• -Filmtabletten à 2.5 mg Rivaroxaban.
• +Filmtabletten à 2.5 mg Rivaroxaban.
• -Eine Rivaroxaban vascular Spirig HC Filmtablette soll zweimal täglich in Kombination mit einmal täglich 100 mg ASS eingenommen werden.
• +Eine Rivaroxaban vascular Spirig HC Filmtablette soll zweimal täglich in Kombination mit einmal täglich 100 mg ASS eingenommen werden.
• -Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Rivaroxaban vascular Spirig HC in Kombination mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Patienten nach erfolgreicher Revaskularisationsmassnahme der unteren Extremitäten
• +Bei Patienten nach erfolgreicher Revaskularisationsmassnahme der unteren Extremitäten (chirurgische oder endovaskuläre Verfahren einschliesslich Hybrideingriffen) aufgrund einer manifesten peripheren arteriellen Gefässerkrankung (PAVK) darf die Behandlung erst nach Einsetzen der Hämostase aufgenommen werden. Die Behandlungsdauer sollte für jeden einzelnen Patienten/Patientin auf der Grundlage regelmässiger Untersuchungen festgelegt und das Risiko für thrombotische Ereignisse im Vergleich zu den Blutungsrisiken berücksichtigt werden.
• +Gleichzeitige Anwendung mit einem Thrombozytenaggregationshemmer
• +Bei Patienten mit einem akuten thrombotischen Ereignis oder einem vaskulären Eingriff und dem Bedarf einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung sollte die Fortsetzung der Behandlung mit Rivaroxaban vascular zweimal täglich in Abhängigkeit von der Art des Ereignisses oder der Prozedur und dem Behandlungsschema der Thrombozytenaggregationshemmung bewertet werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban vascular zweimal täglich in Kombination mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung wurden nur bei Patienten nach einer kürzlich erfolgten Revaskularisationsmassnahme der unteren Extremitäten aufgrund einer PAVK in Kombination mit ASS und gegebenenfalls kurzzeitiger Anwendung von Clopidogrel untersucht.
• -Für Patienten mit leichter (Kreatinine-Clearance 50 - 80 ml/min) oder moderater (Kreatinine-Clearance 30-49 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) zeigen begrenzte klinische Daten, dass die Rivaroxaban Plasma Konzentrationen signifikant erhöht sind. Deshalb sollte Rivaroxaban vascular Spirig HC bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.
• +Für Patienten mit leichter (Kreatinine-Clearance 50 - 80 ml/min) oder moderater (Kreatinine-Clearance 30-49 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) zeigen begrenzte klinische Daten, dass die Rivaroxaban Plasma Konzentrationen signifikant erhöht sind. Deshalb sollte Rivaroxaban vascular Spirig HC bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.
• +Duale Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT)
• +Es liegen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit DAPT (ASS plus kurzzeitiger Anwendung von Clopidogrel) bei Patienten mit kürzlicher Revaskularisierungsprozedur in den unteren Extremitäten aufgrund schwerer PAVK vor. Die Gabe von Clopidogrel im Rahmen einer DAPT bei diesen Patienten sollte zeitlich begrenzt sein (keine langfristige (DAPT).
• +
• -Rivaroxaban vascular Spirig HC sollte nicht zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach einem Aortenklappenersatz mittels Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) angewendet werden. In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten nach TAVI wies die Behandlung mit Rivaroxaban 10 mg täglich im Vergleich zu einer antithrombozytären Behandlung eine erhöhte Mortalität, ein höheres Blutungsrisiko und mehr thromboembolische Komplikationen auf. Es liegen keine Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Patienten mit anderen künstlichen Herzklappen belegen. Daher wird der Einsatz von Rivaroxaban vascular Spirig HC bei Patienten mit künstlichen Herzklappen grundsätzlich nicht empfohlen.
• +Rivaroxaban vascular Spirig HC sollte nicht zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach einem Aortenklappenersatz mittels Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) angewendet werden. In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten nach TAVI wies die Behandlung mit Rivaroxaban 10 mg täglich im Vergleich zu einer antithrombozytären Behandlung eine erhöhte Mortalität, ein höheres Blutungsrisiko und mehr thromboembolische Komplikationen auf. Es liegen keine Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Patienten mit anderen künstlichen Herzklappen belegen. Daher wird der Einsatz von Rivaroxaban vascular Spirig HC bei Patienten mit künstlichen Herzklappen grundsätzlich nicht empfohlen.
• -Falls ein invasives Verfahren oder eine chirurgische Intervention notwendig ist, sollte Rivaroxaban vascular Spirig HC mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Aufgrund der Abhängigkeit der Halbwertszeit von Rivaroxaban von Alter und Nierenfunktion (siehe Rubrik "Pharmakokinetik/Metabolismus" und "Pharmakokinetik/Spezielle Patientengruppen" ) kann sich diese Zeitspanne verlängern. Thrombozytenaggregationshemmer sollten entsprechend den Anweisungen in der zugehörigen Fachinformation abgesetzt werden falls dies aus ärztlicher Sicht notwendig und möglich ist. In dringenden Fällen muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.
• +Falls ein invasives Verfahren oder eine chirurgische Intervention notwendig ist, sollte Rivaroxaban vascular Spirig HC mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Aufgrund der Abhängigkeit der Halbwertszeit von Rivaroxaban von Alter und Nierenfunktion (siehe Rubrik "Pharmakokinetik/Metabolismus" und "Pharmakokinetik/Spezielle Patientengruppen" ) kann sich diese Zeitspanne verlängern. Thrombozytenaggregationshemmer sollten entsprechend den Anweisungen in der zugehörigen Fachinformation abgesetzt werden falls dies aus ärztlicher Sicht notwendig und möglich ist. In dringenden Fällen muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.
• -Rivaroxaban vascular Spirig HC enthält 58,03 mg Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glukose-Galaktose Malabsorption sollten Rivaroxaban vascular Spirig HC deshalb nicht einnehmen.
• +Rivaroxaban vascular Spirig HC enthält 58,03 mg Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glukose-Galaktose Malabsorption sollten Rivaroxaban vascular Spirig HC deshalb nicht einnehmen.
• -Rivaroxaban hemmt oder induziert keine relevanten CYP-Isoformen wie CYP3A4
• +Rivaroxaban hemmt oder induziert keine relevanten CYP-Isoformen wie CYP3A4.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Rivaroxaban nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren von CYP3A4 und von P-gp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6 fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Clarithromycin (500 mg 2× täglich), ein starker CYP3A4-, aber ein mässiger P-gp-Inhibitor, führt zu einer 1.5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1.5-fachen Erhöhung der mittleren Cmax.
• -Der mässige CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Erythromycin (500 mg 3× täglich) führte zu einer 1.3-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC und Cmax von Rivaroxaban. Diese Erhöhungen liegen im Bereich der normalen Variabilität von AUC und Cmax und werden deshalb als klinisch nicht relevant betrachtet.
• -Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen führte Erythromycin (500 mg 3× täglich) zu einer 1.8-fachen Erhöhung der mittleren Rivaroxaban AUC und zu einer 1.6-fachen Erhöhung der Cmax, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation. Bei Patienten mit moderaten Nierenfunktionsstörungen wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation eine 2-fache Erhöhung der AUC und eine 1.6-fache Erhöhung der Cmax gemessen.
• +Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Rivaroxaban nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren von CYP3A4 und von P-gp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6 fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Clarithromycin (500 mg 2× täglich), ein starker CYP3A4-, aber ein mässiger P-gp-Inhibitor, führt zu einer 1.5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1.5-fachen Erhöhung der mittleren Cmax.
• +Der mässige CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Erythromycin (500 mg 3× täglich) führte zu einer 1.3-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC und Cmax von Rivaroxaban. Diese Erhöhungen liegen im Bereich der normalen Variabilität von AUC und Cmax und werden deshalb als klinisch nicht relevant betrachtet.
• +Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen führte Erythromycin (500 mg 3× täglich) zu einer 1.8-fachen Erhöhung der mittleren Rivaroxaban AUC und zu einer 1.6-fachen Erhöhung der Cmax, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation. Bei Patienten mit moderaten Nierenfunktionsstörungen wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation eine 2-fache Erhöhung der AUC und eine 1.6-fache Erhöhung der Cmax gemessen.
• -Gemäss einer Analyse von Daten aus der ROCKET AF-Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Arzneimitteln, die gleichzeitig P-pg-Inhibitoren und schwache bzw. moderate CPY3A4-Inhibitoren sind (z.B. Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Chloramphenicol, Cimetidin und Erythromycin) zu keinen erhöhten Blutungsraten bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, da erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentrationen möglich sind (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Gemäss einer Analyse von Daten aus der ROCKET AF Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Arzneimitteln, die gleichzeitig P-pg-Inhibitoren und schwache bzw. moderate CPY3A4-Inhibitoren sind (z.B. Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Chloramphenicol, Cimetidin und Erythromycin) zu keinen erhöhten Blutungsraten bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, da erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentrationen möglich sind (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Starke CYP3A4-Induktoren sollten bei Patienten, die mit Rivaroxaban vascular Spirig HC behandelt werden, nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.
• +Starke CYP3A4-Induktoren sollten bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden, nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Naproxen oder 500 mg Acetylsalicylsäure wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet.
• -Der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Interaktion mit Rivaroxaban (15 mg), eine relevante Verlängerung der Blutungszeit wurde beobachtet.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Naproxen oder 500 mg Acetylsalicylsäure wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet.
• +Der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Interaktion mit Rivaroxaban (15 mg), eine relevante Verlängerung der Blutungszeit wurde beobachtet.
• -Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien mit Rivaroxaban in unterschiedlichen Dosierungen (2.5/10/15/20 mg) beobachtet:
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien mit Rivaroxaban in unterschiedlichen Dosierungen (2.5/10/15/20 mg) beobachtet:
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): eosinophile Pneumonie.
• +Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): eosinophile Pneumonie.
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen: Milzruptur (In den gepoolten Phase-III-Studien waren diese Ereignisse sehr selten.
• +
• -Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Konsequenz einer Anämie wurden in einigen Fällen Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet. Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen wie ein Kompartmentsyndrom und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion wurden unter Rivaroxaban berichtet.
• +Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Konsequenz einer Anämie wurden in einigen Fällen Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet. Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen wie ein Kompartmentsyndrom, eine Milzruptur und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion wurden unter Rivaroxaban berichtet.
• -Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. In seltenen Fällen wurde von Überdosierungen von bis zu 1960 mg berichtet. Sollte es zu einer Überdosierung kommen, muss der Patient hinsichtlich Blutungskomplikationen und anderer unerwünschter Wirkungen sorgfältig beobachtet werden. Aufgrund der begrenzten Absorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg oder mehr ein Sättigungseffekt ohne weiteren Anstieg der durchschnittlichen Plasmaexposition erwartet.
• +Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. In seltenen Fällen wurde von Überdosierungen von bis zu 1960 mg berichtet. Sollte es zu einer Überdosierung kommen, muss der Patient hinsichtlich Blutungskomplikationen und anderer unerwünschter Wirkungen sorgfältig beobachtet werden. Aufgrund der begrenzten Absorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg oder mehr ein Sättigungseffekt ohne weiteren Anstieg der durchschnittlichen Plasmaexposition erwartet.
• -Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa (FXa) via intrinsisches und extrinsisches System spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Über den Prothrombinasekomplex überführt FXa Prothrombin in Thrombin, was schliesslich zur Bildung des Fibrinpfropfs und zur Plättchenaktivierung durch Thrombin führt. Ein Molekül FXa kann über die Gerinnungskaskade mehr als 1000 Thrombinmoleküle generieren. Zusätzlich nimmt die Reaktionsrate des Prothrombinase-gebundenen FXa im Vergleich zu freiem FXa 300'000-fach zu und verursacht eine massive Zunahme der Thrombingeneration. Selektive FXa-Inhibitoren können diese massive Zunahme der Thrombinbildung beenden.
• +Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa (FXa) via intrinsisches und extrinsisches System spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Über den Prothrombinasekomplex überführt FXa Prothrombin in Thrombin, was schliesslich zur Bildung des Fibrinpfropfs und zur Plättchenaktivierung durch Thrombin führt. Ein Molekül FXa kann über die Gerinnungskaskade mehr als 1000 Thrombinmoleküle generieren. Zusätzlich nimmt die Reaktionsrate des Prothrombinase-gebundenen FXa im Vergleich zu freiem FXa 300'000-fach zu und verursacht eine massive Zunahme der Thrombingeneration. Selektive FXa-Inhibitoren können diese massive Zunahme der Thrombinbildung beenden.
• -In einer grossen, 3-armigen (Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich, Rivaroxaban 5 mg zweimal täglich oder ASS 100 mg einmal täglich), randomisierten (1:1:1), doppelblinden Phase-III-Studie (COMPASS) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingtem Tod bei 27'395 Patienten mit KHK oder peripherer arterieller Gefässerkrankung (PAVK, Karotisstenose) untersucht. Patienten mit KHK, die jünger waren als 65 Jahre, mussten ausserdem eine dokumentierte Atherosklerose unter Beteiligung von mindestens zwei Gefässbetten oder mindestens zwei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren aufweisen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit folgender antithrombotischer Behandlung: dualer antithrombozytärer Therapie, alternative (nicht auf ASS beruhende) Thrombozytenaggregationshemmung und vorbestehender oraler Antikoagulation. Aufgrund ihrer Anamnese waren Patienten mit bekanntem ischämischem, nicht-lakunärem Schlaganfall innerhalb des vorherigen Monats, Patienten mit hämorrhagischem oder lakunärem Schlaganfall und dialysepflichtige Patienten (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) von der COMPASS Studie ausgeschlossen.
• +In einer grossen, 3-armigen (Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich, Rivaroxaban 5 mg zweimal täglich oder ASS 100 mg einmal täglich), randomisierten (1:1:1), doppelblinden Phase-III-Studie (COMPASS) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingtem Tod bei 27'395 Patienten mit KHK oder peripherer arterieller Gefässerkrankung (PAVK, Karotisstenose) untersucht. Patienten mit KHK, die jünger waren als 65 Jahre, mussten ausserdem eine dokumentierte Atherosklerose unter Beteiligung von mindestens zwei Gefässbetten oder mindestens zwei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren aufweisen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit folgender antithrombotischer Behandlung: dualer antithrombozytärer Therapie, alternative (nicht auf ASS beruhende) Thrombozytenaggregationshemmung und vorbestehender oraler Antikoagulation. Aufgrund ihrer Anamnese waren Patienten mit bekanntem ischämischem, nicht-lakunärem Schlaganfall innerhalb des vorherigen Monats, Patienten mit hämorrhagischem oder lakunärem Schlaganfall und dialysepflichtige Patienten (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) von der COMPASS Studie ausgeschlossen.
• -Die Behandlung mit Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich erwies sich der Behandlung mit ASS 100 mg allein hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts (Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingter Tod) überlegen (siehe Tabelle 1). Gleichzeitig wurde unter der Behandlung mit Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich eine signifikante 1.7-fache Zunahme (im Vergleich zu ASS 100 mg allein) schwerer Blutungen gemäss den modifizierten ISTH-Kriterien beobachtet (siehe Tabelle 2). Die Inzidenzraten für Blutungsereignisse mit tödlichem Ausgang, nicht-tödliche symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ sowie intrakranielle Blutungen waren nicht signifikant erhöht. Der zuvor festgelegte kombinierte Endpunkt für den klinischen Nettonutzen (kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, tödlich verlaufende oder symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ) war verbessert (HR 0.80; 95%-KI 0.70–0.91). Die Rate der Ereignisse von akuter Extremitätenischämie war reduziert (HR 0.55; 95%-KI 0.32–0.92). Die Zahl der Amputationen aus kardiovaskulären Gründen war verringert (HR 0.48; 95%-KI 0.26–0.89). Die Gesamtmortalität war ebenfalls vermindert für Patienten, welche mit Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich plus ASS 100 mg einmal täglich behandelt wurden (HR 0.82; 95%-KI 0.71-0.96).
• +Die Behandlung mit Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich erwies sich der Behandlung mit ASS 100 mg allein hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts (Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingter Tod) überlegen (siehe Tabelle 1). Gleichzeitig wurde unter der Behandlung mit Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich eine signifikante 1.7-fache Zunahme (im Vergleich zu ASS 100 mg allein) schwerer Blutungen gemäss den modifizierten ISTH-Kriterien beobachtet (siehe Tabelle 2). Die Inzidenzraten für Blutungsereignisse mit tödlichem Ausgang, nicht-tödliche symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ sowie intrakranielle Blutungen waren nicht signifikant erhöht. Der zuvor festgelegte kombinierte Endpunkt für den klinischen Nettonutzen (kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, tödlich verlaufende oder symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ) war verbessert (HR 0.80; 95%-KI 0.70–0.91). Die Rate der Ereignisse von akuter Extremitätenischämie war reduziert (HR 0.55; 95%-KI 0.32–0.92). Die Zahl der Amputationen aus kardiovaskulären Gründen war verringert (HR 0.48; 95%-KI 0.26–0.89). Die Gesamtmortalität war ebenfalls vermindert für Patienten, welche mit Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich plus ASS 100 mg einmal täglich behandelt wurden (HR 0.82; 95%-KI 0.71-0.96).
• -Studienpopulation Patienten mit KHK
• + Studienpopulation Patienten mit KHK
• - 
• -Tabelle 2: Sicherheitsdaten aus der COMPASS Phase-III-Studie
• -Studienpopulation Patienten mit KHK
• +Tabelle 2: Sicherheitsdaten aus der COMPASS Phase-III-Studie
• + Studienpopulation Patienten mit KHK
• - 
• +In der Phase-III-Doppelblindstudie VOYAGER PAD wurden 6564 Patienten nach einer kürzlich erfolgten Revaskularisationsmassnahme der unteren Extremitäten (chirurgisches oder endovaskuläres Verfahren einschliesslich Hybrideingriffen) aufgrund manifester PAVK im Verhältnis 1:1 in eine von zwei Gruppen mit antithrombotischer Behandlung randomisiert: Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich oder nur ASS 100 mg einmal täglich. Die Patienten durften bis zu 6 Monate lang zusätzlich einmal täglich eine Standarddosis von Clopidogrel erhalten. Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 24 Monate, die maximale 4,1 Jahre. Das mittlere Alter der randomisierten Patienten betrug 67° Jahre (17% der Patientenpopulation waren >75° Jahre).
• +In Übereinstimmung mit Daten aus der PAVK-Subgruppe der COMPASS-Studie war die Behandlung mit Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich der Behandlung mit ASS 100mg allein hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, kardiovaskulär bedingter Tod, akute Extremitätenischämie und grössere Amputationen einer vaskulären Ätiologie) überlegen.Dieser Effekt war in der post-interventionellen PAVK-Population der VOYAGER PAD Studie hauptsächlich durch Prävention rekurrierender Ereignisse akuter Extremitätenischämie getrieben.
• +Tabelle 3: Wirksamkeitsdaten aus der VOYAGER PAD Studie (Intent-to-Treat-Population) und der COMPASS Studie (PAVK-Population)
• + VOYAGER-PAD COMPASS (PAVK-Subgru
• + ppe)
• + Rivaroxaban N=3286 Placebo N=3278 Hazard Ratio (95% Rivaroxaban N=2492 Placebo N=2504 Hazard Ratio (95%
• + KI)* p-Wert† KI)*
• + Event Rate (%/Jahr) Event Rate (%/Jahr)
• +Kombinierter Wirksam 6.8 8.0 0.85 (0.76, 0.96) 3.4 4.8 0.71 (0.57, 0.87)
• +keitsend-punkt p=0.0085
• +(grössere thrombotis
• +che vaskuläre
• +Ereignisse)‡
• +Myokardinfarkt 1.7 1.9 0.88 (0.70, 1.12) 1.1 1.5 0.76 (0.53, 1.09)
• +Ischämischer Schlaga 0.9 1.0 0.87 (0.63, 1.19) 0.5 0.9 0.55 (0.33, 0.93)
• +nfall§
• +Kardiovaskulär 2.5 2.2 1.14 (0.93, 1.40) 1.4 1.7 0.82 (0.59, 1.14)
• +bedingter Tod¶
• +Akute Extremitäten-i 2.0 3.0 0.67 (0.55, 0.82) 0.4 0.8 0.56 (0.32, 0.99)
• +schämie
• +Grössere Amputation 1.3 1.5 0.89 (0.68, 1.16) 0.2 0.6 0.40 (0.20, 0.79)
• +einer vaskulären
• +Ätiologie #
• +Gesamtmortalität 4.0 3.7 1.08 (0.92, 1.27) 2.8 3.1 0.91 (0.72, 1.16)
• +Die Wirksamkeitsendp
• +unkte in COMPASS
• +PAVK wurden – wo
• +möglich - gemäss
• +den prä-spezifiziert
• +en Endpunkten in
• +VOYAGER analysiert.
• +COMPASS PAVK schlies
• +st alle PAVK-Patient
• +en aus der COMPASS-S
• +tudie ein (PAVK-Pati
• +enten ohne KHK und
• +PAVK-Patienten mit
• +KHK * Rivaroxaban
• +vs. Placebo. †
• +2-seitige p-Werte ‡
• +Grösseres thrombotis
• +ches vaskuläres
• +Ereignis bestehend
• +aus den Komponenten
• +Myokardinfarkt,
• +ischämischer Schlaga
• +nfall, kardiovaskulä
• +r bedingter Tod,
• +akute Extremitätenis
• +chämie und grössere
• +Amputation einer
• +vaskulären Ätiologie
• +. § Ischämischer
• +Schlaganfall für
• +VOYAGER schliesst
• +Schlaganfall von
• +ungewisser/unbekannt
• +er Ätiologie ein,
• +während COMPASS nur
• +ischämischer Schlaga
• +nfall einschliesst.
• +¶ Kardiovaskulär
• +bedingter Tod
• +schliesst Tod
• +aufgrund einer
• +koronaren Herzkrankh
• +eit oder Tod aufgrun
• +d anderer kardiovask
• +ulärer Ursachen
• +oder plötzlicher
• +Herzstillstand und
• +Tod unbekannter
• +Ursache mit ein. #
• +Adjudizierte Ereigni
• +sse in VOYAGER und
• +von Investigatoren
• +gemeldete Ereignisse
• + in COMPASS KI=Konfi
• +denzintervall, PAVK
• += periphere artierie
• +lle Verschlusskrankh
• +eit
• +
• +In einer vordefinierten Subgruppen-Analyse abhängig von der angewandten Revaskularisierungsmassnahme, respektive chirurgischer Revaskularisierung (HR [95% KI]: 0.79 [0.66-0.95]) und endovaskulärer Revaskularisierung mit Clopidogrel (HR [95% KI]: 0.86 [0.72-1.04]) bzw. ohne Clopidogrel (HR [95% KI]: 0.98 [0.74-1.29]) zeigten sich geringfügige numerische (pinteraction=0.4419) Unterschiede für den primären Wirksamkeitsendpunkt.
• +Der primäre Sicherheitsendpunkt von schwerwiegenden TIMI-Blutungsereignissen war bei Patienten, die mit Rivaroxaban und ASS behandelt wurden, numerisch erhöht (HR°1,43; 95%-KI 0,97;2,10) bei vergleichbaren Raten an tödlichen oder intrakraniellen Blutungen.
• -Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird 2-4 Stunden nach der oralen Gabe erreicht.
• -Rivaroxaban 2.5 mg wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 2.5 mg Tablettendosis ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80–100%).
• +Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird 2-4 Stunden nach der oralen Gabe erreicht.
• +Rivaroxaban 2.5 mg wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 2.5 mg Tablettendosis ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80–100%).
• -Die Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma ist mit ca. 92% bis 95% hoch. Rivaroxaban bindet sich vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen ist mit einem Vss von ungefähr 50 l mässig.
• +Die Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma ist mit ca. 92% bis 95% hoch. Rivaroxaban bindet sich vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen ist mit einem Vss von ungefähr 50 l mässig.
• -Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.
• +Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.
• -Bei Patienten (begrenzte Daten) mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant um das 2.3-Fache erhöht und die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität um den Faktor 2.6 ebenfalls erhöht; die PT war um den Faktor 2.1 ebenfalls verlängert.
• -Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) liegen keine klinischen Daten vor.
• +Bei Patienten (begrenzte Daten) mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant um das 2.3-Fache erhöht und die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität um den Faktor 2.6 ebenfalls erhöht; die PT war um den Faktor 2.1 ebenfalls verlängert.
• +Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) liegen keine klinischen Daten vor.
• -Extremes Körpergewicht (<50 kg oder >120 kg) hatte nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban (weniger als 25%). Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• +Extremes Körpergewicht (<50 kg oder >120 kg) hatte nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban (weniger als 25%). Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• -Kanzerogenesestudien in Mäusen und Ratten über zwei Jahre mit einer maximalen Dosierung von 60 mg/kg/Tag Rivaroxaban ergaben keine Hinweise auf ein diesbezügliches Potential.
• +Kanzerogenesestudien in Mäusen und Ratten über zwei Jahre mit einer maximalen Dosierung von 60 mg/kg/Tag Rivaroxaban ergaben keine Hinweise auf ein diesbezügliches Potential.
• -2.5 mg Filmtabletten: Packungen zu 56 oder 196 Filmtabletten (B)
• +2.5 mg Filmtabletten: Packungen zu 56 oder 196 Filmtabletten (B)
• -November 2023
• +Mai 2025