorne (siehe Abb. 5).
• -2 Fertigspritzen mit SafetyGlideTM Sicherheitsnadel zu je 250 mg/5 ml. (B)
• +2 Fertigspritzen mit SafetyGlideTMSicherheitsnadel zu je 250 mg/5 ml. (B)
• -April 2022.
• +Februar 2024