• -Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >1- bis ≤1,5-Faches des oberen Normalwertes [Upper Limit of Normal, ULN] oder ASAT > 1,5-facher ULN) ist die Cabazitaxel-Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren. Die Behandlung von Patienten mit leicht leichter Leberinsuffizienz mit Cabazitaxel hat mit Vorsicht zu erfolgen und die Patienten sind dabei aufmerksam zu überwachen.
• +Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >1- bis ≤1,5-Faches des oberen Normalwertes [Upper Limit of Normal, ULN] oder ASAT > 1,5-facher ULN) ist die Cabazitaxel-Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren. Die Behandlung von Patienten mit leichter Leberinsuffizienz mit Cabazitaxel hat mit Vorsicht zu erfolgen und die Patienten sind dabei aufmerksam zu überwachen.
• -Fälle von strahleninduzierter Zystitis (sog. Radiation-Recall-Phänomen) wurden unter Behandlung mit Cabazitaxel bei Patienten berichtet, die zuvor eine Radiotherapie im Beckenbereich und eine docetaxelhaltige Therapie erhalten hatten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Geeignete Massnahmen sollten ergriffen werden. Ein Unterbruch oder die Beendigung der Behandlung mit Cabazitaxel kann notwendig sein.
• +Fälle von strahleninduzierter Zystitis (sog. Radiation-Recall-Phänomen) wurden unter Behandlung mit Cabazitaxel bei Patienten berichtet, die zuvor eine Radiotherapie im Beckenbereich und eine docetaxelhaltige Therapie erhalten hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Geeignete Massnahmen sollten ergriffen werden. Ein Unterbruch oder die Beendigung der Behandlung mit Cabazitaxel kann notwendig sein.
• -Es wurden Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom gemeldet, die tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurden Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom gemeldet, die tödlich verlaufen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei mit Cabazitaxel behandelten Patienten wurden Fälle von peripherer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie (z.B. Parästhesien, Dysästhesien) und peripherer motorischer Neuropathie beobachtet. Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, sind anzuweisen, vor der Fortsetzung der Behandlung ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie Symptome einer Neuropathie bemerken, z.B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln, (Ameisenlaufen), Taubheitsgefühl oder Schwäche. Vor jeder Behandlung müssen die Ärzte feststellen, ob bei dem Patienten eine Neuropathie vorliegt bzw. diese sich verschlechtert hat. Die Behandlung ist auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind. Bei anhaltender peripherer Neuropathie ≥2. Grades ist die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 herabzusetzen.
• +Bei mit Cabazitaxel behandelten Patienten wurden Fälle von peripherer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie (z.B. Parästhesien, Dysästhesien) und peripherer motorischer Neuropathie beobachtet. Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, sind anzuweisen, vor der Fortsetzung der Behandlung ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie Symptome einer Neuropathie bemerken, z.B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln (Ameisenlaufen), Taubheitsgefühl oder Schwäche. Vor jeder Behandlung müssen die Ärzte feststellen, ob bei dem Patienten eine Neuropathie vorliegt bzw. diese sich verschlechtert hat. Die Behandlung ist auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind. Bei anhaltender peripherer Neuropathie ≥2. Grades ist die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 herabzusetzen.
• -Bei ≥65-jährigen Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten bestimmter unerwünschter Wirkungen wie Neutropenie und febrile Neutropenie (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei ≥65-jährigen Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten bestimmter unerwünschter Wirkungen wie Neutropenie und febrile Neutropenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cabazitaxel hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt wird (zu 80-90 %) und die CYP3A-Aktivität hemmt.
• +In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cabazitaxel hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt wird (zu 80–90%) und die CYP3A-Aktivität hemmt.
• -In vitro hemmt Cabazitaxel die Transportaktivität des P-Glykoproteins (Pgp) (Digoxin, Vinblastin), des BCRP (Methotrexat) sowie der organische Anionen transportierenden Polypeptide (OATP1B3) (CCK8) in einer um das 15-fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen, während Cabazitaxel die Transportaktivität von OATP1B1 (Östradiol-17β-Glukuronid) bei einer lediglich um das 5-Fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen hemmt. Daher ist bei 25 mg/m2 das Interaktionsrisiko in vivo mit Substraten von MRP, OCT1, P-gp und OATPB3 unwahrscheinlich.
• +In vitro hemmt Cabazitaxel die Transportaktivität des P-Glykoproteins (P-gp) (Digoxin, Vinblastin), des BCRP (Methotrexat) sowie der organische Anionen transportierenden Polypeptide (OATP1B3) (CCK8) in einer um das 15-fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen, während Cabazitaxel die Transportaktivität von OATP1B1 (Östradiol-17β-Glukuronid) bei einer lediglich um das 5-Fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen hemmt. Daher ist bei 25 mg/m2 das Interaktionsrisiko in vivo mit Substraten von MRP, OCT1, P-gp und OATPB3 unwahrscheinlich.
• -Wenn allerdings die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Hemmern angezeigt ist, sollte eine Reduktion der Dosis von Cabazitaxel um 25 % erwogen werden.
• +Wenn allerdings die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Hemmern angezeigt ist, sollte eine Reduktion der Dosis von Cabazitaxel um 25% erwogen werden.
• -Bei den häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade handelte es sich um Anämie (99 %), Leukopenie (93 %), Neutropenie (87,9 %), Thrombozytopenie (41,1 %), Diarrhoe (42,1 %), Müdigkeit (25 %) und Asthenie (15,4 %). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse des Grades ≥3, die bei mindestens 5 % der Patienten auftraten, waren Neutropenie (73,1 %), Leukopenie (59,5 %), Anämie (12 %), febrile Neutropenie (8 %) und Diarrhoe (4,7 %).
• -Bei 19 % der Patienten musste die Behandlung mit Cabazitaxel aufgrund unerwünschter Ereignisse abgebrochen werden, wobei dieser Anteil in allen Studien gleich war. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>1 %), die zum Abbruch der Behandlung mit Cabazitaxel führten, waren Hämaturie (1,3 %), Müdigkeit (1,2 %) und Neutropenie (1,1 %).
• +Bei den häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade handelte es sich um Anämie (99 %), Leukopenie (93%), Neutropenie (87,9%), Thrombozytopenie (41,1%), Diarrhoe (42,1%), Müdigkeit (25%) und Asthenie (15,4%). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse des Grades ≥3, die bei mindestens 5% der Patienten auftraten, waren Neutropenie (73,1%), Leukopenie (59,5%), Anämie (12%), febrile Neutropenie (8%) und Diarrhoe (4,7%).
• +Bei 19% der Patienten musste die Behandlung mit Cabazitaxel aufgrund unerwünschter Ereignisse abgebrochen werden, wobei dieser Anteil in allen Studien gleich war. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>1%), die zum Abbruch der Behandlung mit Cabazitaxel führten, waren Hämaturie (1,3%), Müdigkeit (1,2%) und Neutropenie (1,1%).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Intensität der unerwünschten Wirkungen ist gemäss den allgemeinen NCI-Toxizitätskriterien angegeben (≥3. Grades = G≥3). (a basierend auf Laborwerten).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Intensität der unerwünschten Wirkungen ist gemäss den allgemeinen NCI-Toxizitätskriterien angegeben (≥3. Grades = G≥3).
• -Häufig: Harnwegsinfektionen (9,4 %, G≥3: 1,7 %), neutropenische Infektion / Septikämie (4,4 %; G≥3: 3,8 %), Septikämie (1,2 %; G≥3: 1,2 %), grippeähnliche Erkrankung (2 %;), Infektionen der oberen Atemwege (2,1 %), Herpes zoster (1,3 %), Candidose (1 %; G≥3: <0,1 %), Zystitis (2 %; G≥3: 0,2 %).
• -Gelegentlich: septischer Schock (0,9 %; G≥3: 0,9 %), Zellulitis (0,7 %; G≥3: 0,3 %).
• +Häufig: Harnwegsinfektionen (9,4%, G≥3: 1,7%), neutropenische Infektion / Septikämie (4,4%; G≥3: 3,8%), Septikämie (1,2%; G≥3: 1,2%), grippeähnliche Erkrankung (2%;), Infektionen der oberen Atemwege (2,1%), Herpes zoster (1,3%), Candidose (1%; G≥3: <0,1%), Zystitis (2%; G≥3: 0,2%).
• +Gelegentlich: septischer Schock (0,9%; G≥3: 0,9%), Zellulitis (0,7%; G≥3: 0,3%).
• -Sehr häufig: Neutropenie (87,9 %; G≥3: 73,1 %), Anämie (99 %; G≥3: 12 %), Leukopenie (93 %; G≥3: 59,5 %), Thrombopenie (44,1 %; G≥3: 4,1 %), Lymphopenie (80,5 %; G≥3: 32,1 %).
• -Häufig: febrile Neutropenie (8 %; G≥3: 8 %).
• -Sehr selten: Panzytopenie (G≥3: <0,1 %).
• +Sehr häufig: Neutropenie (87,9%; G≥3: 73,1%), Anämie (99%; G≥3: 12%), Leukopenie (93%; G≥3: 59,5%), Thrombopenie (44,1%; G≥3: 4,1%), Lymphopenie (80,5%; G≥3: 32,1%).
• +Häufig: febrile Neutropenie (8%; G≥3: 8%).
• +Sehr selten: Panzytopenie (G≥3: <0,1%).
• -Sehr häufig: Appetitminderung (17,6 %; G≥3: 1 %).
• -Häufig: Dehydratation (2,5 %; G≥3: 1 %), Hyperglykämie (1 %; G≥3: 0,6 %).
• -Gelegentlich: Hypokaliämie (0,7 %; G≥3: 0,2 %).
• +Sehr häufig: Appetitminderung (17,6%; G≥3: 1%).
• +Häufig: Dehydratation (2,5%; G≥3: 1%), Hyperglykämie (1%; G≥3: 0,6%).
• +Gelegentlich: Hypokaliämie (0,7%; G≥3: 0,2%).
• -Häufig: Dysgeusie (5,9 %), Geschmacksstörungen (5,1 %), periphere Neuropathie (3,7 %; G≥3: 0,2 %), periphere sensorische Neuropathie (8,2 %; G≥3: <0,5 %), Schwindel (5,8 %), Kopfschmerzen (5,1 %; G≥3: <0,1 %), Parästhesie (4,2 %), Lethargie (1,4 %; G≥3: <0,1 %), Hypoästhesie (1,6 %; G≥3: <0,1 %)
• -Gelegentlich: Polyneuropathie (0,8 %; G≥3: 0,2 %), Ischialgie (0,8 %; G≥3: <0,1 %).
• +Häufig: Dysgeusie (5,9%), Geschmacksstörungen (5,1%), periphere Neuropathie (3,7%; G≥3: 0,2%), periphere sensorische Neuropathie (8,2%; G≥3: <0,5%), Schwindel (5,8%), Kopfschmerzen (5,1%; G≥3: <0,1%), Parästhesie (4,2%), Lethargie (1,4%; G≥3: <0,1%), Hypoästhesie (1,6%; G≥3: <0,1%)
• +Gelegentlich: Polyneuropathie (0,8%; G≥3: 0,2%), Ischialgie (0,8%; G≥3: <0,1%).
• -Häufig: Vorhofflimmern (1,3 %; G≥3: 0,5 %), Tachykardie (1 %; G≥3: <0,1 %).
• +Häufig: Vorhofflimmern (1,3%; G≥3: 0,5%), Tachykardie (1%; G≥3: <0,1%).
• -Häufig: Hypotonie (3,5 %; G≥3: 0,5 %), tiefe Venenthrombose (1,1 %; G≥3: 0,8 %), Hypertonie (2,7 %; G≥3: 1,1 %), Hitzewallungen (2,1 %; G≥3: <0,1 %).
• -Gelegentlich: lageabhängige Hypotonie (0,5 %; G≥3: <0,1 %), Rötungen (0,8 %).
• +Häufig: Hypotonie (3,5%; G≥3: 0,5%), tiefe Venenthrombose (1,1%; G≥3: 0,8%), Hypertonie (2,7%; G≥3: 1,1%), Hitzewallungen (2,1%; G≥3: <0,1%).
• +Gelegentlich: lageabhängige Hypotonie (0,5%; G≥3: <0,1%), Rötungen (0,8%).
• -Häufig: Atemnot (8,9 %; G≥3: 0,8 %), Husten (7,2 %), Schmerzen im Oropharynx (2,4 %; G≥3: <0,1 %), Pneumonie (2,4 %; G≥3: 1,5 %), Lungenembolie (2,7 %; G≥3: 2,1 %).
• +Häufig: Atemnot (8,9%; G≥3: 0,8%), Husten (7,2%), Schmerzen im Oropharynx (2,4%; G≥3: <0,1%), Pneumonie (2,4%; G≥3: 1,5%), Lungenembolie (2,7%; G≥3: 2,1%).
• -Sehr häufig: Diarrhoe (42,1 %; G≥3: 4,7 %), Übelkeit (31,8 %; G≥3: 1,3 %), Erbrechen (19 %; G≥3: 1,3 %), Verstopfung (18,5 %; G≥3: 0,7 %).
• -Häufig: Bauchschmerzen (9,6 %; G≥3: 1,4 %), Oberbauchschmerzen (4,2 %; G≥3: <0,1 %), Dyspepsie (4,9 %), Hämorrhoiden (2 %), gastroösophagealer Reflux (2,4 %; G≥3: <0,1 %), rektale Blutung (1,3 %; G≥3: 0,4 %), Mundtrockenheit (1,7 %; G≥3: 0,2 %), vergrössertes Abdomen (1,3 %; G≥3: <0,1 %), Stomatitis (4,2 %; G≥3: 0,2 %).
• -Kolitis einschliesslich Enterokolitis, neutropene Enterokolitis (0,9 %; G≥3: 0,5 %), Gastritis (0,9 %), gastrointestinale Blutungen (0,2 %; G≥3: <0,1 %), gastrointestinale Perforationen (0,3 %; G≥3: <0,1 %), Ileus / Verstopfung des Darms (0,6 %; G≥3: 0,5 %).
• +Sehr häufig: Diarrhoe (42,1%; G≥3: 4,7%), Übelkeit (31,8%; G≥3: 1,3%), Erbrechen (19%; G≥3: 1,3%), Verstopfung (18,5%; G≥3: 0,7%).
• +Häufig: Bauchschmerzen (9,6%; G≥3: 1,4%), Oberbauchschmerzen (4,2%; G≥3: <0,1%), Dyspepsie (4,9%), Hämorrhoiden (2%), gastroösophagealer Reflux (2,4%; G≥3: <0,1%), rektale Blutung (1,3%; G≥3: 0,4%), Mundtrockenheit (1,7%; G≥3: 0,2%), vergrössertes Abdomen (1,3%; G≥3: <0,1%), Stomatitis (4,2%; G≥3: 0,2%).
• +Kolitis einschliesslich Enterokolitis, neutropene Enterokolitis (0,9%; G≥3: 0,5%), Gastritis (0,9%), gastrointestinale Blutungen (0,2%; G≥3: <0,1%), gastrointestinale Perforationen (0,3%; G≥3: <0,1%), Ileus / Verstopfung des Darms (0,6%; G≥3: 0,5%).
• -Häufig: Erhöhte ASAT-Werte (G≥3: 1,3 %), erhöhte ALAT-Werte (G≥3: 1,0 %) und erhöhte alkalische Phosphatase (G≥3: 9,6 %).
• -Gelegentlich: Erhöhter Bilirubinwert (G≥3: 0,5 %).
• +Häufig: Erhöhte ASAT-Werte (G≥3: 1,3%), erhöhte ALAT-Werte (G≥3: 1,0%) und erhöhte alkalische Phosphatase (G≥3: 9,6%).
• +Gelegentlich: Erhöhter Bilirubinwert (G≥3: 0,5%).
• -Häufig: Alopezie (7,3 %), Hauttrockenheit (2,1 %), Nagelerkrankung (1,6 %), insbesondere Verfärbung und Ablösung der Nägel.
• -Gelegentlich: Erythem (0,7 %).
• +Häufig: Alopezie (7,3%), Hauttrockenheit (2,1%), Nagelerkrankung (1,6%), insbesondere Verfärbung und Ablösung der Nägel.
• +Gelegentlich: Erythem (0,7%).
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit (0,6 %).
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit (0,6%).
• -Häufig: Angstzustände (1,2 %), Verwirrtheit (1,1 %; G≥3: 0,2 %), Schlaflosigkeit (4,1 %).
• +Häufig: Angstzustände (1,2%), Verwirrtheit (1,1%; G≥3: 0,2%), Schlaflosigkeit (4,1%).
• -Häufig: Konjunktivitis (1 %), erhöhte Tränensekretion (2 %).
• +Häufig: Konjunktivitis (1%), erhöhte Tränensekretion (2%).
• -Häufig: Vertigo (1,4 %; G≥3: <0,1 %).
• -Gelegentlich: Tinnitus (0,6 %).
• +Häufig: Vertigo (1,4%; G≥3: <0,1%).
• +Gelegentlich: Tinnitus (0,6%).
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (15,2 %; G≥3: 2,2 %).
• -Häufig: Arthralgie (8,1 %; G≥3: 0,8 %), Schmerzen der Extremitäten (7 % G≥3: 0,8 %), Muskelkrämpfe (4,7 %), Myalgie (3,7 % G≥3: 0,2 %), muskuloskelettale Brustkorbschmerzen (3,1 % G≥3: 0,3 %), muskuloskelettale Schmerzen (4,8 %; G≥3: 0,4 %), Flankenschmerzen (1,6 %; G≥3: 0,5 %).
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (15,2%; G≥3: 2,2%).
• +Häufig: Arthralgie (8,1%; G≥3: 0,8%), Schmerzen der Extremitäten (7% G≥3: 0,8%), Muskelkrämpfe (4,7%), Myalgie (3,7% G≥3: 0,2%), muskuloskelettale Brustkorbschmerzen (3,1% G≥3: 0,3%), muskuloskelettale Schmerzen (4,7%; G≥3: 0,4%), muskuläre Schwäche (2,8%; G≥3: 0,2%, Flankenschmerzen (1,6%; G≥3: 0,5%).
• -Sehr häufig: Hämaturie (18,8 %; G≥3: 3 %).
• -Häufig: Dysurie (4,8 %;), Harninkontinenz (2 %), akute Niereninsuffizienz (1,9 %; G≥3: 1,3 %, einschliesslich Todesfälle), Nierenkolik (1,3 %; G≥3: 0,2 %); Pollakisurie (2,4 %; G≥3: 0,2 %), Hydronephrose (2,3 %; G≥3: 1,2 %), Harnretention (3,3 %; G≥3: 0,4 %).
• -Gelegentlich: Niereninsuffizienz (0,7 %; G≥3: 0,5 %), Harnleiterobstruktion (0,7 %; G≥3: 0,5 %), Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen).
• +Sehr häufig: Hämaturie (18,8%; G≥3: 3%).
• +Häufig: Dysurie (4,8%;), Harninkontinenz (2%), akute Niereninsuffizienz (1,9%; G≥3: 1,3%, einschliesslich Todesfälle), Nierenkolik (1,3%; G≥3: 0,2%); Pollakisurie (2,4%; G≥3: 0,2%), Hydronephrose (2,3%; G≥3: 1,2%), Harnretention (3,3%; G≥3: 0,4%).
• +Gelegentlich: Niereninsuffizienz (0,7%; G≥3: 0,5%), Harnleiterobstruktion (0,7%; G≥3: 0,5%), Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen).
• -Häufig: Beckenschmerz (1,8 %; G≥3: 0,5 %).
• +Häufig: Beckenschmerz (1,8%; G≥3: 0,5%).
• -Sehr häufig: Müdigkeit (30,5 %; G≥3: 3,8 %), Asthenie (20,8 %; G≥3: 2,9 %).
• -Häufig: Fieber (8,2 %; G≥3: 0,5 %), peripheres Ödem (8,8 %; G≥3: 0,2 %), Tumorschmerzen (1,6 %; G≥3: <0,6 %), Entzündung der Schleimhäute (2,1 %; G≥3: <0,1 %), Schmerzen (3,3 %; G≥3: 0,6 %), Gewichtsverlust (7,4 %), Sturz (2,1 %), Thoraxschmerz (1 %; G≥3: 0,2 %), Schüttelfrost (1,1 %), Unwohlsein (1,9 %).
• -Gelegentlich: Ödem (0,7 %; G≥3: <0,1 %).
• +Sehr häufig: Müdigkeit (30,5%; G≥3: 3,8%), Asthenie (20,8%; G≥3: 2,9%).
• +Häufig: Fieber (8,2%; G≥3: 0,5%), peripheres Ödem (8,8%; G≥3: 0,2%), Tumorschmerzen (1,6%; G≥3: <0,6%), Entzündung der Schleimhäute (2,1%; G≥3: <0,1%), Schmerzen (3,3%; G≥3: 0,6%), Gewichtsverlust (7,4%), Sturz (2,1%), Thoraxschmerz (1%; G≥3: 0,2%), Schüttelfrost (1,1%), Unwohlsein (1,9%).
• +Gelegentlich: Ödem (0,7%; G≥3: <0,1%).
• -Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenien ≥3.Grades, basierend auf Laborwerten, variierte je nach Einsatz von G-CSF zwischen 44,7 % und 76,7 %, wobei die niedrigste Häufigkeit bei prophylaktischer Anwendung von G-CSF berichtet wurde. In ähnlicher Weise lag die Häufigkeit des Auftretens von febriler Neutropenie ≥3.Grades zwischen 3,2 % und 8,6 %.
• -Neutropenische Komplikationen (einschliesslich febriler Neutropenie, neutropenischer Infektion / Septikämie und neutropener Kolitis), die in manchen Fällen einen tödlichen Verlauf nahmen, wurden bei Einsatz einer primären Prophylaxe mit G-CSF bei 4,0 % der Patienten berichtet und ansonsten bei 12,8 % der Patienten.
• -Basierend auf Laborwerten wurden bei Patienten, die 20 mg/m2 erhielten, weniger hämatologische Auffälligkeiten beobachtet als bei Patienten mit 25 mg/m2 (PROSELICA-Studie): Neutropenie ≥3. Grades bei 73,3 % unter 25 mg/m2 gegenüber 41,8 % unter 20 mg/m2.
• +Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenien ≥3.Grades, basierend auf Laborwerten, variierte je nach Einsatz von G-CSF zwischen 44,7% und 76,7%, wobei die niedrigste Häufigkeit bei prophylaktischer Anwendung von G-CSF berichtet wurde. In ähnlicher Weise lag die Häufigkeit des Auftretens von febriler Neutropenie ≥3.Grades zwischen 3,2% und 8,6%.
• +Neutropenische Komplikationen (einschliesslich febriler Neutropenie, neutropenischer Infektion / Septikämie und neutropener Kolitis), die in manchen Fällen einen tödlichen Verlauf nahmen, wurden bei Einsatz einer primären Prophylaxe mit G-CSF bei 4,0% der Patienten berichtet und ansonsten bei 12,8% der Patienten.
• +Basierend auf Laborwerten wurden bei Patienten, die 20 mg/m2 erhielten, weniger hämatologische Auffälligkeiten beobachtet als bei Patienten mit 25 mg/m2 (PROSELICA-Studie): Neutropenie ≥3. Grades bei 73,3% unter 25 mg/m2 gegenüber 41,8% unter 20 mg/m2.
• -In der gepoolten Analyse traten kardiale Ereignisse bei 5,5 % der Patienten auf, von denen 1,1 % Herzrhythmusstörungen ≥3. Grades aufwiesen. Die Inzidenz von Tachykardien betrug unter Cabazitaxel 1,0 %, davon erreichten weniger als 0,1 % ≥3. Grades. Die Inzidenz von Vorhofflimmern betrug 1,3 %. Fälle von Herzinsuffizienz wurden bei 2 Patienten berichtet (0,2 %), davon einer mit tödlichem Verlauf. Kammerflimmern mit Todesfolge wurde bei einem Patienten (0,3 %) und Herzstillstand bei 3 Patienten (0,5 %) berichtet. Keiner der Fälle wurde durch die Prüfärzte auf die Cabazitaxel-Gabe zurückgeführt.
• +In der gepoolten Analyse traten kardiale Ereignisse bei 5,5% der Patienten auf, von denen 1,1% Herzrhythmusstörungen ≥3. Grades aufwiesen. Die Inzidenz von Tachykardien betrug unter Cabazitaxel 1,0%, davon erreichten weniger als 0,1% ≥3. Grades. Die Inzidenz von Vorhofflimmern betrug 1,3%. Fälle von Herzinsuffizienz wurden bei 2 Patienten berichtet (0,2%), davon einer mit tödlichem Verlauf. Kammerflimmern mit Todesfolge wurde bei einem Patienten (0,3%) und Herzstillstand bei 3 Patienten (0,5%) berichtet. Keiner der Fälle wurde durch die Prüfärzte auf die Cabazitaxel-Gabe zurückgeführt.
• -Von den 1092 Patienten, die in den Prostatakarzinom-Studien mit 25 mg/m2 Cabazitaxel behandelt wurden, waren 755 Patienten 65 Jahre alt oder älter, 238 Patienten davon waren älter als 75 Jahre. Die folgenden nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen wurden mit einer um ≥5 % höheren Häufigkeit bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet: Müdigkeit (33,5 % gegenüber 23,7 %), Asthenie (23,7 % gegenüber 14,2 %), Verstopfung (20,4 % gegenüber 14,2 %) und Atemnot (10,3 % gegenüber 5,6 %). Neutropenie (90,9 % gegenüber 81,2 %) und Thrombopenie (48,8 % gegenüber 36,1 %) waren bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ebenfalls 5 % häufiger als bei jüngeren Patienten. Für Neutropenie ≥3. Grades sowie febrile Neutropenie wurde der grösste Unterschied in der Häufigkeit zwischen beiden Altersgruppen berichtet (14 % bzw. 4 % mehr bei Patienten ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Von den 1092 Patienten, die in den Prostatakarzinom-Studien mit 25 mg/m2 Cabazitaxel behandelt wurden, waren 755 Patienten 65 Jahre alt oder älter, 238 Patienten davon waren älter als 75 Jahre. Die folgenden nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen wurden mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet: Müdigkeit (33,5% gegenüber 23,7%), Asthenie (23,7% gegenüber 14,2%), Verstopfung (20,4% gegenüber 14,2%) und Atemnot (10,3% gegenüber 5,6%). Neutropenie (90,9% gegenüber 81,2%) und Thrombopenie (48,8% gegenüber 36,1%) waren bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ebenfalls 5% häufiger als bei jüngeren Patienten. Für Neutropenie ≥3. Grades sowie febrile Neutropenie wurde der grösste Unterschied in der Häufigkeit zwischen beiden Altersgruppen berichtet (14% bzw. 4% mehr bei Patienten ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Insgesamt 755 Patienten wurden randomisiert und erhielten während jeweils maximal 10 Zyklen in Kombination mit täglich 10 mg oralem Prednison bzw. Prednisolon alle 3 Wochen entweder 25 mg/m2 Cabazitaxel i.v. (n = 378) oder 12 mg/m2 Mitoxantron i.v. (n = 377).
• +Insgesamt 755 Patienten wurden randomisiert und erhielten während jeweils maximal 10 Zyklen in Kombination mit täglich 10 mg oralem Prednison bzw. Prednisolon alle 3 Wochen entweder 25 mg/m2 Cabazitaxel i.v. (n=378) oder 12 mg/m2 Mitoxantron i.v. (n=377).
• -Demographische Merkmale einschliesslich Alter, Rasse und ECOG-Leistungsstatus (0-2) waren gleichmässig auf die beiden Studienarme verteilt. In der Cabazitaxel-Gruppe betrug das Durchschnittsalter 68 Jahre, das Altersspektrum 46–92 Jahre und die Aufteilung nach ethnischer Herkunft 83,9 % Weisse, 6,9 % Asiaten/Orientale, 5,3 % Schwarze und 4 % Übrige.
• -Mit 15,1 gegenüber 12,7 Monaten war das Gesamtüberleben bei Cabazitaxel-behandelten Patienten signifikant länger als bei Mitoxantron-behandelten Patienten. Ausserdem reduzierte sich das Sterberisiko unter Cabazitaxel im Vergleich zu Mitoxantron um 30 %.
• +Demographische Merkmale einschliesslich Alter, Rasse und ECOG-Leistungsstatus (0-2) waren gleichmässig auf die beiden Studienarme verteilt. In der Cabazitaxel-Gruppe betrug das Durchschnittsalter 68 Jahre, das Altersspektrum 46–92 Jahre und die Aufteilung nach ethnischer Herkunft 83,9% Weisse, 6,9% Asiaten/Orientale, 5,3% Schwarze und 4% Übrige.
• +Mit 15,1 gegenüber 12,7 Monaten war das Gesamtüberleben bei Cabazitaxel-behandelten Patienten signifikant länger als bei Mitoxantron-behandelten Patienten. Ausserdem reduzierte sich das Sterberisiko unter Cabazitaxel im Vergleich zu Mitoxantron um 30%.
• - Cabazitaxel + Prednison n = 378 Mitoxantron + Prednison n = 377
• + Cabazitaxel + Prednison n=378 Mitoxantron + Prednison n=377
• -Anzahl verstorbene Patienten (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %)
• -Medianes Überleben (in Monaten) (95 % KI) 15,1 (14,1–16,3) 12,7 (11,6–13,7)
• -Risikoverhältnis (HR)1 (95 % KI) 0,70 (0,59–0,83)
• +Anzahl verstorbene Patienten (%) 234 (61,9%) 279 (74%)
• +Medianes Überleben (in Monaten) (95% KI) 15,1 (14,1–16,3) 12,7 (11,6–13,7)
• +Risikoverhältnis (HR)1 (95% KI) 0,70 (0,59–0,83)
• -Mit 2,8 (2,4–3,0) gegenüber 1,4 (1,4–1,7) Monaten verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS, definiert als Zeitraum ab Randomisierung bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignisse: Tumorprogression, Progression des prostataspezifischen Antigenwerts (PSA), Schmerzprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem was zuerst eintritt) im Cabazitaxel-Arm gegenüber dem Mitoxantron-Arm bei einen HR (95 % KI) von 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.
• -Die Tumoransprechrate ohne vollständige Remission lag mit 14,4 % (95 % KI: 9,9–19,3) bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm signifikant höher als bei den Patienten im Mitoxantron-Arm mit 4,4 % (95 % KI: 1,6–7,2), p = 0,0005.
• -Die anderen sekundären PSA-Endpunkte fielen wie folgt aus: Die mediane PSA-Progression (definiert als ≥25 %iger Anstieg bei PSA-Nonrespondern bzw. -≥50%iger Anstieg bei PSA-Respondern) betrug bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm 6,4 Monate (95 % KI: 5,1–7,3) im Vergleich zu 3,1 Monaten (95 % KI: 2,2–4,4) bei den Patienten im Mitoxantron-Arm, HR 0,75 (95 % KI: 0,63–0,90), p = 0,0010. Die PSA-Ansprechrate belief sich auf 39,2 % bei Patienten unter Cabazitaxel (95 % KI: 33,9–44,5) verglichen mit 17,8 % bei Patienten unter Mitoxantron (95 % KI: 13,7–22,0), p = 0,0002.
• +Mit 2,8 (2,4–3,0) gegenüber 1,4 (1,4–1,7) Monaten verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS, definiert als Zeitraum ab Randomisierung bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignisse: Tumorprogression, Progression des prostataspezifischen Antigenwerts (PSA), Schmerzprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem was zuerst eintritt) im Cabazitaxel-Arm gegenüber dem Mitoxantron-Arm bei einen HR (95% KI) von 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.
• +Die Tumoransprechrate ohne vollständige Remission lag mit 14,4% (95% KI: 9,9–19,3) bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm signifikant höher als bei den Patienten im Mitoxantron-Arm mit 4,4% (95% KI: 1,6–7,2), p=0,0005.
• +Die anderen sekundären PSA-Endpunkte fielen wie folgt aus: Die mediane PSA-Progression (definiert als ≥25%iger Anstieg bei PSA-Nonrespondern bzw. ≥50%iger Anstieg bei PSA-Respondern) betrug bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm 6,4 Monate (95% KI: 5,1–7,3) im Vergleich zu 3,1 Monaten (95% KI: 2,2–4,4) bei den Patienten im Mitoxantron-Arm, HR 0,75 (95% KI: 0,63–0,90), p=0,0010. Die PSA-Ansprechrate belief sich auf 39,2% bei Patienten unter Cabazitaxel (95% KI: 33,9–44,5) verglichen mit 17,8% bei Patienten unter Mitoxantron (95% KI: 13,7–22,0), p=0,0002.
• -In einer multizentrischen, internationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit (PROSELICA-Studie) erhielten 1200 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt worden waren, randomisiert Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 (n = 602) oder 20 mg/m2 (n = 598). Das Gesamtüberleben (OS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.
• -Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2 (siehe Tabelle unten). Ein statistisch signifikant höherer Anteil (p < 0,001) der Patienten in der Gruppe mit 25 mg/m2 (42,9 %) als in der Gruppe mit 20 mg/m2 (29,5 %) zeigte ein Ansprechen des PSA. Bei Patienten mit 20 mg/m2 wurde im Vergleich zu Patienten mit 25 mg/m2 ein statistisch signifikant höheres Risiko für eine PSA-Progression beobachtet (HR 1,195; 95 % KI: 1,025–1,393). Obwohl die Ergebnisse zahlenmässig für die Dosis von 25 mg/m2 gegenüber 20 mg/m2 sprachen, zeigte sich im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte (PFS, Tumor- und Schmerzansprechen, Tumor- und Schmerzprogression sowie vier Subkategorien von FACT-P) kein statistisch signifikanter Unterschied.
• +In einer multizentrischen, internationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit (PROSELICA-Studie) erhielten 1200 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt worden waren, randomisiert Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 (n=602) oder 20 mg/m2 (n=598). Das Gesamtüberleben (OS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.
• +Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2 (siehe Tabelle unten). Ein statistisch signifikant höherer Anteil (p < 0,001) der Patienten in der Gruppe mit 25 mg/m2 (42,9%) als in der Gruppe mit 20 mg/m2 (29,5%) zeigte ein Ansprechen des PSA. Bei Patienten mit 20 mg/m2 wurde im Vergleich zu Patienten mit 25 mg/m2 ein statistisch signifikant höheres Risiko für eine PSA-Progression beobachtet (HR 1,195; 95% KI: 1,025–1,393). Obwohl die Ergebnisse zahlenmässig für die Dosis von 25 mg/m2 gegenüber 20 mg/m2 sprachen, zeigte sich im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte (PFS, Tumor- und Schmerzansprechen, Tumor- und Schmerzprogression sowie vier Subkategorien von FACT-P) kein statistisch signifikanter Unterschied.
• - CBZ20+PRED N = 598 CBZ25+PRED N = 602
• -Gesamtüberleben
• -Anzahl der Todesfälle, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2 %)
• -Mediane Überlebenszeit (95 % KI) (Monate) 13,4 (12,19–14,88) 14,5 (13,47–15,28)
• + CBZ20+PRED n=598 CBZ25+PRED n=602
• +Gesamtüberlebena
• +Anzahl der Todesfälle, n (%) 497 (83,1%) 501 (83,2%)
• +Mediane Überlebenszeit (95% KI) (Monate) 13,4 (12,19–14,88) 14,5 (13,47–15,28)
• -UCI einseitig 98,89 % 1,184 -
• -LCI einseitig 95 % 0,922 -
• +UCI einseitig 98,89% 1,184 -
• +LCI einseitig 95% 0,922 -
• -In einer prospektiven, multinationalen, randomisierten, kontrollierten und offenen Phase-IV-Studie (CARD) wurden 255 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor ein Docetaxel-basiertes Therapieschema und einen Androgenrezeptor-(AR)-gerichteten Wirkstoff (Abirateron oder Enzalutamid) erhalten hatten, zu einer Behandlung mit 25 mg/m2 Cabazitaxel alle 3 Wochen in Kombination mit täglich 10 mg Prednison/Prednisolon (n = 129) oder einer Behandlung mit einem AR-gerichteten Wirkstoff (1000 mg Abirateron einmal täglich in Kombination mit zweimal täglich 5 mg Prednison/Prednisolon oder einmal täglich 160 mg Enzalutamid) (n = 126) randomisiert.
• +In einer prospektiven, multinationalen, randomisierten, kontrollierten und offenen Phase-IV-Studie (CARD) wurden 255 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor ein Docetaxel-basiertes Therapieschema und einen Androgenrezeptor-(AR)-gerichteten Wirkstoff (Abirateron oder Enzalutamid) erhalten hatten, zu einer Behandlung mit 25 mg/m2 Cabazitaxel alle 3 Wochen in Kombination mit täglich 10 mg Prednison/Prednisolon (n=129) oder einer Behandlung mit einem AR-gerichteten Wirkstoff (1000 mg Abirateron einmal täglich in Kombination mit zweimal täglich 5 mg Prednison/Prednisolon oder einmal täglich 160 mg Enzalutamid) (n=126) randomisiert.
• -Demographie und Krankheitsmerkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Vor Behandlungsbeginn betrug das Alter im Median 70 Jahre, 95 % der Patienten hatten einen ECOG-PS von 0–1 und der mediane Gleason-Score betrug 8. Bei 61 % der Patienten handelte es sich bei der Vorbehandlung um einen AR-gerichteten Wirkstoff nach einer Docetaxel-basierten Behandlung.
• +Demographie und Krankheitsmerkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Vor Behandlungsbeginn betrug das Alter im Median 70 Jahre, 95% der Patienten hatten einen ECOG-PS von 0–1 und der mediane Gleason-Score betrug 8. Bei 61% der Patienten handelte es sich bei der Vorbehandlung um einen AR-gerichteten Wirkstoff nach einer Docetaxel-basierten Behandlung.
• -Tabelle 4: Wirksamkeit von Cabazitaxel in der CARD-Studie bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (Intent-to–treat-Analyse) – radiographisch progressionsfreies Überleben (rPFS)
• +Tabelle 4: Wirksamkeit von Cabazitaxel in der CARD-Studie bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (Intent-to-treat-Analyse) – radiographisch progressionsfreies Überleben (rPFS)
• -Medianes rPFS (Monate) (95 % KI) 8,0 (5,7–9,2) 3,7 (2,8–5,1)
• -Hazard Ratio (HR) (95 % KI) 0,54 (0,40–0,73)
• +Medianes rPFS (Monate) (95% KI) 8,0 (5,7–9,2) 3,7 (2,8–5,1)
• +Hazard Ratio (HR) (95% KI) 0,54 (0,40–0,73)
• -Geplante Subgruppenanalysen für rPFS, basierend auf Stratifizierungsfaktoren bei der Randomisierung, ergaben eine Hazard Ratio von 0,61 (95 % KI: 0,39–0,96) bei Patienten, die zuvor einen AR-gerichteten Wirkstoff gefolgt von Docetaxel erhalten hatten, und eine Hazard Ratio von 0,48 (95 % KI: 0,32–0,70) bei Patienten, die zuvor Docetaxel gefolgt von einem AR-gerichteten Wirkstoff erhalten hatten.
• -Cabazitaxel zeigte statistische Überlegenheit gegenüber den AR-gerichteten Wirkstoffen hinsichtlich des Gesamtüberlebens (13,6 Monate im Cabazitaxel Arm vs. 11,0 Monate im AR-gerichteten Wirkstoffarm; Hazard Ratio 0,64; 95 % KI: 0,46–0,89; p = 0,008).
• +Geplante Subgruppenanalysen für rPFS, basierend auf Stratifizierungsfaktoren bei der Randomisierung, ergaben eine Hazard Ratio von 0,61 (95% KI: 0,39–0,96) bei Patienten, die zuvor einen AR-gerichteten Wirkstoff gefolgt von Docetaxel erhalten hatten, und eine Hazard Ratio von 0,48 (95% KI: 0,32–0,70) bei Patienten, die zuvor Docetaxel gefolgt von einem AR-gerichteten Wirkstoff erhalten hatten.
• +Cabazitaxel zeigte statistische Überlegenheit gegenüber den AR-gerichteten Wirkstoffen hinsichtlich des Gesamtüberlebens (13,6 Monate im Cabazitaxel Arm vs. 11,0 Monate im AR-gerichteten Wirkstoffarm; Hazard Ratio 0,64; 95% KI: 0,46–0,89; p=0,008).
• -Basierend auf der Pharmakokinetik der Population betrug die Maximalkonzentration (Cmax) nach einer 1-stündigen i.v. Infusion bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom 226 ng/ml (Variationskoeffizient CV: 107 %) und wurde am Ende der 1-stündigen Infusion (Tmax) erreicht. Die mittlere AUC belief sich auf 991 ng.h/ml (CV: 34 %).
• +Basierend auf der Pharmakokinetik der Population betrug die Maximalkonzentration (Cmax) nach einer 1-stündigen i.v. Infusion bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom 226 ng/ml (Variationskoeffizient CV: 107%) und wurde am Ende der 1-stündigen Infusion (Tmax) erreicht. Die mittlere AUC belief sich auf 991 ng.h/ml (CV: 34%).
• -In vitro band sich Cabazitaxel zu 89–92 % an menschliche Serumproteine und war bis zu 50'000 ng/ml nicht sättigbar, was die bei klinischen Studien beobachtete Höchstkonzentration abdeckt. Cabazitaxel bindet sich hauptsächlich an menschliches Serumalbumin (82 %) und Lipoproteine (88 % HDL, 70 % LDL und 56 % VLDL). Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma schwankte in vitro beim Menschen zwischen 0,90 und 0,99, so dass davon auszugehen ist, dass sich Cabazitaxel gleichmässig in Blut und Plasma verteilt.
• +In vitro band sich Cabazitaxel zu 89–92% an menschliche Serumproteine und war bis zu 50'000 ng/ml nicht sättigbar, was die bei klinischen Studien beobachtete Höchstkonzentration abdeckt. Cabazitaxel bindet sich hauptsächlich an menschliches Serumalbumin (82%) und Lipoproteine (88% HDL, 70% LDL und 56% VLDL). Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma schwankte in vitro beim Menschen zwischen 0,90 und 0,99, so dass davon auszugehen ist, dass sich Cabazitaxel gleichmässig in Blut und Plasma verteilt.
• -Cabazitaxel wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt (>95 %), und zwar hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 (80–90 %), in geringerem Umfang jedoch auch durch das Isoenzym CYP2C8. Cabazitaxel stellt die zirkulierende Hauptsubstanz im menschlichen Plasma dar.
• -Im Plasma wurden sieben Metaboliten nachgewiesen (darunter 3 aktive, aus O-Demethylierung hervorgegangene Metaboliten), wovon der wichtigste 5 % der Muttersubstanz-Exposition ausmacht. Beim Menschen werden rund 20 Cabazitaxel-Metaboliten in Urin und Fäzes ausgeschieden.
• +Cabazitaxel wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt (>95%), und zwar hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 (80–90%), in geringerem Umfang jedoch auch durch das Isoenzym CYP2C8. Cabazitaxel stellt die zirkulierende Hauptsubstanz im menschlichen Plasma dar.
• +Im Plasma wurden sieben Metaboliten nachgewiesen (darunter 3 aktive, aus O-Demethylierung hervorgegangene Metaboliten), wovon der wichtigste 5% der Muttersubstanz-Exposition ausmacht. Beim Menschen werden rund 20 Cabazitaxel-Metaboliten in Urin und Fäzes ausgeschieden.
• -Nach einer 1-stündigen i.v. Infusion mit [14C]-Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 wurden ca. 80 % der verabreichten Menge innerhalb von 2 Wochen eliminiert. Cabazitaxel wird in Form zahlreicher Metaboliten (76 % der Dosis) hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden, während die Ausscheidung von Cabazitaxel und seinen Metaboliten über die Nieren weniger als 3,7 % der Dosis ausmacht (2,3 % als unveränderte Substanz im Urin).
• -Basierend auf der Pharmakokinetik der Population verfügt Cabazitaxel bei Patienten mit einem Prostatakarzinom über eine Plasma-Clearance von 48,5 l/h (26,4 l/h/m² bei Patienten mit einer mittleren Körperoberfläche von 1,84 m²). Die Halbwertszeiten belaufen sich auf t½ α = 4 min., t½ β = 2 Stunden und t½ γ = 95 Stunden.
• +Nach einer 1-stündigen i.v. Infusion mit [14C]-Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 wurden ca. 80% der verabreichten Menge innerhalb von 2 Wochen eliminiert. Cabazitaxel wird in Form zahlreicher Metaboliten (76% der Dosis) hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden, während die Ausscheidung von Cabazitaxel und seinen Metaboliten über die Nieren weniger als 3,7% der Dosis ausmacht (2,3% als unveränderte Substanz im Urin).
• +Basierend auf der Pharmakokinetik der Population verfügt Cabazitaxel bei Patienten mit einem Prostatakarzinom über eine Plasma-Clearance von 48,5 l/h (26,4 l/h/m² bei Patienten mit einer mittleren Körperoberfläche von 1,84 m²). Die Halbwertszeiten belaufen sich auf t½ α= 4 min., t½ β= 2 Stunden und t½ γ= 95 Stunden.
• -Bei 3 Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) wurde eine Abnahme der Clearance um 39 % im Vergleich zu Patienten mit leichter Leberinsuffizienz beobachtet, was auf eine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine schwere Leberinsuffizienz hindeutet. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht nachgewiesen.
• +Bei 3 Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) wurde eine Abnahme der Clearance um 39% im Vergleich zu Patienten mit leichter Leberinsuffizienz beobachtet, was auf eine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine schwere Leberinsuffizienz hindeutet. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht nachgewiesen.
• -Bei der Ratte werden Cabazitaxel und seine Metaboliten in einer Menge von maximal 1,5 % der innerhalb von 24 Stunden verabreichten Dosis in die Muttermilch ausgeschieden.
• +Bei der Ratte werden Cabazitaxel und seine Metaboliten in einer Menge von maximal 1,5% der innerhalb von 24 Stunden verabreichten Dosis in die Muttermilch ausgeschieden.
• -April 2023.
• -Interne Versionsnummer: 2.1
• +Januar 2025.
• +Interne Versionsnummer: 4.1