• -Die nachfolgenden Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber RYBREVANT bei 1082 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC wider, darunter 380 Patienten, die in der Studie EDI1001 (CHRYSALIS) RYBREVANT als Monotherapie erhielten, 151 Patienten, die in der Studie NSC3001 (PAPILLON) mit RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden,130 Patienten, die in der Studie NSC3002 (MARIPOSA-2) mit RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden und 421 Patienten, die in der Studie NSC3003 (MARIPOSA) mit RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden. Die Patienten erhielten RYBREVANT bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20 %) waren Ausschlag (82 %), IRR (61 %), Nageltoxiztität (58 %), Hypalbuminämie (38 %), Ödem (37 %), Stomatitis (36 %), Ermüdung (Fatigue) (32 %), Obstipation (30 %), Übelkeit (27 %), verminderter Appetit (24 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (26 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (22 %) und venöse Thromboembolie (21 %) . Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3-4 waren venöse Thromboembolie (6,6 %), Ausschlag (15,5 %) und Nageltoxizität (6,3 %). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren VTE (5,8 %), ILD (2,1 %), IRR (1,5 %) und Ausschlag (2 %). 12 % der Patienten beendeten die Behandlung mit RYBREVANT aufgrund von unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch führten, waren IRR (2,9%), ILD (1,9 %), Nageltoxizität (1,9 %) und Ausschlag (2,9 %).
• +Die nachfolgenden Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber RYBREVANT bei 1082 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC wider, darunter 380 Patienten, die in der Studie EDI1001 (CHRYSALIS) RYBREVANT als Monotherapie erhielten, 151 Patienten, die in der Studie NSC3001 (PAPILLON) mit RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden, 130 Patienten, die in der Studie NSC3002 (MARIPOSA-2) mit RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden und 421 Patienten, die in der Studie NSC3003 (MARIPOSA) mit RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden. Die Patienten erhielten RYBREVANT bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20 %) waren Ausschlag (82 %), IRR (61 %), Nageltoxiztität (58 %), Hypalbuminämie (38 %), Ödem (37 %), Stomatitis (36 %), Ermüdung (Fatigue) (32 %), Obstipation (30 %), Übelkeit (27 %), verminderter Appetit (24 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (26 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (22 %) und venöse Thromboembolie (21 %). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3-4 waren venöse Thromboembolie (6,6 %), Ausschlag (15,5 %) und Nageltoxizität (6,3 %). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren VTE (5,8 %), ILD (2,1 %), IRR (1,5 %) und Ausschlag (2 %). 12 % der Patienten beendeten die Behandlung mit RYBREVANT aufgrund von unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch führten, waren IRR (2,9 %), ILD (1,9 %), Nageltoxizität (1,9 %) und Ausschlag (2,9 %).
• -Sehr häufig Myalgie (10%)
• +Sehr häufig Myalgie (10 %)
• -Bei Patienten, die mit RYBREVANT als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie oder Lazertinib behandelt wurden, traten bei 20,6 % der Patienten VTE, einschliesslich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien, auf, wobei 6,6 % der Ereignisse vom Grad 3-4 waren. Es wurde zudem von zwei fatalen Fällen von VTEs in Patienten, die mit RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, berichtet.
• -Bei Patienten, die mit RYBREVANT in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, traten bei 13,2 % der Patienten VTE auf, wobei 2,8 % der Ereignisse vom Grad 3 waren.
• -VTE-Ereignisse, einschliesslich tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (PE), wurden bei 36 % der 421 Patienten, die RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib in MARIPOSA erhielten, gemeldet. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Ereignisse vom Grad 3-4 bei 11 % der Patienten auftraten, die RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib erhielten. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 0,5 % der Patienten (2 Patienten) auf. Für Informationen zu prophylaktischen Antikoagulanzien und zur Behandlung von VTE-Ereignissen siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +Bei Patienten, die mit RYBREVANT als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie oder Lazertinib behandelt wurden, traten bei 20,6 % der Patienten VTE, einschliesslich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien, auf, wobei 6,6 % der Ereignisse vom Grad 3-4 waren. Es wurde zudem von zwei fatalen Fällen von VTEs in Patienten, die mit RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, berichtet.
• +Bei Patienten, die mit RYBREVANT in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, traten bei 13,2 % der Patienten VTE auf, wobei 2,8 % der Ereignisse vom Grad 3 waren.
• +VTE-Ereignisse, einschliesslich tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (PE), wurden bei 36 % der 421 Patienten, die RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib in MARIPOSA erhielten, gemeldet. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Ereignisse vom Grad 3-4 bei 11 % der Patienten auftraten, die RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib erhielten. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 0,5 % der Patienten (2 Patienten) auf. Für Informationen zu prophylaktischen Antikoagulanzien und zur Behandlung von VTE-Ereignissen siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 61 % der mit RYBREVANT behandelten Patienten auf. 93 % der IRR waren vom Grad 1-2. 80 % der IRR traten bei der ersten Infusion innerhalb von 60 Minuten (Median) auf. Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnoe, Flush, Brustkorbbeschwerden und Erbrechen.
• -Nach einer längeren Dosisunterbrechung von mehr als 6 Wochen kann gelegentlich eine IRR bei der Wiederaufnahme der Behandlung mit RYBREVANT auftreten.
• +Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 61 % der mit RYBREVANT behandelten Patienten auf. 93 % der IRR waren vom Grad 1-2. 80 % der IRR traten bei der ersten Infusion innerhalb von 60 Minuten (Median) auf. Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnoe, Flush, Brustkorbbeschwerden und Erbrechen.
• +Nach einer längeren Dosisunterbrechung von mehr als 6 Wochen kann gelegentlich eine IRR bei der Wiederaufnahme der Behandlung mit RYBREVANT auftreten.
• -Interstitielle Lungenerkrankung oder ILD-ähnliche unerwünschte Wirkungen wurden sowohl bei Anwendung von RYBREVANT als auch bei anderen EGFR-Inhibitoren berichtet. Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis traten bei 2,7 % der mit RYBREVANT behandelten Patienten auf, wobei ILD vom Grad 3-4 bei 1,1 % der Patienten sowie ein tödlicher Fall (0,1 %) auftrat (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei 1,8 % der Patienten traten unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit ILD auf, die zum Absetzen der Behandlung führten.
• +Interstitielle Lungenerkrankung oder ILD-ähnliche unerwünschte Wirkungen wurden sowohl bei Anwendung von RYBREVANT als auch bei anderen EGFR-Inhibitoren berichtet. Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis traten bei 2,7 % der mit RYBREVANT behandelten Patienten auf, wobei ILD vom Grad 3-4 bei 1,1 % der Patienten sowie ein tödlicher Fall (0,1 %) auftrat (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei 1,8 % der Patienten traten unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit ILD auf, die zum Absetzen der Behandlung führten.
• -Ausschlag (einschliesslich akneiformer Dermatitis) trat bei 82 % der Patienten auf, die mit RYBREVANT behandelt wurden. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Ausschlag vom Grad 3-4 bei 15.5 % der Patienten auftrat. Bei 2.9 % der Patienten traten Ausschläge auf, die zum Absetzen von RYBREVANT führten. Die Ausschläge entwickelten sich in der Regel innerhalb der ersten 4 Therapiewochen, wobei der mediane Zeitraum bis zum Auftreten bei 14 Tagen lag.
• -Bei Patienten, die mit RYBREVANT behandelt wurden, trat Nageltoxizität auf. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, wobei Nageltoxizität vom Grad 3-4 bei 6.3 % der Patienten auftrat.
• +Ausschlag (einschliesslich akneiformer Dermatitis) trat bei 82 % der Patienten auf, die mit RYBREVANT behandelt wurden. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Ausschlag vom Grad 3-4 bei 15,5 % der Patienten auftrat. Bei 2,9 % der Patienten traten Ausschläge auf, die zum Absetzen von RYBREVANT führten. Die Ausschläge entwickelten sich in der Regel innerhalb der ersten 4 Therapiewochen, wobei der mediane Zeitraum bis zum Auftreten bei 14 Tagen lag.
• +Bei Patienten, die mit RYBREVANT behandelt wurden, trat Nageltoxizität auf. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, wobei Nageltoxizität vom Grad 3-4 bei 6,3 % der Patienten auftrat.
• -Bei Patienten, die mit RYBREVANT behandelt wurden, traten Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis (1.3 %), auf. Andere unerwünschte Wirkungen waren trockenes Auge, verschwommenes Sehen, Augenjucken, Sehverschlechterungen, anomales Wimpernwachstum, Augenhyperämie, Bindehauthyperämie, Blepharitis und Uveitis. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 bis 2, wobei Ereignisse von Keratitis vom Grad 3 bis 4 bei 0,.2% der Patienten beobachtet wurden.
• +Bei Patienten, die mit RYBREVANT behandelt wurden, traten Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis (1,3 %), auf. Andere unerwünschte Wirkungen waren trockenes Auge, verschwommenes Sehen, Augenjucken, Sehverschlechterungen, anomales Wimpernwachstum, Augenhyperämie, Bindehauthyperämie, Blepharitis und Uveitis. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 bis 2, wobei Ereignisse von Keratitis vom Grad 3 bis 4 bei 0,2% der Patienten beobachtet wurden.
• -Von den 421 Patienten, die an der MARIPOSA-Studie teilnahmen und RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib erhielten, waren 45 % ≥65 Jahre und 12% waren ≥75 Jahre. Es liegen begrenzte klinische Daten zu RYBREVANT bei Patienten über 75 Jahren vor. Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wurde über mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher (81 % versus 70 %), mehr schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (62 % versus 38 %) und mehr Grad 5 Ereignissen (14 % versus 3 %) berichtet als bei Patienten unter 65 Jahren. Während die Häufigkeit von Dosisunterbrechungen und Dosisreduktionen ähnlich war, war die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen einer der Behandlungen führten, bei Patienten ≥65 Jahren höher als bei Patienten < 65 Jahren (47 % versus 25 %).
• +Von den 421 Patienten, die an der MARIPOSA-Studie teilnahmen und RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib erhielten, waren 45 % ≥65 Jahre und 12 % waren ≥75 Jahre. Es liegen begrenzte klinische Daten zu RYBREVANT bei Patienten über 75 Jahren vor. Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wurde über mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher (81 % versus 70 %), mehr schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (62 % versus 38 %) und mehr Grad 5 Ereignissen (14 % versus 3 %) berichtet als bei Patienten unter 65 Jahren. Während die Häufigkeit von Dosisunterbrechungen und Dosisreduktionen ähnlich war, war die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen einer der Behandlungen führten, bei Patienten ≥65 Jahren höher als bei Patienten < 65 Jahren (47 % versus 25 %).
• -In klinischen Studien bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in Monotherapie oder als Teil einer Kombinationstherapie wurden 4 der 1'862 Patienten (0,2 %) , die mit RYBREVANT behandelt wurden und auf das Vorhandensein von Anti-Arzneimittel-Antikörpern auswertbar waren, positiv auf behandlungsbedingte Antikörper gegen Amivantamab getestet. Es wurden keine offensichtlichen Auswirkungen der Immunogenität auf die Wirksamkeit und die Sicherheitsereignisse (einschliesslich IRR) beobachtet.
• +In klinischen Studien bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in Monotherapie oder als Teil einer Kombinationstherapie wurden 4 der 1'862 Patienten (0,2 %) , die mit RYBREVANT behandelt wurden und auf das Vorhandensein von Anti-Arzneimittel-Antikörpern auswertbar waren, positiv auf behandlungsbedingte Antikörper gegen Amivantamab getestet. Es wurden keine offensichtlichen Auswirkungen der Immunogenität auf die Wirksamkeit und die Sicherheitsereignisse (einschliesslich IRR) beobachtet.
• -- RYBREVANT, verabreicht in einer Dosis von 1050 mg (für Patienten < 80 kg) oder 1400 mg (für Patienten ≥80 kg) intravenös, einmal wöchentlich 4 Wochen lang, danach alle 2 Wochen, beginnend in Woche 5, in Kombination mit Lazertinib verabreicht in einer Dosis von 240 mg d oral einmal täglich.
• -- Osimertinib, verabreicht in einer Dosis von 80 mg oral einmal täglich.
• -Die Randomisierung wurde nach EGFR-Mutationstyp (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation), ethnischer Abstammung (asiatisch oder nicht-asiatisch) und Vorgeschichte von Hirnmetastasen (ja oder nein) stratifiziert. Die Tumorbeurteilungen erfolgten 30 Monate lang alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen, bis zum Fortschreiten der Krankheit.
• -Insgesamt wurden 858 Patienten zwischen den beiden Studienarmen randomisiert, 429 Patienten in den RYBREVANT+Lazertinib-Arm und 429 Patienten in den Osimertinib-Arm. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Bereich: 25–88), 45 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 61 % waren weiblich; 58 % waren Asiaten und 38 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag bei 0 (34 %) oder 1 (66 %), 69 % hatten nie geraucht, 41 % hatten bereits Hirnmetastasen, 3 % hatten NSCLC im Stadium III bei Screening und 97 % hatten NSCLC im Stadium IV bei Screening. 97 % der Patienten hatten ein Adenokarzinom. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 60 % Exon-19-Deletionen und bei 40 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
• -RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS, gemäss BICR-Bewertung, Datenschnitt August 2023) gegenüber Osimertinib-Monotherapie (HR = 0,70 [95 % KI: 0,58; 0,85], p = 0,0002; medianes PFS 23,7 Monate vs. 16,6 Monate).
• -Die finale OS-Analyse (Datenschnitt Dezember 2024, mit einem medianen Follow-up von 37,8 Monaten) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten im RYBREVANT+Lazertinib-Arm im Vergleich zu Patienten im Osimertinib-Arm (HR=0.75, 95% KI: 0.61, 0.92, p=0,0048).
• -Die bestätigte ORR gemäss BICR (Datenschnitt August 2023) betrug 80 % (95 % KI: 76%, 84%) im RYBREVANT+Lazertinib-Arm und 76 % (95 % KI: 71%, 80%) im Osimertinib-Arm. Die mediane Ansprechdauer (DOR, Datenschnitt August 2023) bei bestätigtem Ansprechen betrug 25,8 Monaten (95 % KI: 20.1, nicht abschätzbar) im RYBREVANT+Lazertinib-Arm gegenüber 16,8 Monaten (95 % KI: 14.8, 18.5) im Osimertinib-Arm.
• +-RYBREVANT, verabreicht in einer Dosis von 1'050 mg (für Patienten < 80 kg) oder 1'400 mg (für Patienten ≥80 kg) intravenös, einmal wöchentlich 4 Wochen lang, danach alle 2 Wochen, beginnend in Woche 5, in Kombination mit Lazertinib verabreicht in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich.
• +-Osimertinib, verabreicht in einer Dosis von 80 mg oral einmal täglich.
• +Die Randomisierung wurde nach EGFR-Mutationstyp (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation), ethnischer Abstammung (asiatisch oder nicht-asiatisch) und Vorgeschichte von Hirnmetastasen (ja oder nein) stratifiziert. Die Tumorbeurteilungen erfolgten 30 Monate lang alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen, bis zum Fortschreiten der Krankheit.
• +Insgesamt wurden 858 Patienten zwischen den beiden Studienarmen randomisiert, 429 Patienten in den RYBREVANT+Lazertinib-Arm und 429 Patienten in den Osimertinib-Arm. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Bereich: 25–88), 45 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 61 % waren weiblich; 58 % waren Asiaten und 38 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag bei 0 (34 %) oder 1 (66 %), 69 % hatten nie geraucht, 41 % hatten bereits Hirnmetastasen, 3 % hatten NSCLC im Stadium III bei Screening und 97 % hatten NSCLC im Stadium IV bei Screening. 97 % der Patienten hatten ein Adenokarzinom. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 60 % Exon-19-Deletionen und bei 40 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
• +RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS, gemäss BICR-Bewertung, Datenschnitt August 2023) gegenüber Osimertinib-Monotherapie (HR = 0,70 [95 % KI: 0,58; 0,85], p = 0,0002; medianes PFS 23,7 Monate vs. 16,6 Monate).
• +Die finale OS-Analyse (Datenschnitt Dezember 2024, mit einem medianen Follow-up von 37,8 Monaten) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten im RYBREVANT+Lazertinib-Arm im Vergleich zu Patienten im Osimertinib-Arm (HR=0,75, 95% KI: 0,61, 0,92, p=0,0048).
• +Die bestätigte ORR gemäss BICR (Datenschnitt August 2023) betrug 80 % (95 % KI: 76%, 84%) im RYBREVANT+Lazertinib-Arm und 76 % (95 % KI: 71 %, 80 %) im Osimertinib-Arm. Die mediane Ansprechdauer (DOR, Datenschnitt August 2023) bei bestätigtem Ansprechen betrug 25,8 Monaten (95 % KI: 20,1, nicht abschätzbar) im RYBREVANT+Lazertinib-Arm gegenüber 16,8 Monaten (95 % KI: 14,8, 18,5) im Osimertinib-Arm.
• -Tabelle 9: Progression-free Survival für prädefinierte Subgruppen (Datenschnitt August 2023, medianes Follow-up 22.0 Monate)
• +Tabelle 9: Progression-free Survival für prädefinierte Subgruppen (Datenschnitt August 2023, medianes Follow-up 22,0 Monate)
• -<65 0.50 (0.39, 0.65)
• -≥65 1.06 (0.80, 1.41)
• -<75 0.70 (0.57, 0.85)
• -≥75 0.77 (0.46, 1.30)
• +<65 0,50 (0,39, 0,65)
• +≥65 1,06 (0,80, 1,41)
• +<75 0,70 (0,57, 0,85)
• +≥75 0,77 (0,46, 1,30)
• -Tabelle 10: Overall Survival für prädefinierte Subgruppen (Datenschnitt Dezember 2024, medianes Follow-up 37.8 Monate)
• +Tabelle 10: Overall Survival für prädefinierte Subgruppen (Datenschnitt Dezember 2024, medianes Follow-up 37,8 Monate)
• -<65 0.53 (0.40, 0.70)
• -≥65 1.11 (0.84, 1.48)
• -<75 0.75 (0.60, 0.93)
• -≥75 0.79 (0.47, 1.33)
• +<65 0,53 (0,40, 0,70)
• +≥65 1,11 (0,84, 1,48)
• +<75 0,75 (0,60, 0,93)
• +≥75 0,79 (0,47, 1,33)
• -Von den insgesamt 858 randomisierten Patienten hatten 367 (43 %) intrakranielle Läsionen zum Zeitpunkt des Studienbeginns (BICR, modifizierte RECIST Kriterien). In einer explorativen Analyse der intrakraniellen ORR (analysiert durch ein BICR) zeigte sich in dieser Population eine intrakranielle ORR von 76,7 % versus 76,5 % für die Kombination von RYBREVANT und Lazertinib im Vergleich zu Osimertinib, mit einer intrakraniellen kompletten Ansprechrate von 62,2 % versus 57,8 %.
• +Von den insgesamt 858 randomisierten Patienten hatten 367 (43 %) intrakranielle Läsionen zum Zeitpunkt des Studienbeginns (BICR, modifizierte RECIST Kriterien). In einer explorativen Analyse der intrakraniellen ORR (analysiert durch ein BICR) zeigte sich in dieser Population eine intrakranielle ORR von 76,7 % versus 76,5 % für die Kombination von RYBREVANT und Lazertinib im Vergleich zu Osimertinib, mit einer intrakraniellen kompletten Ansprechrate von 62,2 % versus 57,8 %.
• -Bei allen 308 Patienten wurden Tumorgewebe- (92,2 %) und/oder Plasmaproben (7,8 %) vor Ort getestet, um den EGFR-Exon-20-Insertionsmutationstatus zu bestimmen. Bei 55,5 % der Patienten wurde der Status mittels Next Generation Sequencing (NGS) und bei 44,5 % der Patienten mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) ermittelt.
• -Patienten mit Hirnmetastasen zum Zeitpunkt des Screenings waren teilnahmeberechtigt, wenn sie abschliessend behandelt, klinisch stabil und asymptomatisch waren, sowie seit mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung keine Kortikosteroidbehandlung mehr erhalten hatten. Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD wurden von der klinischen Studie ausgeschlossen. Eine (neo)adjuvante platinbasierte Doublet-Chemotherapie war zulässig, falls sie 12 Monate zuvor abgeschlossen wurde.
• -RYBREVANT wurde intravenös in einer Dosierung von 1'400 mg (bei Patienten < 80 kg) bzw. 1'750 mg (bei Patienten ≥80 kg) einmal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht, dann alle 3 Wochen mit einer Dosis von 1'750 mg (bei Patienten < 80 kg) bzw. 2'100 mg (bei Patienten ≥80 kg) ab Woche 7, bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Carboplatin wurde intravenös in einer AUC-Dosierung von 5 mg/ml pro Minute (AUC 5) einmal alle 3 Wochen über maximal 12 Wochen verabreicht. Pemetrexed wurde einmal alle 3 Wochen in einer Dosis von 500 mg/m2 intravenös verabreicht, bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-Leistungsstatus und vorherigen Hirnmetastasen. Patienten, die in den Carboplatin- und Pemetrexed-Arm randomisiert wurden und bei denen eine Krankheitsprogression bestätigt wurde, konnten auf eine Behandlung mit RYBREVANT als Monotherapie wechseln.
• -Insgesamt wurden 308 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (N=153) oder Carboplatin und Pemetrexed (N=155). Das Durchschnittsalter lag bei 62 Jahren (Bereich: 27 bis 92), wobei 39 % der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 58 % waren weiblich, 61 % Asiaten und 36 % Weisse. Der ECOG-Performance-Status lag bei 0 (35 %) oder 1 (65 %). 58 % hatten nie geraucht, 23 % hatten Hirnmetastasen in der Anamnese und 84 % hatten bei der Erstdiagnose Krebs im Stadium IV.
• -RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (CP) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Carboplatin und Pemetrexed, mit einer HR von 0,40 (95 %-KI: 0,30; 0,53; p<0,0001). Zum Zeitpunkt der primären Analyse gab es 28 Todesfälle im RYBREVANT-CP-Arm und 42 Todesfälle im CP-Arm. Ein grösserer Anteil der mit RYBREVANT-CP behandelten Patienten war nach 18 und 24 Monaten am Leben (74 % und 72 %) als die mit CP behandelten Patienten (68 % und 54 %). Mit 44% der vorab festgelegten Todesfälle für die endgültige Analyse, zeigte das Gesamtüberleben keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. 65 Patienten (42 %), die nach der Randomisierung mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden, wechselten auf eine Behandlung mit RYBREVANT als Monotherapie.
• +Bei allen 308 Patienten wurden Tumorgewebe- (92,2 %) und/oder Plasmaproben (7,8 %) vor Ort getestet, um den EGFR-Exon-20-Insertionsmutationstatus zu bestimmen. Bei 55,5 % der Patienten wurde der Status mittels Next Generation Sequencing (NGS) und bei 44,5 % der Patienten mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) ermittelt.
• +Patienten mit Hirnmetastasen zum Zeitpunkt des Screenings waren teilnahmeberechtigt, wenn sie abschliessend behandelt, klinisch stabil und asymptomatisch waren, sowie seit mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung keine Kortikosteroidbehandlung mehr erhalten hatten. Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD wurden von der klinischen Studie ausgeschlossen. Eine (neo)adjuvante platinbasierte Doublet-Chemotherapie war zulässig, falls sie 12 Monate zuvor abgeschlossen wurde.
• +RYBREVANT wurde intravenös in einer Dosierung von 1'400 mg (bei Patienten < 80 kg) bzw. 1'750 mg (bei Patienten ≥80 kg) einmal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht, dann alle 3 Wochen mit einer Dosis von 1'750 mg (bei Patienten < 80 kg) bzw. 2'100 mg (bei Patienten ≥80 kg) ab Woche 7, bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Carboplatin wurde intravenös in einer AUC-Dosierung von 5 mg/ml pro Minute (AUC 5) einmal alle 3 Wochen über maximal 12 Wochen verabreicht. Pemetrexed wurde einmal alle 3 Wochen in einer Dosis von 500 mg/m2 intravenös verabreicht, bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-Leistungsstatus und vorherigen Hirnmetastasen. Patienten, die in den Carboplatin- und Pemetrexed-Arm randomisiert wurden und bei denen eine Krankheitsprogression bestätigt wurde, konnten auf eine Behandlung mit RYBREVANT als Monotherapie wechseln.
• +Insgesamt wurden 308 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (N=153) oder Carboplatin und Pemetrexed (N=155). Das Durchschnittsalter lag bei 62 Jahren (Bereich: 27 bis 92), wobei 39 % der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 58 % waren weiblich, 61 % Asiaten und 36 % Weisse. Der ECOG-Performance-Status lag bei 0 (35 %) oder 1 (65 %). 58 % hatten nie geraucht, 23 % hatten Hirnmetastasen in der Anamnese und 84 % hatten bei der Erstdiagnose Krebs im Stadium IV.
• +RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (CP) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Carboplatin und Pemetrexed, mit einer HR von 0,40 (95 %-KI: 0,30; 0,53; p<0,0001). Zum Zeitpunkt der primären Analyse gab es 28 Todesfälle im RYBREVANT-CP-Arm und 42 Todesfälle im CP-Arm. Ein grösserer Anteil der mit RYBREVANT-CP behandelten Patienten war nach 18 und 24 Monaten am Leben (74 % und 72 %) als die mit CP behandelten Patienten (68 % und 54 %). Mit 44 % der vorab festgelegten Todesfälle für die endgültige Analyse, zeigte das Gesamtüberleben keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. 65 Patienten (42 %), die nach der Randomisierung mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden, wechselten auf eine Behandlung mit RYBREVANT als Monotherapie.
• -Von den 394 Patienten, die in den RYBREVANT-CP-Arm oder den CP-Arm randomisiert wurden, war das mediane Alter 62 (Bereich: 31–85) Jahre, wobei 37,8 % der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 60,4 % waren weiblich, 48,2 % waren Asiaten und 46,4 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status lag bei 0 (39,6 %) oder 1 (60,4 %). 65,5 % haben nie geraucht, 45,2 % hatten frühere Hirnmetastasen, 0,9 % hatten Krebs im Stadium III bei Screening und 99,1 % hatten Krebs im Stadium IV bei Screening.
• -RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zeigte in der Primäranalyse des PFS (Datenschnitt Juli 2023) eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Carboplatin und Pemetrexed, mit einer HR von 0,48 (95 %-KI: 0,36; 0,64; p < 0,0001, medianes PFS 6,3 Monate vs. 4,2 Monate). Zum Zeitpunkt der zweiten Zwischenanalyse des OS (Datenschnitt April 2024, 52% der vorab festgelegten Todesfälle für die endgültige Analyse) zeigte sich bei einer medianen Nachbeobachtung von ca. 18.6 Monaten für den RYBREVANT-CP-Arm und ca. 17.8 Monaten für den CP-Arm kein statistisch signifikanter Unterschied für das OS zwischen den Behandlungsarmen (HR=0,73; 95 %-KI: 0,54, 0,99; medianes OS 17,7 Monate vs. 15,3 Monate).
• -Die ORR (Datenschnitt Juli 2023) betrug 63,8 % (95 %-KI: 55,0, 72,1) im RYBREVANT-CP-Arm und 36,2 % (95 %-KI: 30,3, 42,3) im CP-Arm. Im RYBREVANT-CP-Arm hatten 1,5 % ein komplettes Ansprechen und 62,3 % ein partielles Ansprechen, während im CP-Arm 0,4 % ein komplettes Ansprechen und 35,8 % ein partielles Ansprechen hatten.
• +Von den 394 Patienten, die in den RYBREVANT-CP-Arm oder den CP-Arm randomisiert wurden, war das mediane Alter 62 (Bereich: 31–85) Jahre, wobei 37,8 % der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 60,4 % waren weiblich, 48,2 % waren Asiaten und 46,4 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status lag bei 0 (39,6 %) oder 1 (60,4 %). 65,5 % haben nie geraucht, 45,2 % hatten frühere Hirnmetastasen, 0,9 % hatten Krebs im Stadium III bei Screening und 99,1 % hatten Krebs im Stadium IV bei Screening.
• +RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zeigte in der Primäranalyse des PFS (Datenschnitt Juli 2023) eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Carboplatin und Pemetrexed, mit einer HR von 0,48 (95 %-KI: 0,36; 0,64; p < 0,0001, medianes PFS 6,3 Monate vs. 4,2 Monate). Zum Zeitpunkt der zweiten Zwischenanalyse des OS (Datenschnitt April 2024, 52% der vorab festgelegten Todesfälle für die endgültige Analyse) zeigte sich bei einer medianen Nachbeobachtung von ca. 18,6 Monaten für den RYBREVANT-CP-Arm und ca. 17,8 Monaten für den CP-Arm kein statistisch signifikanter Unterschied für das OS zwischen den Behandlungsarmen (HR=0,73; 95 %-KI: 0,54, 0,99; medianes OS 17,7 Monate vs. 15,3 Monate).
• +Die ORR (Datenschnitt Juli 2023) betrug 63,8 % (95 %-KI: 55,0, 72,1) im RYBREVANT-CP-Arm und 36,2 % (95 %-KI: 30,3, 42,3) im CP-Arm. Im RYBREVANT-CP-Arm hatten 1,5 % ein komplettes Ansprechen und 62,3 % ein partielles Ansprechen, während im CP-Arm 0,4 % ein komplettes Ansprechen und 35,8 % ein partielles Ansprechen hatten.
• -Patienten mit asymptomatischen oder zuvor behandelten und stabilen intrakraniellen Metastasen kamen für die Randomisierung von MARIPOSA-2 in Frage. Bei Einschluss in die Studie hatten 30 Patienten im RYBREVANT-CP Arm und 60 Patienten im CP-Arm intrakranielle Metastasen.
• -Die intrakranielle objektive Ansprechrate (ORR) betrug 23,3 % (7 Patienten) im RYBREVANT-CP Arm und 16,7 % (10 Patienten) im CP-Arm (Odds-Ratio von 1,52; 95 %-KI (0,51, 4,50)).
• +Patienten mit asymptomatischen oder zuvor behandelten und stabilen intrakraniellen Metastasen kamen für die Randomisierung von MARIPOSA-2 in Frage. Bei Einschluss in die Studie hatten 30 Patienten im RYBREVANT-CP Arm und 60 Patienten im CP-Arm intrakranielle Metastasen.
• +Die intrakranielle objektive Ansprechrate (ORR) betrug 23,3 % (7 Patienten) im RYBREVANT-CP Arm und 16,7 % (10 Patienten) im CP-Arm (Odds-Ratio von 1,52; 95 %-KI (0,51, 4,50)).
• -EDI1001 (CHRYSALIS) ist eine multizentrische, offene Studie mit mehreren Kohorten zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von RYBREVANT bei Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC. Die Wirksamkeit wurde bei 81 Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen untersucht, bei denen die Krankheit während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten war und die im Median 9,7 Monate nachbeobachtet wurden. Der Nachweis einer EGFR-Exon 20-Insertionsmutation wurde in einem lokalen Labor mittels NGS oder PCR in Tumorgewebe- oder Plasmaproben erbracht. Teilnehmer < 80 kg erhielten 1'050 mg und Teilnehmer ≥80 kg 1'400 mg RYBREVANT einmal wöchentlich intravenös für 4 Wochen, danach alle 2 Wochen beginnend in Woche 5, bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
• -Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen und Patienten mit einer ILD in der Anamnese, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine Behandlung mit Steroiden oder anderen Immunsuppressiva über einen längeren Zeitraum erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einem geplanten invasiven operativen Eingriff, einer kürzlich erlittenen traumatischen Verletzung oder einer vorgesehenen grösseren Operation, innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, waren ebenfalls ausgeschlossen. Intrakranielle Wirkungen wurden in der CHRYSALIS Studie nicht untersucht.
• -Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 42–84 Jahre), wobei 9 % der Teilnehmer ≥75 Jahre alt waren. 59 % waren weiblich, 49 % waren asiatisch und 37 % waren weiss. Die mediane Zahl vorgängiger Therapien betrug 2 (Bereich: 1 bis 7 Therapien). Zum Studienbeginn hatten 99 % einen Performance-Status nach den Kriterien der ECOG von 0 oder 1 (99 %), 53 % hatten nie geraucht, 75 % hatten Krebs im Stadium IV und 22 % hatten vorgängig eine Behandlung wegen Hirnmetastasen erhalten. Exon-20-Insertionen wurden an 8 verschiedenen Stellen festgestellt, die häufigsten waren A767 (24 %), S768 (16 %), D770 (11 %) und N771 (11 %).
• +EDI1001 (CHRYSALIS) ist eine multizentrische, offene Studie mit mehreren Kohorten zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von RYBREVANT bei Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC. Die Wirksamkeit wurde bei 81 Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen untersucht, bei denen die Krankheit während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten war und die im Median 9,7 Monate nachbeobachtet wurden. Der Nachweis einer EGFR-Exon 20-Insertionsmutation wurde in einem lokalen Labor mittels NGS oder PCR in Tumorgewebe- oder Plasmaproben erbracht. Teilnehmer < 80 kg erhielten 1'050 mg und Teilnehmer ≥80 kg 1'400 mg RYBREVANT einmal wöchentlich intravenös für 4 Wochen, danach alle 2 Wochen beginnend in Woche 5, bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
• +Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen und Patienten mit einer ILD in der Anamnese, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine Behandlung mit Steroiden oder anderen Immunsuppressiva über einen längeren Zeitraum erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einem geplanten invasiven operativen Eingriff, einer kürzlich erlittenen traumatischen Verletzung oder einer vorgesehenen grösseren Operation, innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, waren ebenfalls ausgeschlossen. Intrakranielle Wirkungen wurden in der CHRYSALIS Studie nicht untersucht.
• +Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 42–84 Jahre), wobei 9 % der Teilnehmer ≥75 Jahre alt waren. 59 % waren weiblich, 49 % waren asiatisch und 37 % waren weiss. Die mediane Zahl vorgängiger Therapien betrug 2 (Bereich: 1 bis 7 Therapien). Zum Studienbeginn hatten 99 % einen Performance-Status nach den Kriterien der ECOG von 0 oder 1 (99 %), 53 % hatten nie geraucht, 75 % hatten Krebs im Stadium IV und 22 % hatten vorgängig eine Behandlung wegen Hirnmetastasen erhalten. Exon-20-Insertionen wurden an 8 verschiedenen Stellen festgestellt, die häufigsten waren A767 (24 %), S768 (16 %), D770 (11 %) und N771 (11 %).
• -OORa,b (95 %-KI) 40 % (29 %, 51 %)
• +ORRa,b (95 %-KI) 40 % (29 %, 51 %)